CN103347485A - 制备含有传明酸酯的生理上可接受的盐的外用组合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种含有传明酸酯作为活性成分的外用组合物及其制备方法，所述组合物抑制了粘稠或油滑的感觉，但具有清爽的使用感觉。传明酸酯盐可以通过以下步骤稳定地分散在水性介质中：(a)将所述传明酸酯盐和两亲聚合物溶于水、水溶性有机溶剂或其混合物中；和(b)将步骤(a)得到的混合溶液添加至水性介质，从而使所述传明酸酯盐处于所述两亲聚合物形成的分子组装颗粒中。

Description

制备含有传明酸酯的生理上可接受的盐的外用组合物的方法
技术领域
本发明涉及一种制备包含传明酸酯的生理上可接受的盐作为活性成分的外用组合物的方法，并涉及由此得到的外用组合物和分子组装颗粒。本发明还涉及抑制皮肤色素沉积和/或美白皮肤的美容方法，其包括将所述外用组合物局部施用至皮肤。
背景技术
传明酸酯化合物的皮肤美白活性是已知的，并且传明酸酯化合物已用作外用组合物(例如药物、准药物(quasi-drugs)和化妆品)中的皮肤美白成分。例如，日本专利公开号04-46144公开了一种采用传明酸酯化合物作为活性成分的外用抗色素沉积剂。日本专利公开号2003-306419举例说明了传明酸及其衍生物作为皮肤美白成分可与辅酶Q10一起使用。日本专利公开号2004-107262举例说明了传明酸十六烷基酯作为油溶性皮肤美白成分与L-抗坏血酸四支链脂肪酸酯衍生物一起使用。
然而，传明酸酯化合物或其盐微溶于水或油，所以可能在制剂中形成聚集物。因而，难以将其以均匀状态引入到制剂中。
日本专利公开号2002-234836公开了一种采用传明酸酯作为活性成分的用于皮肤的抗应激(anti-stress)外用制剂。其还公开了一种使用大量的油组分如橄榄油来溶解传明酸酯的方法。然而，由于使用了大量的油组分，通过这种方法得到的制剂形式仅限于乳膏剂或乳液。另外，得到的外用制剂是粘稠并且油滑的，因而使用起来非常不适。
此外，日本专利公开号2006-306744公开了一种使用传明酸酯或其盐以及硅油的用于皮肤的外用制剂。该文献教导，通过传明酸酯或其盐与硅油的组合，能够提高组合物中传明酸酯或其盐的溶解性，并且传明酸酯的活性可以持续较长的时间。尽管已知硅油是使用起来舒适的油组分，但是由于必须使用大量的硅油来溶解传明酸酯，所以对皮肤外用制剂的选择范围变窄了。
同时，日本专利公开号2006-45079描述了一种稳定的美容材料，其可通过一起使用美白成分如传明酸钠与具有季氨基的聚合物如聚季铵盐而获得。然而，本文描述的包括传明酸钠的所有美白成分是水溶性的化合物，因而不会在制剂中出现溶解问题。
专利申请WO00/57841描述了多糖-胆固醇衍生物可以用作美容材料中的保湿成分。然而，没有描述在水和油中具有低溶解性的成分可以通过使用多糖-胆固醇衍生物分散在制剂中。
发明简述
在这种情况下，需要提供一种包含传明酸酯或其盐的制剂，该制剂没有粘或油的感觉，并提供清爽和舒适的使用感受。而且，需要一种能够容易地配制的包含传明酸酯或其盐的广泛范围的制剂。
令人惊讶地，申请人发现传明酸酯盐可以稳定地分散在水性介质中，而不形成传明酸酯盐的聚集物或结晶沉淀。在特定条件下，所述传明酸酯盐与两亲聚合物一起溶解在水、水溶性有机溶剂或其溶剂混合物中，然后将得到的混合物添加至水性介质。
因此，本发明提供一种制备包含以下提及的生理上可接受的传明酸酯盐(也称为“传明酸酯盐”)作为活性成分的外用组合物的方法。本发明还提供通过所述方法得到的外用组合物，以及通过将所述组合物局部施用于皮肤来抑制皮肤色素沉积过度和/或美白皮肤或减少老年斑或色素斑的美容方法。
本发明涉及一种制备包含传明酸酯的生理上可接受的盐的外用组合物的方法，其包括以下步骤：
(a)以1∶3至1∶20的重量比将传明酸酯的生理上可接受的盐(也称为“传明酸酯盐”)和两亲聚合物溶于水、水溶性有机溶剂或其混合物中，以得到混合溶液；和
(b)将步骤(a)得到的所述混合溶液添加至水性介质。
优选地，所述传明酸酯由下式(1)表示：
Figure BPA00001674312200031
其中，R表示C1-C22直链或支链、饱和或不饱和的烃基，其可以被选自羟基和氨基的取代基取代。
优选地，所述传明酸酯的生理上可接受的盐是传明酸十六烷基酯的盐酸盐。
优选地，所述两亲聚合物选自2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱与甲基丙烯酸十八烷基酯的共聚物和胆甾醇基己基二氨基甲酸酯普鲁蓝多糖(pullulan)。
优选地，所述水性介质包含60wt％或更多的水。
优选地，在步骤(a)中，在20至120℃的温度下加热含有所述传明酸酯的生理上可接受的盐、所述两亲聚合物和所述溶剂的混合物以得到所述混合溶液。
优选地，步骤(b)在50至95℃的温度下进行。
优选地，步骤(b)之后，形成包含所述传明酸酯的生理上可接受的盐的分子组装颗粒。
优选地，本发明的方法进一步包括将步骤(b)得到的组合物添加至另一外用组合物的步骤(c)。
本发明还涉及通过所述方法得到的外用组合物。
所述外用组合物优选包含0.001-5.0wt％的所述传明酸酯的生理上可接受的盐和0.01-25.0wt％的所述两亲聚合物。
