KR20130116288A - Nep 억제제로서의 치환된 아미노 비스페닐 펜탄산 유도체 - Google Patents

Nep 억제제로서의 치환된 아미노 비스페닐 펜탄산 유도체 Download PDF

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KR20130116288A
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00048

상기 식에서, R1, R2, R3, A1, X, X1, s 및 n은 본원에 정의되어 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조 방법 및 그의 치료 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물의 제약 조성물, 및 약리 활성제와 본 발명의 화합물의 조합물을 제공한다.

Description

NEP 억제제로서의 치환된 아미노 비스페닐 펜탄산 유도체 {SUBSTITUTED AMINO BISPHENYL PENTANOIC ACID DERIVATIVES AS NEP INHIBITORS}
발명의 배경:
심방 나트륨이뇨 인자 (ANF)라고도 불리우는 내인성 심방 나트륨이뇨 펩티드 (ANP)는 포유동물에서 이뇨, 나트륨이뇨 및 혈관이완 기능을 갖는다. 천연 ANF 펩티드는, 특히, 또한 예를 들어 엔케팔린의 대사 불활성화의 원인이 되는 효소 중성 엔도펩티다제 (NEP) EC 3.4.24.11에 상응하는 것으로 인지되는 분해 효소에 의해 대사적으로 불활성화된다.
중성 엔도펩티다제 (EC 3.4.24.11; 엔케팔리나제; 아트리오펩티다제; NEP)는 소수성 잔기의 아미노 측쇄 상에 있는 다양한 펩티드 기질을 절단하는 아연-함유 메탈로프로테아제이다 (문헌 [Pharmacol Rev, Vol. 45, p. 87 (1993)] 참조). 이 효소에 대한 기질은 심방 나트륨이뇨 펩티드 (ANP, 또한 ANF로도 공지됨), 뇌 나트륨이뇨 펩티드 (BNP), met- 및 leu-엔케팔린, 브라디키닌, 뉴로키닌 A, 엔도텔린-1 및 물질 P를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. ANP는 강력한 혈관이완 및 나트륨이뇨 작용제이다 (문헌 [J Hypertens, Vol. 19, p. 1923 (2001)] 참조). 정상 대상체에서 ANP의 주입은 나트륨의 분획 배설, 소변 유량 및 사구체 여과율의 증가를 비롯한 나트륨이뇨 및 이뇨를 재현가능하게 뚜렷하게 향상시킨다 (문헌 [J Clin Pharmacol, Vol. 27, p. 927 (1987)] 참조). 그러나, ANP는 순환시 짧은 반감기를 갖고, 신장 피질 막에서 NEP는 상기 펩티드의 분해를 담당하는 주요 효소인 것으로 밝혀진 바 있다 (문헌 [Peptides, Vol. 9, p. 173 (1988)] 참조). 따라서, NEP의 억제제 (중성 엔도펩티다제 억제제, NEPi)가 ANP의 혈장 수준을 증가시켜, 이에 따라 나트륨이뇨 및 이뇨 효과를 유도할 것으로 예상된다.
이 효소는 소수성 아미노산 잔기의 아미노 측쇄 상에 있는 펩티드 결합을 절단하는, 여러 생물활성 올리고펩티드의 분해와 관련이 있다. 대사되는 펩티드는 심방 나트륨이뇨 펩티드 (ANP), 봄베신, 브라디키닌, 칼시토닌 유전자-관련 펩티드, 엔도텔린, 엔케팔린, 뉴로텐신, 물질 P 및 혈관활성 장 펩티드를 포함한다. 이들 펩티드 중 일부는 강력한 혈관확장 및 신경호르몬 기능, 이뇨 및 나트륨이뇨 활성을 갖거나, 또는 행동 영향을 매개한다.
발명의 개요:
본 발명의 목적은 중성 엔도펩티다제 억제제로서, 예를 들어 포유동물에서의 ANF-분해 효소의 억제제로서 유용한 신규한 화합물을 제공하여, 덜 활성인 대사물로의 그의 분해를 억제함으로써 포유동물에서의 ANF의 이뇨, 나트륨이뇨 및 혈관확장 특성을 지속시키고 강화시키는 것이다.
따라서 본 발명의 화합물은 중성 엔도펩티다제 (NEP) EC 3.4.24.11의 억제에 반응성인 상태 및 장애의 치료에 특히 유용하다.
본 발명의 화합물은 특허 번호 US5217996의 화합물과 비교하여 중성 엔도펩티다제 억제 활성을 증가시켰다.
본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 제약 조성물 및 그의 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물의 예는 화학식 I 내지 V 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 실시예의 화합물을 포함한다.
본 발명은 따라서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
X 및 X1은 독립적으로 OH, -O-C1 - 7알킬, -NRaRb, -NHS(O)2-C1 - 7알킬 또는 -NHS(O)2-벤질이고, 여기서 Ra 및 Rb는 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1 - 7알킬이고;
R1은 H 또는 C1 -6 알킬이고;
R2는 각 경우에 독립적으로 C1 -6-알콕시, 히드록시, 할로, C1 -6-알킬, 시아노 또는 할로-C1 -6-알킬이고;
A1은 선형 C1 -4 알킬렌이고;
R3은 각 경우에 독립적으로 할로, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로, C1 - 7알킬 또는 할로-C1-7알킬이거나; 또는
n은 1 내지 5의 정수이고;
s는 0 또는 1 내지 4의 정수이다.
본 발명의 화합물은 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11을 억제함으로써 생물활성 펩티드의 생물학적 효과를 강화시킬 수 있다. 따라서, 특히 화합물은 고혈압, 폐고혈압, 폐동맥 고혈압, 고립성 수축기 고혈압, 저항성 고혈압, 말초 혈관 질환, 심부전, 울혈성 심부전, 좌심실 비대증, 협심증, 신기능부전 (당뇨병성 또는 비-당뇨병성), 신부전 (부종 및 염 저류 포함), 당뇨병성 신병증, 비-당뇨병성 신병증, 조영제 유발 신병증, 신증후군, 사구체신염, 경피증, 사구체 경화증, 원발성 신질환의 단백뇨, 신혈관성 고혈압, 당뇨병성 망막병증 및 말기 신질환 (ESRD), 내피 기능장애, 확장기 기능장애, 비후성 심근병증, 당뇨병성 심근병증, 심실상성 및 심실성 부정맥, 심방 세동 (AF), 심장 섬유증, 심방 조동, 유해한 혈관 재형성, 플라크 안정화, 심근경색 (MI), 신섬유증, 다낭성 신장 질환 (PKD), 신부전 (부종 및 염 저류 포함), 주기적 부종, 메니에르병, 고알도스테론증 (원발성 및 속발성) 및 고칼슘뇨, 복수를 비롯한 수많은 장애의 치료에서 유용성을 갖는다. 또한, ANF의 효과를 강화시키는 그의 능력으로 인해, 화합물은 녹내장의 치료에서 유용성을 갖는다. 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11을 억제하는 그의 능력으로 인한 추가의 결과로서, 본 발명의 화합물은 예를 들어 월경 장애, 조기 진통, 자간전증, 자궁내막증, 및 생식 장애 (특히 남성 및 여성 불임, 다낭성 난소 증후군, 착상 실패)의 치료를 비롯한 다른 치료 영역에서 활성을 가질 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 천식, 폐쇄성 수면 무호흡, 염증, 백혈병, 통증, 간질, 정동 장애, 예컨대 우울증 및 정신병적 상태, 예컨대 치매 및 노인성 혼란, 비만 및 위장 장애 (특히 설사 및 과민성 장 증후군), 상처 치유 (특히 당뇨병성 및 정맥 궤양 및 욕창), 패혈성 쇼크, 위산 분비 기능장애, 고레닌혈증, 낭성 섬유증, 재협착, 제2형 당뇨병, 대사 증후군, 당뇨병성 합병증 및 아테롬성동맥경화증, 남성 및 여성 성 기능장애를 치료할 것이다.
바람직한 실시양태에서 본 발명의 화합물은 심혈관 장애의 치료에 유용하다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 (NEP)의 억제에 반응성인 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I-V 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하여 상기 대상체에서 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 (NEP)의 억제에 반응성인 장애 또는 질환을 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 장애 또는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I-V 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I-V 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 치료 활성제의 제약 조합물을 포함하는 조합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11의 억제를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I-V 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하여 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11을 억제하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11을 억제하는 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
정의:
본 명세서를 해석하려는 목적을 위해, 달리 명시되지 않는 한, 하기 정의가 적용될 것이고, 적절할 경우에, 단수형으로 사용된 용어는 또한 복수형을 포함할 것이고, 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는, 완전 포화 분지형 또는 비분지형 (또는 직쇄 또는 선형) 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 바람직하게는, 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸을 포함한다. 용어 "C1 - 6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소를 지칭한다. 용어 "C1 - 7알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소를 지칭한다. 용어 "알킬렌"은 2가 알킬 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬은 이전에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 기에 의해 치환되는 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 바람직하게는, 할로알킬은 모노할로알킬, 디할로알킬 또는 폴리할로알킬, 예를 들어 퍼할로알킬일 수 있다. 모노할로알킬은 알킬 기 내에 1개의 아이오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로를 가질 수 있다. 디할로알킬 및 폴리할로알킬 기는 알킬 내에 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 기의 조합을 가질 수 있다. 바람직하게는, 폴리할로알킬은 12개, 또는 10개, 또는 8개, 또는 6개, 또는 4개, 또는 3개, 또는 2개 이하의 할로 기를 함유한다. 할로알킬의 대표적인 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필이다. 퍼할로알킬은 모든 수소 원자가 할로 원자로 대체된 알킬을 지칭한다. 용어 "할로-C1 - 6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 1개 이상의 할로 기에 의해 치환된 탄화수소를 지칭한다. 용어 "할로-C1 - 7알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖고 1개 이상의 할로 기에 의해 치환된 탄화수소를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 알킬-O-를 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 본원에 정의되어 있다. 알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 시클로프로필옥시-, 시클로헥실옥시- 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 알콕시 기는 약 1 내지 6개, 보다 바람직하게는 약 1 내지 4개의 탄소를 갖는다. 용어 "C1 - 7알콕시"는 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기를 지칭한다. 유사하게, 용어 "C1 -6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소를 지칭한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 브로모, 클로로 및 아이오도를 포함한다. 용어 "퍼할로겐화"는 일반적으로 모든 수소가 할로겐 원자에 의해 치환된 모이어티를 지칭한다.
본 발명의 화합물:
본 발명의 다양한 실시양태가 본원에 기재되어 있다. 각 실시양태에 명시된 특징을 다른 명시된 특징과 조합하여 추가의 실시양태를 제공할 수 있음을 인지할 것이다.
화학식 I의 특정 화합물은 화학식 II 또는 그의 제약상 허용되는 염의 특정한 입체화학을 갖는다.
<화학식 II>
Figure pct00002
상기 식에서,
X 및 X1은 독립적으로 OH, -O-C1 - 7알킬, -NRaRb, -NHS(O)2-C1 - 7알킬 또는 -NHS (O)2-벤질이고, 여기서 Ra 및 Rb는 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1 - 7알킬이고;
R1은 H 또는 C1 -6 알킬이고;
R2는 각 경우에 독립적으로 C1 -6-알콕시, 히드록시, 할로, C1 -6-알킬, 시아노 또는 할로-C1 -6-알킬이고;
A1은 선형 C1 -4 알킬렌이고;
R3은 각 경우에 독립적으로 할로, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로, C1 - 7알킬 또는 할로-C1 - 7알킬이거나; 또는
n은 1 내지 5의 정수이고;
s는 0 또는 1 내지 4의 정수이다.
R2가 할로이고 메타 위치에 부착되고, 다른 임의적 R2 기가 독립적으로 C1 -6-알콕시, 히드록시, 할로, C1 -6-알킬, 시아노 또는 할로-C1 -6-알킬인 화학식 I의 특정 화합물. 이 실시양태는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 의해 예시된다.
<화학식 III>
Figure pct00003
상기 식에서, R1, R2, R3, X, X1, A1 및 s는 상기 화학식 I의 정의를 갖고, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R2a는 할로이다.
이러한 실시양태의 한 측면에서, 본 발명은 화학식 IV 또는 그의 제약상 허용되는 염의 입체화학을 갖는 화학식 III의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 IV>
Figure pct00004
상기 식에서, R1, R2, R3, X, X1, A1 및 s는 상기 화학식 I의 정의를 갖고, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R2a는 할로이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R2a가 클로로인 화학식 III 또는 IV의 화합물에 관한 것이다. 이러한 실시양태의 추가 측면에서, 본 발명은 R2a가 클로로이고 p가 0인 화학식 III 또는 IV의 화합물에 관한 것이다.
