KR20140050707A - 콜레스테릴 에스테르-전달 단백질(cetp) 억제제인 치환된 헤테로시클릭 아민 화합물 - Google Patents

콜레스테릴 에스테르-전달 단백질(cetp) 억제제인 치환된 헤테로시클릭 아민 화합물 Download PDF

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Abstract

본 출원은 화학식(I)의 시클로알킬피리딘-2-아민 유도체 또는그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다. 본 출원은 화학식(I)의 화합물의 제조 방법에도 관한 것이다. 본 출원은 콜레스테릴 에스테르-전달 단백질(CETP) 억제제로서 화학식(I)의 화합물을 개시한다. 본 출원은 화학식(I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 약학적 조성물에도 관한 것이다.

Description

콜레스테릴 에스테르-전달 단백질(CETP) 억제제인 치환된 헤테로시클릭 아민 화합물{SUBSTITUTED HETEROCYCLIC AMINE COMPOUNDS AS CHOLESTERYL ESTER-TRANSFER PROTEIN (CETP) INHIBITORS}
본 출원은 화학식(I)의 시클로알킬피리딘-2-아민 유도체 또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다.
콜레스테릴 에스테르-전달 단백질(CETP)은 예컨대, 고밀도 지단백질(HDL)과 같은 지단백질의 대사에서 중요한 역할을 한다. CETP는 HDL 입자와 물리적으로 결합된 70 kDa 혈장 당단백질이다. 이것은 콜레스테릴 에스테르를 HDL로부터 아포지단백질 B-함유 지단백질로 수송하는 것을 용이하게 한다. 이러한 전달은 대향 방향으로 트리글리세리드의 전달을 동반한다. 따라서, CETP 활성 감소는 HDL 콜레스테롤 수준의 증가 및 매우 낮은 밀도 지단백질(VLDL) 및 저밀도 지단백질(LDL) 수준의 감소를 초래할 수 있다. 따라서 CETP는 동맥경화 유발성(pro-atherogenic) (예컨대, LDL) 및 항-동맥경화성(예컨대, HDL) 지단백질의 농도에 동시에 영향을 줄 수 있다.
인간에서 임상 연구는 CETP의 억제제가 HDL 수준을 30-110% 정도 상승시키는데 효과적일 수 있음을 밝혀내었다. 또한, 유행병 연구는 낮은 고밀도 지단백질 콜레스테롤(HDL-C) 수준이 관상동맥 질환(CAD)의 강력한 위험 인자임을 밝혀내었다.참조: 일반적으로 Gordon et al ., Circulation, 79, pp. 8-15, 1989; Despres et al., Atherosclerosis 153: 263-272, 2000. HDL-C 증가는 이 위험성을 감소시키는 것으로 밝혀져 있고 또 HDL-C의 각 1 mg/dl(0.02 밀리몰/l) 증가는 관상동맥 심장질환(CHD) 위험의 2-3% 감소와 관련이 있으며, 이는 저밀도 지단백질(LDL) 감소에 대한 값과 필적한다.
HDL의 항-동맥경화 역할은 세포부터 자유 콜레스테롤의 유출을 증진하고 또 그를 간으로 전달하는, 역 콜레스테롤 수송이라 불리는 과정에 일부 기인한다. HDL은 몇 개의 다른 메카니즘에 의해 동맥경화로부터 보호할 수 있다. 예컨대, 몇 개 연구에 의하면 HDL이 산화방지성 및 항염증 효과를 갖는 것으로 밝혀져 있다. 지질 대사의 산화성 생성물은 혈관 세포에서 염증성 세포 모집을 유도한다. HDL 입자는 파라옥소나제, 혈소판 활성화 인자 아세틸히드롤라제, 및 레시틴-콜레스테롤 아실트랜스퍼라제를 비롯하여, LDL 산화를 지연시키는 효소를 지니고 있다. 이들 효소는 염증유발(pro-inflammatory)성의, 산화된 인지질을 열화시켜서, 이들이 LDL로 축적되는 것을 제한한다. 또한, apoA-I은 산화된 지질을 결합할 수 있고 이들을 LDL로부터 제거할 수 있다. 또한, HDL은 또한 세균성 리포다당류(LPS)를 비롯한 소분자에 대한 캐리어 비히클(carrier vehicle)로서 작용할 수 있으므로, LPS의 염증 효과를 조절한다. 내독소 쇼크의 동물 모델에서, HDL는 기관 손상 및 접착 분자 발현을 약화시킨다. 따라서 HDL을 상승시키는 것은 항동맥경화성뿐만 아니라 강력한 항염증성이다.
CETP 억제에 의한 HDL의 상승은 당해 분야에서 기재되어 있다.
그러나, 어떤 CETP 억제제도 현재 시판되고 있지 않다. 또한, 다른 기존의 요법, 예컨대, HDL-상승 요법 및 항-동맥경화 요법은 심각한 내성 문제를 비롯한 제한이 있다. 따라서, 예컨대, 동맥경화증(atherosclerosis)과 같은 지단백질 대사와 관련된 조건 또는 질병을 예방 또는 치료하기 위한 방법을 비롯한 다른 요법이 요청되고 있다.
발명의 요약
따라서, 본 출원은 하기 화학식(I)의 시클로알킬피리딘-2-아민 유도체에 관한 것이다:
Figure pct00001
식 중에서,
R은
Figure pct00002
이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 아실, 할로알킬, -(CHRe)qR3; 알킬 또는 시클로알킬로부터 선택된 경우에 따라 치환된 기이고, 각 경우에서 임의 치환기는 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록실, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시로부터 선택되며;
R3은 알콕시, 할로알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 기이고, R3은 할로겐, 시아노, 히드록실, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시로부터 선택된 기에 의해 경우에 따라 치환되며;
Ra는 각 경우에 독립적으로 시아노, 히드록시, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시로부터 선택되고;
Rb는 각 경우에 독립적으로 할로겐, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시 또는
할로알콕시로부터 선택되며;
Rc는 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, -C(=O)-Rf, -CONRgRh, -C(=O)-CH≡H-NRiRj; 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리로부터 선택된 경우에 따라 치환된 기이고, 상기 임의 치환기는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬 또는 할로알콕시로부터 선택되고;
Rd는 수소 또는 알킬로부터 선택되며;
Re는 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬 또는 알콕시로부터 선택되고;
Rf는 수소 또는 알킬로부터 선택되며;
Rg , Rh, Ri 및 Rj는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
m은 0, 1 또는 2이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 1 또는 2이며; 또
q는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5임.
본 출원은 화학식(I)의 화합물의 제조 방법에도 관한 것이다.
본 출원은 콜레스테릴 에스테르-전달 단백질(CETP) 억제제로서 화학식(I)의 화합물을 또한 개시한다.
본 출원은 화학식(I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 약학적 조성물에도 관한 것이다.
상세한 설명
본 출원은 이하에 더욱 자세하게 기재한다.
'알킬'기는 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 직쇄(linear) 또는 분지쇄(branched) 알킬 기를 지칭한다. 예시적 알킬 기는 비제한적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 포함한다.
'알콕시' 기는 -O-(알킬) 기를 지칭하며, 여기서 알킬 기는 상기 정의한 바와 같다. 예시적 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, t-부톡시, 등을 포함한다. 다르게 나타내지 않는 한, 알콕시 기는 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는다.
'알콕시알킬'은 알콕시 치환된 알킬 기를 지칭하며, 여기서 알콕시 및 알킬 기는 상기 정의한 바와 같다. 전형적으로, 상기 알콕시 기는 1 내지 10개의 탄소원자를 가질 수 있고, 또 상기 알킬 기는 1 내지 10개의 탄소원자를 가질 수 있다. 예시적 알콕시알킬 기는 비제한적으로 에톡시메틸, 프로폭시에틸, 에톡시부틸 등을 포함한다.
'아실' 기는 알킬-CO- 기를 지칭하며, 상기 알킬 기는 상기 정의된 바와 같다. 아실 기는 CO 기에 결합된 알킬-링커 부분(moiety)를 지칭한다. 아실 기의 예는 비제한적으로 아세틸, 프로피오닐 등을 포함한다. 아실 기는 포르밀 기도 또한 포함한다.
'아릴'은 일환식 또는 다환식 방향족 고리 계이다. 예시적 아릴 기는 비제한적으로 페닐, 나프틸, 등을 포함한다. 다르게 나타내지 않는 한, 아릴 기는 전형적으로 6 내지 약 14개 탄소원자를 갖는다.
'시클로알킬' 기는 일환식, 이환식, 다환식, 또는 융합된/브짓지화된 고리 계일 수 있는 시클릭 알킬 기를 지칭한다. 예시적 시클로알킬 기는 비제한적으로 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 등을 포함한다. 다르게 나타내지 않는 한, 시클로알킬 기는 전형적으로 3 내지 약 10개의 탄소원자를 갖는다. 전형적인 브짓지화된 시클로알킬 기는 비제한적으로 아다만틸, 노르아다만틸, 비시클로[1.1.0]부타닐, 노르보르닐(비시클로[2.2.1]헵타닐), 노르보르네닐(비시클로[2.2.1]헵타닐), 노르보르나디에닐(비시클로[2.2.1]헵타디에닐), 비시클로[2.2.1]헵타닐, 비시클로[3.2.1]옥타닐, 비시클로[3.2.1]옥타디에닐, 비시클로[2.2.2]옥타닐, 비시클로[2.2.2]옥테닐, 비시클로[2.2.2]옥타디에닐, 비시클로[5.2.0]노나닐, 비시클로[4.3.2]운데카닐, 트리시클로[5.3.1.1]도데카닐 등을포함한다.
'할로겐 또는 할로'는 플루오르, 염소, 브롬, 또는 요오드를 나타낸다.