本发明还涉及所述组合物的美容用途，其用于抑制皮肤的色素沉积和/或美白皮肤，以减少老年斑或色素斑。本发明还涉及用于抑制皮肤的色素沉积和/或美白皮肤，以减少老年斑或色素斑的所述组合物。
本发明还涉及一种抑制皮肤色素沉积和/或美白皮肤的美容方法，所述方法包括将所述外用组合物局部施用至皮肤。
最后，本发明还涉及通过包括以下步骤的方法得到的分子组装颗粒：
(a)以1∶3至1∶20的重量比将传明酸酯的生理上可接受的盐和两亲聚合物溶于水、水溶性有机溶剂或其混合物中，以得到混合溶液；和
(b)将步骤(a)得到的所述混合溶液添加至水性介质。
根据本发明，衍生自传明酸酯的活性成分(即传明酸酯盐)可以稳定地分散在组合物中。根据本发明，所述包含传明酸酯盐的外用组合物可以具有各种盖仑制剂形式。
本发明的实施方式
以下将更详细地描述本发明。
本发明的制备外用组合物的方法包括：
a)以1∶3至1∶20的重量比将生理上可接受的传明酸酯盐和两亲聚合物溶于水、水溶性有机溶剂或其混合物中，以得到混合溶液；
b)将步骤a)得到的所述混合溶液添加至水性介质中。
以下将描述每个步骤。
步骤a)
在步骤a)中，以特定重量比使用传明酸酯盐和两亲聚合物，然后溶于水、水溶性有机溶剂或其混合物中。
在本发明的方法中，所述传明酸酯优选由下式(1)表示：
Figure BPA00001674312200041
其中，R表示C1-C22直链或支链、饱和或不饱和的烃基，其可以被选自羟基和氨基的取代基取代。
在式(1)中，R表示C1-C22直链或支链、饱和或不饱和的烃基，其中氢原子可以被选自羟基和氨基的取代基取代。
所述烃基可以是无环或环状的。如果所述烃类基团是无环的，其可以是直链或支链。所述烃基的实例包括：烷基、烯基、炔基、烷基二烯基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基和环烷基烷基。其中优选的是烷基。碳原子数优选是8至20，特别优选12至18。
所述烃基上取代基的数目没有特别限制。如果所述烃基含有2或更多个取代基，取代基可以是羟基或氨基，或者羟基和氨基两者。
式(1)表示的传明酸酯的具体实例包括传明酸月桂酯、传明酸肉豆蔻酯、传明酸十六烷基酯和传明酸十八烷基酯。其中，特别优选的是传明酸十六烷基酯。
对用于本发明的传明酸酯的生理上可接受的盐没有特殊限制，只要不阻碍本发明的目的即可，其优选的实例包括：传明酸酯的无机酸盐，如盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、溴酸盐和硝酸盐；有机酸盐，如草酸盐、乳酸盐和柠檬酸盐；以及碳酸盐。
其中，用于本发明的传明酸酯盐应优选自传明酸十六烷基酯盐酸盐、传明酸十六烷基酯磷酸盐、传明酸十六烷基酯硫酸盐、传明酸十六烷基酯溴酸盐、传明酸十六烷基酯硝酸盐、传明酸十六烷基酯草酸盐、传明酸十六烷基酯乳酸盐、传明酸十六烷基酯柠檬酸盐以及传明酸十六烷基酯碳酸盐。特别优选的是传明酸十六烷基酯盐酸盐。
所述传明酸酯盐可以单独使用或以两种或更多种组合使用。
在本发明中，所述两亲聚合物是重均分子量不小于10,000并且同时具有亲水部分和疏水部分的聚合物。用于本发明的所述两亲聚合物的优选实例包括在水、水溶性有机溶剂或其混合物中自结合(self-associate)以形成分子组装颗粒的聚合物。
所述两亲聚合物的重均分子量优选为10,000至5,000,000，更优选30,000至2,000,000，并且特别优选100,000至1,000,000。在这里，在本发明中，重均分子量通过凝胶过滤色谱(根据普鲁蓝多糖转化率的GFC)测定。
用于本发明的所述两亲聚合物的实例包括聚季铵盐，其是具有季氨基的两亲聚合物化合物。特别优选包括的是重均分子量为100,000至2,000,000(优选100,000至1,000,000)的聚季铵盐-61(2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱与甲基丙烯酸十八烷基酯的共聚物)(例如，参见日本专利公开号2004-196868)。
此外，多糖-固醇衍生物如胆固醇普鲁蓝多糖，可用作所述两亲聚合物(例如，参见Kiyoshi Inomata，Fragrance Journal，30(7)，74-78(2002)，专利申请WO2000/12564)。特别地，可优选使用重均分子量为50,000至500,000的己基二氨基甲酸酯胆甾醇基普鲁蓝多糖。
商业产品可用作所述两亲聚合物。其实例包括NOF公司生产的“Lipidure(注册商标)-S”(例如，参见Hiroki Fukui，FragranceJournal，33(1)，970102(2005))和“Meduseeds(注册商标)-C1”，其中“Meduseeds-C1”是胆甾醇普鲁蓝多糖的水性分散体。
所述两亲聚合物可以单独使用或以两种或更多种组合使用。
在本发明的制备方法中，所述传明酸酯盐与两亲聚合物以1∶3至1∶20的重量比使用。如果低于所述重量比，传明酸酯盐不能足够稳定地分散，导致形成传明酸酯盐的聚集物或结晶沉淀；而如果高于所述重量比，效果降低，可能难以使传明酸酯盐溶解在水、水溶性有机溶剂或其混合物中。所述传明酸酯盐和两亲聚合物优选以1∶3至1∶15的重量比使用，更优选以1∶4至1∶10的重量比使用。
