KR20130097148A - 트라넥사메이트의 생리학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 외용 조성물의 제조방법 - Google Patents

트라넥사메이트의 생리학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 외용 조성물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 끈적거린 또는 기름진 느낌을 억제하고 사용시 신선한 느낌을 갖는 활성 성분으로서의 트라넥사메이트를 함유하는 외용 조성물, 및 이의 제조방법을 제공한다. 트라넥사메이트 염은, (a) 상기 트라넥사메이트 염 및 양친매성 중합체를 물, 수용성 유기용매 또는 이들의 혼합물 중에 용해시키고; (b) 단계 (a)에서 수득된 혼합된 용액을 수성 매질에 첨가함으로써 수성 매질 중에 안정하게 분산될 수 있으며, 따라서 상기 양친매성 중합체로 형성된 분자 조립체 입자 내에 상기 트라넥사메이트가 유지될 수 있다.

Description

트라넥사메이트의 생리학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 외용 조성물의 제조방법{METHOD FOR PRODUCING COMPOSITION FOR EXTERNAL USE CONTAINING PHYSIOLOGICALLY ACCEPTABLE SALT OF TRANEXAMATE}
본 발명은 활성 성분으로서 트라넥사메이트(tranexamate)의 생리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 외용 조성물의 제조방법, 및 이에 의해 수득된 상기 조성물 및 분자 조립체 입자(molecular assembly particle)에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 상기 외용 조성물을 피부에 국소 적용하는 것을 포함하는, 피부의 색소침착(pigmentation)을 억제하기 위한 및/또는 피부를 미백시키기 위한 화장방법에 관한 것이다.
트라넥사메이트 화합물의 피부-미백 활성은 공지되어 있으며, 트라넥사메이트 화합물은 외용 조성물들 중의 피부-미백 성분으로서, 예컨대 약물, 준약물(quasi-drug), 화장품으로서 사용되어 왔다. 예를 들면, 일본특허 공개공보(Japanese Patent Laid-Open) 04-46144는 트라넥사메이트 화합물을 활성 성분으로서 사용하는 외용 색소침착 방지제를 개시하고 있다. 일본특허 공개공보 2003-306419는 코엔자임 Q10(Coenzyme Q10)과 사용 가능한 피부-미백 성분으로서 트라넥삼산(tranexamic acid) 및 그의 유도체를 예시하고 있다. 일본특허 공개공보 2004-107262는 L-아스코브산 사분지된 지방산 에스터 유도체와 사용 가능한 지용성(oil-soluble) 피부-미백 성분으로서 세틸 트라넥사메이트를 예시하고 있다.
그러나, 트라넥사메이트 화합물 또는 그의 염은 물 또는 오일 중에서 약하게 가용성이며, 이로 인해 제형 중에서 응집되기 쉽다. 따라서, 이것을 제형 중에 균질한 상태로 혼입하기는 곤란하다.
일본특허 공개공보 2002-234836은 트라넥사메이트를 활성 성분으로서 사용하는 피부용 항스트레스 외용제를 개시하고 있다. 이는 또한 올리브유와 같은 다량의 오일 구성성분을 사용하는 트라넥사메이트의 용해 방법을 개시하고 있다. 그러나, 이 방법에 의하면, 제형 형태가 다량의 오일 구성성분으로 인해 크림 또는 밀크 로션으로 국한된다. 추가로, 상기 수득된 외용제는 끈적거리고 기름지며, 사용이 매우 불편하다.
또한, 일본특허 공개공보 2006-306744는 트라넥사메이트 또는 그의 염을 실리콘 오일과 함께 사용하는 피부용 외용제를 개시하고 있다. 상기 문헌에서는, 트라넥사메이트 또는 그의 염을 실리콘 오일과 조합시킴으로써, 상기 조성물 중의 상기 트라넥사메이트 또는 그의 염의 용해도가 향상될 수 있으며, 상기 트라넥사메이트의 활성이 연장된 기간에 걸쳐 지속될 수 있다고 교시하고 있다. 비록 실리콘 오일이 편리하게 사용 가능한 오일 구성성분으로서 공지되어 있지만, 상기 트라넥사메이트를 용해시키기 위해서는 다량의 실리콘 오일을 사용해야 하기 때문에, 피부 외용제에 대한 선택 범위가 더욱 좁아지고 있다.
한편, 일본특허 공개공보 2006-45079는, 폴리쿼터늄(polyquaternium)과 같이 4급 아미노기를 갖는 중합체 화합물과 함께 소듐 트라넥사메이트와 같은 미백 성분을 사용함으로써 안정한 화장 재료가 수득될 수 있음을 기재하고 있다. 그러나, 여기에서 소듐 트라넥사메이트를 포함하는 것으로 기재되어 있는 미백 성분 모두는 수용성 화합물이며, 따라서 제형 중의 용해 문제가 발생되지 않는다.
특허출원 WO00/57841은 폴리사카라이드-콜레스테롤 유도체가 화장 재료 중에 보습 성분으로서 활용될 수 있음을 기재하고 있다. 그러나, 물 및 오일 중에서 낮은 용해도를 갖는 성분이 폴리사카라이드-콜레스테롤 유도체를 사용함으로써 제형 중에 분산될 수 있음에 대해서는 기재되어 있지 않다.
일본특허 공개공보 04-46144 일본특허 공개공보 2003-306419 일본특허 공개공보 2004-107262 일본특허 공개공보 2002-234836 일본특허 공개공보 2006-306744 일본특허 공개공보 2006-45079 특허출원 WO00/57841 일본특허 공개공보 2004-196868 특허출원 WO2000/12564 특허출원 WO2009/010356
기요시 이노마타(Kiyoshi Inomata)의 문헌 [Fragrance Journal, 30 (7), 74-78 (2002)], 히로키 후쿠이(Hiroki Fukui)의 문헌 [Fragrance Journal, 33 (1), 970102 (2005)]
이러한 상황 하에서, 끈적거린 또는 기름진 느낌을 제공하지 않고 신선하고 편안한 도포를 제공하는 트라넥사메이트 또는 그의 염을 포함하는 제형에 대한 요구가 있다. 더욱이, 용이하게 제형화될 수 있는 트라넥사메이트 또는 그의 염을 포함하는 광범위한 제형들에 대한 요구가 있다.
놀랍게도, 본 출원인은 트라넥사메이트 염이 상기 트라넥사메이트 염의 응집 또는 결정 침전을 초래하지 않고서 수성 매질 중에 안정하게 분산될 수 있음을 밝혀냈다. 상기 트라넥사메이트 염은 특정 조건 하에서 양친매성 중합체와 함께 물, 수용성 유기용매 또는 이들의 용매 혼합물 중에 용해되며, 생성된 혼합물은 수성 매질에 첨가된다.
따라서, 본 발명은 활성 성분으로서 이후 언급되는 생리학적으로 허용 가능한 트라넥사메이트 염(또한 "트라넥사메이트 염"으로도 지칭됨)을 포함하는 외용 조성물의 제조방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 방법에 의해 수득된 외용 조성물 뿐만 아니라, 상기 조성물을 피부에 국소 도포함으로써 피부의 과색소침착(hyperpigmentation)을 억제하기 위한 및/또는 피부를 미백시키기 위한, 또는 노화 반점 또는 색소침착 반점을 감소시키기 위한 화장방법을 제공한다.
본 발명은, (a) 트라넥사메이트의 생리학적으로 허용 가능한 염(또한 "트라넥사메이트 염"으로도 칭함) 및 양친매성 중합체를 1:3 내지 1:20의 중량비로 물, 수용성 유기용매 또는 이들의 혼합물 중에 용해시켜 혼합된 용액을 수득하는 단계; 및 (b) 단계 (a)에서 수득된 상기 혼합된 용액을 수성 매질에 첨가하는 단계를 포함하는, 트라넥사메이트의 생리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 외용 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
바람직하게는, 상기 트라넥사메이트는 하기 화학식 1로 표시된다.
Figure pct00001
상기 식에서,
R은, 하이드록실기 및 아미노기로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있는, C1-C22 선형 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화수소기이다.
바람직하게는, 트라넥사메이트의 생리학적으로 허용 가능한 염은 세틸 트라넥사메이트 하이드로클로라이드이다. 바람직하게는, 양친매성 중합체는 (2-메트아크릴로일옥시에틸 포스포릴콜린/스테아릴 메트아크릴레이트) 공중합체 및 콜레스테릴 헥실 다이카바메이트 풀루란으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 수성 매질은 물을 60중량% 이상의 양으로 포함한다. 바람직하게는, 단계 (a)에서, 트라넥사메이트의 생리학적으로 허용 가능한 염, 양친매성 중합체 및 용매를 함유하는 혼합물은 상기 혼합된 용액을 수득하기 위해 20 내지 120℃의 온도로 가열된다. 바람직하게는, 단계 (b)는 50 내지 95℃의 온도에서 실시된다. 바람직하게는, 단계 (b) 후, 트라넥사메이트의 생리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 분자 조립체 입자들이 형성된다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 방법은 단계 (b)에서 수득된 조성물을 다른 외용 조성물에 첨가하는 단계 (c)를 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 상기 방법에 의해 수득된 외용 조성물에 관한 것이다. 상기 외용 조성물은 바람직하게는 트라넥사메이트의 생리학적으로 허용 가능한 염 0.001 내지 5.0중량% 및 양친매성 중합체 0.01 내지 25.0중량%를 포함한다.
또한, 본 발명은 노화 반점 또는 색소침착 반점을 감소시키도록 피부의 색소침착을 억제하기 위한 및/또는 피부를 미백시키기 위한 상기 조성물의 화장 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 노화 반점 또는 색소침착 반점을 감소시키도록 피부의 색소침착을 억제하기 위한 및/또는 피부를 미백시키기 위한 상기 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 상기 외용 조성물을 피부에 국소 도포하는 것을 포함하는, 피부의 색소침착을 억제하기 위한 및/또는 피부를 미백시키기 위한 화장방법에 관한 것이다.
최종적으로, 본 발명은, (a) 트라넥사메이트의 생리학적으로 허용 가능한 염 및 양친매성 중합체를 1:3 내지 1:20의 중량비로 물, 수용성 유기용매 또는 이들의 혼합물 중에 용해시켜 혼합된 용액을 수득하는 단계; 및 (b) 단계 (a)에서 수득된 상기 혼합된 용액을 수성 매질에 첨가하는 단계를 포함하는 방법에 의해 수득된 분자 조립체 입자에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 트라넥사메이트로부터 유도된 활성 성분(즉, 트라넥사메이트 염)이 조성물 중에 안정적으로 분산될 수 있다. 본 발명에 따르면, 트라넥사메이트 염을 포함하는 외용 조성물은 다양한 생약 형태(galenic form)들을 가질 수 있다.
이후, 본 발명을 더욱 상세하게 설명할 것이다.