'할로알킬'은 적어도 하나의 할로겐 원자가 알킬 기 상에서 치환된 것을 의미한다. 할로겐 및 알킬 모두 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는다. 할로알킬 기의 대표 예는 비제한적으로 플루오로메틸, 클로로메틸, 플루오로에틸, 클로로에틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디클로로에틸, 트리클로로에틸 등을 포함한다. 다르게 나타내지 않는 한, 할로알킬 기는 전형적으로 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는다.
'할로알콕시'는 적어도 하나의 할로겐 원자가 알콕시 기 상에서 치환된 것을 의미하며, 상기 알콕시 및 할로겐 기는 상기 정의한 바와 같다. 예시적 할로알콕시 기는 비제한적으로 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리클로로에톡시, 플루오로에톡시, 클로로에톡시, 트리플루오로에톡시, 퍼플루오로에톡시(-OCF2CF3), 트리플루오로-t-부톡시, 헥사플루오로-t-부톡시, 퍼플루오로-t-부톡시(-OC(CF3)3), 등을 포함한다. 다르게 나타내지 않는 한, 할로알콕시 기는 전형적으로 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는다.
'헤테로시클릴'은 -O-, -N-, -S-, -SO2, 또는 -CO로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자 또는 헤테로 기를 갖는 3 내지 10원의 포화 일환식 또는 다환식 고리 계이다. 예시적 헤테로시클릴 기는 비제한적으로 아제티디닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리디노닐, 이소옥사졸리디닐, 이미다졸리딘-2-오닐, 피롤리디닐, 피롤리딘-2-오닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴린-1,1-디옥사이드, 티아졸리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 시클로펜타[b]피리디닐, 시클로펜타[d]피리미디닐 등을 포함한다. 다르게 나타내지 않는 한, 헤테로시클릴 기는 전형적으로 3 내지 약 10개의 탄소원자를 갖는다.
'헤테로아릴'은 -O-, -N-, -S-, -SO2, 또는 -CO로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자 또는 헤테로 기를 갖는 3 내지 10원의 불포화, 방향족 또는 비-방향족, 일환식 또는 다환식 고리 계이다. 예시적 헤테로아릴 기는 비제한적으로 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피롤릴, 피리미디닐, 티아지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 테트라졸릴, 이미다조티아졸릴, 인돌리지디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 퀸옥살리닐, 벤조옥사졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조트리아졸릴, 인다졸릴, 퀸옥살리닐, 이미다졸릴, 퀴놀린-2(1H)-오닐, 등을 포함한다. 다르게 나타내지 않는 한, 헤테로아릴 기는 전형적으로 3 내지 약 10개의 탄소원자를 갖는다.
'(C1-C10)알코올'은 '(C1-C10)알킬-OH'를 나타내고, 이때 알킬 기는 상기 정의된 바와 같다. 예시적 (C1-C10)알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올 등을 포함한다.
상기 콜레스테릴 에스테르-전달 단백질(CETP)은 동물 또는 비포유류 단백질 또는 인간 단백질과 같은 포유류 단백질일 수 있다.
'경우에 따라 치환된'은 그 치환이 임의적이어서 지시된 원자 또는 분자가 비치환될 수 있음을 의미한다. 치환이 필요한 경우, 이러한 치환은 지시된 원자 상의 임의 개수의 수소가 상기 지지된 군으로부터 선택된 것으로 치환되는 것을 의미하며, 단 지시된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않고 또 그 치환이 안정한 화합물을 초래한다. 예컨대, 화학식(I)에서 치환이 옥소(즉, =O)이면, 그 원자 상의 2개 수소가 치환되며 또 상기 치환이 플루오로이면, 원자 상의 1개 수소가 치환된다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 기재된 바와 같이, 단수 형태 "하나" 및 "상기"는 분명하게 다르게 정의하지 않는 한 복수 형태를 포함하는 것이다.
다르게 정의하지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는 것이다.
하나 이상의 화학식(I)의 화합물은 본 출원의 범위 내에 드는 치료 조성물 형태로 공급될 수 있다.
'염'은 산 또는 염기 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 수용자에게 투여되면 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물을 제공(직접적으로 또는 간접적으로)할 수 있는 화합물의 복합체를 지칭한다. 그러나 약학적으로 허용되지 않는 염도 본 발명의 범위 내에 포함됨을 알아야 한다. 염의 제조는 공지 방법을 이용하여 실시할 수 있다.
예컨대, 본 명세서에서 고려되는 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 산 잔기를 함유하는 모 화합물을 사용하여 통상의 화학적 방법으로 합성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매 중, 또는 상기 2개의 혼합물 중에서 예컨대 화합물의 유리 염기를 만들고 화학양론적 양의 적절한 산과 반응시키는 것에 의해 및 그 역에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 이용될 수 있다. 산 부가염의 예는 비제한적으로 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화 수소산, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트와 같은 광산 부가염, 및 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 만델레이트, 메탄설포네이트 및 p-톨루엔술포네이트와 같은 유기산 부가염을 포함한다. 본 출원에 또한 포함되는 것은 화학식(I)의 화합물의 이성질체 형태 및 토오토머 및 약학적으로 허용되는 염이다. 예시적인 약학적으로 허용되는 염은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 스테아르산, 살리실산, p-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠보닉산(파모익산), 메탄술폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 판토테닉산, 톨루엔설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 술파닐릭산, 시클로헥실아미노설폰산, 알겐산, β-히드록시부티르산, 갈락타르산, 및 갈락투론산으로부터 제조된다.
용어 '입체이성질체'는 공간에서 원자의 배향에서만 상이한 개별 분자의 모든 이성질체에 대해 사용되는 일반적 용어이다. 전형적으로 이는 적어도 하나의 비대칭 중심으로 인하여 흔히 형성되는 거울상 이성질체(에난티오머)를 포함한다. 본 출원에 따른 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 보유하며 또 라세메이트, 라세미 혼합물, 단일 에난티오머, 부분입체이성질체 혼합물 및 개별 부분입체이성질체와 같이 생길 수 있다. 또한 특정 개별 분자는 기하이성질체(시스/트랜스)로 존재할 수 있다. 유사하게, 본 출원의 특정 화합물은 토오토머로 일반적으로 공지된 신속한 균형 상태에 있는 2 이상의 구조적으로 구별되는 형태의 혼합물로 존재할 수 있다. 토오토머의 대표적인 예는 케토-에놀 토오토머, 페놀-케토 토오토머, 니트로소-옥심 토오토머, 이민-엔아민 토오토머 등을 포함한다. 임의 비율의 모든 이러한 이성질체 및 그의 혼합물은 본 출원의 범위내에 포함되는 것으로 이해된다.
본 발명에 개시된 임의의 특정 화합물의 경우, 제시된 일반 구조는 모든 입체적 이성질체, 구조적 이성질체 및 특정 세트의 치환기로부터 생길 수 있는 토오토머를 포괄한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 '검체' 또는 '환자'는 인간 및 말, 개, 고양이, 쥐, 마우스, 양, 돼지 등을 비롯한 기타 동물과 같은 포유류를 의미한다. 예시적 실시양태에서, 상기 검체는 본 명세서에 개시된 상태의 치료 및/또는 예방이 효과적인 검체를 포함할 수 있다.
쉬운 참조를 위하여, 본 출원에서, 인간 검체에 대한 투여로 기재할 것이다. 그러나, 이러한 기재가 인간에 대한 투여에만 한정되는 것을 의미하지 않으며 특별히 다르게 기재하지 않는 한 동물에 대한 투여도 포함하는 것으로 이해된다.
'치료 유효량'은 특정 질병의 치료에서 소망하는 임상적 결과를 얻는데 효과적인 화합물의 양을 의미한다.
용어 '치료하는' 또는 '치료하기 위한'은 일시적 또는 영구적 베이스로 증상을 경감하고, 원인을 제거하거나, 또는 증상의 발현을 예방하거나 또는 느리게 하는 것을 의미한다. 용어 '치료'는 상술한 질병 또는 장애의 경감, 원인의 제거 또는 예방을 포함한다. 인간 치료에 유용한 것 이외에, 이들 조합은 말, 개, 고양이, 쥐, 마우스, 양, 돼지 등을 비롯한 다른 포유류의 치료에도 유용하다.
"약", "실질적으로" 등과 같은 용어는 절대치가 아닌 용어 또는 값을 변형하는 것으로 이해된다. 이러한 용어는 환경에 따라 정의되며, 또 이들 용어에 의해 변형되는 용어는 당업자에 의해 잘 이해되는 것으로 본다. 이것은 적어도 어떤 값을 측정하는데 사용된 수법에 대한 예상된 실험오차의 정도, 기술적 오차 및 계기 오차를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "포함하는"은 구조 또는 작용에서 적시된 요소 또는 그 등가물과 적시되지 않은 다른 요소 또는 요소들을 의미한다. 용어 "갖는", "비롯한" 및 "로 이루어지는"은 그 내용이 다르게 제시하지 않는 한 개방형으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 기재된 화합물은 전형적으로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 혼합되어 약학적 조성물 형태로 투여된다. '조성물'은 하나의 혼합물 또는 화합물의 혼합물을 함유할 수 있다. '약학적 조성물'은 약학적 조성물이 투여되는 검체에서 적어도 하나의 생리학적 반응을 생성하는데 유용하거나 유용할 가능성이 있는 조성물이다.
본 출원의 실시양태를 들어 본 발명을 더욱 자세하게 설명하며, 그의 하나 이상의 실시예를 이하에 기재한다. 각 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제공된 것이고, 본 발명을 제한하지 않는다. 실제로, 당업자들은 본 발명의 범위 또는 정신에서 벗어나지 않는 한 본 출원에서 다양한 변형 및 변이를 가할 수 있음을 잘 알고 있을 것이다. 예를 들어, 일 실시양태의 일부로 기재되거나 설명된 특징은 다른 실시양태에서 이용되어 더 다른 실시양태를 얻을 수 있다. 따라서 본 출원은 첨부된 특허청구범위 및 이들의 등가물 범위에 드는 변형과 변이를 포함한다. 본 출원의 다른 목적, 특징 및 양상은 본 명세서에 기재되거나 또는 이하의 기재로부터 분명할 것이다. 당업자들이라면 본 발명 논의는 예시적 실시양태로 기재되어 있지만 본 출원의 더 넓은 양태를 한정하는 것으로 이해되어서는 안된다.