R2가 C1 -6-알콕시이고 오르토 위치에 부착되고, 다른 임의적 R2 기가 독립적으로 C1 -6-알콕시, 히드록시, 할로, 시아노 또는 할로-C1 -6-알킬인 화학식 I의 특정 화합물. 이러한 실시양태는 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 의해 예시된다.
<화학식 V>
Figure pct00005
상기 식에서, R1, R2, R3, X, X1, A1 및 s는 상기 화학식 I의 정의를 갖고, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R2b는 C1 -6-알콕시이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R2b가 메톡시인 화학식 V의 화합물에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 R2b가 메톡시이고 p가 0인 화학식 V의 화합물에 관한 것이다.
하기 실시양태는 독립적으로, 집합적으로, 또는 임의의 조합 또는 하위-조합으로 사용될 수 있다:
한 실시양태에서, 본 발명은 X 및 X1이 독립적으로 OH 또는 O-C1 -6-알킬인, 화학식 I 내지 V 중 어느 하나에 따른 또는 상기 기재된 부류 또는 하위부류 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 이러한 실시양태의 한 측면에서, 본 발명은 X 및 X1이 OH인 화학식 I 내지 V 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 C1 -6-알킬인, 화학식 I 내지 V 중 어느 하나에 따른 또는 상기 기재된 부류 또는 하위부류 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 A1이 CH2-CH2인, 화학식 I 내지 V 중 어느 하나에 따른 또는 상기 기재된 부류 또는 하위부류 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 s가 0인, 화학식 I 내지 V 중 어느 하나에 따른 또는 상기 기재된 부류 또는 하위부류 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은
X 및 X1이 독립적으로 OH 또는 O-C1 -6-알킬을 나타내고;
R1이 H 또는 C1 -6-알킬이고;
A1이 CH2-CH2이고;
s가 0인,
화학식 I 내지 V 중 어느 하나에 따른 또는 상기 기재된 부류 또는 하위부류 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은
X 및 X1이 독립적으로 OH 또는 O-C1 -6-알킬을 나타내고;
R1이 C1 -6-알킬이고;
A1이 CH2-CH2이고;
s가 0인,
화학식 I 내지 V 중 어느 하나에 따른 또는 상기 기재된 부류 또는 하위부류 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, R1, R2, R3, A1, X, X1, s 및 n 기는 하기 실시예 섹션에서 R1, R2, R3, A1, X, X1, s 및 n 기에 의해 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 개별 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 실시예 섹션에 열거된 것이다.
본 발명의 일부 화합물의 구조가 비대칭 탄소 원자를 포함한다는 것을 주목할 것이다. 따라서, 달리 나타내지 않는 한, 이러한 비대칭으로부터 생성되는 이성질체 (예를 들어, 모든 거울상이성질체 및 부분입체이성질체)가 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해된다. 이러한 이성질체는 고전적 분리 기술에 의해 및 입체화학적 제어 합성에 의해 실질적으로 순수한 형태로 수득될 수 있다. 또한, 본원에서 논의된 구조 및 다른 화합물 및 모이어티는 또한 그의 모든 호변이성질체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "이성질체"는, 동일한 분자식을 갖지만, 원자의 배열 및 배위가 상이한, 다른 화합물을 지칭한다. 또한 본원에 사용된 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 본 발명의 주어진 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭하고, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기가 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"는 서로 중첩가능하지 않은 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물이 "라세미" 혼합물이다. 적절한 경우에, 이 용어는 라세미 혼합물을 지칭하는데 사용된다. "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 원자를 갖지만, 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 특정된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 특정될 수 있다. 절대 배위가 밝혀지지 않은 분할된 화합물들은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-) (우선성 또는 좌선성)로 지칭될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 비롯한 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조할 수 있거나, 또는 통상의 기술을 이용하여 분할될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미로 또는 거울상이성질체적으로 풍부한, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배위에서 50% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 60% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 70% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 80% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 90% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 95% 이상의 거울상이성질체 과잉률 또는 99% 이상의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 결합을 갖는 원자에서의 치환기는, 가능한 경우에, 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 그의 혼합물 중 하나의 형태로, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다.
임의의 생성된 이성질체 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체를 공지된 방법에 의해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기로 수득한 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 대장체로 분할할 수 있다. 특히, 이에 따라 염기성 모이어티를 사용하여, 본 발명의 화합물을 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산으로 형성된 염의 분별 결정화에 의해 그의 광학 대장체로 분할할 수 있다. 라세미 생성물을 또한 키랄 흡착제를 사용하여 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분할할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭하며, 이는 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하다. 대부분의 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 염 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산을 사용하여 형성될 수 있고, 예를 들어, 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염이다.
염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 암모늄 염, 및 주기율표 칼럼 I 내지 XII로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생의 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 모 화합물, 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시키거나, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 또는 유기 용매, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행한다. 일반적으로, 실행가능한 경우에 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 예를 들어, 본원의 화학식 중 임의의 것에서 "H"로 표시되는 임의의 수소는 모든 동위원소 형태의 수소 (예를 들어, 1H, 2H 또는 D, 3H)를 나타내는 것으로 의도되고; 본원의 화학식 중 임의의 것에서 "C"로 표시되는 임의의 탄소는 모든 동위원소 형태의 탄소 (예를 들어, 11C, 13C, 14C)를 나타내는 것으로 의도되고; "N"으로 표시되는 임의의 질소는 모든 동위원소 형태의 질소 (예를 들어, 14N, 15N)를 나타내는 것으로 의도된다. 본 발명에 포함되는 동위원소의 다른 예는 산소, 황, 인, 플루오린, 아이오딘 및 염소의 동위원소, 예컨대 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I를 포함한다. 본 발명은, 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소로 표지된 화합물, 예를 들어 3H, 13C 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 그 안에 존재하는 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원의 화학식 중의 원자는 천연 존재비로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 1개 이상의 수소 원자는 2H로 농축될 수 있거나/있고; 1개 이상의 탄소 원자는 11C, 13C 또는 14C로 농축될 수 있거나/있고; 1개 이상의 질소는 14N으로 농축될 수 있다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 비롯한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물이 PET 또는 SPECT 연구를 위해 특히 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행하여 제조할 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)의 농축은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건의 감소 또는 치료 지수의 개선으로부터 발생하는 특정 치료 이점을 제공할 수 있다. 이와 관련하여, 중수소는 화학식 I 내지 V의 화합물의 치환기로 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로는 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 특정된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비율을 의미한다. 본 발명의 화합물 내의 치환기가 표시된 중수소인 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입) 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
동위원소 농축된 화학식 I 내지 V의 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지되어 있는 통상의 기술에 의하거나 또는 첨부된 실시예 및 제조예에서 기재한 것과 유사한 방법에 의해 종래 사용된 동위원소 농축되지 않은 시약 대신 적절한 동위원소 농축된 시약을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것들, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
수소 결합을 위한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I 내지 V 중 어느 하나에 따른 화합물은 적합한 공결정 형성자와 함께 공결정을 형성할 수 있다. 이들 공결정은 공지된 공결정 형성 절차에 의해 화학식 I 내지 V 중 어느 하나에 따른 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 절차는, 분쇄, 가열, 공승화, 공용융, 또는 화학식 I 내지 V 중 어느 하나에 따른 화합물을 용액 중에서 결정화 조건 하에 공결정 형성자와 접촉시키고 이에 따라 형성된 공결정을 단리하는 것을 포함한다. 적합한 공결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것을 포함한다. 따라서 본 발명은 추가로 화학식 I 내지 V 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 공결정을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 당업자에게 공지된 바와 같은 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등, 및 이들의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329] 참조). 임의의 통상의 담체가 활성 성분과 상용적이지 않은 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 사용이 고려된다.
용어 본 발명의 화합물의 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 개선, 상태의 완화, 질환 진행의 저속화 또는 지연, 또는 질환의 방지 등을 도출할 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 한 비제한적인 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 대상체에게 투여되는 경우에, (1) (i) 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11의 억제에 의해 개선되거나 또는 (ii) 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 활성과 연관되거나, 또는 (iii) 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11의 비정상적인 활성을 특징으로 하는 상태, 장애 또는 질환, 또는 그 증상을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 방지 및/또는 개선하는데 효과적이거나; 또는 (2) 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11의 활성을 감소 또는 억제시키는데 효과적이거나; 또는 (3) 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11의 발현을 감소 또는 억제시키는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적인 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 세포, 또는 조직, 또는 비-세포 생물학적 물질, 또는 배지에 투여하는 경우에 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11의 활성을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제시키는데 효과적이거나; 또는 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11의 발현을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제시키는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로, 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한, 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 저해, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성에서의 유의한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 완화 (즉, 질환 또는 그의 하나 이상의 임상적 증상의 발달의 저속화 또는 정지 또는 감소)를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 인식가능하지 않을 수 있는 것들을 포함하는 하나 이상의 물리적 파라미터의 개선 또는 완화를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 물리적으로 (예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화), 생리학상 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 둘 다의 방식으로 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행의 방지 또는 지연을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어 유익할 경우에, 이러한 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".
본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 문맥에서 (특히, 특허청구범위의 문맥에서) 사용된 단수 용어 및 유사한 용어들은, 본원에서 달리 나타내거나 문맥상 명확하게 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형을 둘 다 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 기재된 모든 방법은 본원에서 달리 나타내거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 예 또는 예시용 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 본 발명을 보다 잘 설명하기 위한 의도일 뿐이며, 달리 청구된 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다.
본 발명의 화합물은 유리 형태로, 그의 염으로서, 또는 그의 전구약물 유도체로서 수득된다.
염기성 기 및 산성 기가 둘 다 동일 분자에 존재하는 경우에, 본 발명의 화합물은 또한 내부 염, 예를 들어 쯔비터이온성 분자를 형성할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물로 생체내 전환되는 본 발명의 화합물의 전구약물을 제공한다. 전구약물은, 전구약물을 대상체에게 투여한 후에 가수분해, 대사 등과 같은 생체내 생리 작용을 통해 본 발명의 화합물로 화학적으로 변형되는 활성 또는 불활성 화합물이다. 전구약물의 제조 및 사용과 관련된 적합성 및 기술은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 전구약물은 개념적으로 2가지 비-배타적 카테고리인 생체전구체 전구약물 및 담체 전구약물로 분류될 수 있다. 문헌 [The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)]을 참조한다. 일반적으로, 생체전구체 전구약물은 불활성이거나, 또는 상응하는 활성 약물 화합물과 비교하여 낮은 활성을 가지며, 1개 이상의 보호기를 함유하고, 대사 또는 가용매분해에 의해 활성 형태로 전환되는 화합물이다. 활성 약물 형태 및 임의의 방출된 대사 산물은 둘 다 허용가능하게 낮은 독성을 가져야 한다.
담체 전구약물은 수송 모이어티를 함유하는 약물 화합물, 예를 들어 작용 부위(들)로의 흡수 및/또는 국부 전달을 개선하는 약물 화합물이다. 이러한 담체 전구약물에 있어서, 약물 모이어티와 수송 모이어티 사이의 연결이 공유 결합이고, 전구약물이 불활성이거나 또는 약물 화합물보다 활성이 낮고, 임의의 방출된 수송 모이어티가 허용가능하게 비독성인 것이 바람직하다. 수송 모이어티가 흡수를 향상시키는 것으로 의도된 전구약물의 경우에, 전형적으로 수송 모이어티의 방출이 신속해야 한다. 다른 경우에는, 서방성을 제공하는 모이어티, 예를 들어 특정 중합체 또는 다른 모이어티, 예컨대 시클로덱스트린을 이용하는 것이 바람직하다. 담체 전구약물은, 예를 들어 하기 특성들 중의 하나 이상을 개선하는데 사용될 수 있다: 증가된 친지성, 증가된 약리 효과 지속기간, 증가된 부위-특이성, 감소된 독성 및 유해 반응, 및/또는 약물 제제에서의 개선 (예: 안정성, 수용해도, 바람직하지 못한 감각수용성 또는 이화학적 특성의 저해). 예를 들어, 친지성은 (a) 히드록실 기와 친지성 카르복실산 (예를 들어, 1개 이상의 친지성 모이어티를 갖는 카르복실산), 또는 (b) 카르복실산 기와 친지성 알콜 (예를 들어, 1개 이상의 친지성 모이어티를 갖는 알콜, 예를 들어 지방족 알콜)의 에스테르화에 의해 증가될 수 있다.