본 발명의 외용 조성물을 제조하는 방법은, a) 생리학적으로 허용 가능한 트라넥사메이트 염 및 양친매성 중합체를 1:3 내지 1:20의 중량비로 물, 수용성 유기용매 또는 이들의 혼합물 중에 용해시켜 혼합된 용액을 수득하는 단계; 및 b) 단계 a)에서 수득된 상기 혼합된 용액을 수성 매질에 첨가하는 단계를 포함한다.
각 단계는 아래 설명될 것이다.
단계 a)
단계 a)에서, 트라넥사메이트 염 및 양친매성 중합체가 특정 중량비로 사용되며, 물, 수용성 유기용매 또는 이들의 혼합물 중에 용해된다.
본 발명의 방법에서, 트라넥사메이트는 바람직하게는 하기 화학식 1로 표시된다.
화학식 1
Figure pct00002
상기 식에서,
R은, 하이드록실기 및 아미노기로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있는, C1-C22 선형 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화수소기이다.
상기 화학식 1에서, R은 C1-C22 선형 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화수소기이며, 여기서 수소 원자는 하이드록실기 및 아미노기로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있다.
탄화수소기는 비환형 또는 환형일 수 있다. 탄화수소기가 비환형인 경우, 이는 선형 또는 분지형 쇄일 수 있다. 탄화수소기의 예로는 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알킬다이에닐기, 아릴기, 알킬아릴기, 아릴알킬기, 사이클로알킬기, 사이클로알케닐기 및 사이클로알킬알킬기가 포함된다. 이들 중에서, 알킬기가 바람직하다. 탄소수는 바람직하게는 8 내지 20, 특히 바람직하게는 12 내지 18이다.
탄화수소기에 대한 치환기의 수는 특별히 제한되지 않는다. 탄화수소기가 2개 이상의 치환기를 갖는 경우, 치환기는 하이드록실기 또는 아미노기, 또는 하이드록실기(들)과 아미노기(들) 모두일 수 있다.
화학식 1로 표시된 트라넥사메이트의 특정 예로는 라우릴 트라넥사메이트, 미리스틸 트라넥사메이트, 세틸 트라넥사메이트 및 스테아릴 트라넥사메이트가 포함된다. 이들 중에서, 세틸 트라넥사메이트가 특히 바람직하다.
비록 본 발명에 사용되는 트라넥사메이트의 생리학적으로 허용 가능한 염에 대해 특별히 제한되지 않을지라도, 본 발명의 목적이 방해되지 않는 한, 그의 바람직한 예로는 광산(mineral acid) 염, 예컨대 염산 염, 인산 염, 황산 염, 브롬산 염 및 질산 염; 유기산 염, 예컨대 옥살산 염, 락트산 염 및 시트르산 염; 및 트라넥사메이트의 카본산 염이 포함된다.
다른 것들 중에서, 본 발명에 사용되는 트라넥사메이트 염은 바람직하게는 세틸 트라넥사메이트 염산 염, 세틸 트라넥사메이트 인산 염, 세틸 트라넥사메이트 황산 염, 세틸 트라넥사메이트 브롬산 염, 세틸 트라넥사메이트 질산 염, 세틸 트라넥사메이트 옥살산 염, 세틸 트라넥사메이트 락트산 염, 세틸 트라넥사메이트 시트르산 염 및 세틸 트라넥사메이트 카본산 염으로 이루어진 군으로부터 선택되어야 한다. 세틸 트라넥사메이트 염산 염이 특히 바람직하다. 트라넥사메이트 염은 단독으로 또는 2개 이상의 유형들을 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명에서, 양친매성 중합체는 10,000 이상의 중량평균분자량을 갖고 친수성 잔기 및 소수성 잔기 모두를 갖는 중합체이다. 본 발명에 사용되는 양친매성 중합체의 바람직한 예로는 물, 수용성 유기용매 또는 이들의 혼합물 중에서 자가-회합하여서 분자 조립체 입자를 형성하는 중합체들이 포함된다.
양친매성 중합체의 중량평균분자량은 바람직하게는 10,000 내지 5,000,000, 더욱 바람직하게는 30,000 내지 2,000,000, 특히 바람직하게는 100,000 내지 1,000,000이다. 여기서, 본 발명에서, 중량평균분자량은 겔 여과 크로마토그래피에 의해 측정된다(풀루란 전환에 대해서는 GFC).
본 발명에 사용되는 양친매성 중합체의 예로는 4급 아미노기를 갖는 양친매성 중합체 화합물인 폴리쿼터늄이 포함된다. 특히 바람직하게는, 100,000 내지 2,000,000(바람직하게는, 100,000 내지 1,000,000)의 중량평균분자량을 갖는 폴리쿼터늄-61((2-메트아크릴로일옥시에틸포스포릴콜린/스테아릴 메트아크릴레이트) 공중합체)이 포함된다(예컨대, 일본특허 공개공보 2004-196868 참고).
또한, 양친매성 중합체로서, 폴리사카라이드-스테롤 유도체, 예컨대 콜레스테롤 풀루란이 사용될 수 있다(예컨대, 기요시 이노마타(Kiyoshi Inomata)의 문헌 [Fragrance Journal, 30 (7), 74-78 (2002)], 특허출원 WO2000/12564 참고). 특히, 50,000 내지 500,000의 중량평균분자량을 갖는 헥실 다이카바메이트 콜레스테릴 풀루란이 바람직하게 사용될 수 있다.
양친매성 중합체로서 상업용 제품이 사용될 수 있다. 그의 예로는 NOF 코포레이션에 의해 제조된 "리피듀어(Lipidure)(등록상표) - S"(예컨대, 히로키 후쿠이(Hiroki Fukui)의 문헌 [Fragrance Journal, 33 (1), 970102 (2005)] 참고), 및 콜레스테롤 풀루란의 수성 분산액인 "메두씨즈(Meduseeds)(등록상표) - C1"이 포함된다. 양친매성 중합체는 단독으로 또는 2개 이상의 유형들을 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 제조방법에서, 트라넥사메이트 염 및 양친매성 중합체는 1:3 내지 1:20의 중량비로 사용된다. 중량비가 더 낮으면, 트라넥사메이트 염은 안정하게 충분히 분산될 수 없으며, 이로 인해 트라넥사메이트 염의 응집 또는 결정 침전이 초래되며; 중량비가 더 높으면, 효율이 저하되며, 물, 수용성 유기용매 또는 이들의 혼합물 중에 트라넥사메이트 염을 용해시키기 곤란할 수 있다. 트라넥사메이트 염 및 양친매성 중합체는 바람직하게는 1:3 내지 1:15, 더욱 바람직하게는 1:4 내지 1:10의 중량비로 사용된다.
단계 a)에서, 트라넥사메이트 염 및 양친매성 중합체는 물, 수용성 유기용매 또는 이들의 혼합물 중에서 용해된다.
본 발명에 사용되는 수용성 유기용매는 이것이 본 발명의 방법에 따라 트라넥사메이트 염 및 양친매성 중합체를 용해시킬 수 있는 한 특별하게 제한되지 않는다. 그 예로는 저급 알코올, 바람직하게는 1 내지 5개의 탄소원자를 갖는 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올; 다가 알코올, 예컨대 에틸렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 다이프로필렌 글리콜, 이소프렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 메틸글루코사이드, 글리세린 및 다이글리세롤이 포함된다. 이들 수용성 유기용매는 단독으로 또는 2개 이상의 유형들을 조합하여 사용될 수 있다.
단계 a)에서 사용되는 용매로서 상기 모든 물, 다가 알코올 또는 이들의 혼합물이 바람직하다. 용매는 양친매성 중합체의 유형에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들면, 양친매성 중합체로서 (2-메트아크릴로일옥시에틸 포스포릴콜린/스테아릴 메트아크릴레이트) 공중합체가 사용되는 경우, 용매로서는 1개의 유형 또는 2개 이상의 유형의 다가 알코올을 사용하는 것이 바람직하다. 한편, 헥실 다이카바메이트 콜레스테릴 풀루란이 사용되는 경우에는 용매로서 물을 사용하는 것이 바람직하다.
용매의 양은 트라넥사메이트 염 및 양친매성 중합체를 용해시킬 수 있는 것일 수 있다. 용매의 양은 사용되는 양친매성 중합체 등의 종류에 따라 변할 수 있지만, 통상적으로 트라넥사메이트 염의 양의 10 내지 2,000배가 더욱 바람직하며, 50 내지 200배가 특히 바람직하다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 예컨대 (2-메트아크릴로일옥시에틸 포스포릴콜린/스테아릴 메트아크릴레이트) 공중합체가 양친매성 분자로서 사용되는 경우, (용매로서) 다가 알코올의 양은 바람직하게는 트라넥사메이트 염의 양의 10 내지 200배의 중량비, 더욱 바람직하게는 50 내지 200배의 중량비로 존재한다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 예컨대 헥실 다이카바메이트 콜레스테릴 풀루란이 양친매성 분자로서 사용되는 경우, (용매로서) 물의 양은 바람직하게는 트라넥사메이트 염의 양의 500 내지 2,000배의 중량비로 존재한다.
용매의 양은 상기 수득된 외용 조성물의 적용에 따라 변할 수 있다. 용매의 양은 외용 조성물의 적용에 따라 적절하게 결정될 수 있다.
트라넥사메이트 염 및 양친매성 중합체가 단계 a)에서 물, 수용성 유기용매 또는 이들의 혼합물 중에 용해되는 경우, 용매는 가열에 의해 가온될 수 있다. 이 경우, 용매의 온도는 상기 용매의 비점과 동일하거나 또는 그 미만인 것이 바람직하며, 통상적으로 20 내지 120℃가 바람직하고, 50 내지 100℃가 더욱 바람직하며, 70 내지 90℃가 특히 바람직하다.
단계 b)
단계 b)에서, 단계 a)에서 수득된 혼합된 용액은 수성 매질에 첨가된다.
본 발명의 바람직한 양태에 따라, 단계 a)에서 수득된 혼합된 용액을 수성 매질에 첨가하면, 양친매성 중합체를 자가-회합시켜서 상기 수성 매질의 내부로 소수성 잔기들을 갖고 외부로 친수성 잔기들을 갖는 분자 조립체 입자들을 형성하도록 허용한다. 본 발명의 바람직한 양태에 따라, 트라넥사메이트 염이 이들 분자 조립체 입자들 내에 유지되기 때문에, 상기 트라넥사메이트 염은 상기 트라넥사메이트 염의 응집 또는 결정 침전을 초래하지 않고서 안정한 상태로 수성 매질 내에 분산될 수 있다.
본 발명에서 양친매성 중합체의 자가-회합에 의해 형성된 분자 조립체 입자의 입자 직경은 특별히 제한되지 않지만, 레이져 회절 입자 크기 분석기("SALD-7000", 쉬마주 코포레이션(SHIMADZU Corporation)에 의해 제조됨)로 입자 크기 분포를 측정함으로써 수득된 평균 직경은 1.0μm 이하, 더욱 바람직하게는 0.5μm 이하, 더욱더 바람직하게는 0.2μm 이하이다. 분자 조립체 입자는 더욱 작으면 더욱 바람직하다. 중간(median) 직경의 하한점은 통상적으로 약 0.02μm이다.