본 출원에 따르면, 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염이 제공된다:
Figure pct00003
식 중에서,
R은
Figure pct00004
이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 아실, 할로알킬, -(CHRe)qR3; 알킬 또는 시클로알킬로부터 선택된 경우에 따라 치환된 기이고, 각 경우에서 임의 치환기는 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록실, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시로부터 선택되며; R3은 알콕시, 할로알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 기이고, R3은 할로겐, 시아노, 히드록실, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시로부터 선택된 기에 의해 경우에 따라 치환되며;
Ra는 각 경우에 독립적으로 시아노, 히드록시, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시로부터 선택되고;
Rb는 각 경우에 독립적으로 할로겐, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시 또는 할로알콕시로부터 선택되며;
Rc는 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, -C(=O)-Rf, -CONRgRh, -C(=O)-CH≡H-NRiRj; 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리로부터 선택된 경우에 따라 치환된 기이고, 상기 임의 치환기는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬 또는 할로알콕시로부터 선택되고;
Rd는 수소 또는 알킬로부터 선택되며;
Re는 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬 또는 알콕시로부터 선택되고;
Rf는 수소 또는 알킬로부터 선택되며;
Rg , Rh, Ri 및 Rj는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
m은 0, 1 또는 2이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 1 또는 2이며; 또
q는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5임.
일 실시양태에서, 화학식(Ia)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00005
식 중에서,
R1, R2, Ra, Rb, Rc, p, m, n은 상기 정의한 바와 같다.
다른 실시양태에서, 화학식(Ib)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00006
식 중에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 -(CHRe)qR3로부터 선택되고, 이때 R3은 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이며;
Rc는
Figure pct00007
로부터 선택되는 경우에 따라 치환된 고리이고,
상기 임의의 치환기는 할로겐, 시아노, 히드록실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬 또는 할로알콕시로부터 선택되며;
q는 1, 2 또는 3이고; 또
Ra, Re 및 p는 상기 정의한 바와 같다.
다른 실시양태에서, 화학식(Ic)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 약학적으로 허용되는 그의 염이 제공된다:
Figure pct00008
식 중에서,
Rc 는
Figure pct00009
이고;
Ra 및 m은 상기 정의한 바와 같다.
다른 실시양태에서, 화학식(Id)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염이 제공된다:
Figure pct00010
식 중에서,
Rd, Ra 및 m은 상기 정의한 바와 같다.
더 다른 실시양태에서 화학식(Ie)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염이 제공된다:
Figure pct00011
식 중에서,
Ra 및 m은 화학식(I)의 상기 설명에서 정의된 바와 같다.
다른 실시양태에서, 비제한적으로 특정 화학식(I)의 화합물은 다음과 같이 열거될 수 있다:
3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(5-브로모피리미딘-2-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-아민;
1-(2-(((2-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b] 피리딘-3-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-5-일) 피롤리딘-2-온;
3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(5-모르폴리노피리미딘-2-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-아민;
1-(2-(((2-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b] 피리딘-3-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-5-일) 에타논;
(E)-1-(2-(((2-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-5-일)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온;
(E)-1-(2-(((2-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-5-일)-3-(디메틸 아미노)프로프-2-엔-1-온;
3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(5-(이소옥사졸-3-일)피리미딘-2-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-아민;
2-(((2-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b] 피리딘-3-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
2-(((2-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b] 피리딘-3-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-5-카르복사미드;
3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(5-모르폴리노피리미딘-2-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-아민;
3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(5-모르폴리노피리미딘-2-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-아민;
3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-아민;
3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-아민;
3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-아민;
3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-이소부틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-아민;
3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로 프로필메틸)-8,8-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-아민;
6-(((2-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b] 피리딘-3-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-아민;
또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
화학식(I)의 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 입체이성질체는 또한 본 출원의 일부이다.
화학식(I)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염 형태로 존재할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용되는 염 또한 본 출원의 일부이다.
다른 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 담체 및 치료 유효량의 하나 이상의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
상기 실시양태의 일 요지는 화학식(Ia), (Ib), (Ic), (Id) 또는 (Ie)로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
다른 실시양태에서, CETP 억제제인 화학식(I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염이 제공된다.
다른 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 약학적 조성물을 검체(즉, 환자)에게 투여하는 것을 포함하는, 검체(즉, 환자)에 CETP 억제제를 투여하는 방법이 제공된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이 용어 "검체" 및 "환자"는 동일할 수 있고 또 상호 교환적으로 사용될 수 있다.
다른 실시양태에서, 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 약학적 조성물을 검체에 투여하는 것을 포함하는, HDL 콜레스테롤의 수준을 증가시키거나 및/또는 아주 낮은 밀도 지단백질(VLDL) 및 저밀도 지단백질(LDL)의 수준을 감소시키거나 및/또는 LDL-C에 대한 HDL-C의 비율을 증가시키는 방법이 제공된다.
다른 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료를 필요로 하는 환자에서 CETP의 억제에 의해 치료되거나 또는 예방될 수 있는 질병 또는 상태를 치료 또는 발병 위험을 감소시키는 방법이 제공된다.
다른 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서 CETP를 결합시키는 방법이 제공된다.
다른 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료를 필요로 하는 환자에서 HDL 콜레스테롤의 수준을 증가시키는 방법이 제공된다.
다른 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서 LDL 콜레스테롤을 감소시키는 방법이 제공된다.
다른 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 그러한 치료를 필요로 하는 환자에서 LDL 콜레스테롤에 대한 HDL 콜레스테롤의 비율을 증가시키는 방법이 제공된다.
다른 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서 동맥경화증을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
화학식(I)의 화합물의 약학적 조성물은 경구적으로 및/또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 비경구적 투여는 피하투여, 근육내 투여, 피부내 투여, 유방내 투여, 정맥내 투여, 및 기타 당해 분야에 공지된 투여 방법을 포함한다. 경구 투여는 용액, 정제, 서방형 캡슐, 장용 코팅 캡슐, 시럽, 음료, 음식, 및 기타 영양 보충제를 포함한다. 투여되면, 본 발명의 약학적 조성물은 체온에 또는 체온 근처일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 체온 아래일 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 체온 초과일 수 있다.
본 출원의 화합물은 광범위하게 상이한 투여 형태로 투여될 수 있다. 예컨대, 이들은 다양한 약학적으로 허용되는 불활성 담체와 조합되어 비제한적으로 정제, 캡슐, 로젠지(lozenges), 트로췌(troches), 경질 캔디, 분말, 스프레이, 크림, 살베(salves), 좌약, 젤리, 젤, 페이스트, 로션, 연고, 수성 현탁액, 주사액, 엘릭서, 시럽 등의 형태일 수 있다. 이러한 담체는 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수성 매지 및 다양한 비독성 또는 유기 용매, 등을 포함한다. 또한, 경구 약학적 조성물은 감미처리 및/또는 가향처리될 수 있다. 일반적으로, 본 출원의 화합물은 약 0.1 중량% 내지 약 90 중량% 범위의 농도 수준으로 그러한 투여 형태에 존재할 수 있다.
일반적으로, 본 출원의 화합물은 치료를 위해 매일 섭취자의 체중 킬로그램당 약 0.01 내지 약 100 mg 범위, 일부 실시양태에서, 매일 섭취자의 체중 킬로그램당 약 0.5 내지 약 50 mg 범위, 더욱 다른 실시양태에서 매일 섭취자의 체중 킬로그램당 약 0.1 내지 약 20 mg 범위의 적합한 유효 투여량으로 검체에 투여될 수 있다. 예시적 투여량은 매일 1회 적합하게 투여될 수 있거나, 또는 몇 개의 서브투여량, 예컨대 2 내지 5회의 서브투여량이 하루에 걸쳐 적절한 간격을 두고, 또는 다른 적절한 스케쥴에 따라 투여될 수 있다.
본 출원의 다른 실시양태는 적절한 물질을 사용하여 이하의 실시예의 과정에 따라서 화학식(I)의 화합물의 제조를 제공한다. 당업자들은 이하의 제조 과정의 조건 및 공정의 공지된 변형이 이용되어 이들 화합물을 제조할 수 있음을 이해하고 있을 것이다. 또한 자세하게 기재된 과정을 이용하는 것에 의해, 당업자들은 본 명세서에 청구된 추가적인 본 출원의 화합물을 제조할 수 있을 것이다. 모든 온도는 다르게 나타내지 않는 한 섭씨(℃) 기준이다.
이하의 동의어, 약어, 용어 및 정의가 반응 도식 및 실험 부분을 통하여 사용되었다.
DIBAL(디이소부틸알루미늄 히드리드), CDCl3(듀테로화 클로로포름), CuI(요오드화 구리), CNBr(브롬화 시아노겐), DCM(디클로로메탄), DMF(N,N-디메틸포름아미드), DMF-DMA(N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈), DMSO(디메틸 설폭사이드), HCl(염산), H2O2(과산화수소), AcOH(아세트산), MeOH(메탄올), NaOMe(메톡시화 나트륨), LDA(리튬 디이소프로필아미드), LAH(리튬 알루미늄 히드리드), NH2NH2.H2O(히드라진 수화물), NH2OH.HCl(히드록실아민 염화수소산), K2CO3(탄산칼륨), KOH(수산화 칼륨), KCN(시안화 칼륨), Pd(팔라듐), Pd(OAc)2(팔라듐(II) 아세테이트), Pd2(dba)3(트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)), CNBr(브롬화 시아노겐 ), POCl3(옥시염화인), PCl5(오염화인), PdCl2(염화 팔라듐(II)), Pd(PPh3)4(테트라키스(Na(OAc)3BH(나트륨 트리아세톡시보로히드리드), NaN3(아지드화 나트륨), SnCl2(염화 주석(II)), Ti(i-Pro)4(티타늄 (IV) 이소프로폭사이드), SOCl2(염화 티오닐), H2O(물), ZnBr2(브롬화 아연), Zn(CN)2(시안화 아연), H2(수소 가스), H2SO4(황산), EDTA(에틸렌디아민 테트라아세트산).