在步骤a)中，所述传明酸酯盐和所述两亲聚合物溶于水、水溶性有机溶剂或其混合物中。
用于本发明的所述水溶性有机溶剂没有特别的限制，只要其能够溶解根据本发明方法的传明酸酯盐和两亲聚合物。其实例包括低级醇，优选具有1至5个碳原子的醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇；多元醇如乙二醇、1，3-丁二醇、丙二醇、二丙二醇、异戊二醇、聚乙二醇、聚氧乙烯甲基葡萄糖苷、甘油和双甘油。
这些水溶性有机溶剂可以单独使用或以两种或更多种组合使用。
首先，优选水、多元醇或其混合物作为用于步骤a)的溶剂。可以根据所述两亲聚合物的类型适当地选择所述溶剂。例如，当2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱与甲基丙烯酸十八烷基酯的共聚物用作所述两亲聚合物时，优选使用一种或两种或更多种多元醇作为溶剂。同时，当使用己基二氨基甲酸酯胆甾醇基普鲁蓝多糖时，优选使用水作为所述溶剂。
所述溶剂的量可以是能够溶解所述传明酸酯盐和所述两亲聚合物的量。所述溶剂的量可以根据所使用的两亲聚合物的种类等来改变，但是以重量比计通常优选是所述传明酸酯盐的量的10至2000倍，更优选是20至500倍，特别优选是50至200倍。
在本发明的一个实施方式中，例如，当2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱与甲基丙烯酸十八烷基酯的共聚物用作两亲分子时，所述多元醇(作为溶剂)的量以重量比计优选是所述传明酸酯盐的量的10至200倍，更优选50至200倍。
在本发明的另一实施方式中，例如，当己基二氨基甲酸酯胆甾醇基普鲁蓝多糖用作两亲分子时，水(作为溶剂)的量以重量比计优选是所述传明酸酯盐的量的500至2000倍。
所述溶剂的量可以根据所得到的外用组合物的应用来改变。所述溶剂的量可以根据所述外用组合物的应用来适当地决定。
当在步骤a)中所述传明酸酯盐和所述两亲聚合物溶于水、水溶性有机溶剂或其混合物时，所述溶剂可以通过加热来升温。在这种情况下，优选所述溶剂的温度等于或小于所述溶剂的沸点，并且通常优选是20至120℃，更优选是50至100℃，特别优选是70至90℃。
步骤b)：
在步骤b)中，将步骤a)得到的所述混合溶液添加至水性介质。
根据本发明的一个优选方面，将步骤a)中得到的所述混合溶液添加至水性介质使得所述两亲聚合物在所述水性介质中自结合，以形成疏水部分向内和亲水部分向外的分子组装颗粒。根据本发明的一个优选方面，因为所述传明酸酯盐保持在这些分子组装颗粒中，所以所述传明酸酯盐能够以稳定状态分散在所述水性介质中，而不形成所述传明酸酯盐的聚集物或结晶沉淀。
由本发明中所述两亲分子的自结合形成的分子组装颗粒的粒径没有特别限制，但是优选通过用激光衍射粒径分析器(SHIMADZU公司生产的“SALD-7000”)测量粒径分布得到的中值直径不大于1.0μm，更优选不大于0.5μm，进一步优选不大于0.2μm。所述分子组装颗粒越小，其越优选。所述中值直径的下限通常约为0.02μm。
用于步骤b)的水性介质是含有总重量的50重量％或更多，优选70重量％或更多，更优选80重量％或更多的水的介质。
所述水性介质可以根据需要含有水溶性成分如水溶性有机溶剂、单糖、低聚糖、氨基酸、盐、防腐剂、表面活性剂。
所述水溶性有机溶剂可以与步骤a)中使用的那些相同。
至于所述单糖、低聚糖、氨基酸、盐、防腐剂和表面活性剂，可以使用随后举例说明的化合物作为任选的成分。
对于所述水性介质的量没有限制，只要能使所述传明酸酯盐——优选所述分子组装颗粒——和所述两亲聚合物充分分散，并且通常，所述重量比(水性介质的量：步骤a)中得到的混合溶液的量)优选是0.8至100倍，更优选1.0至50倍，优选2.0至20倍。
所述水性介质的量可以根据所述外用组合物的应用来适当地选择。
当将步骤a)中得到的混合溶液添加至水性介质中时，所述水性介质和/或混合溶液可以通过加热来升温。在这种情况下，优选所述水性介质和/或混合溶液的温度等于或小于所述水性介质或混合溶液的沸点，并且通常优选是50至95℃，更优选是60至85℃，特别优选是65至75℃。
步骤c)：
在本发明的方法中，步骤b)中得到的组合物可用作例如外用组合物，或所述方法可任选包括步骤c)，其包括：将步骤b)中得到的所述组合物添加至另一外用组合物。
对步骤c)中所述的另一外用组合物没有限制，只要不阻碍本发明的目的即可。其实例包括脸部美容材料如洗面奶、化妆水、液体化妆品、乳液、面霜和面膜，化妆美容材料如粉底霜、唇膏、眼影，身体美容材料，毛发美容材料，口腔美容材料，芳香美容材料，洗涤材料和软膏。在这种情况下，可以添加本发明的所述外用组合物来取代已知的增白剂，或除已知的增白剂之外可再添加本发明的外用组合物。
所述增白剂可以是随后举例说明的化合物，其可以作为任选的成分加入，其实例包括抗坏血酸以及其盐或衍生物、烟酸如维生素C3、AHA、BHA、熊果苷、曲酸、噜忻喏(lucinol)、鞣花酸、camomilaET、传明酸、环状氨基酸衍生物和亚油酸。
如上所述，可以得到其中传明酸酯盐稳定地分散在水性介质中的外用组合物。