예시적인 전구약물은, 예를 들어 유리 카르복실산의 에스테르 및 티올의 S-아실 유도체, 및 알콜 또는 페놀의 O-아실 유도체이고, 여기서 아실은 본원에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다. 적합한 전구약물은 종종, 생리적 상태 하에서의 가용매분해에 의해 모 카르복실산으로 전환될 수 있는 제약상 허용되는 에스테르 유도체, 예를 들어 당업계에서 통상적으로 사용되는 저급 알킬 에스테르, 시클로알킬 에스테르, 저급 알케닐 에스테르, 벤질 에스테르, 일치환 또는 이치환된 저급 알킬 에스테르, 예컨대 ω-(아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐)-저급 알킬 에스테르, α-(저급 알카노일옥시, 저급 알콕시카르보닐 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐)-저급 알킬 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸 에스테르 등이다. 또한, 아민은 에스테라제에 의해 생체내 절단되어 유리 약물 및 포름알데히드를 방출하는 아릴카르보닐옥시메틸 치환된 유도체로서 차폐된다 (문헌 [Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)]). 또한, 산성 NH 기, 예컨대 이미다졸, 이미드, 인돌 등을 함유하는 약물은 N-아실옥시메틸 기로 차폐된다 (문헌 [Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)]). 히드록시 기는 에스테르 및 에테르로서 차폐된다. EP 039,051 (Sloan and Little)은 만니히(Mannich)-염기 히드록삼산 전구약물, 그의 제조법 및 용도를 개시한다.
추가로, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 그의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다.
일반적 합성 반응식:
본 발명의 화합물은 하기 반응식, 실시예에 기재된 방법 및 당업계에 인지된 기술을 이용하여 합성할 수 있다. 본원에 기재된 모든 화합물이 본 발명에 화합물로서 포함된다. 본 발명의 화합물은 하기 반응식 1 내지 3에 기재된 방법 중 적어도 하나에 따라 합성될 수 있다.
본문의 범주 내에, 문맥에서 달리 나타나지 않는 한, 본 발명의 화합물의 특정한 바람직한 최종 생성물의 구성성분이 아닌, 단지 용이하게 제거가능한 기를 "보호기"라 지칭한다. 이러한 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 자체, 및 그의 절단 반응은, 예를 들어 표준 참조 문헌, 예컨대 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999]에 기재되어 있다.
1개 이상의 염-형성 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 예를 들어 금속 화합물, 예컨대 적합한 유기 카르복실산의 알칼리 금속 염, 예를 들어 2-에틸헥산산의 나트륨 염으로, 유기 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 화합물, 예컨대 상응하는 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨으로, 상응하는 칼슘 화합물로, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민으로 화합물을 처리함으로써 형성될 수 있으며, 바람직하게는 화학량론적 양 또는 단지 약간 과량의 염-형성제를 사용한다. 본 발명의 화합물의 산 부가염은 통상의 방식, 예를 들어 상기 화합물을 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리함으로써 수득하였다. 산성 및 염기성 염-형성 기, 예를 들어 유리 카르복시 기 및 유리 아미노 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 내부 염은 산 부가염과 같은 염을, 예를 들어 약염기를 사용하여 등전점으로 중화시키거나 또는 이온 교환체로 처리함으로써 형성될 수 있다.
염은 통상의 방식으로 유리 화합물로 전환될 수 있고; 금속 및 암모늄 염은 예를 들어 적합한 산으로 처리함으로써 전환될 수 있고, 산 부가염은 예를 들어 적합한 염기성 작용제로 처리함으로써 전환될 수 있다.
본 발명에 따라 수득가능한 이성질체의 혼합물은 공지된 방식 그 자체로 개별 이성질체로 분리될 수 있으며, 부분입체이성질체는 예를 들어, 다상 용매 혼합물 사이로의 분배, 재결정화 및/또는 예를 들어 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 분리, 또는 역상 칼럼 상에서의 중압 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있고, 라세미체는 예를 들어, 광학적으로 순수한 염-형성 시약을 사용한 염의 형성 및 이와 같이 수득가능한 부분입체이성질체 혼합물의 분리에 의해, 예를 들어 분별 결정화에 의해, 또는 광학 활성 칼럼 물질 상의 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.
중간체 및 최종 생성물은 표준 방법에 따라, 예를 들어 크로마토그래피 방법, 분배 방법, (재)결정화 등을 이용하여 후처리 및/또는 정제될 수 있다.
하기 기재는 일반적으로 본원에 상기 및 하기 언급된 모든 방법에 대해 적용된다.
상기 언급된 모든 공정 단계는 구체적으로 언급된 것을 비롯한 그 자체로 공지된 반응 조건 하에, 용매 또는 희석제 (예를 들어, 사용되는 시약에 대해 불활성이고 이를 용해시키는 용매 또는 희석제 포함)의 부재 하에 또는 통상적으로는 존재 하에, 촉매, 축합제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환체, 예컨대 반응 및/또는 반응물의 본질에 따른 양이온 교환체 (예를 들어, H+ 형태)의 부재 또는 존재 하에, 감소된 온도, 정상 온도 또는 승온에서, 예를 들어 약 -100℃ 내지 약 190℃ (예를 들어, 대략 -80℃ 내지 대략 150℃ 포함)의 온도 범위에서, 예를 들어 -80℃ 내지 -60℃에서, 실온에서, -20℃ 내지 40℃에서, 또는 환류 온도에서, 대기압 하에 또는 밀폐된 용기 내에서, 적절한 경우에 압력 하에 및/또는 불활성 분위기 하에, 예를 들어 아르곤 또는 질소 분위기 하에 수행될 수 있다.
반응의 모든 단계에서, 형성된 이성질체의 혼합물은 예를 들어 "추가의 공정 단계" 하에 기재된 방법과 유사하게, 개별 이성질체, 예를 들어 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체로, 또는 임의의 목적하는 이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미체 또는 부분입체이성질체의 혼합물로 분리될 수 있다.
선택될 수 있는 임의의 특정한 반응에 적합한 용매로부터의 용매는 구체적으로 언급된 용매, 또는 공정의 설명에서 달리 나타내지 않는 한, 예를 들어 물, 에스테르, 예컨대 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 예컨대 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 또는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 1- 또는 2-프로판올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 산 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예컨대 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들어 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 카르복실산 무수물, 예컨대 저급 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 시클릭, 선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 메틸시클로헥산 또는 이들 용매의 혼합물, 예를 들어 수용액을 포함한다. 이러한 용매 혼합물은 또한, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분배에 의한 후처리에도 사용될 수 있다.
상기 화합물 (그의 염 포함)은 또한 수화물 형태, 또는 예를 들어 결정화에 사용된 용매를 포함할 수 있는 그의 결정 형태로 수득될 수 있다. 다양한 결정질 형태가 존재할 수 있다.
본 발명은 또한, 임의의 공정 단계에서 중간체로서 수득가능한 화합물을 출발 물질로 사용하여 나머지 공정 단계를 수행하는 공정의 형태, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 형성되거나 또는 유도체의 형태, 예를 들어 보호된 형태 또는 염의 형태로 사용되는 공정의 형태, 또는 본 발명에 따른 공정에 의해 수득가능한 화합물이 공정 조건 하에 생성되고 계내에서 추가로 가공되는 공정의 형태에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 유기 합성 방법 (문헌 [Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21])에 의해 제조될 수 있다.
전형적으로, 화학식 I 내지 V에 따른 화합물은 하기 제공되는 반응식에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 II의 화합물은 중간체 A 내지 C를 가수분해하여 제조될 수 있고, 여기서 X, X1, A1, R1, R2, R3, s 및 n은 상기 화학식 I의 정의를 갖고; P1 및 P2는, 이에 제한되지는 않지만, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시벤질 또는 벤질로부터 선택된 적절한 보호기이다.
Figure pct00006
중간체 A 내지 C의 가수분해를 위해, 이에 제한되지는 않지만, NaOH, KOH 또는 LiOH로부터 선택된 염기, 또는 이에 제한되지는 않지만, TFA 또는 HCl로부터 선택된 산을 이용한 표준 방법을 적용할 수 있다. P1 및 P2가 벤질 또는 메톡시벤질일 경우에, 바람직한 탈보호 방법은 수소 하에 탄소상 팔라듐 (이에 제한되지는 않음)과 같은 촉매의 존재 하에서의 수소화이다.
중간체 A, B 또는 C는 중간체 D 또는 E (여기서 X, P1, R1, R2 및 n은 상기 기재된 바와 같음)를 중간체 F, G 또는 H (여기서 X1, A1 및 P2는 상기 기재된 바와 같음)와 축합시키는 것을 포함하는 하기 공정을 이용하여 제조될 수 있다.
Figure pct00007
Figure pct00008
시약, 예컨대 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드를 사용한 중간체 F 또는 G의 그의 상응하는 산 할라이드로의 전환, 또는 시약, 예컨대 ClC(O)O-이소부틸 또는 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드를 사용한 중간체 F 또는 G의 혼합 무수물로의 전환, 이어서 염기, 예컨대 3급 아민 (예를 들어 트리에틸아민, DIPEA 또는 N-메틸모르폴린) 또는 피리딘 유도체 (예를 들어 피리딘, 4-(디메틸아미노)피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘)의 존재 또는 부재 하에 산 할라이드 또는 혼합 무수물 및 중간체 D 또는 E의 반응을 포함하나 이에 제한되지는 않는 공지된 축합 방법이 적용될 수 있다. 대안적으로, 중간체 D 또는 E는 시약, 예컨대 1-히드록시벤아조트리아졸, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 또는 펜타플루오로페놀의 존재 또는 부재 하에 커플링 시약, 예컨대 DCC, EDCI, PyBOP 또는 BOP를 이용하여 F 또는 G와 커플링될 수 있다. 대안적으로, 중간체 D 또는 E는 염기, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 피리딘, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 중간체 H와 반응할 수 있다.
반응식 1은 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 중간체 D 또는 E의 합성을 설명한다.
<반응식 1>
Figure pct00009
알데히드 I는 보호된 아미노산 에스테르를 환원제, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 디이소부틸 알루미늄 히드라이드를 사용하여 환원시킴으로써 제조된다. 보호기 P3은, 이에 제한되지는 않지만, Boc 또는 Cbz로부터 선택될 수 있으며, 기 Y는, 이에 제한되지는 않지만, 할로겐 또는 트리플레이트로부터 선택될 수 있다. 중간체 J는 적절한 인 시약, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 트리페닐 포스포늄 일라이드를 사용하는 방법, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 비티히(Wittig) 반응에 의해 중간체 I로부터 제조된다. P는, 이에 제한되지는 않지만, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시벤질 또는 벤질로부터 선택된 적절한 보호기이다. 치환된 비페닐 중간체 K는 팔라듐(0) 착체, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 또는 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물에 의해 촉매되는 반응물, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스테르를 사용하는 방법, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 스즈끼(Suzuki) 반응에 의해 중간체 J로부터 제조된다. 중간체 K의 올레핀은 촉매, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 탄소상 백금 또는 산화백금의 존재 하에 대기압 또는 승압 하의 수소화에 의해 환원시켜 중간체 L을 수득한다. 대안적으로, 환원은 키랄 촉매 및 리간드, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 특허 출원 WO2008031567에 기재되어 있는 것을 이용하여 수행할 수 있다. 보호기 P3은, 이에 제한되지는 않지만, TFA 또는 HCl로부터 선택된 산에 의해 제거될 수 있거나, 또는 수소 하에 촉매, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 탄소상 팔라듐으로 수소화하여 중간체 D 또는 E를 수득할 수 있다. 대안적으로, 중간체 E 또는 그의 염은 US 특허 US 5,217,996에서 또는 P1이 알킬 또는 벤질인 WO2008083967에서 기재된 경로에 따라 제조되었다.
본 발명은 추가로 본 발명의 공정의 임의의 변형을 포함하며, 여기서 그의 임의의 단계에서 수득가능한 중간체 생성물이 출발 물질로서 사용되고, 나머지 단계가 수행되거나, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 계내 형성되거나, 또는 반응 성분이 그의 염 또는 광학적으로 순수한 대장체 형태로 사용된다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 일반적으로 당업자에게 공지된 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 특정한 투여 경로, 예컨대 경구 투여, 비경구 투여 및 직장 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태 (비제한적으로, 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제 포함), 또는 액체 형태 (비제한적으로, 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 멸균과 같은 통상의 제약적 작업에 적용될 수 있고/거나, 통상의 불활성 희석제, 윤활제, 또는 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을,
a) 희석제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에 또한
c) 결합제, 예를 들어, 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에
d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 또는 발포성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제
와 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다.
정제는 또한 당업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위한 조성물은 제약 조성물의 제조를 위해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을, 정제의 제조에 적합한 비독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 장기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공한다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
특정의 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 유리하게는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 또한 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1-75%의 활성 성분을 함유하거나, 또는 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 적합한 담체와 함께 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 장기간에 걸쳐 제어된 예정 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치가 피부에 고정되도록 하는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
예를 들어 피부 및 눈으로의 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔 또는, 예를 들어 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무성 제제를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은 특히 피부 적용에 적절할 것이다. 이들은 따라서 당업계에 널리 공지된 화장품, 제제를 포함하여 국소에 사용하기에 특히 적합하다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 이는 편리하게는 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않고, 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 네뷸라이저로부터의 건조 분말 흡입기 또는 에어로졸 스프레이 제제로부터 건조 분말의 형태로 (단독으로, 혼합물로서, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로서, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자로서) 전달될 수 있다.