본 출원의 다른 실시양태는 화학식(I)의 화합물의 서브그룹인 화학식(10) 및 (11)의 제조 방법을 제공하며, 모든 기호/변수는 다르게 나타내지 않는 한 앞서 정의한 바와 같다. 이 방법은 반응도식-1로 표시된다:
반응도식-1
Figure pct00012
경우에 따라 치환된 화학식(1)의 시클로알칸온(식중, Ra, m 및 p는 화학식(I)의 설명에서 정의한 바와 같음)을 나트륨 금속, NaOMe, 등의 존재하에서 에틸 포르메이트와 같은 포르메이트 에스테르와 반응시켜 경우에 따라 치환된 화학식(2)의 2-옥소시클로알카논 카르브알데히드를 수득한다. 이 화합물(2)은 피페리딘-아세테이트와 같은 염기 존재하에서 시아노아세트아미드와 함께 더 축합되어 화학식(3)의 화합물을 수득한다.
화학식(5)의 화합물의 고리 상에서 아미노 치환은 화학식(3)의 화합물을 먼저 SOCl2, PCl5 등과 같은 적합한 시약을 사용하여 화학식(4)의 화합물로 전환한 다음; 당해 분야에 공지된 통상의 친핵성 치환 반응을 이용하여 화학식(5)의 화합물을 얻는 것에 의해 수득할 수 있다.
화학식(6)의 화합물은 DIBAL, SnCl2-HCl, 리튬 N,N'-디메틸에틸렌 디아미노알루미늄 히드리드와 같은 시약을 사용하여 화학식(5)의 시아노기를 알데히드로 환원시키는 것에 의해, 또는 H2-레이니 니켈 또는 LAH 또는 수소화 붕소 나트륨 등의 존재하에 니트릴을 환원시킨 다음 그자리에서 중간체 이민의 가수분해에 의해 얻을 수 있다.
화학식(8)의 화합물은 화학식(6)의 화합물을, 적합한 용매 중 수소화 시아노붕소 나트륨, 수소화 트리아세톡시붕소 나트륨, Ti(i-PrO)4 및 NaBH4, 피리딘-보란 착물 등과 같은 적합한 시약 존재하에서 경우에 따라 치환된 화학식(7)의 벤질아민과 함께 축합시키는 것에 의해 얻을 수 있다.
화학식(10)의 화합물은 화학식(8)의 화합물의 이차 아미노 기를 무수 DMF, 1,4-디옥산, DMSO, 아세토니트릴 등과 같은 용매 중 탄산칼륨, 탄산나트륨, 아세트산 칼륨, 탄산세슘 등과 같은 염기 존재하에서 화학식(9)의 2-클로로-브로모피리미딘과 반응시키는 것에 의해 얻을 수 있다.
화학식(11a)의 화합물(식중, Rc는 화학식(I)에서 정의된 바와 같은 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리로부터 선택된 경우에 따라 치환된 기를 의미한다)은 무수 톨루엔, DMF, 1,4-디옥산, DMSO, 아세토니트릴 등과 같은 용매 존재하에 탄산칼륨, 탄산나트륨, 아세트산 칼륨, 탄산세슘, t-부톡시화 나트륨 등과 같은 염기를 사용하여 화학식(10)의 피리미딘 고리 상에서 친핵성 치환에 의해 수득할 수 있다. 화학식(I)의 일부 화합물은 비페닐 디-t-부틸포스핀, 트리페닐포스핀, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐, 크산트포스 등으로부터 선택된 리간드 존재하에서 Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, PdCl2와 같은 팔라듐 촉매를 사용하는 것에 의해 제조할 수 있다. 예컨대 화학식(11b)의 화합물은 Zn(CN)2, KCN 등을 사용하여 화학식(8)의 화합물의 팔라듐 촉매화된 시안화반응에 의해 수득할 수 있다. 화학식(I)의 일부 화합물은 예컨대 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산, 퀴놀린-8-올, 비스-(2-아미노에틸)아민, 등을 포함하는, 목적에 맞게 사용되는 다양한 리간드 존재하에서 CuI 매개된 부흐발트 커플링을 통하여 제조할 수 있다.
또한 화학식(11c)의 화합물은 HCl, H2SO4 및 기타 무기산 존재하에서 산 촉매화된 가수분해 또는 H2O2 및 K2CO3 또는 KOH 존재하에서 염기 촉매화된 가수분해와 같은 당해 분야에 공지된 방법을 이용하여 화학식(11B)의 화합물 중의 니트릴 기를 가수분해하는 것에 의해 수득할 수 있다.
다른 실시양태에서 각기 화학식(I)의 화합물의 서브그룹인 화학식(13), (14), (15) 및 (16)의 화합물의 제조 방법이 제공되며, 이때 모든 기호/변수는 다르게 나타내지 않는 한 앞서 정의한 바와 같다. 그 방법은 하기 반응도식-2로 표시된다:
반응도식-2:
Figure pct00013
화학식(13)의 화합물은 무수 DMF, 1,4-디옥산, DMSO, 아세토니트릴, 등과 같은 용매 중, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 아세트산 칼륨, 탄산세슘, 등과 같은 염기 존재하에서 화학식(8)의 화합물의 이급 아미노기를 화학식(12)의 화합물과 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다.
화학식(13)의 화합물은 톨루엔, DCM, 1,2-디클로로에탄, 1,4-디옥산, 등과 같은 용매 존재하에서 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈과 같은 적절한 시약 존재하에서 화학식(14)의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식(14)의 화합물은 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 등과 같은 용매 존재하에 NH2NH2.H2O와 같은 적절한 시약 존재하에서 화학식(15)의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식(14)의 화합물은 에탄올, 메탄올, 이소프로필 알코올, n-부탄올, 등과 같은 용매 존재하, NH2OH.HCl과 같은 적절한 시약 존재하에서 화학식(16)의 화합물로 전환될 수 있다.
다른 실시양태에서 각기 화학식(I)의 화합물의 서브그룹인 화학식(17), (18) 및 (19)의 화합물의 제조 방법이 제공되며, 이때 모든 기호/변수는 다르게 나타내지 않는 한 앞서 정의한 바와 같다. 그 방법은 하기 반응도식-3으로 표시된다:
반응도식 -3:
Figure pct00014
화학식(8)의 화합물은 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 중탄산칼륨, 등과 같은 염기와 함께 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, (C1-C10) 알코올 등과 같은 적합한 용매 중에서 CNBr, NaCN, 등과 같은 시약 존재하에 화학식(17)의 화합물로 전환될 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 약 25℃ 내지 약 55℃로 유지되며, 또 반응 지속시간은 전형적으로 약 20분 내지 약 5시간 범위일 수 있다.
화학식(17)의 화합물은 ZnBr2와 같은 아연 염 존재하에서 아지드화 나트륨 또는 아지드화 칼륨과 반응시키는 것에 의해 화학식(18)의 화합물로 전환된다. 이 반응에 적합한 용매는 N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, (C1-C10) 알코올, 등으로부터 선택될 수 있다.
화학식(18)의 화합물은 물, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 등과 같은 용매 매질 중의 테트라알킬암모늄 할라이드 또는 테트라아릴암모늄 할라이드와 같은 상 전달 촉매와 함께 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산칼륨, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등과 같은 염기 존재하에서 알킬 할라이드 또는 디알킬 황산과 같은 알킬화 시약과 반응시키는 것에 의해 화학식(19)의 화합물로 전환될 수 있다.
다른 실시양태에서 화학식(I)의 화합물의 서브그룹인 화학식(20)의 화합물의 제조방법이 제공되며, 이때 모든 기호/변수는 다르게 나타내지 않는 한 앞서 정의한 바와 같다. 그 방법은 하기 반응도식-4로 나타낸다:
반응도식-4:
Figure pct00015
화학식(8)의 화합물은 상기 정의한 바와 같은 방법에 의해 화학식(17)의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식(17)의 화합물은 전형적으로 약 25℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 약 30분 내지 약 6 시간 동안 촉매량의 H2O2와 함께 KOH, NaOH, 등과 같은 염기 존재하에서 가수분해되어 화학식(20)의 화합물을 수득하였다.
다른 실시양태에서 화학식(I)의 화합물의 서브그룹인 화학식(24)의 화합물의 제조 방법이 제공되며, 이때 모든 기호/변수는 다르게 나타내지 않는 한 앞서 정의한 바와 같다. 그 방법은 하기 반응도식-5로 나타낸다:
반응도식-5:
Figure pct00016
화학식(6)의 화합물을 화학식(21)의 화합물에 의해 환원 아미노화시키는 반응은 아세트산 또는 희석 염산과 같은 산과 함께 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 등과 같은 (C1-C10) 알코올 용매 매질 중, Na(CN)BH3, Na(OAc)3BH, NaBH4 등과 같은 환원제 존재하에서 실시하여 화학식(22)의 화합물을 수득할 수 있다. 이 반응의 온도는 약 25℃ 내지 약 35℃에서 유지될 수 있고, 반응 시간은 전형적으로 약 30분 내지 약 5시간 범위일 수 있다.