根据本发明的一个优选方面，认为当通过本发明的方法得到的外用组合物局部施用至皮肤时，由干燥的两亲分子形成的分子组装颗粒在皮肤上形成薄片层，并且因为所述传明酸酯盐保持在这些薄片层中，其缓慢地到达皮肤，因而所述传明酸酯盐的效果持续较长的时间。此外，因为所述传明酸酯盐保持在所述分子组装颗粒中，即使所述外用组合物与已知的增白成分一起使用，也可以保持所述外用组合物的稳定性。
本发明的外用组合物可以含有能够加入化妆品或药物组合物并且不损害本发明的目的和效果的成分。这些任选的成分可以添加至步骤b)或c)得到的外用组合物中，或将它们预先添加至步骤a)的所述溶剂或者步骤b)的所述水性介质中。
允许用于化妆品或药物组合物的成分的实例包括粉末组分、液体油、固体脂肪、蜡、烃类、高级脂肪酸、高级醇(优选具有6个或更多碳原子的醇，更优选具有10个或更多碳原子的醇)、合成酯油、硅油、表面活性剂、助表面活性剂、保湿剂、成膜剂、增稠剂、胶凝剂、无机矿物质、金属螯合剂、低级醇、多元醇、单糖、低聚糖、氨基酸、植物提取物、有机胺、聚合物乳液、抗氧化剂、抗氧化剂助剂、皮肤营养物、维生素、血流促进剂、抗菌剂、抗炎剂、细胞(皮肤)活化剂、角质层分离剂、清凉剂、收敛剂、皮肤增白剂、紫外线吸收剂、褐变抑制剂、防腐剂、pH调节剂、缓冲剂和香料。如果需要，可以适当添加所述成分，以根据常规方法制备期望的制剂形式。
所述粉末组分的实例包括无机粉末如滑石、高岭土、云母、绢云母、白云母、金云母、合成云母、红云母、黑云母、蛭石、碳酸镁、碳酸钙、硅酸铝、硅酸钡、硅酸钙、硅酸镁、硅酸锶、金属钨酸盐、硅石、沸石、硫酸钡、硫酸镁、锻烧硫酸钙(锻烧石膏)、磷酸钙、氟磷灰石、羟磷灰石、陶瓷粉、金属皂(例如肉豆蔻酸锌、棕榈酸钙、硬脂酸铝和硬脂酸镁)和氮化硼；有机粉末如聚酰胺树脂粉(尼龙粉)、聚乙烯粉、聚甲基丙烯酸甲酯粉、聚苯乙烯粉、苯乙烯/丙烯酸酯共聚物树脂粉、苯胍胺树脂粉、聚四氟乙烯粉和纤维素粉；金属粉颜料如铝粉和铜粉；有机颜料如锆-、钡-和铝-色淀；天然颜料如叶绿素和β-胡萝卜素。注意，所述粉末组分可以是疏水化的。
所述液体油的实例包括鳄梨油、山茶油、鳖油、澳洲坚果油、玉米油、貂油、橄榄油、菜籽油、蛋黄油、芝麻油、杏仁油、小麦胚芽油、落瓣茶油、蓖麻油、亚麻子油、红花油、棉籽油、紫苏子油、大豆油、花生油、茶籽油、榧子油、米糠油、中国桐油、日本桐油、霍霍巴油、胚芽油和三甘油。
所述固体脂肪的实例包括可可脂、椰子油、马油(horse tallow)、硬化椰子油、棕榈油、棕榈仁油、野漆树蜡仁油(Japan tallow kerneloil)、硬化油、野漆树蜡和硬化蓖麻油。
所述蜡的实例包括：蜂蜡、小烛树蜡、棉蜡、巴西棕榈蜡、杨梅蜡(bayberry wax)、白蜡、褐煤蜡、糠蜡、羊毛脂、木棉蜡、乙酰化羊毛脂、液体羊毛脂、甘蔗蜡、羊毛脂脂肪酸异丙酯、月桂酸己酯、还原羊毛脂、霍霍巴蜡、硬羊毛脂、虫胶蜡、POE羊毛脂醇醚、POE羊毛脂醇醋酸酯、POE胆固醇醚、羊毛脂脂肪酸聚乙二醇和POE氢化羊毛脂醇醚。
所述烃油的实例包括液体石蜡、地蜡、角鲨烷、姥鲛烷、石蜡、地蜡、角鲨烯、凡士林、微晶蜡和氢化聚癸烯、异十二烷。
所述高级脂肪酸的实例包括：月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、山嵛酸、油酸、十一烯酸、妥尔油酸、异硬脂酸、亚油酸、亚麻酸、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。
所述高级醇的实例包括直链醇如月桂醇、鲸蜡醇、硬脂醇、山嵛醇、肉豆蔻醇、油醇，以及十六醇十八醇混合物；支链醇如单硬脂酰甘油醚(鲨肝醇)、2-癸基十四醇、羊毛脂醇、胆固醇、植物甾醇、己基十二醇、异硬脂醇和辛基十二醇。
所述合成酯油的实例包括三丙二醇二新戊酸酯、异壬酸异壬酯、异壬酸异十三烷酯、肉豆蔻酸异丙酯、辛酸鲸蜡酯、辛基十二醇肉豆蔻酸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、月桂酸己酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、油酸癸酯、二甲基辛酸己基癸基酯、乳酸鲸蜡酯、乳酸肉豆蔻酯、乙酰化羊毛脂、硬脂酸异鲸蜡酯、异硬脂酸异鲸蜡酯、12-羟基硬脂酸胆固醇酯、二-2-乙基己酸乙二醇酯、二季戊四醇脂肪酸酯、单异硬脂酸N-烷二醇酯、新戊二醇二辛酸酯、二异硬脂醇苹果酸酯、二-2-庚基十一酸甘油酯、三羟甲基丙烷三-2-乙基己酸酯、三羟甲基丙烷三异硬脂酸酯、季戊四醇四-2-乙基己酸酯、三-2-乙基己酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三异棕榈酸甘油酯、三羟甲基丙烷三异硬脂酸酯、2-乙基己酸鲸蜡酯、棕榈酸2-乙基己基酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三-2-庚基十一酸甘油酯、蓖麻油脂肪酸甲酯、油酸油酯、乙酰甘油、2-庚基十一烷基棕榈酸酯、己二酸二异丁酯、N-月桂酰-L-谷氨酸-2-辛基十二烷基酯、二-2-庚基十一烷基己二酸酯、月桂酸乙酯、癸二酸二-2-乙基己基酯、肉豆蔻酸2-己基癸基酯、棕榈酸2-己基癸基酯、己二酸2-己基癸基酯、癸二酸二异丙酯、琥珀酸2-乙基己基酯、柠檬酸三乙酯、双山嵛基/异硬脂基/植物甾醇二聚二亚油醇二聚亚油酸酯、植物甾醇/山嵛基/辛基十二烷基/异硬脂基月桂酰谷氨酸酯和三(辛酸/癸酸)甘油酯、三异辛酸甘油酯。