단계 b)에서 사용된 수성 매질은 물을 총 중량의 50중량% 이상, 바람직하게는 70중량% 이상, 더욱 바람직하게는 80중량% 이상의 양으로 함유하는 매질이다.
수성 매질은 수용성 성분들, 예컨대 수용성 유기용매, 모노사카라이드, 올리고사카라이드, 아미노산, 염, 보존제, 계면활성제를 필요에 따라 함유할 수 있다. 수용성 유기용매는 단계 a)에서 사용된 것과 동일할 수 있다. 모노사카라이드, 올리고사카라이드, 아미노산, 염, 보존제 및 계면활성제에 관하여, 이후 선택 성분들로서 예시되는 화합물들이 사용될 수 있다.
수성 매질의 양은 트라넥사메이트 염, 바람직하게는 분자 조립체 입자 및 양친매성 중합체가 충분하게 분산될 수 있다면 제한되지 않으며, 통상적으로 중량비(수성 매질의 양:단계 a)에서 수득된 혼합된 용액의 양)는 바람직하게는 0.8 내지 10배, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 50배, 바람직하게는 2.0 내지 20배이다.
수성 매질의 양은 외용 조성물의 적용에 따라 적절하게 선택된다.
단계 a)에서 수득된 혼합된 용액이 수성 매질 내에 첨가되는 경우, 수성 매질 및/또는 혼합된 용액은 가열에 의해 가온될 수 있다. 이 경우, 수성 매질 및/또는 혼합된 용액의 온도는 상기 수성 매질 및/또는 혼합된 용액의 비점과 동일하거나 또는 그 미만인 것이 바람직하며, 통상적으로 50 내지 95℃가 바람직하고, 60 내지 85℃가 더욱 바람직하며, 65 내지 75℃가 특히 바람직하다.
단계 c)
본 발명의 방법에서, 단계 b)에서 수득된 조성물은 외용 조성물로서 사용될 수 있거나, 또는 상기 방법은 단계 b)에서 수득된 조성물을 다른 외용 조성물에 첨가하는 것을 포함하는 단계 c)를 선택적으로 포함할 수 있다.
상기 단계 c)의 다른 외용 조성물은 본 발명의 목적에 방해가 되지 않는 한 제한되지 않는다. 그의 예로는 얼굴용 화장 재료, 예컨대 얼굴 세정제(face wash), 화장수(toilet water), 액체 화장품, 유상액(milky liquid), 크림 및 팩, 메이크업 화장 재료, 예컨대 파운데이션(foundation), 립스틱, 아이섀도우, 신체용 화장 재료, 모발용 화장 재료, 구강 화장 재료, 아로마(aroma) 화장 재료, 세정 물질 및 연고가 포함된다. 이 경우, 본 발명의 외용 조성물은 잘 공지되어 있는 미백제의 대체제로서 또는 잘 공지되어 있는 미백제에 덧붙여 첨가될 수 있다. 미백제는 이후 예시되며 선택 성분으로서 혼입될 수 있는 화합물일 수 있으며, 그의 예로는 아스코브산 및 그의 염 또는 유도체, 니아신(niacin), 예컨대 비타민 C3, AHA, BHA, 아르부틴(arbutin), 코즈산(kojic acid), 루시놀(lucinol), 엘라그산(ellagic acid), 카모밀라(camomila) ET, 트라넥삼산, 사이클로아미노산 유도체 및 리놀레산이 포함된다.
전술된 바와 같이, 트라넥사메이트 염이 수성 매질 내에 안정하게 분산되어 있는 외용 조성물이 수득될 수 있다. 본 발명의 바람직한 양태에 따라, 본 발명의 방법에 의해 수득된 외용 조성물이 피부에 국소 적용되는 경우, 피부에 건조한 양친매성 분자들에 의해 형성된 분자 조립체 입자들은 라멜라 층들을 형성하며, 트라넥사메이트 염이 이들 라멜라 층들 내에 존재하기 때문에, 이것이 피부에 느리게 도달되며, 따라서 트라넥사메이트 염의 효과가 연장된 기간 동안 계속된다. 또한, 트라넥사메이트 염이 분자 조립체 입자 내에 존재하기 때문에, 외용 조성물의 안정성은 이것이 잘 공지되어 있는 미백 성분과 함께 사용되는 경우조차도 유지될 수 있다.
본 발명의 외용 조성물은, 화장품 또는 약학 조성물 내에 혼입될 수 있으며 본 발명의 목적 및 효과를 저하시키지 않는 성분들을 함유할 수 있다. 이들 선택 성분들은 단계 b) 또는 c)에서 수득된 외용 조성물 중에 첨가될 수 있거나, 또는 이들은 단계 a)에서 용매 중에 미리 첨가될 수 있거나, 또는 다르게는 단계 b)에서 수성 매질 내에 미리 첨가될 수 있다.
화장품 또는 약학 조성물에 사용하도록 허용되는 성분들의 예로는 분말 구성성분, 액체 오일, 고체 지방, 왁스, 탄화수소, 고급 지방산, 고급 알코올(바람직하게는, 6개 이상의 탄소원자를 갖는 알코올, 및 더욱 바람직하게는 10개 이상의 탄소원자를 갖는 알코올), 합성 에스터 오일, 실리콘 오일, 계면활성제, 공계면활성제(co-surfactant), 보습제, 필름 형성제(film forming agent), 농조화제, 겔화제, 무기 물질, 금속 격리제(sequestering agent), 저급 알코올, 다가 알코올, 모노사카라이드, 올리고사카라이드, 아미노산, 식물 추출물, 유기 아민, 중합체 에멀젼, 항산화제, 항산화 보조제, 피부 영양제, 비타민, 혈류 촉진제, 항박테리아제, 소염제, 세포(피부) 활성화제, 각질용해제(keratolytic agent), 냉매, 수렴제(astringent agent), 피부 미백제, UV 흡수제, 갈변 억제제(browning inhibitor), 방부제(antiseptic agent), pH 조절제, 완충제(buffer) 및 방향제(perfume)가 포함된다. 상기 성분들은 통상의 방법에 따라 필요하다면 적절하게 첨가되어서 목적하는 제형 형태를 제조할 수 있다.
분말 구성성분의 예로는 무기 분말, 예컨대 활석, 카올린, 운모, 견운모(sericite), 백색 운모, 황금 운모, 합성 운모, 적색 운모, 흑색 운모, 질석(vermiculite), 마그네슘 카보네이트, 칼슘 카보네이트, 알루미늄 실리케이트, 바륨 실리케이트, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 스트론튬 실리케이트, 금속 텅스테이트, 실리카, 제올라이트, 바륨 설페이트, 마그네슘 설페이트, 소성 칼슘 설페이트 (소성 석고), 칼슘 포스페이트, 플루오린 아파타이트(apatite), 하이드록시아파타이트, 세라믹 분말, 금속성 비누 (예컨대, 아연 미리스테이트, 칼슘 팔미테이트, 알루미늄 스테아레이트 및 마그네슘 스테아레이트) 및 보론 나이트라이드; 유기 분말, 예컨대 폴리아마이드 수지 분말 (나일론 분말), 폴리에틸렌 분말, 폴리메틸 메트아크릴레이트 분말, 폴리스티렌 분말, 스티렌/아크릴산 공중합체 수지 분말, 벤조구안아민 수지 분말, 폴리테트라플루오로에틸렌 분말 및 셀룰로스 분말; 금속 분말 안료, 예컨대 알루미늄 분말 및 구리 분말; 유기 안료, 예컨대 지르코늄-, 바륨- 및 알루미늄-레이크(lake); 및 천연 색소, 예컨대 클로로필(chlorophyll) 및 β-카로틴이 포함될 수 있다. 분말 구성성분들이 소수성화될 수 있음을 주지한다.
액체 오일의 예로는 아보카도 오일(avocado oil), 카멜리아 오일(camellia oil), 터틀 오일(turtle oil), 마카다미아 너트 오일(macadamia nut oil), 옥수수유, 밍크 오일(mink oil), 올리브유, 평지씨유, 노른자위유(yolk oil), 참기름, 퍼식 오일(persic oil), 밀 배아유(wheat germ oil), 동백나무 키씨유(camellia kissi oil), 캐스터 오일, 아마씨유, 홍화유, 목화씨유, 들기름(perilla oil), 콩기름, 땅콩유, 차씨유(tea seed oil), 비자씨유(Torreya seed oil), 쌀겨유, 중국 동백기름(Chinese tung oil), 일본 동백기름(Japanese tung oil), 호호바유, 배아유 및 트라이글리세린이 포함된다.
고체 지방의 예로는 카카오 버터, 코코넛 오일, 말 수지(horse tallow), 경화 코코넛 오일, 팜유, 팜 커넬 오일, 일본 수지 커넬 오일(Japan tallow kernel oil), 경화유, 일본 수지(Japan tallow) 및 경화 캐스터 오일이 포함된다.
왁스의 예로는 밀랍, 칸델리아 왁스, 목화 왁스, 카나우바 왁스(carnauba wax), 베이베리납(bayberry wax), 중국 곤충 왁스(Chinese insect wax), 몬탄 왁스(montan wax), 겨 왁스(bran wax), 라놀린(lanolin), 케이폭 왁스(kapok wax), 아세틸화 라놀린, 액체 라놀린, 사탕수수 왁스, 라놀린 지방산 이소프로필 에스터, 헥실 라우레이트, 환원 라놀린, 호호바 왁스(jojoba wax), 경질 라놀린, 셸락 왁스(shellac wax), POE 라놀린 알코올 에터, POE 라놀린 알코올 아세테이트, POE 콜레스테롤 에터, 라놀린 지방산 폴리에틸렌 글리콜, 및 POE 수소화 라놀린 알코올 에터가 포함된다.
탄화수소 오일의 예로는 액체 파라핀, 오조케라이트(ozokerite), 스쿠알란, 프리스테인(pristane), 파라핀, 세레신(ceresin), 스쿠알렌, 바셀린, 미세결정 왁스 및 수소화 폴리데센, 이소도데케인이 포함된다.
고급 지방산의 예로는 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 베헨산, 올레산, 운데실렌산, 톨유산, 이소스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산, 에이코사펜타에노산(eicosapentaenoic acid, EPA) 및 도코사헥사에노산(docosahexaenoic acid, DHA)이 포함된다.
고급 알코올의 예로는 선형 알코올, 예컨대 라우릴 알코올, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 베헤닐 알코올, 미리스틸 알코올, 올레일 알코올 및 세토스테아릴 알코올; 분지형 알코올, 예컨대 모노스테아릴 글리세릴 에터 (바틸 알코올), 2-데실테트라데카놀, 라놀린 알코올, 콜레스테롤, 피토스테롤, 헥실도데카놀, 이소스테아릴 알코올 및 옥틸도데카놀이 포함된다.