본 발명은 추가로 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 제공하며, 이는 물이 특정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 성분 또는 저수분 함유 성분, 및 저수분 또는 저습 조건을 이용하여 제조할 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 특성이 유지되도록 제조 및 저장될 수 있다. 따라서, 물에 대한 노출을 방지하기 위해 공지된 물질을 사용하여 무수 조성물을 포장함으로써, 이들이 적합한 규정 키트 내에 포함될 수 있도록 한다. 적합한 포장의 예는 기밀 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 추가로 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해될 속도를 감소시키는 하나 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 제공한다. 이러한 작용제 (본원에서 "안정화제"로 지칭됨)는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I 내지 V 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 제약상 허용되는 염은 유익한 약리 특성, 예를 들어 다음 섹션에 제공되는 바와 같은 시험관내 및 생체내 시험에서 나타난 바와 같이, 예를 들어 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 조절 특성을 나타내며, 이에 따라 요법에 대해 제시된다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 고혈압, 폐고혈압, 폐동맥 고혈압, 고립성 수축기 고혈압, 저항성 고혈압, 말초 혈관 질환, 심부전, 울혈성 심부전, 좌심실 비대증, 협심증, 신기능부전 (당뇨병성 또는 비-당뇨병성), 신부전 (부종 및 염 저류 포함), 당뇨병성 신병증, 비-당뇨병성 신병증, 조영제 유발 신병증, 신증후군, 사구체신염, 경피증, 사구체 경화증, 원발성 신질환의 단백뇨, 신혈관성 고혈압, 당뇨병성 망막병증 및 말기 신질환 (ESRD), 내피 기능장애, 확장기 기능장애, 비후성 심근병증, 당뇨병성 심근병증, 심실상성 및 심실성 부정맥, 심방 세동 (AF), 심장 섬유증, 심방 조동, 유해한 혈관 재형성, 플라크 안정화, 심근경색 (MI), 신섬유증, 다낭성 신장 질환 (PKD), 신부전 (부종 및 염 저류 포함), 주기적 부종, 메니에르병, 고알도스테론증 (원발성 및 속발성) 및 고칼슘뇨, 복수, 녹내장, 월경 장애, 조기 진통, 자간전증, 자궁내막증, 및 생식 장애 (특히 남성 및 여성 불임, 다낭성 난소 증후군, 착상 실패), 천식, 폐쇄성 수면 무호흡, 염증, 백혈병, 통증, 간질, 정동 장애, 예컨대 우울증 및 정신병적 상태, 예컨대 치매 및 노인성 혼란, 비만 및 위장 장애 (특히 설사 및 과민성 장 증후군), 상처 치유 (특히 당뇨병성 및 정맥 궤양 및 욕창), 패혈성 쇼크, 위산 분비 기능장애, 고레닌혈증, 낭성 섬유증, 재협착, 제2형 당뇨병, 대사 증후군, 당뇨병성 합병증 및 아테롬성동맥경화증, 남성 및 여성 성 기능장애로부터 선택된 적응증을 치료하는데 유용할 수 있다. 따라서, 추가 실시양태로서, 본 발명은 화학식 I 내지 V 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 요법은 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 활성과 연관된 질환으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 상기 언급된 목록, 적합하게는 고혈압, 폐고혈압, 폐동맥 고혈압, 고립성 수축기 고혈압, 저항성 고혈압, 말초 혈관 질환, 심부전, 울혈성 심부전, 좌심실 비대증, 협심증, 신기능부전, 신부전 (부종 및 염 저류 포함), 당뇨병성 신병증, 비-당뇨병성 신병증, 조영제 유발 신병증, 제2형 당뇨병 및 당뇨병성 합병증, 가장 적합하게는 심혈관 장애, 예컨대 고혈압, 부종을 비롯한 신기능부전 및 울혈성 심부전으로부터 선택된다.
따라서, 추가 실시양태로서, 본 발명은 화학식 I 내지 V 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 요법은 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 활성을 억제함으로써 치료될 수 있는 질환으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I 내지 V 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 활성과 연관된 질환의 치료 방법을 제공한다. 추가 실시양태에서, 질환은 상기 언급된 목록, 적합하게는 고혈압, 폐고혈압, 폐동맥 고혈압, 고립성 수축기 고혈압, 저항성 고혈압, 말초 혈관 질환, 심부전, 울혈성 심부전, 좌심실 비대증, 협심증, 신기능부전, 신부전 (부종 및 염 저류 포함), 당뇨병성 신병증, 비-당뇨병성 신병증, 조영제 유발 신병증, 제2형 당뇨병 및 당뇨병성 합병증, 가장 적합하게는 심혈관 장애, 예컨대 고혈압, 부종을 비롯한 신기능부전 및 울혈성 심부전으로부터 선택된다.
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50 내지 70 kg의 대상체에 대해 약 1 내지 1000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 1 내지 500 mg, 또는 약 1 내지 250 mg, 또는 약 1 내지 150 mg, 또는 약 0.5 내지 100 mg, 또는 약 1 내지 50 mg의 활성 성분의 단위 투여량일 수 있다. 화합물, 그의 제약 조성물 또는 조합물의 치료 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료할 장애 또는 질환, 또는 그의 중증도에 따라 달라진다. 통상의 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는데 필요한 각 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50 내지 70 kg의 대상체에 대해 약 1 내지 1000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 1 내지 500 mg, 또는 약 1 내지 250 mg, 또는 약 1 내지 150 mg, 또는 약 0.5 내지 100 mg, 또는 약 1 내지 50 mg의 활성 성분의 단위 투여량일 수 있다. 화합물, 그의 제약 조성물 또는 조합물의 치료 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료할 장애 또는 질환, 또는 그의 중증도에 따라 달라진다. 통상의 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는데 필요한 각 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 인용된 투여량 특성은, 유리하게는 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 단리된 기관, 조직 및 그의 제제를 사용하는 시험관내 및 생체내 시험에서 입증가능하다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들어 수용액의 형태로 시험관내 적용될 수 있고, 경장으로, 비경구로, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어 현탁액 또는 수용액으로 생체내 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 몰 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1 내지 500 mg/kg 또는 약 1 내지 100 mg/kg의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 활성은 하기 시험관내 및 생체내 방법에 의해 및/또는 당업계에 널리 기재되어 있는 하기 시험관내 및 생체내 방법에 의해 평가될 수 있다. 문헌 [A fluorescence lifetime-based assay for protease inhibitor profiling on human kallikrein 7 Doering K, Meder G, Hinnenberger M, Woelcke J, Mayr LM, Hassiepen U Biomol Screen. 2009 Jan; 14(1):1-9]을 참조한다.
특히, 재조합 인간 중성 엔도펩티다제 (NEP, EC 3.4.24.11)의 시험관내 억제는 다음과 같이 결정될 수 있다:
재조합 인간 중성 엔도펩티다제 (곤충 세포에서 발현시키고, 표준 방법을 이용하여 정제한 것, 최종 농도 7 pM)를 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 1시간 동안 실온에서 150 mM NaCl 및 0.05% (w/v) CHAPS를 함유한 10 mM 인산나트륨 완충제 (pH 7.4) 중에서 사전 인큐베이션한다. 효소적 반응은 합성 펩티드 기질 Cys(PT14)-Arg-Arg-Leu-Trp-OH를 최종 농도 0.7 μM로 첨가하는 것에 의해 개시된다. 기질 가수분해는 문헌 [Doering et al. (2009)]에 기재되어 있는 바와 같이 FLT 판독기에 의해 측정되는 PT14의 형광 수명 (FLT)을 증가시킨다. 효소 활성에 대한 화합물의 효과는 실온에서 1시간 (t = 60분) 인큐베이션 후에 결정되었다. 억제제의 부재 하에 측정된 FLT 값의 50% 감소를 나타내는 억제제 농도에 상응하는 IC50 값은 비-선형 회귀 분석 소프트웨어를 사용하여 억제 백분율 대 억제제 농도의 플롯으로부터 계산된다.
시험 검정 (상기 기재된 바와 같음)을 이용하면, 본 발명의 화합물은 하기 제공된 표 1에 따른 억제 효능을 나타내었다.
<표 1>
Figure pct00010
본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 동시에, 또는 그 전 또는 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로 투여되거나, 또는 다른 작용제로서 동일한 제약 조성물 중에 함께 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서의 화학식 I 내지 V 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 제품을 제공한다. 한 실시양태에서, 요법은 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 활성과 연관된 질환 또는 상태의 치료이다.
조합 제제로서 제공되는 생성물은 동일한 제약 조성물 중에 화학식 I 내지 V 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 다른 치료제(들)를 함께 포함하는 조성물, 또는 개별 형태로, 예를 들어 키트 형태로 화학식 I 내지 V 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 다른 치료제(들)를 포함하는 조성물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I 내지 V 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 또 다른 치료제(들)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 임의로, 제약 조성물은 상기 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은, 2종 이상의 개별 제약 조성물을 포함하고, 이 중 적어도 하나가 화학식 I 내지 V 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 것인 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 전형적으로 정제, 캡슐 등의 포장에 사용되는 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구로 투여하기 위해, 개별 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 개별 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 순응도를 보조하기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함한다.
본 발명의 조합 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조되고/거나 제제화될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 함께, (i) 의사에게 조합 생성물로 배포되기 전에 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해 (또는 의사 지시 하에); (iii) 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차 투여 동안에 환자 자신에서, 조합 요법으로 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 활성과 연관된 질환 또는 상태를 치료하기 위한 화학식 I 내지 V 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 활성과 연관된 질환 또는 상태를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 화학식 I 내지 V 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 활성과 연관된 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I 내지 V 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서 화학식 I 내지 V 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11과 연관된 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 화학식 I 내지 V 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 활성과 연관된 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I 내지 V 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서 화학식 I 내지 V 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또 다른 치료제와 함께 투여된다. 본 발명은 또한 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 활성과 연관된 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 화학식 I 내지 V 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 활성과 연관된 질환 또는 상태를 치료하기 위한 화학식 I 내지 V 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어, 24시간 이내에) 또 다른 치료제로 치료받은 적이 있다. 본 발명은 또한 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 활성과 연관된 질환 또는 상태를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어, 24시간 이내에) 화학식 I 내지 V 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 치료받은 적이 있다.
한 실시양태에서, 다른 치료제는 하기로부터 선택된다:
한 실시양태에서, 다른 치료제는 HMG-Co-A 리덕타제 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제 (ARB, 안지오텐신 II 수용체 길항제), 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 칼슘 채널 차단제 (CCB), 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 이뇨제, ApoA-I 모방체, 항당뇨병제, 비만-감소제, 알도스테론 수용체 차단제, 엔도텔린 수용체 차단제, 알도스테론 신타제 억제제 (ASI), CETP 억제제 및 포스포디에스테라제 유형 5 (PDE5) 억제제로부터 선택된다.
용어 제2 작용제 또는 치료제"와 조합하여"는 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I-V 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 본원에 달리 기재된 화합물)과 제2 작용제 또는 치료제와의 공투여, 먼저 본 발명의 화합물의 투여에 이어진 제2 작용제 또는 치료제의 투여, 또는 먼저 제2 작용제 또는 치료제의 투여에 이어진 본 발명의 화합물의 투여를 포함한다.
용어 "제2 작용제"는 본원에 기재된 질환 또는 장애의 증상, 예를 들어 중성 엔도펩티다제의 억제에 반응성인 장애 또는 질환, 예컨대 예를 들어 고혈압, 폐고혈압, 폐동맥 고혈압, 고립성 수축기 고혈압, 저항성 고혈압, 말초 혈관 질환, 심부전, 울혈성 심부전, 좌심실 비대증, 협심증, 신기능부전 (당뇨병성 또는 비-당뇨병성), 신부전 (부종 및 염 저류 포함), 당뇨병성 신병증, 비-당뇨병성 신병증, 조영제 유발 신병증, 신증후군, 사구체신염, 경피증, 사구체 경화증, 원발성 신질환의 단백뇨, 신혈관성 고혈압, 당뇨병성 망막병증 및 말기 신질환 (ESRD), 내피 기능장애, 확장기 기능장애, 비후성 심근병증, 당뇨병성 심근병증, 심실상성 및 심실성 부정맥, 심방 세동 (AF), 심장 섬유증, 심방 조동, 유해한 혈관 재형성, 플라크 안정화, 심근경색 (MI), 신섬유증, 다낭성 신장 질환 (PKD), 신부전 (부종 및 염 저류 포함), 주기적 부종, 메니에르병, 고알도스테론증 (원발성 및 속발성) 및 고칼슘뇨, 복수, 녹내장, 월경 장애, 조기 진통, 자간전증, 자궁내막증, 및 생식 장애 (특히 남성 및 여성 불임, 다낭성 난소 증후군, 착상 실패), 천식, 폐쇄성 수면 무호흡, 염증, 백혈병, 통증, 간질, 정동 장애, 예컨대 우울증 및 정신병적 상태, 예컨대 치매 및 노인성 혼란, 비만 및 위장 장애 (특히 설사 및 과민성 장 증후군), 상처 치유 (특히 당뇨병성 및 정맥 궤양 및 욕창), 패혈성 쇼크, 위산 분비 기능장애, 고레닌혈증, 낭성 섬유증, 재협착, 제2형 당뇨병, 대사 증후군, 당뇨병성 합병증 및 아테롬성동맥경화증, 남성 및 여성 성 기능장애의 증상을 치료하거나 예방하거나 감소시키는 것으로 당업계에 공지되어 있는 임의의 작용제를 포함한다.