所述硅油的实例包括：链状聚硅氧烷如聚二甲基硅氧烷、甲基聚三甲基硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷和二苯基聚硅氧烷；环状聚硅氧烷如八甲基环四硅氧烷、十甲基环五硅氧烷和十二甲基环六硅氧烷；形成三维网状结构的聚硅氧烷树脂；聚硅氧烷橡胶；各种改性的聚硅氧烷如氨基改性的聚硅氧烷、聚醚改性的聚硅氧烷、烷基改性的聚硅氧烷和氟改性的聚硅氧烷。
聚硅氧烷弹性体的实例包括非乳化有机聚硅氧烷弹性体或乳化有机硅氧烷弹性体。非乳化有机聚硅氧烷弹性体的例子包括聚二甲基硅氧烷/乙烯基聚二甲基硅氧烷交联聚合物、十二烷基聚二甲基硅氧烷/乙烯基聚二甲基硅氧烷交联聚合物等。聚二甲基硅氧烷/乙烯基聚二甲基硅氧烷交联聚合物包括以商品名例如DC 9040和DC 9045从DOW CORNING(Midland，Michigan)商购的产品；以商品名SFE 839和Velvasil系列产品从MOMENTIVE商购的产品；可以商品名例如KSG-15、KSG-16和KSG-18([聚二甲基硅氧烷/苯基乙烯基聚二甲基硅氧烷交联聚合物])从SHIN ETSU商购的产品；以及来自GRANT INDUSTRIES的Gransil(TM)系列产品。
十二烷基聚二甲基硅氧烷/乙烯基聚二甲基硅氧烷交联聚合物包括可以商品名例如KSG-31、KSG-32、KSG-41、KSG-42、KSG-43和KSG-44从SHIN ETSU商购的产品。
乳化的有机硅氧烷弹性体的实例包括聚烷氧基化聚硅氧烷弹性体、聚甘油化聚硅氧烷弹性体等。
聚烷氧基化聚硅氧烷弹性体包括可以商品名例如DC9010和DC9011从DOW CORNING商购的产品；可以商品名例如KSG-20、KSG-21、KSG-30、KSG-31、KSG-32、KSG-33、KSG-210、KSG-310、KSG-320、KSG-330、KSG-340和X-226146从SHIN ETSU商购的产品。
聚甘油化聚硅氧烷弹性体包括可以商品名例如KSG-710、KSG-810、KSG-820、KSG-830、KSG-840、KSG-31、KSG-32、KSG-41、KSG-42、KSG-43和KSG-44从SHIN ETSU商购的产品。此外，其中已引入2种支链即聚硅氧烷链和烷基链的聚硅氧烷弹性体的实例包括可以商品名例如KSG-042Z、KSG-045Z、KSG-320Z、KSG-350Z、KSG-820Z和KSG-850Z从SHIN ETSU商购的产品。
包含多烷基醚基团作为垂悬(pendant)或交联的聚硅氧烷弹性体也可以作为组分包括在本发明的外用组合物中。特别合适的包含多烷基醚基团的聚硅氧烷弹性体包括根据国际化妆品原料命名法(INCI)命名的如下化合物：双-乙烯基聚二甲基硅氧烷/双-异丁基PPG-20的交联聚合物、双-乙烯基聚二甲基硅氧烷/PPG-20的交联聚合物、聚二甲基硅氧烷/双-异丁基PPG-20的交联聚合物、聚二甲基硅氧烷/PPG-20的交联聚合物、和聚二甲基硅氧烷/双-仲丁基PPG-20的交联聚合物。这种交联的弹性体可以以实验名(experimental names)SOEB-1、SOEB-2、SOEB-3和SOEB-4以及所提议的商品名DC EL-8052 IH Si Organic Elastomer Blend从Dow Corning获得。所提供的弹性体颗粒以在各自的溶剂异癸烷(对于SOEB 1-2)、异十六烷(对于SOEB-3)和新戊酸异癸酯(对于SOEB-4)中预溶胀的形式提供。
表面活性剂可以包括阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂、亲脂性非离子表面活性剂和亲水性非离子表面活性剂。
阴离子表面活性剂的实例包括脂肪酸皂类(例如，月桂酸钠、棕榈酸钠等)；高级烷基硫酸酯盐(例如，月桂基硫酸钠、月桂基硫酸钾等)；烷基醚硫酸酯盐(例如，POE-月桂基硫酸三乙醇胺、POE-月桂基硫酸钠等)；N-酰基肌氨酸(例如，月桂基肌氨酸钠等)；高级脂肪酰胺磺酸盐(例如，N-十四酰-N-甲基牛磺酸钠、椰子油脂肪酸甲基牛磺酸钠、月桂基甲基牛磺酸钠等)；磷酸酯盐(POE-油基醚磷酸钠、POE-十八烷基醚磷酸等)；磺基琥珀酸盐(例如，双2-乙基己基磺基琥珀酸钠、单月桂酰单乙醇酰胺聚氧乙烯磺基琥珀酸钠(sodium monolauroyl monoethanol amidepolyoxyethylene sulfosuccinate)、月桂基聚丙二醇磺基琥珀酸钠等)；烷基苯磺酸盐(例如，直链的十二烷基苯磺酸钠、直链的十二烷基苯磺酸三乙醇胺、直链的十二烷基苯磺酸等)；高级脂肪酸酯硫酸酯盐(例如，氢化椰子油脂肪酸甘油硫酸钠等)；N-酰基谷氨酸盐(例如，N-月桂酰谷氨酸单钠、N-硬脂酰谷氨酸二钠、N-十四酰-L-谷氨酸单钠等)；磺化油(例如，土耳其红油等)；POE-烷基醚羧酸；POE-烷基芳基醚羧酸盐；α-烯烃磺酸盐；高级脂肪酸酯磺酸盐；仲醇硫酸酯盐；高级脂肪酸烷醇氨基磺酸酯盐；月桂酰单乙醇酰胺琥珀酸钠；N-棕榈酰天冬氨酸双三乙醇胺；酪蛋白酸钠。