합성 에스터 오일의 예로는 트라이프로필렌 글리콜 다이네오펜타오에이트, 이소노닐 이소노나노에이트, 이소트라이데실 이소노나노에이트, 이소프로필 미리스트레이트, 세틸 옥타노에이트, 옥틸도데실 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 헥실 라우레이트, 미리스틸 미리스테이트, 데실 올레에이트, 헥실데실 다이메틸옥타노에이트, 세틸 락테이트, 미리스틸 락테이트, 아세틸화 라놀린, 이소세틸 스테아레이트, 이소세틸 이소스테아레이트, 콜레스테릴 12-하이드록시스테아레이트, 에틸렌 글리콜 다이-2-에틸헥사노에이트, 다이펜타에리트리톨 지방산 에스터, N-알킬글리콜 모노이소스테아레이트, 네오펜틸 글리콜 다이카프릴레이트, 다이이소스테아릴 말레이트, 글리세릴 다이-2-헵틸운데카노에이트, 트라이메틸롤프로판 트라이-2-에틸헥사노에이트, 트라이메틸롤프로판 트라이이소스테아레이트, 펜타에리트리톨 테트라-2-에틸헥사노에이트, 글리세릴 트라이-2-에틸헥사노에이트, 글리세릴 트라이옥타노에이트, 글리세릴 트라이이소팔미테이트, 트라이메틸롤프로판 트라이이소스테아레이트, 세틸 2-에틸헥세노에이트, 2-에틸헥실 팔미테이트, 글리세릴 트라이미리스테이트, 글리세라이드 트라이-2-헵틸운데카노에이트, 캐스터 오일 지방산 메틸 에스터, 올레일 올레에이트, 아세토글리세라이드, 2-헵틸운데실 팔리테이트, 다이이소부틸 아디페이트, N-라우로일-L-글루타민산-2-옥틸도데실 에스터, 다이-2-헵틸운데실 아디페이트, 에틸 라우레이트, 다이-2-에틸헥실 세바케이트, 2-헥실데실 미리스테이트, 2-헥실데실 팔미테이트, 2-헥실데실 아디페이트, 다이이소프로필 세바케이트, 2-에틸헥실 숙시네이트, 트라이에틸 시트레이트, 비스-베헤닐/이소스테아릴/피토스테릴 이량체 다이리놀레일 이량체 다이리놀레에이트, 피토스테릴/베헤닐/옥틸도데실/이소스테아릴 라우로일 글루타메이트, 및 트라이(카프릴산/카프르산) 글리세릴, 트라이에틸헥사노인이 포함된다.
실리콘 오일의 예로는 쇄 폴리실록산, 예컨대 다이메티콘, 메틸 트라이메티콘, 메틸페닐폴리실록산 및 다이페닐폴리실록산; 환형 폴리실록산, 예컨대 옥타메틸 사이클로테트라실록산, 데카메틸 사이클로펜타실록산 및 도데카메틸 사이클로헥사실록산; 3D 망상구조를 형성하는 실리콘 수지; 실리콘 고무; 다양한 개질된 폴리실록산, 예컨대 아미노-개질된 폴리실록산, 폴리에터-개질된 폴리실록산, 알킬-개질된 폴리실록산 및 불소-개질된 폴리실록산이 포함된다.
실리콘 엘라스토머의 예로는 비-유화 오가노폴리실록산 엘라스토머 또는 유화 오가노실록산 엘라스토머가 포함된다. 비-유화 오가노폴리실록산 엘라스토머의 예로는 다이메티콘/비닐 다이메틸콘 교차중합체, 라우릴 다이메티콘/비닐 다이메티콘 교차중합체 등이 포함된다. 다이메티콘/비닐 다이메티콘 교차중합체는 다우 코닝사(DOW CORNING, 미시건주 미들랜드 소재)로부터 예컨대 DC 9040 및 DC 9045의 상품명으로서 상업적으로 입수 가능한 제품; 모멘티베(MOMENTIVE)로부터 상품명 SFE 839로서 상업적으로 입수 가능한 제품 및 벨바실(Velvasil) 시리즈 제품; 신 에츠(SHIN ETSU)로부터 예컨대 KSG-15, KSG-16 및 KSG-18의 상품명으로서 상업적으로 입수 가능한 제품([다이메티콘/페닐 비닐 다이메티콘 교차중합체]); 및 그랜트 인더스트리즈(GRANT INDUSTRIES)로부터 그란실(Gransil)(TM) 시리즈 제품을 포함한다.
라우릴 다이메티콘/비닐 다이메티콘 교차중합체는 신 에츠로부터 예컨대 상품명 KSG-31, KSG-32, KSG-41, KSG-42, KSG-43 및 KSG-44로서 상업적으로 입수 가능한 제품을 포함한다.
유화 오가노실록산 엘라스토머의 예로는 폴리알콕시화된 실리콘 엘라스토머, 폴리글리세롤레이트화된 실리콘 엘라스토머 등이 포함된다.
폴리알콕시화된 실리콘 엘라스토머는 다우 코닝으로부터 예컨대 상품명 DC9010 및 DC9011로서 상업적으로 입수 가능한 제품; 신 에츠로부터 예컨대 상품명 KSG-20, KSG-21, KSG-30, KSG-31, KSG-32, KSG-33, KSG-210, KSG-310, KSG-320, KSG-330, KSG-340 및 X-226146으로서 상업적으로 입수 가능한 제품을 포함한다.
폴리글리세롤레이트화된 실리콘 엘라스토머는 신 에츠로부터 예컨대 상품명 KSG-710, KSG-810, KSG-820, KSG-830, KSG-840, KSG-31, KSG-32, KSG-41, KSG-42, KSG-43 및 KSG-44로서 상업적으로 입수 가능한 제품을 포함한다. 또한, 2가지 유형의 분지, 즉 실리콘 쇄 및 알킬 쇄가 도입되어 있는 실리콘 엘라스토머의 예로는 예컨대 상품명 KSG-042Z, KSG-045Z, KSG-320Z, KSG-350Z, KSG-820Z 및 KSG-850Z로서 신 에츠로부터 상업적으로 입수 가능한 제품을 포함한다.
펜던트(pendant) 또는 가교결합된 상태로 폴리알킬 에터기를 포함하는 실리콘 엘라스토머는 또한 본 발명의 외용 조성물 중에 구성성분으로서 포함될 수 있다. 폴리알킬 에터기를 포함하는 특히 적합한 실리콘 엘라스토머로는 화장품 성분의 국제 명명법(International Nomenclature of Cosmetic Ingredients, INCI) 명칭을 갖는 화합물: 비스-비닐다이메티콘/비스-이소부틸 PPG-20 교차중합체, 비스-비닐다이메티콘/PPG-20 교차중합체, 다이메티콘/비스-이소부틸 PPG-20 교차중합체, 다이메티콘/PPG-20 교차중합체 및 다이메티콘/비스-이소부틸 PPG-20 교차중합체가 포함된다. 이러한 가교결합된 엘라스토머는 다우 코닝으로부터 실험 명칭 SOEB-1, SOEB-2, SOEB-3 및 SOEB-4, 및 제안된 상업용 명칭 DC EL-8052 IH Si 오르가닉 엘라스토머 블렌드(Organic Elastomer Blend) 하에서 입수 가능하다. 엘라스토머 입자들은 각각의 용매 중에서 예비-팽윤되어 이소도데칸(SOEB-1 및 SOEB-2), 이소헥사데칸(SOEB-3) 및 이소데실 네오펜타노에이트(SOEB-4)로서 공급된다.
계면활성제는 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 양쪽성 계면활성제, 친유성 비이온성 계면활성제 및 친수성 비이온성 계면활성제를 포함할 수 있다.
음이온성 계면활성제의 예로는 지방산 비누(예컨대, 소듐 라우레이트, 소듐 팔미테이트 등); 고급 알킬 설페이트 에스터 염(예컨대, 소듐 라우릴 설페이트, 라우릴 포타슘 설페이트 등); 알킬에터 설퍼릭 에스터 염(예컨대, POE - 라우릴 황산 트라이에탄올아민, POE - 소듐 라우릴 설페이트 등); N-아실 사르코신 산(예컨대, 소듐 라우로일사르코시네이트 등); 고급 지방산 아마이드 설포네이트(예컨대, 소듐 N-미리스토일-N-메틸 타우레이트, 코코넛 오일 지방산 소듐 메틸타우라이드, 라우릴 소듐 메틸타우라이드 등); 포스페이트 염(POE - 올레일 에터 소듐 포스페이트, POE - 스테아릴 에터 인산 등); 설포석시네이트(예컨대, 소듐 다이-2-에틸헥실설포석시네이트, 소듐 모노라우로일 모노에탄올 아마이드 폴리옥시에틸렌 설포석시네이트, 소듐 라우릴 폴리프로필렌 글리콜 설포석시네이트 등); 알킬 벤젠 설포네이트(예컨대, 선형 소듐 도데실벤젠설포네이트, 선형 도데실 벤젠 설폰산 트라이에탄올아민, 선형 도데실 벤젠 설폰산 등); 고급 지방산 에스터 설페이트 에스터 염(예컨대, 소듐 수소화 코코넛 오일 지방산 글리세린 설페이트 등); N-아실 글루타메이트(예컨대, 모노소듐 N-라우로일 글루타메이트, 다이소듐 N-스테아로일 글루타민산, 모노소듐 N-미리스토일-L-글루타메이트 등); 설페이트화 오일(예컨대, 터키 레드 오일(Turkey red oil) 등); POE-알킬에터 카복실산; POE-알킬아릴에터 카복실레이트; α-올레핀 설포네이트; 고급 지방산 에스터 설포네이트; 2급 알코올 설퍼릭 에스터 염; 고급 지방산 알킬롤 아미도설퍼산 에스터 염; 라우로일 모노에탄올 아마이드 소듐 석시네이트; N-팔미토일 아스파트산 다이트라이에탄올아민; 소듐 카세인이 포함된다.
양이온성 계면활성제의 예로는 알킬트라이메틸암모늄 염(예컨대, 스테아릴 클로라이드 트라이메틸암모늄, 라우릴 클로라이드 트라이메틸암모늄 등); 알킬피리디늄 염(예컨대, 세틸피리디늄 클로라이드 등); 클로라이드 다이스테아릴 다이메틸암모늄 다이알킬 다이메틸 암모늄 염; 폴리(N,N'-다이메틸-3,5-메틸렌 피페리듐) 클로라이드; 알킬 4급 암모늄 염; 알킬 다이메틸벤질 암모늄 염; 알킬 이소퀴놀리늄 염; 다이알킬모폴륨 염; POE-알킬아민; 알킬아민 염; 폴리아민 지방산 유도체; 아밀알코올 지방산 유도체; 벤즈알코늄 클로라이드; 벤즈에토늄 클로라이드가 포함된다.
양쪽성 계면활성제의 예로는 이미다졸린 유형 양쪽성 계면활성제(예컨대, 소듐 2-운데실-N,N,N-(하이드록시에틸카복시메틸)-2-이미다졸린; 2-코코일-2-이미다졸리늄하이드록사이드-1-카복시에틸옥시-2 소듐 염 등); 베타인계 계면활성제(예컨대, 2-헵타데실-N-카복시메틸-N-하이드록시에틸 이미다졸리늄 베타인, 라우릴 다이메틸아미노 아세트산 베타인, 알킬 베타인, 아마이드 베타인, 설포베타인)가 포함된다.