제2 작용제의 예는 HMG-Co-A 리덕타제 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 칼슘 채널 차단제 (CCB), 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 이뇨제, ApoA-I 모방체, 항당뇨병제, 비만-감소제, 알도스테론 수용체 차단제, 엔도텔린 수용체 차단제, 알도스테론 신타제 억제제 (ASI) 및 CETP 억제제를 포함한다.
용어 "HMG-Co-A 리덕타제 억제제" (또한 베타-히드록시-베타-메틸글루타릴-조-효소-A 리덕타제 억제제로 지칭됨)는 혈중 콜레스테롤을 비롯한 지질 수준을 낮추는데 사용될 수 있는 활성제를 포함한다. 예는 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 콤팩틴, 달바스타틴, 디히드로콤팩틴, 플루인도스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 메바스타틴, 프라바스타틴, 리바스타틴, 심바스타틴 및 벨로스타틴, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
용어 "ACE-억제제" (또한 안지오텐신 전환 효소 억제제로 지칭됨)는 안지오텐신 I의 안지오텐신 II로의 효소적 분해를 방해하는 분자를 포함한다. 이러한 화합물은 혈압 조절 및 울혈성 심부전 치료에 사용될 수 있다. 예는 알라세프릴, 베나제프릴, 베나제프릴라트, 캅토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에나프릴라트, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모벨토프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 테모카프릴 및 트란돌라프릴, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
용어 "엔도텔린 길항제"는 보센탄 (EP 526708 A 참조), 테조센탄 (WO 96/19459 참조), 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
용어 "레닌 억제제"는 디테키렌 (화학 명칭: [1S-[1R*,2R*,4R*(1R*,2R*)]]-1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-L-프롤릴-L-페닐알라닐-N-[2-히드록시-5-메틸-1-(2-메틸프로필)-4-[[[2-메틸-1-[[(2-피리디닐메틸)아미노]카르보닐]부틸]아미노]카르보닐]헥실]-N-알파-메틸-L-히스티딘아미드); 테를라키렌 (화학 명칭: [R-(R*,S*)]-N-(4-모르폴리닐카르보닐)-L-페닐알라닐-N-[1-(시클로헥실메틸)-2-히드록시-3-(1-메틸에톡시)-3-옥소프로필]-S-메틸-L-시스테인아미드); 알리스키렌 (화학 명칭: (2S,4S,5S,7S)-5-아미노-N-(2-카르바모일-2,2-디메틸에틸)-4-히드록시-7-{[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)페닐]메틸}-8-메틸-2-(프로판-2-일)노난아미드) 및 잔키렌 (화학 명칭: [1S-[1R*[R*(R*)],2S*,3R*]]-N-[1-(시클로헥실메틸)-2,3-디히드록시-5-메틸헥실]-알파-[[2-[[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]메틸]-1-옥소-3-페닐프로필]-아미노]-4-티아졸프로판아미드), 또는 그의 히드로클로라이드 염, 또는 SPP630, SPP635 및 SPP800 (스피델(Speedel)에 의해 개발됨), 또는 화학식 A 및 B의 RO 66-1132 및 RO 66-1168:
Figure pct00011
또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
용어 "알리스키렌"은, 구체적으로 정의되지 않는 경우에, 그의 유리 염기 및 염 둘 다, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 가장 바람직하게는 그의 헤미-푸마레이트 염으로 이해될 것이다.
안지오텐신 II 수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 안지오텐신 II 수용체의 AT1-수용체 하위유형에 결합하지만 상기 수용체를 활성화시키지는 않는 활성 성분인 것으로 이해된다. AT1 수용체 억제의 결과로서, 이들 길항제는, 예를 들어 항고혈압제로서 또는 울혈성 심부전을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
AT1 수용체 길항제 부류는 다양한 구조적 특징을 갖는 화합물을 포함하며, 비-펩티드성인 것이 본질적으로 바람직하다. 예를 들어, 발사르탄, 로사르탄, 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 사프리사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄, 하기 화학식의 명칭 E-1477을 갖는 화합물:
Figure pct00012
,
하기 화학식의 명칭 SC-52458을 갖는 화합물:
Figure pct00013
및 하기 화학식의 명칭 ZD-8731을 갖는 화합물:
Figure pct00014
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 각 경우에, 그의 제약상 허용되는 염이 언급될 수 있다.
바람직한 AT1-수용체 길항제는 시판되고 있는 작용제이고, 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 가장 바람직하다.
용어 "칼슘 채널 차단제 (CCB)"는 디히드로피리딘 (DHP) 및 비-DHP (예를 들어, 딜티아젬-유형 및 베라파밀-유형 CCB)를 포함한다. 예는 암로디핀, 펠로디핀, 리오시딘, 이스라디핀, 라시디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니굴디핀, 닐루디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 및 니발디핀을 포함하고, 플루나리진, 프레닐아민, 딜티아젬, 펜딜린, 갈로파밀, 미베프라딜, 아니파밀, 티아파밀 및 베라파밀, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 비-DHP 대표물이 바람직하다. CCB는 항고혈압, 항협심증 또는 항부정맥 약물로서 사용될 수 있다.
용어 "이뇨제"는 티아지드 유도체 (예를 들어, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 메틸클로티아지드 및 클로로탈리돈)를 포함한다.
용어 "ApoA-I 모방체"는 D4F 펩티드 (예를 들어, 화학식 D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F)를 포함한다.
용어 "항당뇨병제"는 췌장 β-세포로부터 인슐린의 분비를 촉진하는 인슐린 분비 증진제를 포함한다. 예는 비구아니드 유도체 (예를 들어, 메트포르민), 술포닐우레아 (SU) (예를 들어, 톨부타미드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 4-클로로-N-[(1-피롤리디닐아미노)카르보닐]-벤젠술폰아미드 (글리코피라미드), 글리벤클라미드 (글리부리드), 글리클라지드, 1-부틸-3-메타닐릴우레아, 카르부타미드, 글리보르누리드, 글리피지드, 글리퀴돈, 글리속세피드, 글리부티아졸, 글리부졸, 글리헥사미드, 글리미딘, 글리피나미드, 펜부타미드 및 톨릴시클라미드), 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가의 예는 페닐알라닌 유도체 (예를 들어, 하기 화학식의 나테글리니드 [N-(트랜스-4-이소프로필시클로헥실카르보닐)-D-페닐알라닌] (EP 196222 및 EP 526171 참조)
Figure pct00015
);
레파글리니드 [(S)-2-에톡시-4-{2-[[3-메틸-1-[2-(1-피페리디닐)페닐]부틸]아미노]-2-옥소에틸}벤조산] (EP 589874, EP 147850 A2, 특히 페이지 61의 실시예 11, 및 EP 207331 A1 참조); 칼슘 (2S)-2-벤질-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌리닐카르보닐)-프로피오네이트 2수화물 (예를 들어, 미티글리니드 (EP 507534 참조)); 및 글리메피리드 (EP 31058 참조)를 포함한다. 추가의 예는 DPP-IV 억제제, GLP-1 및 GLP-1 효능제를 포함한다.
DPP-IV는 GLP-1의 불활성화를 담당한다. 보다 특히, DPP-IV는 GLP-1 수용체 길항제를 생성하고, 이에 따라 GLP-1에 대한 생리학적 반응을 단축시킨다. GLP-1은 췌장 인슐린 분비의 주요 자극인자이며, 글루코스 처리에 직접적인 유익한 효과를 갖는다.
DPP-IV 억제제는 펩티드성 또는 바람직하게는 비-펩티드성일 수 있다. DPP-IV 억제제는 각 경우에 예를 들어 WO 98/19998, DE 196 16 486 A1, WO 00/34241 및 WO 95/15309에, 각 경우에 특히 화합물 특허청구범위에 일반적으로 및 구체적으로 개시되어 있으며, 작업 실시예의 최종 생성물, 최종 생성물의 대상 물질, 제약 제제 및 특허청구범위는 여기서 이들 공개물에 대한 참조에 의해 본원에 포함된다. WO 98/19998의 실시예 3 및 WO 00/34241의 실시예 1에 각각 구체적으로 개시된 화합물이 바람직하다.
GLP-1은, 예를 들어 문헌 [W.E. Schmidt et al., Diabetologia, 28, 1985, 704-707] 및 US 5,705,483에 기재되어 있는 인슐린분비촉진 단백질이다.
용어 "GLP-1 효능제"는 특히 US 5,120,712, US 5,118666, US 5,512,549, WO 91/11457 및 문헌 [C. Orskov et al., J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826]에 개시되어 있는 GLP-1(7-36)NH2의 변이체 및 유사체를 포함한다. 추가의 예는 GLP-1(7-37) (상기 화합물에서, Arg36의 카르복시-말단 아미드 관능기는 GLP-1(7-36)NH2 분자의 37번째 위치에서 Gly로 대체됨) 및 그의 변이체 및 유사체, 예를 들어 GLN9-GLP-1(7-37), D-GLN9-GLP-1(7-37), 아세틸 LYS9-GLP-1(7-37), LYS18-GLP-1(7-37), 및 특히 GLP-1(7-37)OH, VAL8-GLP-1(7-37), GLY8-GLP-1(7-37), THR8-GLP-1(7-37), MET8-GLP-1(7-37) 및 4-이미다조프로피오닐-GLP-1을 포함한다. 또한, 문헌 [Greig et al., Diabetologia 1999, 42, 45-50]에 기재된 GLP 효능제 유사체 엑센딘-4가 특히 바람직하다.
또한, 정의 "항당뇨병제"에는 인슐린 저항성을 감소시키는 손상된 인슐린 수용체 기능을 복구하여 결과적으로 인슐린 감수성을 증진시키는 인슐린 감수성 증진제가 포함된다. 예는 저혈당 티아졸리딘디온 유도체 (예를 들어, 글리타존, (S)-((3,4-디히드로-2-(페닐-메틸)-2H-1-벤조피란-6-일)메틸-티아졸리딘-2,4-디온 (엔글리타존), 5-{[4-(3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-1-옥소프로필)-페닐]-메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (다르글리타존), 5-{[4-(1-메틸-시클로헥실)메톡시)-페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (시글리타존), 5-{[4-(2-(1-인돌릴)에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (DRF2189), 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-에톡시)]벤질}-티아졸리딘-2,4-디온 (BM-13.1246), 5-(2-나프틸술포닐)-티아졸리딘-2,4-디온 (AY-31637), 비스{4-[(2,4-디옥소-5-티아졸리디닐)메틸]페닐}메탄 (YM268), 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-2-히드록시에톡시]벤질}-티아졸리딘-2,4-디온 (AD-5075), 5-[4-(1-페닐-1-시클로프로판카르보닐아미노)-벤질]-티아졸리딘-2,4-디온 (DN-108), 5-{[4-(2-(2,3-디히드로인돌-1-일)에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온, 5-[3-(4-클로로-페닐])-2-프로피닐]-5-페닐술포닐)티아졸리딘-2,4-디온, 5-[3-(4-클로로페닐])-2-프로피닐]-5-(4-플루오로페닐-술포닐)티아졸리딘-2,4-디온, 5-{[4-(2-(메틸-2-피리디닐-아미노)-에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (로시글리타존), 5-{[4-(2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시)페닐]-메틸}티아졸리딘-2,4-디온 (피오글리타존), 5-{[4-((3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)메톡시)-페닐]-메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (트로글리타존), 5-[6-(2-플루오로-벤질옥시)나프탈렌-2-일메틸]-티아졸리딘-2,4-디온 (MCC555), 5-{[2-(2-나프틸)-벤족사졸-5-일]-메틸}티아졸리딘-2,4-디온 (T-174) 및 5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)-2-메톡시-N-(4-트리플루오로메틸-벤질)벤즈아미드 (KRP297))를 포함한다.