阳离子表面活性剂的实例包括烷基三甲基铵盐(例如，硬脂酰三甲基氯化铵、月桂基三甲基氯化铵等)；烷基吡啶盐(例如，氯化十六烷基吡啶等)；氯化二硬脂基二甲基铵二烷基二甲基铵盐；聚(N，N’-二甲基-3，5-亚甲基哌啶)氯化物；烷基季铵盐；烷基二甲基苯甲基铵盐；烷基异喹啉盐；二烷基吗啉盐；POE-烷基胺；烷基胺盐；多胺脂肪酸衍生物；戊醇脂肪酸衍生物；苯扎氯铵；苄索氯铵。
两性表面活性剂的实例包括咪唑啉型两性表面活性剂(例如，2-十一基-N，N，N-(羟乙基羧甲基)-2-咪唑啉钠；2-椰油酰基-2-咪唑鎓氢氧化物-1-羧基乙氧基-2钠盐等)；甜菜碱基表面活性剂(例如，2-十七基-N-羧甲基-N-羟乙基咪唑鎓甜菜碱、月桂基二甲基氨基乙酸甜菜碱、烷基甜菜碱、酰胺甜菜碱、磺基甜菜碱)。
亲脂性非离子表面活性剂的实例包括失水山梨醇脂肪酸酯如失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇单异硬脂酸酯、失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单棕榈酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、失水山梨醇倍半油酸酯、失水山梨醇三油酸酯、二甘油失水山梨醇五-2-乙基己酸酯和二甘油失水山梨醇四-2-乙基己酸酯；聚甘油脂肪酸甘油酯如单棉花籽油脂肪酸甘油酯、单芥酸甘油酯、倍半油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、α，α′-油酸焦谷氨酸甘油酯和单硬脂酸苹果酸甘油酯；丙二醇脂肪酸酯如单硬脂酸丙二醇酯；氢化蓖麻油衍生物；甘油烷基醚和硬脂醇聚醚-2。
亲水非离子表面活性剂的实例包括POE-失水山梨醇脂肪酸酯如POE-失水山梨醇单油酸酯、POE-失水山梨醇单硬脂酸酯、POE-失水山梨醇单油酸酯和POE-失水山梨醇四油酸酯；POE山梨醇脂肪酸酯如POE-山梨醇单月桂酸酯、POE-山梨醇单油酸酯、POE-山梨醇五油酸酯和POE-山梨醇单硬脂酸；POE-甘油脂肪酸酯如POE-甘油单硬脂酸酯、POE-甘油单异硬脂酸酯和POE-甘油三异硬脂酸酯；POE-脂肪酸酯如POE-单油酸酯、POE-二硬脂酸酯、POE-单二油酸酯和乙二醇二硬脂酸酯；POE-烷基醚如POE-月桂基醚、POE-油基醚、POE-硬脂基醚、POE-山嵛基醚、POE-2-辛基十二烷基醚和POE-胆甾醇醚；普鲁洛尼克型(Pluronic type)表面活性剂(如，普鲁洛尼克)；POE-POP-烷基醚如POE-POP-十六烷基醚、POE-POP-2-癸基十四烷基醚、POE-POP-单丁醚、POE-POP-氢化羊毛脂、POE-POP-甘油醚和硬脂醇聚醚-21。
助表面活性剂的实例包括高级醇。其中，优选直链醇如月桂醇、鲸蜡醇、硬脂醇、山嵛醇、肉豆蔻醇、油醇、十八醇十六醇混合物等。特别优选的是鲸蜡醇。
金属螯合剂的实例包括1-羟乙烷-1，1-双膦酸；1-羟乙烷-1，1-双膦酸四钠盐；依地酸二钠；依地酸三钠；依地酸四钠；柠檬酸钠；多磷酸钠；偏磷酸钠；葡糖酸；磷酸；柠檬酸；抗坏血酸；琥珀酸；依地酸和乙二胺羟乙基三乙酸三钠。
低级醇的实例包括乙醇、丙醇、异丙醇、异丁醇和叔丁醇。
多元醇的实例包括二元醇如乙二醇、丙二醇、戊二醇、丙撑二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、四甲撑二醇、2，3-丁二醇、五甲撑二醇、2-丁烯-1，4-二醇、己二醇和辛二醇；三元醇如甘油和三羟甲基丙烷；四元醇例如季戊四醇(如1，2，6-己三醇)；五元醇如木糖醇；六元醇如山梨醇和甘露醇；多元醇聚合物如二甘醇、二丙二醇、三甘醇、聚丙二醇和四甘醇；二元醇烷基醚如乙二醇单甲醚和乙二醇单乙醚；二元醇烷基醚如二甘醇单甲醚、二甘醇单乙醚和二甘醇单丁醚；二元醇醚酯如乙二醇单甲醚乙酸酯和乙二醇单乙醚乙酸酯；甘油单烷基醚如鲛肝醇、鲨油醇和鲨肝醇；以及糖醇如山梨醇、麦芽糖醇、麦芽三糖、甘露醇、蔗糖、赤藓糖醇、葡萄糖、果糖、淀粉糖、麦芽糖、木糖(xylitose)和淀粉糖的还原醇。
单糖的实例包括丙糖如D-甘油醛和二羟丙酮；丁糖如D-赤藓糖、D-赤藓酮糖、D-苏糖和赤藓糖醇；戊糖如L-阿拉伯糖、D-木糖、L-来苏糖、D-阿拉伯糖、D-核糖、D-核酮糖、D-木酮糖和L-木酮糖；己糖如D-葡萄糖、D-塔罗糖、D-阿洛酮糖、D-半乳糖、D-果糖、L-半乳糖、L-甘露糖和D-塔格糖；庚糖如庚醛糖和heprose；辛糖如octurose；脱氧糖如2-脱氧-D-核糖、6-脱氧-L-半乳糖和6-脱氧-L-甘露糖；氨基糖如D-葡糖胺、D-半乳糖胺、唾液酸、氨基糖醛酸和胞壁酸；糖醛酸如D-葡萄糖醛酸、D-甘露糖醛酸、L-古洛糖醛酸、D-半乳糖醛酸和L-艾杜糖醛酸。
低聚糖的实例包括蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、龙胆二糖、umbilicin、棉子糖、龙胆三糖、麦芽三糖、松三糖、车前糖、unbelliferose、水苏糖和毛蕊花糖。
氨基酸的实例包括中性氨基酸如苏氨酸和半胱氨酸；和碱性氨基酸如羟基赖氨酸。此外，作为氨基酸衍生物，如酰基肌氨酸钠(月桂酰肌氨酸钠)、酰基谷氨酸盐、酰基β-丙氨酸钠、谷胱甘肽和吡咯烷酮羧酸可以作为示例。