화학식(22)의 화합물은 수소화 나트륨 또는 수소화 칼륨과 같은 염기 존재하에서 화학식(23)의 화합물(식중, X1은 할로겐, 메실옥시, 토실, 등과 같은 이탈기임)과 반응하여 화학식(24)의 화합물을 수득할 수 있다. 이 반응은 N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 등과 같은 용매에서 실시될 수 있다. 반응 온도는 약 25℃ 내지 약 55℃로 유지되며, 또 반응 시간은 전형적으로 약 20분 내지 약 5시간 범위일 수 있다.
이하의 실시예 및 제조에서 사용된 바와 같이, 본 명세서에 사용된 용어는 지시된 의미를 가질 것이다: "g"는 그램을 의미하고, "mg"은 밀리그램을 의미하며, "㎍"은 마이크로그램을 의미하고, "mol"은 몰을 의미하며, "mmol"은 밀리몰을 나타내고, "L"은 리터를 나타내며, "mL" 또는 "ml"은 밀리리터를 나타내고, "㎕"는 마이크로리터를 나타내며, "nm"은 나노미터를 나타내고, "conc."는 농축된 것을 나타내며, "M"은 몰(molar)을 나타내고, "mM"은 밀리몰을 나타내며, "μmol"은 마이크로몰을 나타내고, "nm" 또는 "nM"은 나노몰을 나타내며, "TLC"는 박층 크로마토그래피를 나타내고, "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 나타내며, "min"은 분을 나타내고, "h" 또는 "hr"은 시간을 나타내고; "s"는 일중항(singlet)을 나타내며, "d"는 이중항(doublet)을 나타내고, "t"는 삼중항(triplet)을 나타내며, "q"는 사중항(quartet)을 나타내고, "m"은 다중항(multiplet)을 나타내며, "dd"는 이중항의 이중항(doublet of doublet)을 나타내고, "br"은 넓음을 나타내며, "LC"는 액체 크로마토그래피를 나타내고, "MS"는 질량 분광계를 나타내며, "ESI"는 전자스프레이 이온화를 나타내고, "CI"는 화학적 이온화를 나타내며, "M"은 분자 이온을 나타내고, "NMR"은 핵자기 공명 분광을 나타내고, "MHz"는 메가헤르츠를 나타낸다.
실시예
실시예 1
3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(5-브로모피리미딘-2-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b] 피리딘-2-아민의 합성
Figure pct00017
단계-1: 2,2-디메틸시클로펜타논의 합성
Figure pct00018
시클로펜타논(5 g, 59 밀리몰)이 톨루엔(50 mL)에 용해된 용액을, 소듐 t-펜톡사이드(13 g, 118 밀리몰)가 톨루엔(20 mL)에 현탁된 현탁액에 부가하였다. 5℃ 온도에서 상기와 같이 하여 얻어진 혼합물에 디메틸 설페이트(14.8 g, 118 밀리몰)를 적가하였다. 이 혼합물을 약 20-35℃ 온도로 가온하고 또 약 28시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 중아황산 나트륨(NaHSO3) 용액으로 처리하고 또 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)에 의해 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 또 감압하에서 농축시켜 소망하는 생성물을 갈색 액체(5.2 g)로 수득하였다. MS(ESI): 111(M-1)+.
단계-2: 2-히드록시-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
Figure pct00019
투명 현탁액이 형성될 때까지 연속적으로 교반하면서 나트륨 금속(0.854 g, 0.8 mol)을 디에틸 에테르(20 mL)에 조금씩 부가하였다. 이 현탁액에, 2,2-디메틸시클로펜타논(5.2 g, 46.4 밀리몰), 에틸 포르메이트(4.1 g, 55.7 밀리몰)를 적가하고 또 그 반응 혼합물을 약 20-35℃의 온도에서 약 28시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 메탄올로 처리하고 여과하였다. 그 여액을 감압하에서 농축시키고 또 그 잔류물, 3,3-디메틸-2-옥소시클로펜탄 카르브알데히드 나트륨 염을 다음 단계에 직접적으로 사용하였다.
3,3-디메틸-2-옥소시클로펜탄카르브알데히드 나트륨 염(5 g, 30.9 밀리몰)이 물(10 mL)에 용해된 용액에, 시아노 아세트아미드(2.5 g, 30.9 밀리몰), 피페리딘(2.6 g, 30.9 밀리몰 in 10 mL 물) 및 아세트산(1 mL)을 이 순서대로 부가하였다. 이 반응 혼합물을 약 100℃에서 약 26시간 동안 교반한 다음 약 20-35℃ 온도로 냉각시켰다. 이 반응 덩어리를 pH 약 6으로 조정한 다음 여과하여 조 생성물을 얻었다. 이 조 생성물을 석유 에테르 중의 10% 에틸 아세테이트를 용리제로 사용하는 컬럼 크로마토그래피(60-120 메시 실리카겔)에 의해 정제하여 소망하는 생성물을 갈색 액체(0.8g)로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 13.6(bs, 1H), 7.75(s, 1H), 2.73(t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.02(t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.40(s, 6H). MS(ESI): 189(M+1)+.
단계-3: 2-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르보니트릴의 합성
Figure pct00020
단계-1에서 수득된 2-히드록시-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르보니트릴(0.8 g, 4.3 밀리몰)에 옥시염화인(1.9 mL, 24 밀리몰)을 0℃에서 약 10분간에 걸쳐 부가하였다. 이 혼합물을 약 20-35℃의 온도로 가온하고 또 약 80℃로 더 가열하였다. 이 혼합물을 약 80℃에서 약 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 약 20-35℃의 온도로 냉각시킨 다음 분쇄된 얼음에 부었다. 분리된 고체를 여과하고 감압하에서 건조시켜 2-클로로-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르보니트릴(0.7 g)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.74(s, 1H), 2.89(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.05(t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.30(s, 6H). MS(ESI): 207(M+1)+.
전 단계에서 얻은 2-클로로-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르보니트릴(0.7 g, 3.4 밀리몰), 및 비스(시클로프로필메틸)아민을 100℃에서 약 20 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 이 반응 혼합물을 약 20-35℃의 온도로 냉각시키고 또 석유 에테르 중의 약 10% 에틸 아세테이트를 용리제로 사용하는 컬럼 크로마토그래피(60-120 메시 실리카 겔)에 의해 정제하여 소망하는 생성물을 담황색 액체(0.7g)로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.48(s, 1H), 3.63(d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.92(t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.20(s, 6H), 0.54-0.48(m, 4H), 0.30-0.27(m, 4H). MS(ESI): 296(M+1)+.
단계-4: 2-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르브알데히드의 합성
Figure pct00021
단계-3에서 수득한 2-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르보니트릴(2.1 g, 7.2 밀리몰)을 무수 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고 약 -78℃에서 톨루엔(4.2 mL, 14 밀리몰) 중의 1M DIBAL 용액에 적가하였다. 이 반응 혼합물을 동일 온도에서 약 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0℃로 가온시키고, 또 희석된 HCl을 사용하여 pH 값을 약 6으로 조정하였다. 수성 덩어리는 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)에 의해 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 또 감압하에서 농축시켰다.
조 생성물을 실리카겔(60-120 메시)을 사용하고 또 디클로로메탄 중의 약 5% 에틸 아세테이트를 용리제로 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 담황색 액체(1 g)로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 10.11(s, 1H), 7.79(s, 1H), 3.38(d, J = 6.8 Hz, 4H), 2.78(t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.95(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.24(s, 6H), 1.20-1.08(m, 2H), 0.50-0.40(m, 4H), 0.17-0.13(m, 4H). MS(ESI): 299(M+1)+.
단계-5: 3-((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-아민의 합성
Figure pct00022
단계-4에서 수득한 2-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르브알데히드(1.2 g, 4 밀리몰), 및 비스(트리플루오로메틸)벤질아민(7.1 g, 29.4 밀리몰)이 메탄올(10 mL)에 용해된 용액에, 빙초산(0.3 mL)을 부가하고 또 생성한 혼합물을 약 20-35℃의 온도에서 약 15분간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 수소화 시아노붕소 나트륨(0.257 g, 4 밀리몰)을 적가하고 또 그 반응 혼합물을 약 3시간 동안 교반하였다.
상기 혼합물을 감압하에서 농축한 후, 물(30 mL) 및 디클로로메탄(2 x 30 mL)에 의해 추출하였다. 유기층을 수집하고, 염수로 세정하며 황산 나트륨 상에서 건조시키고 또 감압하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 이 조 생성물을 실리카겔(60-120 메시)을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 또 에틸 아세테이트 중의 50% 석유 에테르를 사용하여 용리시켜 순수한 생성물을 담황색 액체(0.7 g)로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.83(s, 2H), 7.75(s, 2H), 7.30(s, 1H), 3.87(s, 2H), 3.80(s, 2H), 2.98(d, J = 7.2 Hz, 4H), 2.79(t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.95(t, J = 7.6 Hz, 2H), 0.84-0.78(m, 2H), 0.31-0.28(m, 4H), -0.01(m, 4H). MS(ESI): 526(M+1)+.
단계-6: 3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(5-브로모피리미딘-2-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b] 피리딘-2-아민의 합성
Figure pct00023
단계-5에서 수득한 3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(4-브로모페닐)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-아민(1.0 g, 1.9 밀리몰), 및 2-클로로-5-브로모피리미딘(0.735 g, 3.8 밀리몰)이 무수 디메틸포름아미드에서 혼합된 혼합물에 탄산칼륨(0.525 g, 3.8 밀리몰)을 부가하였다. 이 반응 혼합물을 약 100℃에서 약 18시간 동안 교반하면서 가열하였다. 그 후, 이 반응 혼합물을 약 20-35℃의 온도로 냉각시켰다. 이 혼합물을 물(20 mL)에 의해 희석시키고 또 에틸 아세테이트(3x 50 mL)에 의해 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 또 감압하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 이 조 생성물은 실리카겔(100-200 메시)을 사용하고 석유 에테르 중의 약 10% 에틸 아세테이트를 용리제로 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물을 갈색의 점성 액체(0.3 g)로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.69(s, 3H), 8.35(s, 2H), 7.70-7.66(m, 2H), 7.17(s, 1H), 4.99(s, 2H), 4.79(s, 2H), 2.69(t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.21(s, 6H), 0.97-0.81(m, 2H), 0.30-0.26(m, 4H), -0.00(m, 4H). MS(ESI): 684(M+2)+, 682(M+1)+.