친유성 비이온성 계면활성제의 예로는 소르비탄 지방산 에스터, 예컨대 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노이소스테아레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 소르비탄 트라이올레에이트, 다이글리세롤 소르비탄 펜타-2-에틸헥실레이트 및 다이글리세롤 소르비탄 테트라-2-에틸헥실레이트; 글리세릴 폴리글리세릴 지방산, 예컨대 글리세릴 모노-목화씨유 지방산, 글리세릴 모노에루케이트, 글리세릴 세스퀴올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 α,α'-올레에이트 피로글루타메이트 및 글리세릴 모노스테아레이트 말레이트; 프로필렌 글리콜 지방산 에스터, 예컨대 모노스테아레이트 프로필렌 글리콜; 수소화 캐스터 오일 유도체; 및 글리세린 알킬 에터; 및 스테아레트-2가 포함된다.
친수성 비이온성 계면활성제의 예로는 POE-소르비탄 지방산 에스터, 예컨대 POE-소르비탄 모노올레에이트, POE-소르비탄 모노스테아레이트, POE-소르비탄 모노올레에이트 및 POE-소르비탄 테트라올레에이트; POE 소르비톨 지방산 에스터, 예컨대 POE-소르비톨 모노라우레이트, POE-소르비톨 모노올레에이트, POE-소르비톨 펜타올레에이트 및 POE-소르비톨 모노스테아레이트; POE-글리세린 지방산 에스터, 예컨대 POE-글리세린 모노스테아레이트, POE-글리세린 모노이소스테아레이트 및 POE-글리세린 트라이이소스테아레이트; POE-지방산 에스터, 예컨대 POE-모노올레에이트, POE-다이스테아레이트, POT-모노다이올레에이트 및 에틸렌 글리콜 다이스테아레이트; POE-알킬 에터, 예컨대 POE-라우릴 에터, POE-올레일 에터, POE-스테아릴 에터, POE-베헤닐 에터, POE-2-옥틸도데실 에터 및 POE-콜레스타놀 에터; 플루로닉(Pluronic) 유형 계면활성제(예컨대, 플루로닉(Pluronic)); POE-POP-알킬 에터, 예컨대 POE-POP-세틸 에터, POE-POP-2-데실테트라데실 에터, POE-POP-모노부틸 에터, POE-POP-수소화 라놀린, POE-POP-글리세린 에터 및 스테아레트-21이 포함된다.
공계면활성제의 예로는 고급 알코올이 포함된다. 이들 중에서, 선형 알코올, 예컨대 라우릴 알코올, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 베헤닐 알코올, 미리스틸 알코올, 올레일 알코올, 세토스테아릴 알코올 등이 바람직하다. 세틸 알코올이 특히 바람직하다.
금속 격리제의 예로는 1-하이드록시에탄-1,1-다이포스폰산; 1-하이드록시에탄-1,1-다이포스폰산 테트라소듐 염; 다이소듐 에데테이트; 트라이소듐 에데테이트; 테트라소듐 에데테이트; 소듐 시트레이트; 소듐 폴리포스페이트; 소듐 메타포스페이트; 글루콘산; 인산; 시트르산; 아스코브산; 석신산; 에데트산; 및 트라이소듐 에틸렌다이아민 하이드록시에틸 트라이아세테이트가 포함된다.
저급 알코올의 예로는 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 이소부틸 알코올 및 t-부틸 알코올이 포함된다.
다가 알코올의 예로는 2가 알코올, 예컨대 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 펜틸렌 글리콜, 트라이메틸렌 글리콜, 1,2-부틸렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 테트라메틸렌 글리콜, 2,3-부틸렌글리콜, 펜타메틸렌 글리콜, 2-부텐-1,4-디올, 헥실렌 글리콜 및 옥틸렌 글리콜; 3가 알코올, 예컨대 글리세린 및 트라이메틸롤프로판; 4가 알코올, 예컨대 펜타에리트리톨(예컨대, 1,2,6-헥산트리올); 5가 알코올, 예컨대 자일리톨; 6가 알코올, 예컨대 소르비톨 및 만니톨; 다가 알코올 중합체, 예컨대 다이에틸렌 글리콜, 다이프로필렌 글리콜, 트라이에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 및 테트라에틸렌 글리콜; 2가 알코올 알킬 에터, 예컨대 에틸렌 글리콜 모노메틸 에터 및 에틸렌 글리콜 모노에틸 에터; 2가 알코올 알킬 에터, 예컨대 다이에틸렌 글리콜 모노메틸 에터, 다이에틸렌 글리콜 모노에틸 에터 및 다이에틸렌 글리콜 모노부틸 에터; 2가 알코올 에터 에스터, 예컨대 에틸렌 글리콜 모노메틸 에터 아세테이트 및 에틸렌 글리콜 모노에틸 에터 아세테이트; 글리세릴 모노알킬 에터, 예컨대 키밀 알코올, 셀라킬 알코올 및 바틸 알코올; 및 당 알코올, 예컨대 소르비톨, 말티톨, 말토트리오스, 만니톨, 수크로스, 에리트리톨, 글루코스, 프럭토스, 전분 당, 말토스, 자일리토스 및 전분 당의 환원 알코올이 포함된다.
모노사카라이드의 예로는 트리오스, 예컨대 D-글리세릴 알데하이드 및 다이하이드록시아세톤; 테트로스, 예컨대 D-에리트로스, D-에리트룰로스, D-트레오스 및 에리트리톨; 펜토스, 예컨대 L-아라비노스, D-자일로스, L-릭소스, D-아라비노스, D-리보스, D-리불로스, D-자일룰로스 및 L-자일룰로스; 헥소스, 예컨대 D-글루코스, D-탈로스, D-프시코스, D-갈락토스, D-프럭토스, L-갈락토스, L-만노스 및 D-타카토스; 헵토스, 예컨대 알로헵토스 및 헵로스; 옥토스, 예컨대 옥투로스; 데옥시 당, 예컨대 2-데옥시-D-리보스, 6-데옥시-L-갈락토스 및 6-데옥시-L-만노스; 아미노 당, 예컨대 D-글루코스아민, D-갈락토스아민, 시알산, 아미노 우론산 및 무람산; 우론산, 예컨대 D-글루쿠론산, D-만누론산, L-글루론산, D-갈락투론산 및 L-이두론산이 포함된다.
올리고사카라이드의 예로는 수크로스, 락토스, 말토스, 트레할로스, 셀로바이오스, 젠티오바이오스, 움빌리신, 라피노스, 젠티아노스, 말토트리오스, 멜레지토스, 플란테오스, 운벨리페로스, 스타키오스 및 베르바스코스가 포함된다.
아미노산의 예로는 중성 아미노산, 예컨대 트레오닌 및 시스테인; 및 염기성 아미노산, 예컨대 하이드록시리신이 포함된다. 또한, 아미노산 유도체로서는 예컨대 소듐 아실 사르코시네이트 (소듐 라우로일 사르코시네이트), 아실 글루타메이트, 소듐 아실 β-알라닌, 글루타티온 및 피롤리돈 카복실산이 포함된다.
유기 아민의 예로는 모노에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 모로폴린, 트라이이소프로판올아민, 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올 및 2-아미노-2-메틸-1-프로판올이 포함된다.
중합체 에멀젼의 예로는 아크릴 수지 에멀젼, 폴리(에틸 아크릴레이트) 에멀젼, 아크릴 수지 용액, 폴리(알킬 아크릴레이트) 에멀젼, 폴리(비닐 아세테이트) 에멀젼 및 천연 고무 라텍스가 포함된다.
비타민의 예로는 비타민 A, B1, B2, B6, C 및 E, 및 이의 유도체, 판토텐산 및 이의 유도체, 및 바이오틴이 포함된다.
항산화제의 예로는 아스코브산 및 이의 유도체, 예컨대 아스코빌 팔미테이트, 아스코빌 테트라이소팔미테이트, 아스코빌 글루코사이드, 마그네슘 아스코빌 포스페이트, 소듐 아스코빌 포스페이트 및 아스코빌 소르베이트; 토코페롤 및 이의 유도체, 예컨대 토코페릴 아세테이트, 토코페릴 소르베이트 및 토코페롤의 기타 에스터; 다이부틸 하이드록시톨루엔(dibutyl hydroxytoluene, BHT) 및 부틸화 하이드록시아니솔(butylated hydroxyanisole, BHA); 갈산 에스터; 인산; 시트르산; 말레산; 말론산; 숙신산; 푸마니산; 세팔린; 헥사메타포스페이트; 피트산; 에틸렌다이아민테트라아세트산; 예컨대 콘드러스 크립서스(Chondrus cripsus), 로디올라(Rhodiola), 터머스 터모필러스(Thermus thermophilus), 마테나무 잎(mate leaf), 오크 목재(oak wood), 카유 라펫 바크(kayu rapet bark), 사쿠라 잎(sakura leaf) 및 일랑일랑 잎(ylang lang leaf)으로부터의 식물 추출물이 포함된다.
습윤제의 예로는 폴리에틸렌 글리콜; 프로필렌 글리콜; 다이프로필렌 글리콜; 글리세린; 1,3-부틸렌 글리콜; 자일리톨; 소르비톨; 말티톨; 무코폴리사카라이드, 예컨대 콘드로이틴 황산, 히알루론산; 소듐 히알루론이트, 소듐 아세틸 히아루로네이트, 무코이틴황산; 카론산; 아텔로-콜라겐; 콜레스테릴-12-하이드록시스테아레이트; 담즙산 염(bile salt); NMF(natural moisturizing factor, 천연 습윤 인자)의 주요 성분, 예컨대 피롤리돈 카복실산 염 및 락트산 염; 아미노산, 예컨대 우레아, 시스테인 및 세린; 단쇄 가용성 콜라겐; 다이글리세린 (EO) PO 부가 생성물; 예컨대 명칭 리피듀어(Lipidure) HM 및 리피듀어 PBM으로서 NOF로부터 상업적으로 입수 가능한 2-메트아크릴로일옥시에틸포스포릴클로린의 단독중합체 및 공중합체; 판텐올; 알란토인; 예컨대 상품명 윌브라이드(Wilbride) S 753으로서 NOF로부터 상업적으로 입수 가능한 PEG/PPG/폴리부틸렌 글리콜-8/5/3 글리세린; 상품명 아미노코트(AMINOCOAT)로 아사이 가세이 케미칼즈(Asahi KASEI Chemicals)로부터 상업적으로 입수 가능한 트라이메틸글리신; 및 다양한 식물 추출물, 예컨대 유럽종 밤(Castanea sativa) 추출물, 가수분해된 헤이즐넛 단백질, 폴리안테스 투버로사(Polianthes tuberosa) 폴리사카라이드, 아르가니아 스피노사(Argania spinosa) 커넬 오일, 및 상품명 펄 익스트렉(Pearl Extract)(TM)으로서 마루젠 파마슈티컬즈(Maruzen Pharmaceuticals)로부터 상업적으로 입수 가능한 콘키올린(conchiolin)을 함유하는 진주 추출물이 포함된다.