추가의 항당뇨병제는 인슐린 신호전달 경로 조절제, 예컨대 단백질 티로신 포스파타제 (PTPase)의 억제제, 항당뇨병성 비-소분자 모방체 화합물 및 글루타민-프룩토스-6-포스페이트 아미도트랜스퍼라제 (GFAT)의 억제제; 조절이상 간 글루코스 생성에 영향을 미치는 화합물, 예컨대 글루코스-6-포스파타제 (G6Pase)의 억제제, 프룩토스-1,6-비스포스파타제 (F-1,6-Bpase)의 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 (GP)의 억제제, 글루카곤 수용체 길항제 및 포스포에놀피루베이트 카르복시키나제 (PEPCK)의 억제제; 피루베이트 데히드로게나제 키나제 (PDHK) 억제제; 위 배출 억제제; 인슐린; GSK-3의 억제제; 레티노이드 X 수용체 (RXR) 효능제; 베타-3 AR의 효능제; 커플링되지 않은 단백질 (UCP)의 효능제; 비-글리타존 유형 PPARγ 효능제; 이중 PPARα/PPARγ 효능제; 항당뇨병성 바나듐 함유 화합물; 인크레틴 호르몬, 예컨대 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 GLP-1 효능제; 베타-세포 이미다졸린 수용체 길항제; 미글리톨; α2-아드레날린성 길항제; 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
용어 "비만-감소제"는 리파제 억제제 (예를 들어, 오를리스타트) 및 식욕 억제제 (예를 들어, 시부트라민 및 펜테르민)를 포함한다.
알도스테론 신타제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 알도스테론의 생산을 억제하는 특성을 갖는 활성 성분인 것으로 이해된다. 알도스테론 신타제 (CYP11B2)는 부신 피질에서 알도스테론 생성의 최종 단계, 즉 11-데옥시코르티코스테론을 알도스테론으로 전환시키는 단계를 촉매작용하는 미토콘드리아 시토크롬 P450 효소이다. 소위 알도스테론 신타제 억제제에 의한 알도스테론 생산의 억제는 저칼륨혈증, 고혈압, 울혈성 심부전, 심방 세동 또는 신부전의 치료에 대한 성공적인 변형인 것으로 알려져 있다. 이러한 알도스테론 신타제 억제 활성은 표준 검정 (예를 들어, US 2007/0049616)에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정된다.
알도스테론 신타제 억제제의 부류는 스테로이드성 및 비-스테로이드성 알도스테론 신타제 억제제를 둘 다 포함하고, 후자가 가장 바람직하다.
상업적으로 입수가능한 알도스테론 신타제 억제제 또는 보건 당국에 의해 승인된 알도스테론 신타제 억제제가 바람직하다.
알도스테론 신타제 억제제의 부류는 상이한 구조적 특징을 갖는 화합물을 포함한다. 예를 들어, 비-스테로이드성 아로마타제 억제제인 아나스트로졸, 파드로졸 (그의 (+)-거울상이성질체 포함), 뿐만 아니라 스테로이드성 아로마타제 억제제 엑세메스탄으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 적용가능한 각각의 경우에 그의 제약상 허용되는 염을 언급할 수 있다.
가장 바람직한 비-스테로이드성 알도스테론 신타제 억제제는 하기 화학식의 파드로졸의 히드로클로라이드의 (+)-거울상이성질체 (US 특허 4617307 및 4889861)
Figure pct00016
또는 사용가능한 경우, 그의 제약상 허용되는 염이다.
바람직한 스테로이드성 알도스테론 길항제는 하기 화학식의 에플레레논 (EP 122232A 참조)
Figure pct00017
또는 스피로놀락톤; 또는, 각 경우에, 사용가능한 경우, 그의 제약상 허용되는 염이다.
상기 조합물에 유용한 알도스테론 신타제 억제제는 예를 들어 US2007/0049616, 특히 화합물 특허청구범위에 일반적으로 및 구체적으로 개시되어 있는 화합물 및 유사체이고, 작업 실시예의 최종 생성물, 최종 생성물의 대상 물질, 제약 제제 및 특허청구범위는 여기서 이들 공개물에 대한 참조에 의해 본원에 포함된다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 바람직한 알도스테론 신타제 억제제는 비제한적으로 4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-메틸벤조니트릴; 5-(2-클로로-4-시아노페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 (4-메톡시벤질)메틸아미드; 4'-플루오로-6-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a]아제핀-5-일)비페닐-3-카르보니트릴; 5-(4-시아노-2-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 부틸 에스테르; 4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-2-메톡시벤조니트릴; 5-(2-클로로-4-시아노페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 4-플루오로벤질 에스테르; 5-(4-시아노-2-트리플루오로메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르; 5-(4-시아노-2-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실산 2-이소프로폭시에틸 에스테르; 4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-2-메틸벤조니트릴; 4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-플루오로벤조니트릴; 4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-2-메톡시벤조니트릴; 3-플루오로-4-(7-메틸렌-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)벤조니트릴; 시스-3-플루오로-4-[7-(4-플루오로-벤질)-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피리딘-5-일]벤조니트릴; 4'-플루오로-6-(9-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a]아제핀-5-일)비페닐-3-카르보니트릴; 4'-플루오로-6-(9-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-이미다조[1,5-a]아제핀-5-일)비페닐-3-카르보니트릴 또는 각 경우에, 그의 (R) 또는 (S) 거울상이성질체; 또는 사용가능한 경우에, 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
용어 알도스테론 신타제 억제제는 또한 WO2008/076860, WO2008/076336, WO2008/076862, WO2008/027284, WO2004/046145, WO2004/014914, WO2001/076574에 개시되어 있는 화합물 및 유사체를 포함한다.
추가로, 알도스테론 신타제 억제제는 또한 미국 특허 출원 US2007/0225232, US2007/0208035, US2008/0318978, US2008/0076794, US2009/0012068, US20090048241 및 PCT 출원 WO2006/005726, WO2006/128853, WO2006128851, WO2006/128852, WO2007065942, WO2007/116099, WO2007/116908, WO2008/119744 및 유럽 특허 출원 EP 1886695에 개시되어 있는 화합물 및 유사체를 포함한다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 바람직한 알도스테론 신타제 억제제는 비제한적으로 8-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-8H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진; 4-(5,6-디히드로-8H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-8-일)-2-플루오로벤조니트릴; 4-(5,6-디히드로-8H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-8-일)-2,6-디플루오로벤조니트릴; 4-(5,6-디히드로-8H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-8-일)-2-메톡시벤조니트릴; 3-(5,6-디히드로-8H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-8-일)벤조니트릴; 4-(5,6-디히드로-8H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-8-일)프탈로니트릴; 4-(8-(4-시아노페닐)-5,6-디히드로-8H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-8-일)벤조니트릴; 4-(5,6-디히드로-8H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-8-일)벤조니트릴; 4-(5,6-디히드로-8H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-8-일)나프탈렌-1-카르보니트릴; 8-[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-5,6-디히드로-8H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진 (스피델에 의해 개발됨), 또는 각 경우에, 그의 (R) 또는 (S) 거울상이성질체; 또는 사용가능한 경우, 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
상기 조합물에 유용한 알도스테론 신타제 억제제는 예를 들어 WO 2009/156462 및 WO 2010/130796, 특히 화합물 특허청구범위에 일반적으로 및 구체적으로 개시되어 있는 화합물 및 유사체이고, 작업 실시예의 최종 생성물, 최종 생성물의 대상 물질, 제약 제제 및 특허청구범위는 여기서 이들 공개물에 대한 참조에 의해 본원에 포함된다.
본 발명의 조합물에 적합한 바람직한 알도스테론 신타제 억제제는 3-(6-플루오로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-1-일메틸)-벤조니트릴 히드로클로라이드, 1-(4-메탄술포닐-벤질)-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌, 2-(5-벤질옥시-피리딘-3-일)-6-클로로-1-메틸-1H-인돌, 5-(3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-니코틴산 에틸 에스테르, N-[5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-에탄술폰아미드, 피롤리딘-1-술폰산 5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일 에스테르, N-메틸-N-[5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-메탄술폰아미드, 6-클로로-1-메틸-2-{5-[(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-메틸]-피리딘-3-일}-1H-인돌-3-카르보니트릴, 6-클로로-2-[5-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴, 6-클로로-1-메틸-2-{5-[(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-메틸]-피리딘-3-일}-1H-인돌-3-카르보니트릴, 모르폴린-4-카르복실산 [5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아미드, N-[5-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-에탄술폰아미드, C,C,C-트리플루오로-N-[5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-메탄술폰아미드, N-[5-(3-클로로-4-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-4-트리플루오로메틸-벤젠술폰아미드, N-[5-(3-클로로-4-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-1-페닐-메탄술폰아미드, N-(5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)부탄-1-술폰아미드, N-(1-(5-(4-시아노-3-메톡시페닐)피리딘-3-일)에틸)에탄술폰아미드, N-((5-(3-클로로-4-시아노페닐)피리딘-3-일)(시클로프로필)메틸)에탄술폰아미드, N-(시클로프로필(5-(1H-인돌-5-일)피리딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드, N-(시클로프로필(5-나프탈렌-1-일-피리딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드, 에탄술폰산 [5-(6-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아미드 및 에탄술폰산 {[5-(3-클로로-4-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-시클로프로필-메틸}-에틸-아미드를 포함한다.
용어 "엔도텔린 수용체 차단제"는 보센탄을 포함한다.
용어 "CETP 억제제"는, HDL로부터 LDL 및 VLDL로의 다양한 콜레스테릴 에스테르 및 트리글리세리드의 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 (CETP) 매개 수송을 억제하는 화합물을 지칭한다. 이러한 CETP 억제 활성은 표준 검정 (예를 들어, 미국 특허 번호 6,140,343)에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정된다. 예는 미국 특허 번호 6,140,343 및 미국 특허 번호 6,197,786에 개시되어 있는 화합물 (예를 들어, [2R,4S]4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (토르세트라피브); 미국 특허 번호 6,723,752에 개시되어 있는 화합물 (예를 들어, (2R)-3-{[3-(4-클로로-3-에틸-페녹시)-페닐]-[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-메틸]-아미노}-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올); 미국 특허 출원 일련 번호 10/807,838에 개시되어 있는 화합물; 미국 특허 번호 5,512,548에 개시되어 있는 폴리펩티드 유도체; 문헌 [J. Antibiot., 49(8): 815-816 (1996)] 및 [Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954 (1996)]에 각각 개시되어 있는 콜레스테릴 에스테르의 로세노놀락톤 유도체 및 포스페이트-함유 유사체를 포함한다. 추가로, CETP 억제제는 또한 WO2000/017165, WO2005/095409 및 WO2005/097806에 개시되어 있는 것을 포함한다.
상기 조합물에 유용한 CETP 억제제는 예를 들어 WO 2008/009435, WO 2009/059943 및 WO 2009/071509, 특히 화합물 특허청구범위 및 작업 실시예의 최종 생성물, 최종 생성물의 대상 물질, 제약 제제 및 특허청구범위에 일반적으로 및 구체적으로 개시되어 있는 화합물 및 유사체이다.
바람직한 PDE5 억제제는 실데나필이다.