실시예 2
1-(2-(((2-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-5-일) 피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00024
실시예 1의 단계-6에서 수득한 3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(4-브로모페닐)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-아민(0.15 g, 0.2 밀리몰), 옥사졸리딘-2-온(0.037 g, 0.4 밀리몰) 및 무수 1,4-디옥산(10 mL)의 혼합물에, 탄산칼륨(0.06 g, 0.4 밀리몰), CuI(0.008 g, 0.04 밀리몰) 및 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산(0.07 g, 0.06 밀리몰)을 순차적으로 부가하였다. 이 반응 혼합물을 아르곤을 사용하여 약 10분간 탈기시키고 또 약 70시간 동안 교반하면서 100℃에서 가열하였다.
이 반응 혼합물을 약 20-35℃의 온도로 냉각시키고, 셀라이트를 통하여 여과하였다. 그 여액을 감압하에서 농축시켜 조 생성물을 얻으며, 이것은 실리카겔(100-200 메시)을 사용하고 또 석유 에테르 중의 약 10% 에틸 아세테이트를 용리제로 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 소망하는 생성물을 백색 고체(0.02 g, 13%)로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.61(s, 2H), 7.71(s, 3H), 7.20(s, 1H), 5.02(s, 2H), 4.82(s, 2H), 3.82(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.96(d, J = 6.8 Hz, 4H), 2.69(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61(t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.26-2.18(m, 2H), 1.91(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.21(s, 6H), 0.88-0.70(m, 2H), 0.29-0.27(m, 4H). MS(ESI): 681(M+1)+
실시예 3
3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(5-모르폴리노피리미딘-2-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타 [b]피리딘-2-아민의 합성
Figure pct00025
실시예 1의 단계-6에서 수득한 3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(4-브로모페닐)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-아민(0.500 g, 0.7 밀리몰), 모르폴린(0.013 g, 2 밀리몰) 및 Pd2(dba)3(0.114 g, 0.2 밀리몰), 비페닐 디-t-부틸포스핀(0.025 g, 0.08 밀리몰) 및 t-부톡시화 나트륨(0.105 g, 1.05 밀리몰)의 톨루엔(10 mL) 중의 혼합물을 감압하 100℃에서 약 2 시간 동안 교반하면서 가열하였다.
이 반응 혼합물을 20-35℃ 온도로 냉각시키고, 물(10 mL)을 부가하며 또 그렇게 얻어진 수성 덩어리를 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)에 의해 추출하였다. 모아진 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 또 감압하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 이 조 생성물을 실리카겔(100-200 메시)을 사용하고 또 석유 에테르 중의 약 10% 에틸 아세테이트를 용리제로 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 소망하는 생성물을 백색 고체(0.120 g)로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.14(s, 2H), 7.70(s, 3H), 7.19(s, 1H), 4.98(s, 2H), 4.79(s, 2H), 3.87(d, J = 9.6 Hz, 4H), 3.06-3.04(m, 4H), 2.96-2.94(m, 4H), 2.68(t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.90(t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.21(s, 6H), 0.80-0.78(m, 2H), 0.30-0.28(m, 4H), -0.013(m, 4H). MS(ESI): 689(M+1)+
실시예 4
1-(2-(((2-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타 [b]피리딘-3-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-5-일)에타논의 합성
Figure pct00026
실시예 1의 단계-5에서 수득한 3-((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-아민이 DMF(10 mL)에 들어있는 것에 1-(2-클로로피리미딘-5-일)에타논(0.14 g, 0.0009 밀리몰), 탄산칼륨(0.39 g, 2.7 밀리몰)을 부가하였다. 이 반응 혼합물을 약 70℃에서 약 2 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 이 반응 혼합물을 약 20-35℃의 온도로 냉각시키고, 물(20 mL)에 의해 세정한 다음 수성 덩어리를 에틸 아세테이트(3 x 40 mL)에 의해 추출하였다. 모아진 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음 감압하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 디클로로메탄(0.36 g)을 용리제로 사용하는 분취(preparative) TLC에 의해 표제 화합물을 분리하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.93-8.91(m, 3H), 7.75(s, 3H), 5.10(s, 2H), 4.9(s, 2H), 2.97(d, J = 6.6 Hz, 4H), 2.71-2.67(m, 2H), 2.52(s, 3H), 1.96-1.94(m, 2H), 0.89-0.81(m, 2H), 0.32-0.28(m, 4H), 0.07(s, 6H), 0.04-0.01(m, 4H). MS(ESI): 646(M+1)+.
실시예 5
(E)-1-(2-(((2-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타 [b]피리딘-3-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-5-일)-3-(디메틸 아미노)프로프-2-엔-1-온의 합성
Figure pct00027
실시예 4에서 수득한 1-(2-(((2-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b] 피리딘-3-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-5-일)에타논(0.40 g, 0.6 밀리몰), 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(0.073 g, 0.6 밀리몰)을 톨루엔(20 mL)에 취하고 또 그 혼합물을 12시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 이 반응은 약 20-35℃ 온도로 냉각시키고, 감압하에서 농축시키며 또 물(15 mL)에 의해 희석시켰다. 이렇게 하여 얻어진 수성 덩어리는 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)에 의해 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 또 감압하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 이 조 생성물은 60-120 메시 실리카겔을 사용하고 또 석유 에테르 중의 약 30% 에틸 아세테이트를 용리제로 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물을 황색 검(0.2 g)으로 수득하였다. MS(ESI): 701(M+1)+
실시예 6
3-(((5-(1H-피라졸-3-일)피리미딘-2-일)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질) 아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-아민의 합성
Figure pct00028
실시예 5에서 수득한 (E)-1-(2-(((2-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-5-일)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온(0.1 g, 0.1 밀리몰), 및 히드라진 수화물(0.03 g, 0.6 밀리몰)이 에탄올(15 mL)에서 혼합된 혼합물을 약 70-75℃에서 약 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 이 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 물(10 mL)에 의해 희석시킨 다음 얻어진 수성 덩어리를 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)에 의해 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 또 감압하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이 조 생성물을 60-120 메시 실리카겔을 사용하고 또 석유 에테르 중의 30% 에틸 아세테이트를 용리제로 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물을 담황색 페이스트(0.04 g)로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.79(d, J = 4.7 Hz, 3H), 7.75-7.73(dd, J = 8.8 Hz, 4H), 7.64(d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.57(d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.34(s, 2H), 4.97(s, 2H), 2.9(d, J = 6.6 Hz, 4H), 2.70-2.67(m, 2H), 0.89-0.82(m, 2H), 0.32-0.27(m, 4H),0.07-0.01(m, 4H). MS(ESI): 670(M+1)+.
실시예 7
3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(5-(이소옥사졸-3-일)피리미딘-2-일)아미노) 메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-아민의 합성
Figure pct00029
실시예 5에서 수득한 (E)-1-(2-(((2-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-5-일)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온(0.1 g, 0.1 밀리몰), 및 히드록실아민 염화수소산(0.03 g, 0.6 밀리몰)이 메탄올(15 mL)에서 혼합된 혼합물을 약 70-75℃에서 약 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 이 반응을 약 20-35℃ 온도로 냉각시키고, 물(10 mL)에 의해 희석시킨 다음 얻어진 수성 덩어리를 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)에 의해 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 또 감압하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이 조 생성물을 60-120 메시 실리카겔을 사용하고 또 석유 에테르 중의 약 10% 에틸 아세테이트를 용리제로 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물을 담황색 페이스트(0.03 g)로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.66(s, 2H), 8.03(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.26(s, 1H), 6.65(s, 1H), 5.36-5.34(m, 2H), 5.08(s, 2H), 4.86(s, 2H), 2.97-2.96(m, 4H), 2.69-2.67(m, 2H), 1.93-1.89(m, 2H), 1.29-1.22(m, 6H), 0.94-0.80(m, 2H), 0.31-0.27(m, 4H), -0.01-0.04(m, 4H).
MS(ESI): 671(M+1)+.
실시예 8
2-(((2-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b] 피리딘-3-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴의 합성
Figure pct00030
톨루엔(5 mL)을 실시예 1의 단계 6에서 수득한 3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(5-브로모피리미딘-2-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-아민(0.02 g, 0.03 밀리몰), Zn(CN)2(0.003 g, 0.03 밀리몰), Pd(PPh3)4(0.01 g, 0.008 밀리몰) 및 K2CO3(0.008 g, 0.06 밀리몰)이 밀폐 튜브에 들어있는 혼합물에 부가하였다. 상기 혼합물을 아르곤에 의해 탈기시키고, 또 약 150℃로 가열하였다. 이 혼합물을 동일 온도에서 약 2일간 교반하였다. 이 반응 덩어리를 약 20-35℃ 온도로 냉각시키고, 물(10 mL)을 부가한 다음 수성 층을 에틸 아세테이트(2x 30 mL)에 의해 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 또 감압하에서 농축시켜 소망하는 생성물을 수득하였다. MS(ESI): 629(M+1)+
실시예 9
2-(((2-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타 [b]피리딘-3-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노) 피리미딘 -5-카르복사미드의 합성
Figure pct00031
수산화 칼륨(0.018 g, 0. 3 밀리몰)이 물(1.0 mL)에 용해된 용액을 실시예 8에서 수득한 2-(((2-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴(0.02 g, 0.32 밀리몰)이 에탄올(5 mL)에 있는 것에 부가한 다음 과산화수소(0.02 mL)를 약 20-35℃에서 부가하였다. 이 반응 혼합물을 약 40℃로 가열하고 또 동일 온도에서 약 2시간 동안 교반하였다.