有机胺的实例包括单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吗啉、三异丙醇胺、2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇和2-氨基-2-甲基-1-丙醇。
聚合物乳液的实例包括丙烯酸树脂乳液、聚(丙烯酸乙酯)乳液、丙烯酸树脂溶液、聚(丙烯酸烷基酯)乳液、聚(乙酸乙烯酯)乳液和天然橡胶胶乳。
维生素的实例包括维生素A、B1、B2、B6、C和E及其衍生物，泛酸及其衍生物和生物素。
抗氧化剂的实例包括抗坏血酸及其衍生物如抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸四异棕榈酸酯、抗坏血酸葡糖苷、抗坏血酸磷酸酯镁、抗坏血酸磷酸酯钠和抗坏血酸山梨酸酯；生育酚及其衍生物，如生育酚乙酸酯、生育酚山梨酸酯和生育酚的其他酯；二丁基羟基甲苯(BHT)和丁基羟基茴香醚(BHA)；没食子酸酯；磷酸；柠檬酸；马来酸；丙二酸；琥珀酸；富马酸；脑磷脂；六偏磷酸盐；植酸；乙二胺四乙酸和例如来自角叉菜(Chondrus cripsus)、红景天、嗜热栖热菌(Thermus thermophilus)、马黛茶叶(mate leaf)、栎木、长节珠树皮(kayu rapet bark)、樱叶和依兰叶的植物提取物。
保湿剂的实例包括聚乙二醇；丙二醇；二丙二醇；甘油；1，3-丁二醇；木糖醇；山梨醇；麦芽糖醇；粘多糖如硫酸软骨素；透明质酸；透明质酸钠、乙酰透明质酸钠、硫酸粘多糖；蒈酮酸；端胶原蛋白(atelocollagen)；胆甾醇基-12-羟基硬脂酸酯；胆盐；NMF(天然保湿因子)的主要组分如吡咯烷酮羧酸盐和乳酸盐；氨基酸如尿素、半胱氨酸和丝氨酸；短链可溶性胶原蛋白；双甘油(EO)PO的加成产物；可以商品名例如Lipidure HM和Lipidure PBM从NOF商购的2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱的均聚物和共聚物；泛醇；尿囊素；可以商品名Wilbride S 753从NOF商购的PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油、可以商品名AMINOCOAT从Asahi KASEIChemicals商购的三甲基甘氨酸；及各种植物提取物，如欧洲栗木提取物、水解榛实蛋白、晚香玉多糖、刺阿干树(Argania spinosa)仁油及可以商品名Pearl Extract(TM)从Maruzen Pharmaceuticals商购的包含贝壳硬蛋白的珍珠提取物。
皮肤软化剂的实例包括聚甲基丙烯酸甘油酯、甲基葡糖醇聚醚-20等。
抗老化剂的实例包括：酰基氨基酸(具体地，可以商品名Maxilip、Matrixyl 3000或Biopeptide CL从SEDERMA商购的产品，或可以商品名Sepilift从SEPPIC商购的产品)；豌豆提取物；水解大豆蛋白；甲基硅烷醇甘露糖醛酸酯；水解西葫芦籽饼；栅藻提取物等。
防污剂的实例包括：翼籽辣木(Moringa pterygosperma)籽提取物(具体地，可以商品名Purisoft从LSN商购的产品)；牛油树果提取物(具体地，可以商品名Detoxyl从SILAB商购的产品)，常春藤提取物、植酸、向日葵籽提取物的混合物(例如，可以商品名OSMOPUR从SEDERMA商购的产品)等。
角质层分离剂的实例包括：α-羟基酸(具体地，乙醇酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸、扁桃酸或酒石酸)、β-羟基酸(具体地，水杨酸)及其酯(具体地，乳酸C12-13烷基酯)，和含有这些羟基酸的植物提取物(具体地，洛神葵(Hibiscus sabdriffa)提取物)等。
水溶性聚合物的实例包括天然聚合物如阿拉伯树胶、角叉菜胶、刺梧桐树胶、黄蓍胶、Quinn籽(榅柠)、酪蛋白、糊精、明胶、果胶酸钠、海藻酸钠、刺槐豆胶、瓜耳胶、他拉胶、罗望子胶、葡甘露聚糖、木聚糖、甘露聚糖、黄原胶、琼脂、果胶、岩藻依聚糖、半乳糖甘露聚糖、凝胶多糖、洁冷胶、岩藻多醣、酪蛋白、胶原蛋白、淀粉、透明质酸钠、产碱菌多糖；半合成聚合物如甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素硬脂酰酯、海藻酸丙二醇酯、二烷基二甲基硫酸铵纤维素；合成聚合物如PVA(聚乙烯醇)、PVM(聚乙烯甲醚)、PVP(聚乙烯吡咯烷酮)、聚环氧乙烷、聚丙烯酸钠、羧乙烯聚合物、丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯的交联聚合物以及聚丙烯酸钠。
增稠剂的实例包括粘土矿物如膨润土、锂蒙脱石、硅酸铝镁(Veegum)、合成锂皂石。
抗炎剂的实例包括没药醇、尿囊素、传明酸、氧化锌、氧化硫及其衍生物、硫酸软骨素、和甘草酸及其衍生物(例如，甘草酸盐)。
本发明的外用组合物可以含有至少一种阻断结构蛋白如参与黑素生成(I期)机制的黑素细胞-特异性糖蛋白Pmell7的合成的增白剂。这种增白剂的实例可以包括含阿魏酸的cytovector(水、二醇、卵磷脂、阿魏酸、羟乙基纤维素)，其可以商品名Cytovector(TM)从BASF商购。
此外，如果必要，本发明的外用组合物可以含有至少一种如WO2009/010356所描述的肽。