피부 연화제의 예로는 글리세릴 폴리메트아크릴레이트, 메틸 글루세트-20 등이 포함된다.
노화방지제의 예로는 아실 아미노산(특히, 상품명 맥실립(Maxilip), 매트릭실(Matrixyl) 3000 또는 바이오펩타이드(Biopeptide) CL로 세데르마(SEDERMA)로부터 상업적으로 입수 가능한 제품, 또는 상품명 세필리프트(Sepilift)로 셉픽(SEPPIC)으로부터 상업적으로 입수 가능한 제품); 완두(Pisum sativum) 추출물; 가수분해된 콩 단백질; 메틸실란올 만누로네이트; 가수분해된 호박 씨드케이크(cucurbita pepo seedcake); 스케네데스무스(Scenedesmus) 추출물 등이 포함된다.
항오염제(anti-pollution agent)의 예로는 모링가 테리고스페르마(Moringa pterygosperma) 종자 추출물(특히, 상품명 푸리소프트(Purisoft)로서 LSN으로부터 상업적으로 입수 가능한 제품); 시어 버터(Shea butter) 추출물(특히, 상품명 데톡실(Detoxyl)로서 SILAB으로부터 상업적으로 입수 가능한 제품), 담쟁이(ivy) 추출물, 피트산 및 해바라기 종자 추출물의 블렌드(예컨대, 상품명 오스모푸르(OSMOPUR)로서 세데르마(SEDERMA)로부터 상업적으로 입수 가능한 제품) 등이 포함된다.
각질용해제의 예로는 α-하이드록시 산(특히, 글리콜산, 락트산, 시트르산, 말산, 만델산 또는 타르타르산) 및 β-하이드록시 산(특히, 살리실산) 및 이들의 에스터(특히, C12 -13 알킬 락테이트), 이들 하이드록시 산을 함유하는 식물 추출물(특히, 히비스쿠스 사브드리파(Hibiscus sabdriffa) 추출물) 등이 포함된다.
수용성 중합체의 예로는 천연 중합체, 예컨대 아라비아 검(Arabian gum), 카라기난(carrageenan), 카라야 검(karaya gum), 트라가칸트 검(tragacanth gum), 퀸 씨드(Quinn seed)(마멜로(marmelo)), 카세인, 덱스트린, 젤라틴, 소듐 펙테이트, 소듐 알기네이트, 로커스트 빈 검(locust bean gum), 구아 검(guar gum), 탈라 검(tala gum), 타마린드 검(Tamarind gum), 글루코만난(glucomannan), 자일란(xylan), 만난(mannan), 잔탄 검, 아가, 펙틴, 푸코이단(fucoidan), 갈락토만난(galactomannan), 커들란(curdlan), 겔란 검(gellan gum), 푸코겔(fucogel), 카세인, 콜라겐, 전분, 소듐 히알루로네이트, 알칼리겐스(alcaligenes) 폴리사카라이드, 반합성 중합체, 예컨대 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 메틸 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 스테아로일 에스터, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 다이알킬 다이메틸암모늄 황산 셀룰로스, 합성 중합체, 예컨대 PVA(폴리비닐 알코올), PVM(폴리비닐 메틸 에터), PVP(폴리비닐피롤리돈), 폴리에틸렌 옥사이드, 소듐 폴리아크릴레이트, 카복시비닐 중합체, 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 교차중합체 및 소듐 폴리아크릴레이트가 포함된다.
농조화제의 예로는 클레이 미네랄(clay mineral), 예컨대 벤토나이트(bentonite), 헥토라이트(hectorite), 마그네슘 알루미늄 실리케이트(비검(Veegum)), 라포나이트(laponite)가 포함된다.
소염제의 예로는 비사볼롤(bisabolol), 알란토인(allantoin), 트라넥삼산, 산화아연, 산화황 및 이의 유도체, 콘드로이틴 설페이트, 글리시리진산 및 이의 유도체(예컨대, 글리시리지네이트)가 포함된다.
본 발명의 외용 조성물은, 구조 단백질의 합성, 예컨대 멜라닌형성의 기작(단계 I)과 관련된 멜라노사이트-특이적 글리코단백질 Pmel17의 합성을 차단하는 하나 이상의 미백제를 함유할 수 있다. 이러한 미백제의 예로는 상품명 사이토벡터(Cytovector)(TM)로서 BASF로부터 상업적으로 입수 가능한 페룰산-함유 사이토벡터(물, 글리콜, 레시틴, 페룰산, 하이드록시에틸셀룰로스)가 포함될 수 있다.
더욱이, 필요하다면, 본 발명의 외용 조성물은 WO2009/010356에 기재된 바와 같은 하나 이상의 펩타이드를 함유할 수 있다.
또한, 필요하다면, 본 발명의 외용 조성물은 멜라닌 합성에 대한 억제 효과, 및/또는 소안증 관련 전사 인자(nanophthalmia-related transcription factor)(MITF) 발현 및/또는 안티-티로시나제 활성에 대한 억제 효과, 및/또는 엔도텔린-1 합성에 대한 억제 효과를 갖는 미백제를 포함할 수 있다. 이러한 미백제의 예로는 상품명 리코리스 익스트렉(Licorice extract)(TM)으로서 마루젠 파마슈티컬즈(Maruzen Pharmaceuticals)로부터 상업적으로 입수 가능한 감초(Glycyrrhiza glabra) 추출물이 포함될 수 있다.
또한, 필요하다면, 본 발명의 외용 조성물은 항산화 효과를 갖는 미백제, 예컨대 아스코르베이트 염, 지방산 또는 소르브산의 아스코르빌 에스터, 및 다른 아스코브산 유도체를 함유하는 비타민 C 화합물을 포함할 수 있다. 특정 예로는 아스코빌 포스페이트(마그네슘 아스코빌 포스페이트, 소듐 아스코빌 포스페이트 등), 아스코브산의 사카라이드 에스터(아스코빌-2-글루코사이드, 2-O-α-D-글루코피라노실 L-아스코베이트, 또는 6-O-β-D-갈락토피라노실 L-아스코르베이트 등)가 포함된다. 이러한 유형의 활성 성분들은 상품명 아스코빌 글루코사이드(Ascorbyl glucoside)(TM)로서 DKSH로부터 상업적으로 입수 가능하다.
또한, 필요하다면, 본 발명의 외용 조성물은 다른 미백제를 포함할 수 있다. 다른 미백제의 예로는 색소침착 억제제, 예컨대 식물 추출물(예컨대, 수선화(Narcissus tazetta) 추출물), 세틸 트라넥사메이트(니코 케미컬즈 코 리미티드(Nikko Chemicals Co., Ltd); 상품명: 니콜 TXC(NIKKOL TXC)), 아르부틴, 코지산, 엘라즈산, 시스테인, 4-티오레소르신, 레소르시놀 또는 루시놀 또는 이들의 유도체, 글리시리진산, 하이드로퀴논-β-글루코사이드 등이 포함된다.
또한, 필요하다면, 본 발명의 외용 조성물은 또한 유기 및/또는 무기 썬스크린을 포함할 수 있다.
유기 썬스크린의 예로는 다이벤조일메탄 유도체, 예컨대 부틸 메톡시다이벤조일메탄(상품명 파르솔(Parsol) 1789로서 호프만 라 로슈(HOFFMANN LA ROCHE)로부터 상업적으로 입수 가능한 제품); 신남산 유도체, 예컨대 옥틸 메톡시신나메이트(상품명 파르솔 MCX로서 호프만 라 로슈로부터 상업적으로 입수 가능한 제품), 살리실레이트, 파라-아미노벤조산; β-β'-다이페닐아크릴레이트 유도체; 벤조페논 유도체; 벤질리덴캄포 유도체, 예컨대 테레프탈릴리덴 다이캄포 설폰산; 페닐벤즈이미다졸 유도체; 트라이아진 유도체; 페닐벤조트라이졸 유도체; 안트라닐 유도체 등이 포함될 수 있으며, 이들 모두는 코팅 또는 캡슐화될 수 있다.
무기 썬스크린의 예로는 코팅 또는 비코팅된 금속 산화물로부터 형성된 안료 및 나노안료가 포함될 수 있다. 나노안료의 예로는 산화티타늄, 산화철, 산화아연, 산화지르코늄 또는 산화 세륨이 포함되며, 이들 모두는 UV 광보호제(UV photoprotective agent)로서 잘 공지되어 있다.
방부제의 예로는 p-하이드록시벤조에이트 에스터(예컨대, 메틸파라벤 및 프로필파라벤) 및 페녹시에탄올이 포함된다.
또한, 본 발명의 외용 조성물에 사용되는 첨가제로서, 퍼스널 케어 프로덕츠 카운실(Peersonal Care Products Council)에 의해 출판된 문헌 [International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, 13th Edition, 2010]에 언급된 것들이 사용될 수 있다.
상기 구성성분들의 블렌딩 양은 이것이 본 발명의 목적으로부터 벗어나지 않고서 사용될 수 있는 한 특별하게 제한되지 않는다. 상기 블렌딩 양은 제형, 생성물 형태 등에 따라 적합하게 선택된다.
본 발명의 외용 조성물의 제형은 자의적으로 선택될 수 있다. 제형으로서, 예컨대 용액 유형, 에멀젼 유형, 물-오일 이중 층 유형, 물-오일-분말 삼중 층 유형, 겔 유형 및 오일 유형 중 임의의 유형이 사용될 수 있다.
본 발명의 외용 조성물의 생성물 형태는 자의적으로 선택될 수 있으며, 상기 조성물은 얼굴용 화장품, 예컨대 얼굴용 클렌져, 얼굴용 로션, 에센스 액체(essence liquid), 밀크 로션, 크림 및 팩; 메이크업 화장품, 예컨대 파운데이션, 립스틱 및 아이섀도우; 신체용 메이크업 제품; 모발용 케어 화장품; 구강 케어 화장용품(oral care toiletry); 향수(perfumeries); 클린져 및 연고에 적용 가능하다.
본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 본 발명의 외용 조성물은 피부의 색소침착을 억제하고/하거나 피부를 미백시키는 효과를 나타낼 수 있다. 즉, 본 발명은 본 발명의 외용 조성물을 피부에 국소 적용함으로써 피부의 색소침착을 억제하고/하거나 피부를 미백시키는 화장방법을 제공한다.
본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 피부 색소침착의 억제 및/또는 피부의 미백은 본 발명의 외용 조성물을 화장 재료로서 사용하여 반점 또는 색소침착을 더욱 약화시킴으로써 실시될 수 있다.
실시예
이후, 본 발명을 실시예 및 비교예에 의해 설명할 것이지만, 본 발명이 이들 실시예에 국한되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 8
하기 표 1에 제시된 조성을 갖는 외용 조성물을 다음과 같이 제조하였다.