이 반응 혼합물을 약 20-35℃로 냉각시키고, 물을 부가한 다음 수성 덩어리를 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)에 의해 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 또 여과하였다. 그 여액을 감압하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하며, 이것은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되고 석유 에테르 중의 50% 에틸 아세테이트에 의해 용리되었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.80(s, 2H), 7.74(s, 3H), 7.18(s, 1H), 5.09(s, 2H), 4.88(s, 2H), 2.97(d, J = 6.6 Hz, 4H), 2.69(t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.92(t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.22(s, 6H), 0.85-0.82(m, 2H), 0.30-0.28(m, 4H), 0.01-0.008(m, 4H). MS(ESI): 647(M+1)+.
실시예 10
3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(5-모르폴리노피리미딘-2-일) 아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-아민의 합성
Figure pct00032
3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(5-모르폴리노피리미딘-2-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-아민은 실시예 3에 기재된 것과 실질적으로 유사한 과정을 따르고 또 적절한 물질 및 시약을 사용하여 2-메틸시클로펜타논으로부터 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.15(s, 2H), 7.70(s, 2H), 7.69(s, 2H), 7.21(s, 1H), 5.08-4.72(m, 4H), 3.88-3.86(m, 4H), 3.13-3.04(m, 4H), 2.73-2.67(m, 2H), 2.36-2.28(m, 2H), 1.21(d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.86-0.81(m, 2H), 0.33-0.27(m, 4H), 0.01-0.005(m, 4H). MS(ESI): 675(M+1)+.
실시예 11
3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(5-모르폴리노피리미딘-2-일) 아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-아민의 합성
Figure pct00033
3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(5-모르폴리노피리미딘-2-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-아민은 실시예 3에 기재된 것과 실질적으로 유사한 과정을 따르고 또 적절한 물질 및 시약을 사용하여 2-메틸시클로헥사논으로부터 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.73(s, 1H), 7.70(s, 2H), 7.27(s, 1H), 4.83(s, 2H), 4.65(s, 2H), 4.18(s, 3H), 2.94(d, J = 5.1 Hz, 4H), 2.70(t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.92(t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.56(s, 6H), 0.79-0.75(m, 2H), 0.29-0.25(m, 4H), 0.02-0.006(m, 4H). MS(ESI): 608(M+1)+
실시예 12
3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-아민의 합성
Figure pct00034
단계 1: N-((2-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-일)메틸)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)시안아미드의 합성
Figure pct00035
실시예 1의 단계-5에서 수득한 3-((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-아민(0.3 g, 0.57 밀리몰)이 메탄올(8 ml)에 용해된 것에 CNBr(0.074 g, 0.6 밀리몰)을 부가한 다음 탄산수소 나트륨(0.1 g, 1.2 밀리몰)을 부가하였다. 이 반응 혼합물을 약 20-35℃에서 약 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 또 그 잔류물을 물(15 ml)에 의해 희석시켰다. 이렇게 하여 수득한 수성 덩어리를 에틸 아세테이트(3 x 25 ml)에 의해 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 또 감압하에서 농축시켜 조 생성물(0.3 g)을 수득하였다. MS(ESI): 551(M+1)+
단계 2: 3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-아민의 합성
Figure pct00036
단계-1에서 수득한 N-((2-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-일)메틸)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)시안아미드(0.3 g, 0.00054 밀리몰)가 DMF(5 ml)에 용해된 용액에 NaN3(0.18 g, 2.7 밀리몰) 및 염화 암모늄(0.15 g, 2.7 밀리몰)을 부가하고 100℃에서 약 2시간 동안 교반하면서 가열하였다.
이 반응 혼합물을 약 20-35℃로 냉각시키고, 여기에 물을 부가한 다음 수성 덩어리를 에틸 아세테이트(3x 15 mL)에 의해 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 또 여과하였다. 그 여액을 진공하에서 건조시켜 조 생성물을 얻으며, 이것은 60-120 메시 실리카겔을 사용하고 또 석유 에테르 중의 40% 에틸 아세테이트를 용리제로 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 순수한 생성물(0.3 g)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.82(s,1H),7.75(s,2H), 6.99(s,1H), 5.04(s,2H), 4.43(s,2H), 3.21(d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.71(t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.96(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.22(s, 6H), 0.95-0.88(m, 4H), 0.19-0.06(m,4H). MS(ESI): 594(M+1)+
실시예 13
3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-아민의 합성
Figure pct00037
실시예 12에서 수득한 3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2H-테트라졸-5-일)아미노) 메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-아민(0.3 g, 0.44 밀리몰)이 DCM:H2O(5 ml; 4:1 비율)에 현탁시킨 현탁액에 NaOH(0.035 g, 8.7 밀리몰), TBAB(0.01 g, 2 밀리몰) 및 디메틸 설페이트(0.06 ml, 5.3 밀리몰)를 부가하였다. 이 반응 혼합물을 약 20-35℃에서 약 30분간 교반하였다.
상기에 물을 부가하고 또 수성 덩어리를 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)에 의해 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 또 여과하였다. 그 여액을 감압하에서 건조시켜 조 생성물을 얻으며, 이것은 60-120 메시 실리카겔을 사용하고 또 석유 에테르 중의 5% 에틸 아세테이트를 용리제로 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 순수한 생성물을 황색 검(0.1 gram, 45%)으로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.73(s, 1H), 7.70(s, 2H), 7.27(s, 1H), 4.83(s, 2H), 4.65(s, 2H), 4.18(s, 3H), 2.94(d, J = 5.1 Hz, 4H), 2.70(t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.92(t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.56(s, 6H), 0.79-0.75(m, 2H), 0.29-0.25(m, 4H), 0.02-0.006(m, 4H). MS(ESI): 608(M+1)+.
실시예 14
3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타 [b]피리딘-2-아민의 합성
Figure pct00038
NaH(0.002 g, 0.03 밀리몰)가 DMF(5 mL)에 용해된 교반되는 용액에, 실시예 12에서 수득한 3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-N,N비스(시클로프로필메틸)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-아민(0.002 g, 0.03 밀리몰)을 부가한 다음 0℃에서 2-브로모 프로판(0.005 mg, 0.3 밀리몰)을 부가하고 또 약 20-35℃에서 약 12-16 시간 동안 계속 교반하였다.
여기에 빙냉수를 부가하고 또 수성 덩어리를 에틸 아세테이트(3x15 mL)에 의해 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 또 여과하였다. 그 여액을 진공하에서 건조시켜 조 생성물을 수득하며, 이것을 100-200 메시 실리카겔을 사용하고 또 석유 에테르 중의 약 10% 아세톤을 용리액으로 하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물을 황색 검(0.01 g)으로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.74-7.73(m, 3H), 7.32(s, 1H), 4.84(s, 2H), 4.63(s, 2H), 2.96(d, J = 6.6 Hz, 4H), 2.71(t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.30- 2.24 (m, 1H), 1.93(t, 7.1 Hz, 2H), 1.60(d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.22(s, 6H), 0.83-0.80(m, 2H), 0.31-0.26(m, 4H), 0.01-0.006(m, 4H).
MS(ESI): 636(M+1)+.
실시예 15
3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-이소부틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로 프로필메틸)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-아민
Figure pct00039
NaH(0.036 g, 0.15 밀리몰)가 DMF(5 ml)에 용해된 교반되는 용액에 실시예 12에서 수득한 3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-아민(0.09 g, 0.15 밀리몰)을 부가한 다음 0℃에서 1-브로모-2-메틸프로판(0.041 mg, 0.3 밀리몰)을 부가하고 또 약 20-35℃에서 약 12-16 시간 동안 계속 교반하였다.
여기에 빙냉수를 부가하고 또 수성 덩어리를 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)에 의해 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 또 여과하였다. 그 여액을 진공하에서 건조시켜 조 생성물을 수득하며, 이것을 100-200 메시 실리카겔을 사용하고 또 석유 에테르 중의 4% 에틸 아세테이트를 용리제로 한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물을 황색 검(0.03 g)으로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.72-7.71(m, 3H), 7.30(s, 1H), 4.84(s, 2H), 4.65(s, 2H), 4.94(d, 6.3 Hz, 2H), 2.95(d, J = 6.6 Hz, 4H), 2.70(t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.30-2.29(m, 1H), 1.92(t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.22(s, 6H), 0.94(d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.82-0.78(m, 2H), 0.30-0.26(m, 4H), 0.01-0.03(m, 4H). MS(ESI): 650(M+1)+.
실시예 16
3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-8,8-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-아민의 합성
Figure pct00040
실시예 13에 기재된 과정을 실질적으로 따르고 또 적절한 물질 및 시약을 사용하여 2,2-디메틸시클로헥사논으로부터 3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-8,8-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-아민을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.73(s, 1H), 7.70(s, 2H), 7.09(s, 1H), 4.77(s, 2H), 4.66(s, 2H), 4.18(s, 3H), 2.93(d, J = 6.6 Hz, 4H), 2.57(t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.69-1.57(m, 4H), 1.25(s, 6H), 0.89-0.77(m, 2H), 0.89-0.77(m, 2H), 0.31-0.26(m, 4H), 0.02-0.15(m, 4H).
MS(ESI): 622(M+1)+.
실시예 17
6-(((2-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b] 피리딘-3-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00041
단계 1: 6-(((2-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b] 피리딘-3-일)메틸)아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00042
실시예 1의 단계 4에서 수득한 2-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르브알데히드(0.2 g, 0.671 밀리몰), 및 6-아미노벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(0.1 g, 0. 671 밀리몰)을 메탄올(10 mL)에 용해시킨 용액에, 빙초산(0.3 mL)을 부가하고 또 생성한 혼합물을 약 20-35℃의 온도에서 15분간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 수소화 시아노붕소 나트륨(0.042 g, 0.671 밀리몰)을 일부분씩 부가하고 또 그 반응 혼합물을 약 3시간 동안 교반하였다.