특히 관심있는 제2 작용제는 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 이뇨제, 항당뇨병제, 예컨대 DPPIV 억제제 및 알도스테론 신타제 억제제를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 정의에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 HMG-Co-A 리덕타제 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 칼슘 채널 차단제 (CCB), 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 이뇨제, ApoA-I 모방체, 항당뇨병제, 비만-감소제, 알도스테론 수용체 차단제, 엔도텔린 수용체 차단제, 알도스테론 신타제 억제제 (ASI) 및 CETP 억제제로부터 선택된 하나 이상의 치료 활성제를 포함하는 조합물, 특히 제약 조합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 정의에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 정의에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 활성과 연관된 상기 대상체에서의 장애 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 활성과 연관된 대상체에서의 장애 또는 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 장애 및 질환은 고혈압, 폐고혈압, 폐동맥 고혈압, 고립성 수축기 고혈압, 저항성 고혈압, 말초 혈관 질환, 심부전, 울혈성 심부전, 좌심실 비대증, 협심증, 신기능부전 (당뇨병성 또는 비-당뇨병성), 신부전 (부종 및 염 저류 포함), 당뇨병성 신병증, 비-당뇨병성 신병증, 조영제 유발 신병증, 신증후군, 사구체신염, 경피증, 사구체 경화증, 원발성 신질환의 단백뇨, 신혈관성 고혈압, 당뇨병성 망막병증 및 말기 신질환 (ESRD), 내피 기능장애, 확장기 기능장애, 비후성 심근병증, 당뇨병성 심근병증, 심실상성 및 심실성 부정맥, 심방 세동 (AF), 심장 섬유증, 심방 조동, 유해한 혈관 재형성, 플라크 안정화, 심근경색 (MI), 신섬유증, 다낭성 신장 질환 (PKD), 신부전 (부종 및 염 저류 포함), 주기적 부종, 메니에르병, 고알도스테론증 (원발성 및 속발성) 및 고칼슘뇨, 복수, 녹내장, 월경 장애, 조기 진통, 자간전증, 자궁내막증, 및 생식 장애 (특히 남성 및 여성 불임, 다낭성 난소 증후군, 착상 실패), 천식, 폐쇄성 수면 무호흡, 염증, 백혈병, 통증, 간질, 정동 장애, 예컨대 우울증 및 정신병적 상태, 예컨대 치매 및 노인성 혼란, 비만 및 위장 장애 (특히 설사 및 과민성 장 증후군), 상처 치유 (특히 당뇨병성 및 정맥 궤양 및 욕창), 패혈성 쇼크, 위산 분비 기능장애, 고레닌혈증, 낭성 섬유증, 재협착, 제2형 당뇨병, 대사 증후군, 당뇨병성 합병증 및 아테롬성동맥경화증, 남성 및 여성 성 기능장애로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 정의에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 활성과 연관된 대상체에서의 장애 또는 질환의 치료를 위한, 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 정의에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 활성을 특징으로 하는 대상체에서의 장애 또는 질환의 치료를 위한 의약 제조에 있어서, 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 정의에 따른 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 상기 장애 또는 질환은 특히 고혈압, 폐고혈압, 폐동맥 고혈압, 고립성 수축기 고혈압, 저항성 고혈압, 말초 혈관 질환, 심부전, 울혈성 심부전, 좌심실 비대증, 협심증, 신기능부전 (당뇨병성 또는 비-당뇨병성), 신부전 (부종 및 염 저류 포함), 당뇨병성 신병증, 비-당뇨병성 신병증, 조영제 유발 신병증, 신증후군, 사구체신염, 경피증, 사구체 경화증, 원발성 신질환의 단백뇨, 신혈관성 고혈압, 당뇨병성 망막병증 및 말기 신질환 (ESRD), 내피 기능장애, 확장기 기능장애, 비후성 심근병증, 당뇨병성 심근병증, 심실상성 및 심실성 부정맥, 심방 세동 (AF), 심장 섬유증, 심방 조동, 유해한 혈관 재형성, 플라크 안정화, 심근경색 (MI), 신섬유증, 다낭성 신장 질환 (PKD), 신부전 (부종 및 염 저류 포함), 주기적 부종, 메니에르병, 고알도스테론증 (원발성 및 속발성) 및 고칼슘뇨, 복수, 녹내장, 월경 장애, 조기 진통, 자간전증, 자궁내막증, 및 생식 장애 (특히 남성 및 여성 불임, 다낭성 난소 증후군, 착상 실패), 천식, 폐쇄성 수면 무호흡, 염증, 백혈병, 통증, 간질, 정동 장애, 예컨대 우울증 및 정신병적 상태, 예컨대 치매 및 노인성 혼란, 비만 및 위장 장애 (특히 설사 및 과민성 장 증후군), 상처 치유 (특히 당뇨병성 및 정맥 궤양 및 욕창), 패혈성 쇼크, 위산 분비 기능장애, 고레닌혈증, 낭성 섬유증, 재협착, 제2형 당뇨병, 대사 증후군, 당뇨병성 합병증 및 아테롬성동맥경화증, 남성 및 여성 성 기능장애로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 활성을 특징으로 하는 대상체에서의 장애 또는 질환의 치료를 위한, 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 정의에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공하며, 여기서 상기 장애 또는 질환은 고혈압, 폐고혈압, 폐동맥 고혈압, 고립성 수축기 고혈압, 저항성 고혈압, 말초 혈관 질환, 심부전, 울혈성 심부전, 좌심실 비대증, 협심증, 신기능부전 (당뇨병성 또는 비-당뇨병성), 신부전 (부종 및 염 저류 포함), 당뇨병성 신병증, 비-당뇨병성 신병증, 조영제 유발 신병증, 신증후군, 사구체신염, 경피증, 사구체 경화증, 원발성 신질환의 단백뇨, 신혈관성 고혈압, 당뇨병성 망막병증 및 말기 신질환 (ESRD), 내피 기능장애, 확장기 기능장애, 비후성 심근병증, 당뇨병성 심근병증, 심실상성 및 심실성 부정맥, 심방 세동 (AF), 심장 섬유증, 심방 조동, 유해한 혈관 재형성, 플라크 안정화, 심근경색 (MI), 신섬유증, 다낭성 신장 질환 (PKD), 신부전 (부종 및 염 저류 포함), 주기적 부종, 메니에르병, 고알도스테론증 (원발성 및 속발성) 및 고칼슘뇨, 복수, 녹내장, 월경 장애, 조기 진통, 자간전증, 자궁내막증, 및 생식 장애 (특히 남성 및 여성 불임, 다낭성 난소 증후군, 착상 실패), 천식, 폐쇄성 수면 무호흡, 염증, 백혈병, 통증, 간질, 정동 장애, 예컨대 우울증 및 정신병적 상태, 예컨대 치매 및 노인성 혼란, 비만 및 위장 장애 (특히 설사 및 과민성 장 증후군), 상처 치유 (특히 당뇨병성 및 정맥 궤양 및 욕창), 패혈성 쇼크, 위산 분비 기능장애, 고레닌혈증, 낭성 섬유증, 재협착, 제2형 당뇨병, 대사 증후군, 당뇨병성 합병증 및 아테롬성동맥경화증, 남성 및 여성 성 기능장애로부터 선택된다.
본 발명의 예시:
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로 의도되며, 이에 대한 제한으로서 해석되어서는 안된다. 온도는 섭씨 온도로 주어진다. 달리 언급되지 않는다면, 모든 증발을 감압 하에, 전형적으로 약 15 mm Hg 내지 100 mm Hg (= 20-133 mbar)에서 수행하였다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 미량분석 및 분광학적 특성, 예를 들어 MS, IR, NMR에 의해 확인하였다. 사용된 약어는 당업계에 통상적인 것들이다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 유기 합성 방법 (문헌 [Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21])에 의해 제조될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에서 나타낸 바와 같이 당업자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 예시:
Figure pct00018
Figure pct00019
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로 의도되며, 이에 대한 제한으로서 해석되어서는 안된다. 온도는 섭씨 온도로 주어진다. 달리 언급되지 않는다면, 모든 증발을 감압 하에, 바람직하게는 약 15 mm Hg 내지 100 mm Hg (= 20-133 mbar)에서 수행하였다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 미량분석 및 분광학적 특성, 예를 들어 MS, IR, NMR에 의해 확인하였다. 사용된 약어는 당업계에 통상적인 것들이다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 유기 합성 방법 (문헌 [Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21])에 의해 제조될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에서 나타낸 바와 같이 당업자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
HPLC 조건 A:
칼럼: 이너트실(INERTSIL) C8-3, 3 μm x 33 mm x 3.0 mm (50℃).
유량: 2 mL / 분
이동상: H2O (5 mM NH4+HCOO-)
구배: 2분 내 선형 구배 5%에서 95% MeCN/MeOH (1:1)
검출: 210-400 nm에서의 DAD-UV
상대적인 입체화학은 2차원 NMR을 이용하여 결정하였다. 반응 조건 하에, 비스페닐-메틸 기를 보유하는 입체중심이 라세미화될 것으로는 예상되지 않는다. 따라서, 절대 입체화학은 비스페닐-메틸 기를 보유하는 입체중심의 상대적인 입체화학 및 입체화학을 기초하여 결정하였다.
실시예 1: (2S,4S)-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-5-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르의 합성
Figure pct00020
8 ml CH2Cl2 중 (S)-4-아미노-5-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 염산 염 (200 mg, 0.52 mmol) 및 디히드로푸란-2,5-디온 (68 mg, 0.68 mmol)의 교반 용액에 피리딘 (0.17 ml, 2.1 mmol)을 첨가하고, 용액을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M HCl을 사용하여 pH=3으로 산성화시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (다이셀 키랄셀(DAICEL CHIRALCEL) OD-H 21x250 mm 칼럼,18ml/분, 90% 헵탄 10% EtOH + 0.1% TFA)에 의해 정제하고, 5.7분에서의 피크를 수집하여 25 mg (2S,4S)-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-5-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00021
실시예 2: (2S,4S)-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-5-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-메틸-펜탄산의 합성
Figure pct00022
2 ml EtOH 중 (2S,4S)-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-5-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 (25 mg, 0.056 mmol)의 교반 용액에 수성 1M NaOH 1 ml를 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 1M HCl을 사용하여 pH=2 내지 3으로 산성화시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 RP-HPLC에 의해 정제하여 14 mg (2S,4S)-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-5-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-메틸-펜탄산을 수득하였다.
Figure pct00023
실시예 3: (2R,4S)-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-5-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르의 합성.
Figure pct00024
8 ml CH2Cl2 중 (S)-4-아미노-5-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 염산 염 (200 mg, 0.52 mmol) 및 디히드로푸란-2,5-디온 (68 mg, 0.68 mmol)의 교반 용액에 피리딘 (0.17 ml, 2.1 mmol)을 첨가하고, 용액을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M HCl을 사용하여 pH=3으로 산성화시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (다이셀 키랄셀 OD-H 21x250 mm 칼럼,18ml/분, 90% 헵탄 10% EtOH + 0.1% TFA)에 의해 정제하고, 3.9분에서의 피크를 수집하여 50 mg (2R,4S)-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-5-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00025
실시예 4: (2R,4S)-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-5-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-메틸-펜탄산의 합성
Figure pct00026
2 ml EtOH 중 (2R,4S)-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-5-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 (20 mg, 0.045 mmol)의 교반 용액에 수성 1M NaOH 1 ml를 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 1M HCl을 사용하여 pH=2 내지 3으로 산성화시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 RP-HPLC에 의해 정제하여 10mg (2R,4S)-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-5-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-메틸-펜탄산을 수득하였다.
Figure pct00027
실시예 5: (S)-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-5-(2'-메톡시-비페닐-4-일)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르의 합성
Figure pct00028
피리딘/DCM (1 ml / 1 ml) 중 (S)-4-아미노-5-(2'-메톡시-비페닐-4-일)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 염산 염 (240 mg, 0.703 mmol)의 용액에 숙신산 무수물 (84 mg, 0.843 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 RP-HPLC에 의해 정제하여 (S)-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-5-(2'-메톡시-비페닐-4-일)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00029
실시예 6: (S)-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-5-(2'-메톡시-비페닐-4-일)-2-메틸-펜탄산의 합성
Figure pct00030
(S)-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-5-(2'-메톡시-비페닐-4-일)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르에 1M NaOH (2 ml)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 1M HCl 2 ml를 첨가하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 RP-HPLC (H2O(0.1%TFA)/CH3CN)에 의해 정제하여 백색 분말 110 mg을 수득하였다.
Figure pct00031
중간체 1: (S)-4-아미노-5-(2'-메톡시-비페닐-4-일)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 염산 염의 합성
Figure pct00032
톨루엔 (15 ml) 중 (R)-5-(4-브로모-페닐)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-펜트-2-엔산 에틸 에스테르 (600 mg, 1.455 mmol), 2-메톡시페닐보론산 (243 mg, 1.601 mmol) 및 1.1'-[비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II)의 디클로로메탄과의 착체 (59.4 mg, 0.073 mmol)의 혼합물을 10분 동안 질소로 버블링시킨 다음, 탄산나트륨의 용액 (2M, 1.455 ml)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 600 mg 연갈색 오일을 수득하였다.
Figure pct00033
다음에, 에탄올 (15 ml) 중 (R)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2'-메톡시-비페닐-4-일)-2-메틸-펜트-2-엔산 에틸 에스테르 (500 mg, 1.138 mmol)의 용액에 Pt/C (10%, 50 mg)를 첨가하고, 수소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 471 mg 무색 오일을 수득하였다. 수득한 물질을 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00034
다음에, DCM (5 ml) 중 (S)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2'-메톡시-비페닐-4-일)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 (473 mg, 1.017 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl (4M, 1 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00035
중간체 2: (S)-4-아미노-5-(3'-클로로-비페닐-4-일)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 염산 염의 합성
Figure pct00036
중간체 2를 중간체 1에 대해 기재된 동일한 절차를 이용하여 제조하였다. 중간체 2의 경우에, 3-클로로페닐보론산을 중간체 1에 기재된 2-메톡시페닐보론산 대신에 사용하였다.
Figure pct00037
본 발명의 화합물이 중성 엔도펩티다제 (EC 3.4.24.11) 활성의 억제제로서 유용하며, 따라서 중성 엔도펩티다제 (EC 3.4.24.11) 활성과 연관된 질환 및 상태, 예컨대 본원에 개시된 질환의 치료에 유용하다는 것을 알 수 있다.
본 발명은 단지 예로서만 기재되어 있고, 본 발명의 범주 및 취지 내에 있으면서, 변형이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.