성분 1 내지 7을 가볍게 혼합하고, 85±5℃에서 가열 및 용해시켰다(혼합물 1). 한편, 성분 9(정제수)를 70±5℃로 유지하고 교반하였으며, 이에 상기 혼합물 1을 서서히 첨가하였다. 그 다음, 생성된 혼합물을 실온(25±5℃)으로 냉각시키고, 이에 성분 8을 첨가하였다.
실시예 단위: 중량%
성분 1 2 3 4 5 6 7 8
1. 세틸 트라넥사메이트 하이드로클로라이드 염*1 0.01 0.2 0.2 0.2 0.5 1.0 3.0 0.05
2. (2-메트아크릴로일옥시에틸포스포릴콜린/스테아릴 메트아크릴레이트) 공중합체*2 0.1 1.0 1.0 1.0 2.0 5.0 15.0 -
3. 헥실 다이카바메이트 풀루란*3 - - - - - - - 0.9
4. 글리세린 1.0 5.0 5.0 9.5 5.0 10.0 17.5 -
5. 부틸렌 글리콜 1.0 5.0 10.0 9.5 5.0 10.0 17.5 -
6. 정제수 - - - - - - - 89.1
7. 메틸파라벤 0.2 0.2 - - 0.2 0.2 - 0.2
8. 페녹시에탄올 - - 0.5 0.5 - 0.5 0.5 0.1
9. 정제수 잔량 잔량 잔량 잔량 잔량 잔량 잔량 잔량
합계 100 100 100 100 100 100 100 100
*1 니코 케미컬즈 코 리미티드에 의해 "니콜(등록상표) TXC"로서 제조된 제품이 사용됨.
외관: 백색 내지 약한 노란빛 결정 분말
융점: 131 내지 135℃, 건조 손실 중량: 1.0% 이하 (105℃, 2시간)
*2 NOF 코포레이션에 의해 "리피듀어(등록상표)-S"로서 제조된 제품이 사용됨.
외관: 백색 내지 연한 황색 분말
*3 NOF 코포레이션에 의해 "메두씨즈(등록상표)-C1"(헥실 다이카바메이트 콜레스테릴 풀루란, 부틸렌 글리콜, 메틸파라벤, 페녹시에탄올 및 물의 혼합물)로서 제조된 제품이 사용됨.
외관: 투명한 액체
비교예 1 내지 5
하기 표 2에 제시된 조성을 갖는 외용 조성물을 다음과 같이 제조하였다.
성분 1 내지 4를 가볍게 혼합하고, 85±5℃에서 가열 및 용해시켰다(혼합물 1). 한편, 성분 6(정제수)을 70±5℃로 유지하고 교반하였으며, 이에 상기 혼합물 1을 서서히 첨가하였다. 그 다음, 생성된 혼합물을 실온(25±5℃)으로 냉각시키고, 이에 성분 5를 첨가하였다.
비교예 단위: 중량%
성분 1 2 3 4 5
1. 세틸 트라넥사메이트 하이드로클로라이드 염*1 0.01 0.2 0.5 1.0 3.0
2. 글리세린 1.0 5.0 5.0 10.0 17.5
3. 부틸렌 글리콜 1.0 5.0 5.0 10.0 17.5
4. 메틸파라벤 0.2 0.2 0.2 0.2 -
5. 페녹시에탄올 - - - 0.5 0.5
6. 정제수 잔량 잔량 잔량 잔량 잔량
합계 100 100 100 100 100
*1 니코 케미컬즈 코 리미티드에 의해 "니콜(등록상표) TXC"로서 제조된 제품이 사용됨.
외관: 백색 내지 약한 노란빛 결정 분말
융점: 131 내지 135℃, 건조 손실 중량: 1.0% 이하 (105℃, 2시간)
실시예 1 내지 8 및 비교예 1 내지 5의 안정성 평가
실시예 1 내지 8 및 비교예 1 내지 5에 따른 외용 조성물을 실온(25±5℃)에서 밤새도록 방치한 후, 응집의 존재 및 결정 침전 상태를 육안으로 관찰하였다. 그 결과는 하기 표 3 및 4에 제시한다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8
방치 후 상태 반투명 반투명 반투명 반투명 반투명 반투명 반투명 투명
비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5
방치 후 상태 결정 침전 결정 침전 결정 침전 결정 침전 결정 침전
표 3에 제시된 바와 같이, 실시예 1 내지 8에 따른 외용 조성물에서는, 세틸 트라넥사메이트 하이드로클로라이드 염은 상기 조성물에서 결정 또는 응집이 형성되지 않고서 반투명 상태를 나타냈다. 이는 세틸 트라넥사메이트 하이드로클로라이드 염을 함유하는 양쪽성 중합체 분자 조립체가 균일한 미세 입자들로서 분산되어 있기 때문인 것으로 생각된다. 한편, 비교예 1 내지 5에서는, 세틸 트라넥사메이트 하이드로클로라이드 염의 결정이 침전으로서 존재하였다.
실시예 1 내지 8에서의 입자 크기 분포의 평가
실시예 1 내지 8에 따른 외용 조성물에서, 실온(20 내지 25℃)에서 밤새도록 방치한 후 수득된 입자 크기 분포는 레이저 회절 입자 크기 분석기(SALD-7000, 쉬마즈 코포레이션(SHIMADZU Corporation)에 의해 제조됨)를 사용하여 측정하였다.
적정한 농도가 수득될 때까지 순환하는 증류수로 미리 채워진 유동 셀(flow cell) 내에 샘플을 투입한 후, 광 세기 분포는 상기 셀 내에 투입한 양에 따라 변하였다. 광 세기 분포의 최대 값이 35 내지 75%일 수 있는 적절한 농도까지 유동 셀 내에 샘플들을 투입한 후, 입자 크기 분포를 측정하였다. 그 결과는 하기 표 5에 중간 직경으로 제시하였다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8
입자 크기 분포: 중간 직경(nm) 125 105 123 131 164 450 650 22
표 5에 제시된 바와 같이, 세틸 트라넥사메이트 하이드로클로라이드 염을 함유하는 양친매성 분자의 분자 조립체가 실시예 1 내지 8의 외용 조성물에서 균일한 미세 입자로서 분산되어 있는 것을 확인하였다.
실시예 9 내지 11 및 비교예 6 내지 8
하기 표 6에 제시된 조성을 갖는 외용 조성물을 다음과 같이 제조하였다.
성분 1 내지 4를 가볍게 혼합하고, 85±5℃에서 가열 및 용해시켰다(혼합물 1). 한편, 성분 14(정제수) 10.0중량%를 70±5℃로 유지하고 교반하였으며, 이에 상기 혼합물 1을 서서히 첨가한 후, 생성된 혼합물을 실온(25±5℃)으로 냉각시켰다(혼합물 2). 그 다음, 성분 5 내지 8 및 성분 14(정제수의 잔여 부분)을 실온(25±5℃)에서 교반 및 혼합하고 용해시키고, 이들 용액에 성분 9 내지 13의 아스코브산 2-글루코사이드 수용액을 추가로 첨가하였다(혼합물 3). 또한, 상기 혼합물 3 및 상기 혼합물 2를 가볍게 교반하고 혼합하였다.
단위: 중량%
성분 실시예 9 실시예 10 실시예 11 비교예 6 비교예 7 비교예 8
1. 세틸 트라넥사메이트 하이드로클로라이드 염*1 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02
2. (2-메트아크릴로일옥시에틸포스포릴콜린/스테아릴 메트아크릴레이트) 공중합체*2 0.1 0.1 0.1 - - -
3. 글리세린 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
4. 부틸렌 글리콜 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
5. 잔탄 검 - 0.5 0.5 - 0.5 0.5
6. 글리세릴 폴리메트아크릴레이트 수용액*3 20.0 - - 20.0 - 20.0
7. 메틸파라벤 0.2 - - 0.2 - 0.2
8. 페녹시에탄올 - 0.5 0.5 - 0.5 0.3
아스코브산 2-글루코사이드 수용액 9. 아스코브산 2-글루코사이드 - - 2.0 - - 2.0
10. 수산화나트륨 25%중량% - - 0.9 - - 0.9
11. 시트르산 - - 0.033 - - 0.033
12. 다이소듐 하이드로젠포스페이트 - - 0.59 - - 0.59
13. 정제수 - - 5.00 - - 5.00
14. 정제수 잔량 잔량 잔량 잔량 잔량 잔량
합계 100 100 100 100 100 100
*1 니코 케미컬즈 코 리미티드에 의해 "니콜 TXC"로서 제조된 제품이 사용됨.
외관: 백색 내지 약한 노란빛 결정 분말
융점: 131 내지 135℃, 건조 손실 중량: 1.0% 이하 (105℃, 2시간)
*2 NOF 코포레이션에 의해 "리피듀어-S"로서 제조된 제품이 사용됨.
외관: 백색 내지 연한 황색 분말
*3 ISP 재팬 리미티드(ISP Japan Ltd.)에 의해 "루브라젤(Lubrajel)(등록상표) MS"(글리세릴 폴리메트아크릴레이트, 프로필렌 글리콜, 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 정제수의 혼합물)로서 제조된 제품이 사용됨.
실시예 9 내지 11 및 비교예 6 내지 8의 안정성 평가
실시예 9 내지 11 및 비교예 6 내지 8에 따른 피부용 외용 제제를 실온(25±5℃)에서 밤새도록 방치하고, 응집의 존재 및 결정 침전 상태를 육안으로 관찰하였다. 그 결과는 하기 표 7에 제시한다.
실시예 9 실시예 10 실시예 11 비교예 6 비교예 7 비교예 8
방치 후 상태 투명 용액 투명 용액 투명 용액 백색 응집물-함유 투명 용액 백색 응집물-함유 투명 용액 백색 응집물-함유 투명 용액
표 7에 제시된 바와 같이, 실시예 9 내지 11에 따른 외용 조성물에서의 세틸 트라넥사메이트 하이드로클로라이드 염은 결정 또는 응집이 형성되지 않고서 균일한 미세 입자 상태의 투명 용액으로서 수득되었다. 한편, 비교예 6 내지 8에 따라, 세틸 트라넥사메이트 하이드로클로라이드 염과 기타 성분들의 응집물이 투명 용액 내의 부유물로서 존재하였다.
실시예 12 내지 17
하기 표 8에 제시된 조성을 갖는 밀크 로션 유형의 외용 조성물을 다음과 같이 제조하였다.
오일상 성분 1 내지 9 및 수성상 성분 10 내지 18을 85±5℃에서 가열, 교반 및 용해시키고, 85±5℃로 유지된 수성상 성분들에 오일상 성분들을 교반하면서 첨가하였다. 후속적으로, 분말 성분 19 또는 20을 교반하면서 첨가한 후, 생성된 혼합물을 교반하면서 실온(25±5℃)으로 냉각시켰다. 또한, 교반 냉각 도중, 이에 아스코브산 2-글루코사이드 수용액(성분 21 내지 25), 미백 성분 26 내지 29, 및 성분 30, 31, 실시예 4, 실시예 7 또는 실시예 8의 외용 조성물의 혼합된 용액을 첨가하였다.