감압하에서 상기 혼합물로부터 용매를 증발시킨 후, 물(30 mL) 및 디클로로메탄(2 x 30 mL)에 의해 추출하였다. 유기층을 수집하고, 염수로 세정하며 황산 나트륨 상에서 건조시키고 또 감압하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이 조 생성물을 실리카겔(60-120 메시)을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 또 에틸 아세테이트 중의 약 50% 석유 에테르에 의해 용리시켜 순수한 생성물을 담황색 액체로 수득하였다(0.15 g). MS(ESI): 433(M+1)+
단계-2: 6-(((2-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b] 피리딘-3-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure pct00043
상기 단계-1에서 수득한 6-(((2-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-일)메틸)아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(0.15 g, 0.346 밀리몰)이 THF(10ml)에 용해된 용액에 1-(브로모메틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠(0.106 g, 0.346 밀리몰), 탄산수소나트륨(0.043 g, 0.519 밀리몰)을 부가하고 약 20-35℃에서 약 14 시간 동안 교반하였다.
여기에 물을 부가하고 또 그 수성 덩어리를 에틸 아세테이트(3x15 mL)에 의해 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 또 여과하였다. 그 여액을 진공하에서 건조시켜 조 생성물을 수득하며, 이것을 60-120 메시 실리카겔을 사용하고 또 석유 에테르 중의 30% 에틸 아세테이트를 용리제로 하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물(0.06 g)을 수득하였다.
1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.78(s, 2H), 7.69(s, 2H), 7.26(s, 1H), 6.81(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.57(s, 1H), 6.42(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.72(s, 2H), 4.68(s, 2H), 2.96(d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.71(t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.92(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.22(s, 9H), 0.88-0.83(m, 2H), 0.34-0.29(m, 4H), 0.0034-0.0001(m, 4H). MS(ESI): 659(M+1)+.
실시예 18
3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-아민의 합성
Figure pct00044
실시예 13에 기재된 것과 실질적으로 유사한 과정을 따르고 또 적절한 물질 및 시약을 사용하여 2-메틸시클로펜타논으로부터 3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-아민을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.72(s, 1H), 7.68(s, 2H), 7.28(s, 1H), 4.84(s, 2H), 4.66(s, 2H), 3.96(s, 3H), 3.11-3.00(m, 4H), 3.09-2.88(m, 4H), 2.75-2.68(m, 2H), 2.33-2.32(m, 2H), 1.26(d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.89-0.79(m, 4H), 0.3-0.28(m, 4H). MS(ESI): 594(M+1)+.
실시예 19
형광수법을 이용한 시험관내 활성의 측정
ROAR Biomedicals(미국소재)로부터 시판되고 있는 형광분석 키트를 이용한 시험관내 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제(CETP) 에세이를 이용하여 본 출원의 화합물의 CETP 억제 활성을 측정하였다. 이 분석 키트는 CETP 효소 존재하에서수용체 분자로 전달되는 형광 자가퀘칭(self-quenched) 중성 지질을 함유하는 공여체 분자를 사용한다. 형광 중성 지질의 수용체 분자로의 CETP-매개된 전달은 형광 증가(여기: 492 nm; 방출: 516 nm)를 초래하였다.
100% DMSO 중에 상기 화합물의 20 mM 스톡 용액을 제조하고 또 반응 혼합물 중의 DMSO의 최종 농도가 1%가 되도록 희석하였다. 반응은 키트 제조자가 이하에 제시한 바와 같이 실시하였다. 에세이는 96웰 마이크로플레이트에서 실시되었고 또 각 웰에서, 반응 혼합물은 190 ml의 에세이 완충액(150 mM NaCl, 10 mM 트리스 및 2 mM EDTA, pH-7.4), 4 ㎕의 공여체 입자, 4 ㎕의 수용체 입자, rCETP(50 ng) 및 0.1, 1, 10, 100, 1000 및 10000 nM의 다양한 최종 농도에 있는 2 ㎕의 시험 화합물을 함유하였다. 2개의 대조 반응을 실시하였고, 하나는 시험 화합물을 사용하지 않고 실시하였고(양성 대조군) 및 다른 하나는 rCETP를 사용하지 않고 실시하였다(음성 대조군). 반응을 37℃에서 90분간 배양하였고 또 반응 플레이트를 PCR기 MX3005P로 전달하고 또 형광 단위(FLU)를 정량하였다(여기: 492 nm; 방출: 516 nm).
음성 대조군 값은 양성 대조군뿐만 아니라 배경 형광을 보정하기 위하여 모든 시험 값으로부터 뺄셈으로 얻었다. 활성의 억제 퍼센트는 이하의 방정식을 이용하여 산출되었다:
CETP 활성의 억제 % = [100 - (100 x 시험군에서 FLU/양성 대조군에서 FLU))].
최대억제 농도 중간값(half maximal inhibitory concentration)(IC50)은 BIOGRAPH 소프트웨어(버젼 번호 3.3)를 이용하여 결정하였다.
이 수법을 이용하여, 본 명세서에 개시된 다양한 화합물은 다음과 같이 CETP에 대하여 억제 효과를 나타냄이 밝혀졌다.
Figure pct00045
본 출원에 개시된 바와 같은 발명은 전술한 특정 실시예에 의해 예시되었지만, 본 발명을 그에 의해 한정하려는 의도가 아니다; 오히려, 본 발명은 본 명세서에 개시된 일반 범위를 포괄하는 것이다. 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않는 한 다양한 변형 및 실시양태를 상정할 수 있다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염:
    Figure pct00046

    식 중에서,
    R은
    Figure pct00047
    이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 아실, 할로알킬, -(CHRe)qR3; 알킬 또는 시클로알킬로부터 선택된 경우에 따라 치환된 기이고, 각 경우에서 임의 치환기는 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록실, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시로부터 선택되며;
    R3은 알콕시, 할로알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 기이고, R3은 할로겐, 시아노, 히드록실, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시로부터 선택된 기에 의해 경우에 따라 치환되며;
    Ra는 각 경우에 독립적으로 시아노, 히드록시, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시로부터 선택되고;
    Rb는 각 경우에 독립적으로 할로겐, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시 또는 할로알콕시로부터 선택되며;
    Rc는 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, -C(=O)-Rf, -CONRgRh, -C(=O)-CH≡H-NRiRj; 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리로부터 선택된 경우에 따라 치환된 기이고, 상기 임의 치환기는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬 또는 할로알콕시로부터 선택되고;
    Rd는 수소 또는 알킬이며;
    Re는 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬 또는 알콕시로부터 선택되고;
    Rf는 수소 또는 알킬이며;
    Rg , Rh, Ri 및 Rj는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    m은 0, 1 또는 2이며;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    p는 1 또는 2이며; 또
    q는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5임.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식(Ib)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염:
    Figure pct00048

    식 중에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 -(CHRe)qR3로부터 선택되고;
    R3은 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이며;
    Rc는
    Figure pct00049
    로부터 선택되는 경우에 따라 치환된 고리이고, 상기 임의의 치환기는 할로겐, 시아노, 히드록실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬 또는 할로알콕시로부터 선택되며;
    q는 1, 2 또는 3이고; 또
    p는 1 또는 2임.
  3. 제2항에 있어서, 하기 화학식(Ic)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염:
    Figure pct00050

    식 중에서,
    Rc 는
    Figure pct00051
    임.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식(Id)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염:
    Figure pct00052
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식(Ie)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염:
    Figure pct00053
  6. 제1항에 있어서,
    3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(5-브로모피리미딘-2-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-아민;
    1-(2-(((2-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타 [b]피리딘-3-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-5-일)피롤리딘-2-온;
    3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(5-모르폴리노피리미딘-2-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-아민;
    1-(2-(((2-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타 [b]피리딘-3-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-5-일) 에타논;
    (E)-1-(2-(((2-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-5-일)-3-(디메틸 아미노)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-1-(2-(((2-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-5-일)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온;
    3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(5-(이소옥사졸-3-일)피리미딘-2-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-아민;
    2-(((2-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타 [b]피리딘-3-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
    2-(((2-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타 [b]피리딘-3-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-5-카르복사미드;
    3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(5-모르폴리노피리미딘-2-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-아민;
    3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(5-모르폴리노피리미딘-2-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-아민;
    3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-아민;
    3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-아민;
    3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-아민;
    3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-이소부틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-아민;
    3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-8,8-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-아민;
    6-(((2-(비스(시클로프로필메틸)아미노)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타 [b]피리딘-3-일)메틸)(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온; 및
    3-(((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)메틸)-N,N-비스(시클로프로필메틸)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
  7. 제1항에 따른 적어도 하나의 화학식(I)의 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  8. 제1항에 따른 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 콜레스테릴 에스테르-전달 단백질(CETP)을 예방 또는 억제하는 방법.
  9. 제1항에 따른 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 고밀도 지단백질(HDL) 콜레스테롤을 증가시키는 방법.
  10. 제1항에 따른 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 저밀도 지단백질(LDL) 콜레스테롤을 감소시키는 방법.
  11. 제1항에 따른 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 콜레스테릴 에스테르-전달 단백질을 결합시키는 방법.
  12. 제6항에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  13. 제8항에 따른 치료 유효량의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 콜레스테릴 에스테르-전달 단백질(CETP)을 예방 또는 억제하는 방법.
  14. 제6항에 따른 치료 유효량의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 고밀도 지단백질(HDL) 콜레스테롤을 증가시키는 방법.
  15. 제6항에 따른 치료 유효량의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 저밀도 지단백질(LDL) 콜레스테롤을 감소시키는 방법.
  16. 제6항에 따른 치료 유효량의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 콜레스테릴 에스테르-전달 단백질을 결합시키는 방법.





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