하기는 본 발명의 추가 실시양태이다:
실시양태 1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
Figure pct00038
I
상기 식에서,
X 및 X1은 독립적으로 OH, -O-C1 - 7알킬, -NRaRb, -NHS(O)2-C1 - 7알킬 또는 -NHS(O)2-벤질이고, 여기서 Ra 및 Rb는 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1 - 7알킬이고;
R1은 H 또는 C1 -6 알킬이고;
R2는 각 경우에 독립적으로 C1 -6-알콕시, 히드록시, 할로, C1 -6-알킬, 시아노 또는 할로-C1 -6-알킬이고;
A1은 선형 C1 -4 알킬렌이고;
R3은 각 경우에 독립적으로 할로, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로, C1 - 7알킬 또는 할로-C1 - 7알킬이거나; 또는
n은 1 내지 5의 정수이고;
s는 0 또는 1 내지 4의 정수이다.
실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 II>
Figure pct00039
상기 식에서,
X 및 X1은 독립적으로 OH, -O-C1 - 7알킬, -NRaRb, -NHS(O)2-C1 - 7알킬 또는 -NHS(O)2-벤질이고, 여기서 Ra 및 Rb는 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1 - 7알킬이고;
R1은 H 또는 C1 -6 알킬이고;
R2는 각 경우에 독립적으로 C1 -6-알콕시, 히드록시, 할로, C1 -6-알킬, 시아노 또는 할로-C1 -6-알킬이고;
A1은 선형 C1 -4 알킬렌이고;
R3은 각 경우에 독립적으로 할로, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로, C1 - 7알킬 또는 할로-C1 - 7알킬이거나; 또는
n은 1 내지 5의 정수이고;
s는 0 또는 1 내지 4의 정수이다.
실시양태 3. 실시양태 1에 있어서, 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 III>
Figure pct00040
상기 식에서,
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R2a는 할로이다.
실시양태 4. 실시양태 1, 2 또는 3에 있어서, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 IV>
Figure pct00041
상기 식에서,
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R2a는 할로이다.
실시양태 5. 실시양태 3 또는 4에 있어서, R2a가 클로로이고, p가 0인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 6. 실시양태 1에 있어서, 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 V>
Figure pct00042
상기 식에서,
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R2b는 C1 -6-알콕시이다.
실시양태 7. 실시양태 6에 있어서, R2b가 메톡시이고, p가 0인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 8. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서,
X 및 X1이 독립적으로 OH 또는 O-C1 -6-알킬을 나타내고;
R1이 H 또는 C1 -6-알킬이고;
A1이 CH2-CH2이고;
s가 0인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 9. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서,
R1이 C1 -6-알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 10. 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 11. 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 HMG-Co-A 리덕타제 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 칼슘 채널 차단제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 이뇨제, ApoA-I 모방체, 항당뇨병제, 비만-감소제, 알도스테론 수용체 차단제, 엔도텔린 수용체 차단제, 알도스테론 신타제 억제제, CETP 억제제 및 포스포디에스테라제 유형 5 (PDE5) 억제제로부터 선택된 하나 이상의 치료 활성제를 포함하는 조합물.
실시양태 12. 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 활성의 억제를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 활성을 억제하는 방법.
실시양태 13. 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 활성과 연관된 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 장애 또는 질환을 치료하는 방법.
실시양태 14. 실시양태 13에 있어서, 장애 또는 질환이 고혈압, 저항성 고혈압, 폐고혈압, 폐동맥 고혈압, 고립성 수축기 고혈압, 말초 혈관 질환, 심부전, 울혈성 심부전, 좌심실 비대증, 협심증, 신기능부전, 신부전, 당뇨병성 신병증, 비-당뇨병성 신병증, 조영제-유발 신병증, 신증후군, 사구체신염, 경피증, 사구체 경화증, 원발성 신질환의 단백뇨, 신혈관성 고혈압, 당뇨병성 망막병증 및 말기 신질환 (ESRD), 내피 기능장애, 확장기 기능장애, 비후성 심근병증, 당뇨병성 심근병증, 심실상성 및 심실성 부정맥, 심방 세동 (AF), 심장 섬유증, 심방 조동, 유해한 혈관 재형성, 플라크 안정화, 심근경색 (MI), 신섬유증, 다낭성 신장 질환 (PKD), 신부전, 주기적 부종, 메니에르병, 고알도스테론증, 고칼슘뇨, 복수, 녹내장, 월경 장애, 조기 진통, 자간전증, 자궁내막증, 및 생식 장애, 천식, 폐쇄성 수면 무호흡, 염증, 백혈병, 통증, 간질, 정동 장애, 우울증, 정신병적 상태, 치매, 노인성 혼란, 비만, 위장 장애, 상처 치유, 패혈성 쇼크, 위산 분비 기능장애, 고레닌혈증, 낭성 섬유증, 재협착, 제2형 당뇨병, 대사 증후군, 당뇨병성 합병증, 아테롬성동맥경화증, 및 남성 및 여성 성 기능장애로부터 선택된 것인 방법.
실시양태 15. 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 16. 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 활성과 연관된 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 상기 장애 또는 질환의 치료를 위한, 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
실시양태 17. 실시양태 16에 있어서, 장애 또는 질환이 고혈압, 저항성 고혈압, 폐고혈압, 폐동맥 고혈압, 고립성 수축기 고혈압, 말초 혈관 질환, 심부전, 울혈성 심부전, 좌심실 비대증, 협심증, 신기능부전, 신부전, 당뇨병성 신병증, 비-당뇨병성 신병증, 조영제-유발 신병증, 신증후군, 사구체신염, 경피증, 사구체 경화증, 원발성 신질환의 단백뇨, 신혈관성 고혈압, 당뇨병성 망막병증 및 말기 신질환 (ESRD), 내피 기능장애, 확장기 기능장애, 비후성 심근병증, 당뇨병성 심근병증, 심실상성 및 심실성 부정맥, 심방 세동 (AF), 심장 섬유증, 심방 조동, 유해한 혈관 재형성, 플라크 안정화, 심근경색 (MI), 신섬유증, 다낭성 신장 질환 (PKD), 신부전, 주기적 부종, 메니에르병, 고알도스테론증, 고칼슘뇨, 복수, 녹내장, 월경 장애, 조기 진통, 자간전증, 자궁내막증, 및 생식 장애, 천식, 폐쇄성 수면 무호흡, 염증, 백혈병, 통증, 간질, 정동 장애, 우울증, 정신병적 상태, 치매, 노인성 혼란, 비만, 위장 장애, 상처 치유, 패혈성 쇼크, 위산 분비 기능장애, 고레닌혈증, 낭성 섬유증, 재협착, 제2형 당뇨병, 대사 증후군, 당뇨병성 합병증, 아테롬성동맥경화증, 및 남성 및 여성 성 기능장애로부터 선택된 것인 용도.

Claims (17)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00043

    상기 식에서,
    X 및 X1은 독립적으로 OH, -O-C1 - 7알킬, -NRaRb, -NHS(O)2-C1 - 7알킬 또는 -NHS(O)2-벤질이고, 여기서 Ra 및 Rb는 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1 - 7알킬이고;
    R1은 H 또는 C1 -6 알킬이고;
    R2는 각 경우에 독립적으로 C1 -6-알콕시, 히드록시, 할로, C1 -6-알킬, 시아노 또는 할로-C1 -6-알킬이고;
    A1은 선형 C1 -4 알킬렌이고;
    R3은 각 경우에 독립적으로 할로, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로, C1 - 7알킬 또는 할로-C1 - 7알킬이고;
    n은 1 내지 5의 정수이고;
    s는 0 또는 1 내지 4의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure pct00044

    상기 식에서,
    X 및 X1은 독립적으로 OH, -O-C1 - 7알킬, -NRaRb, -NHS(O)2-C1 - 7알킬 또는 -NHS(O)2-벤질이고, 여기서 Ra 및 Rb는 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1 - 7알킬이고;
    R1은 H 또는 C1 -6 알킬이고;
    R2는 각 경우에 독립적으로 C1 -6-알콕시, 히드록시, 할로, C1 -6-알킬, 시아노 또는 할로-C1 -6-알킬이고;
    A1은 선형 C1 -4 알킬렌이고;
    R3은 각 경우에 독립적으로 할로, 히드록시, C1 - 7알콕시, 할로, C1 - 7알킬 또는 할로-C1-7알킬이거나; 또는
    n은 1 내지 5의 정수이고;
    s는 0 또는 1 내지 4의 정수이다.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 III>
    Figure pct00045

    상기 식에서,
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R2a는 할로이다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 IV>
    Figure pct00046

    상기 식에서,
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R2a는 할로이다.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, R2a가 클로로이고, p가 0인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 V>
    Figure pct00047

    상기 식에서,
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R2b는 C1 -6-알콕시이다.
  7. 제6항에 있어서, R2b가 메톡시이고, p가 0인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    X 및 X1이 독립적으로 OH 또는 O-C1 -6-알킬을 나타내고;
    R1이 H 또는 C1 -6-알킬이고;
    A1이 CH2-CH2이고;
    s가 0인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 C1 -6-알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 HMG-Co-A 리덕타제 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 칼슘 채널 차단제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 이뇨제, ApoA-I 모방체, 항당뇨병제, 비만-감소제, 알도스테론 수용체 차단제, 엔도텔린 수용체 차단제, 알도스테론 신타제 억제제, CETP 억제제 및 포스포디에스테라제 유형 5 (PDE5) 억제제로부터 선택된 하나 이상의 치료 활성제를 포함하는 조합물.
  12. 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 활성의 억제를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 활성을 억제하는 방법.
  13. 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 활성과 연관된 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 장애 또는 질환을 치료하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 장애 또는 질환이 고혈압, 저항성 고혈압, 폐고혈압, 폐동맥 고혈압, 고립성 수축기 고혈압, 말초 혈관 질환, 심부전, 울혈성 심부전, 좌심실 비대증, 협심증, 신기능부전, 신부전, 당뇨병성 신병증, 비-당뇨병성 신병증, 조영제-유발 신병증, 신증후군, 사구체신염, 경피증, 사구체 경화증, 원발성 신질환의 단백뇨, 신혈관성 고혈압, 당뇨병성 망막병증 및 말기 신질환 (ESRD), 내피 기능장애, 확장기 기능장애, 비후성 심근병증, 당뇨병성 심근병증, 심실상성 및 심실성 부정맥, 심방 세동 (AF), 심장 섬유증, 심방 조동, 유해한 혈관 재형성, 플라크 안정화, 심근경색 (MI), 신섬유증, 다낭성 신장 질환 (PKD), 신부전, 주기적 부종, 메니에르병, 고알도스테론증, 고칼슘뇨, 복수, 녹내장, 월경 장애, 조기 진통, 자간전증, 자궁내막증, 및 생식 장애, 천식, 폐쇄성 수면 무호흡, 염증, 백혈병, 통증, 간질, 정동 장애, 우울증, 정신병적 상태, 치매, 노인성 혼란, 비만, 위장 장애, 상처 치유, 패혈성 쇼크, 위산 분비 기능장애, 고레닌혈증, 낭성 섬유증, 재협착, 제2형 당뇨병, 대사 증후군, 당뇨병성 합병증, 아테롬성동맥경화증, 및 남성 및 여성 성 기능장애로부터 선택된 것인 방법.
  15. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 중성 엔도펩티다제 EC 3.4.24.11 활성과 연관된 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 장애 또는 질환의 치료를 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  17. 제16항에 있어서, 장애 또는 질환이 고혈압, 저항성 고혈압, 폐고혈압, 폐동맥 고혈압, 고립성 수축기 고혈압, 말초 혈관 질환, 심부전, 울혈성 심부전, 좌심실 비대증, 협심증, 신기능부전, 신부전, 당뇨병성 신병증, 비-당뇨병성 신병증, 조영제-유발 신병증, 신증후군, 사구체신염, 경피증, 사구체 경화증, 원발성 신질환의 단백뇨, 신혈관성 고혈압, 당뇨병성 망막병증 및 말기 신질환 (ESRD), 내피 기능장애, 확장기 기능장애, 비후성 심근병증, 당뇨병성 심근병증, 심실상성 및 심실성 부정맥, 심방 세동 (AF), 심장 섬유증, 심방 조동, 유해한 혈관 재형성, 플라크 안정화, 심근경색 (MI), 신섬유증, 다낭성 신장 질환 (PKD), 신부전, 주기적 부종, 메니에르병, 고알도스테론증, 고칼슘뇨, 복수, 녹내장, 월경 장애, 조기 진통, 자간전증, 자궁내막증, 및 생식 장애, 천식, 폐쇄성 수면 무호흡, 염증, 백혈병, 통증, 간질, 정동 장애, 우울증, 정신병적 상태, 치매, 노인성 혼란, 비만, 위장 장애, 상처 치유, 패혈성 쇼크, 위산 분비 기능장애, 고레닌혈증, 낭성 섬유증, 재협착, 제2형 당뇨병, 대사 증후군, 당뇨병성 합병증, 아테롬성동맥경화증, 및 남성 및 여성 성 기능장애로부터 선택된 것인 용도.
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