실시예 단위: 중량%
성분 12 13 14 15 16 17
오일상 1. 세틸 알코올 2.5 2.5 2.5 3.0 3.0 3.0
2. 다이메틸폴리실록산 2.0 2.0 2.0 4.0 4.0 4.0
3. 스쿠알란 4.0 4.0 4.0 2.0 2.0 2.0
4. 글리세릴 트라이(2-에틸헥사노에이트) 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0
5. 옥틸도데실 미리스테이트 - - - 3.0 3.0 3.0
6. 폴리옥시에틸렌 (2) 스테아릴 에터 - - - 2.0 2.0 2.0
7. 폴리옥시에틸렌 (20) 스테아릴 에터 - - - 1.5 1.5 1.5
8. 데카글리세릴 라우레이트 2.0 2.0 2.0 - - -
9. 글리세릴 모노스테아레이트 1.0 1.0 1.0 2.0 2.0 2.0
수성상 10. 부틸렌 글리콜 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0
11. 글리세린 4.0 4.0 4.0 5.0 5.0 5.0
12. 다이프로필렌 글리콜 2.0 2.0 2.0 - - -
13. 잔탄 검 0.1 0.1 0.1 0.2 0.2 0.2
14. 하이드록시메틸 셀룰로스 0.2 0.2 0.2 0.1 0.1 0.1
15. 글리세릴 폴리메트아크릴레이트 수용액*3 - - - 20.0 20.0 20.0
16. 메틸파라벤 0.2 0.2 0.2 - - -
17. 페녹시에탄올 0.5 0.5 0.5 0.7 0.7 0.7
18. 정제수 잔량 잔량 잔량 잔량 잔량 잔량
분말 성분 19. 폴리메틸 메트아크릴레이트 수지 2.0 2.0 2.0 - - -
20. 실리콘 분말 - - - 1.5 1.5 1.5
아스코브산 2-글루코사이드 수용액 21. 아스코브산 2-글루코사이드 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0
22. 수산화나트륨 25중량% 0.9 0.9 0.9 0.9 0.9 0.9
23. 시트르산 0.033 0.033 0.033 0.033 0.033 0.033
24. 다이소듐 하이드로젠포스페이트 0.59 0.59 0.59 0.59 0.59 0.59
25. 정제수 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00
미백 성분 26. 리코리스 익스트렉 - - 1.0 - 1.0 1.0
27. 수선화(Bunchflower daffodil) 추출물 - - 1.0 - 1.0 1.0
28. 펩타이드 - - 1.0 - 1.0 1.0
29. 진주 추출물 - - 1.0 - 1.0 1.0
30. 에탄올 - - 2.0 - 2.0 2.0
31. 풍미제(flavor) - - 0.2 - 0.2 0.2
실시예 4의 외용 조성물 1.0 10.0 1.0 - - -
실시예 7의 외용 조성물 - - - 1.0 10.0 -
실시예 8의 외용 조성물 - - - - - 10.0
합계 100 100 100 100 100 100
비교예 9 및 10
하기 표 9에 제시된 조성을 갖는 밀크 로션 유형의 외용 조성물을 다음과 같이 제조하였다.
오일상 성분 1 내지 9 및 수성상 성분 10 내지 18을 85±5℃에서 가열, 교반 및 용해시키고, 85±5℃로 유지된 수성상 성분들에 오일상 성분들을 교반하면서 첨가하였다.
후속적으로, 분말 성분 19 또는 20을 교반하면서 첨가한 후, 생성된 혼합물을 교반하면서 실온(25±5℃)으로 냉각시켰다. 또한, 교반 냉각 도중, 이에 아스코브산 2-글루코사이드 수용액(성분 21 내지 25), 미백 성분 26 내지 29, 및 성분 30, 31, 비교예 2 또는 비교예 5의 외용 조성물의 혼합된 용액을 첨가하였다.
비교예 단위: 중량%
성분 9 10
오일상 1. 세틸 알코올 2.5 3.0
2. 다이메틸폴리실록산 2.0 4.0
3. 스쿠알란 4.0 2.0
4. 글리세릴 트라이(2-에틸헥사노에이트) 2.0 2.0
5. 옥틸도데실 미리스테이트 - 3.0
6. 폴리옥시에틸렌 (2) 스테아릴 에터 - 2.0
7. 폴리옥시에틸렌 (20) 스테아릴 에터 - 1.5
8. 데카글리세릴 라우레이트 2.0 -
9. 글리세릴 모노스테아레이트 1.0 2.0
수성상 10. 부틸렌 글리콜 2.0 2.0
11. 글리세린 4.0 5.0
12. 다이프로필렌 글리콜 2.0 -
13. 잔탄 검 0.1 0.2
14. 하이드록시메틸 셀룰로스 0.2 0.1
15. 글리세릴 폴리메트아크릴레이트 수용액*3 - 20.0
16. 메틸파라벤 0.2 -
17. 페녹시에탄올 0.5 0.7
18. 정제수 잔량 잔량
분말 성분 19. 폴리메틸 메트아크릴레이트 수지 2.0 2.0
20. 실리콘 분말 - -
아스코브산 2-글루코사이드 수용액 21. 아스코브산 2-글루코사이드 2.0 2.0
22. 수산화나트륨 25중량% 0.9 0.9
23. 시트르산 0.033 0.033
24. 다이소듐 하이드로젠포스페이트 0.59 0.59
25. 정제수 5.00 5.00
미백 성분 26. 리코리스 익스트렉 1.0 1.0
27. 수선화 추출물 1.0 1.0
28. 펩타이드 1.0 1.0
29. 진주 추출물 1.0 1.0
30. 에탄올 2.0 2.0
31. 풍미제 0.2 0.2
비교예 2의 외용 조성물 1.0 -
비교예 5의 외용 조성물 - 1.0
합계 100 100
실시예 12 내지 17 및 비교예 9 및 10의 안정성 평가
실시예 12 내지 17 및 비교예 9 및 10에 따른 외용 조성물을 고온(40±5℃)에서 3개월 동안 방치하고, 응집의 존재 및 결정 침전 상태를 육안으로 관찰하였다. 그 결과는 하기 표 10 및 11에 제시한다.
방치 조건 실시예 12 실시예 13 실시예 14 실시예 15 실시예 16 실시예 17
3개월
고온 방치 후 상태		 응집없는 백색-연한 황색 에멀젼 응집없는 백색-연한 황색 에멀젼 응집없는 백색-연한 황색 에멀젼 응집없는 백색-연한 황색 에멀젼 응집없는 백색-연한 황색 에멀젼 응집없는 백색-연한 황색 에멀젼
방치 조건 비교예 9 비교예 10
3개월 고온 방치 후 상태 갈색 응집물이 함유된
백색-연한 황색 에멀젼		 갈색 응집물이 함유된
백색-연한 황색 에멀젼
표 10 및 11에 제시된 바와 같이, 외용 조성물을 고온에서 방치하는 경우, 실시예 12 내지 17에 따른 것의 경우 백색 내지 연한 황색 밀크 로션 중에 어떠한 응집물도 존재하지 않는 것으로 인지되었다. 그러나, 비교예 9 및 10에 따른 것의 경우 백색 내지 연한 황색 밀크 로션 중에 갈색으로 착색된 응집물이 존재하는 것으로 인지되었다.
본 발명의 외용 조성물은 약물, 준약물 및 화장품에 충분하게 적용 가능하다. 본 발명의 외용 조성물은 다양한 제형 및 생성물 형태로 이용될 수 있다. 본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 본 발명의 외용 조성물은 피부에 국소 적용함으로써 피부의 색소침착을 억제하고/하거나 피부를 미백시키는 효과를 나타낼 수 있다.

Claims (15)

  1. (a) 트라넥사메이트(tranexamate)의 생리학적으로 허용 가능한 염 및 양친매성 중합체를 1:3 내지 1:20의 중량비로 물, 수용성 유기용매 또는 이들의 혼합물 중에 용해시켜 혼합된 용액을 수득하는 단계; 및
    (b) 단계 (a)에서 수득된 상기 혼합된 용액을 수성 매질에 첨가하는 단계
    를 포함하는,
    트라넥사메이트의 생리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 외용 조성물의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 트라넥사메이트가 하기 화학식 1로 표시되는 제조방법.
    화학식 1
    Figure pct00003

    상기 식에서,
    R은, 하이드록실기 및 아미노기로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있는, C1-C22 선형 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화수소기이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 트라넥사메이트의 생리학적으로 허용 가능한 염이 세틸 트라넥사메이트 하이드로클로라이드인 제조방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 양친매성 중합체가 (2-메트아크릴로일옥시에틸 포스포릴콜린/스테아릴 메트아크릴레이트) 공중합체 및 콜레스테릴 헥실 다이카바메이트 풀루란으로부터 선택되는 제조방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 수성 매질이 물을 60중량% 이상의 양으로 포함하는 제조방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 (a)에서, 상기 트라넥사메이트의 생리학적으로 허용 가능한 염, 상기 양친매성 중합체 및 상기 용매를 함유하는 상기 혼합물이 상기 혼합된 용액을 수득하기 위해 20 내지 120℃의 온도로 가열되는 제조방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 (b)가 50 내지 95℃의 온도에서 실시되는 제조방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 (b)에서, 상기 트라넥사메이트의 생리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 분자 조립체 입자들이 형성되는 제조방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 (b)에서 수득된 조성물을 다른 외용 조성물에 첨가하는 단계 (c)를 추가로 포함하는 제조방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 방법에 의해 수득된 외용 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 트라넥사메이트의 생리학적으로 허용 가능한 염 0.001 내지 5.0중량% 및 상기 양친매성 중합체 0.01 내지 25.0중량%를 포함하는 외용 조성물.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서,
    노화 반점(aging spot) 또는 색소침착 반점(pigmentation spot)을 감소시키도록 피부의 색소침착을 억제하기 위한 및/또는 피부를 미백시키기 위한 외용 조성물.
  13. 노화 반점 또는 색소침착 반점을 감소시키도록 피부의 색소침착을 억제하기 위한 및/또는 피부를 미백시키기 위한,
    제10항 또는 제11항의 외용 조성물의 화장 용도.
  14. 제10항 또는 제11항의 외용 조성물을 피부에 국소 도포하는 것을 포함하는,
    피부의 색소침착을 억제하기 위한 및/또는 피부를 미백시키기 위한 화장방법.
  15. (a) 트라넥사메이트의 생리학적으로 허용 가능한 염 및 양친매성 중합체를 1:3 내지 1:20의 중량비로 물, 수용성 유기용매 또는 이들의 혼합물 중에 용해시켜 혼합된 용액을 수득하는 단계; 및
    (b) 단계 (a)에서 수득된 상기 혼합된 용액을 수성 매질에 첨가하는 단계
    를 포함하는 방법에 의해 수득된 분자 조립체 입자(molecular assembly particle).
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