此外，如果必要，本发明的外用组合物可包含具有黑色素合成抑制效应和/或小眼-相关转录因子(MITF)表达抑制效应和/或抗酪氨酸酶活性和/或内皮素-1合成抑制效应的增白剂。这种增白剂的实例可包括可从Maruzen Pharmaceuticals商购的商品名为Licoriceextract(TM)的光果甘草提取物。
此外，如果必要，本发明的外用组合物可包含同样具有抗氧化效应的增白剂，如维生素C化合物，其包括抗坏血酸盐、脂肪酸或山梨酸的抗坏血酸酯及其他的抗坏血酸衍生物。具体的实例包括：抗坏血酸磷酸酯(抗坏血酸磷酸酯镁、抗坏血酸磷酸酯钠等)、抗坏血酸的糖酯(抗坏血酸-2-葡萄糖苷、2-O-α-D-吡喃葡萄糖基L-抗坏血酸酯或6-O-β-D-吡喃半乳糖基L-抗坏血酸酯等)。这一类型的活性剂可以从DKSH以商品名Ascorbyl glucoside(TM)商购。
此外，如果必要，根据本发明的外用组合物可包含其他增白剂。其他增白剂的实例包括色素沉积抑制剂如植物提取物(例如欧洲水仙(Narcissus tazetta)提取物)、传明酸十六烷基酯(Nikko Chemicals有限公司；商品名：NIKKOL TXC)、熊果苷、曲酸、鞣花酸、半胱氨酸、4-硫代间苯二酚、间苯二酚或噜忻喏(rucinol)或其衍生物、甘草酸、氢醌-β-葡萄糖苷等。
此外，如果必要，根据本发明的外用组合物还可包含有机和/或无机防晒剂。
有机防晒剂的实例可包括：二苯甲酰甲烷衍生物如丁基甲氧基二苯甲酰甲烷(可从HOFFMANN LA ROCHE以商品名Parsol 1789商购)、肉桂酸衍生物如辛基甲氧基肉桂酸酯(可从HOFFMANNLA ROCHE以商品名Parsol MCX商购)、水杨酸酯、对氨基苯甲酸、β，β′-二苯基丙烯酸酯衍生物、二苯甲酮衍生物、苯亚甲基樟脑衍生物如对苯二亚甲基二樟脑磺酸(terephtalylidene dicamphorsulphonic acid)、苯基苯并咪唑衍生物、三嗪衍生物、苯基苯并三唑衍生物、邻氨基苯甲酸衍生物等，其全部可包衣或封装。
无机防晒剂的实例可以包括颜料以及包衣或未包衣的金属氧化物形成的纳米颜料。所述纳米颜料的实例包括二氧化钛、氧化铁、氧化锌、氧化锆或氧化铈纳米颜料，这些都是公知的紫外光防护剂。
防腐剂的实例包括对-羟基苯甲酸酯(例如，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)以及苯氧乙醇。
此外，国际化妆品原料字典和手册(Intenational CosmeticIngredient Dictionary and Handbook，第13版，2010年，Personal CareProducts Council出版)中提及的那些添加剂可用作本发明的外用组合物的添加剂。
对组分的混合量没有特别限制，只要其能在不背离本发明的目的的情况下使用。根据制剂、产品形式等适当地选择混合量。
本发明的外用组合物的制剂可任意选择。作为制剂，例如，可以采用溶液型、乳液型、水-油双层型、水-油-粉末三层型、凝胶型以及油型中的任一种。
本发明的外用组合物的产品形式可任意选择，并且该组合物可用于面部化妆品，如洗面奶、化妆水、精华液、乳液、面霜和面膜；化妆美容产品，如粉底霜、唇膏和眼影；身体化妆产品；护发化妆品；口腔护理用品；香水；清洁剂和软膏。
根据本发明的一个优选方面，本发明的外用组合物能够显示出抑制皮肤色素沉积和/或美白皮肤的效果。也就是说，本发明提供一种通过将本发明的外用组合物局部施用至皮肤来抑制皮肤色素沉积和/或美白皮肤的美容方法。
根据本发明的一个优选方面，通过将本发明的外用组合物用作美容材料来淡化斑点或色素沉积，可以抑制皮肤色素沉积和/或美白皮肤。
具体实施方式
在下文中，以实施例和对比例的方式来描述本发明，但本发明并不局限于这些实施例。
实施例1至8
如下制备具有表1所示组成的外用组合物：
轻轻地混合组分1至7，在85±5℃下加热并溶解(混合物1)。同时，将组分9(纯水)保持在70±5℃并搅拌，将混合物1缓慢加入其中。然后将得到的混合物冷却至室温(25±5℃)，并将组分8加入其中。
表1
单位：重量％
*1使用Nikko Chemicals有限公司生产的名为“NIKKOL(注册商标)TXC”的产品
外观：白色至微黄的结晶粉末
熔点：131至135℃，干燥失重：1.0％或更小(105℃，2小时)
*2使用NOF公司生产的名为“LIPIDURE(注册商标)-S”的产品
外观：白色或浅黄色粉末
*3使用NOF公司生产的名为“MEDUSEEDS(注册商标)-C1”的产品(己基二氨基甲酸酯胆甾醇基普鲁蓝多糖、丁二醇、对羟基苯甲酸甲酯、苯氧乙醇和水的混合物)
外观：透明液体
对比例1至5
如下制备具有表2所示组成的外用组合物：
轻轻地混合组分1至4，在85±5℃下加热并溶解(混合物1)。同时，将组分6(纯水)保持在70±5℃并搅拌，将混合物1缓慢加入其中。然后将所得到的混合物冷却至室温(25±5℃)，并将组分5加入其中。
表2
单位：重量％
Figure BPA00001674312200221
*1使用Nikko Chemicals有限公司生产的名为“NIKKOL(注册商标)TXC”的产品外观：白色至微黄的结晶粉末
熔点：131至135℃，干燥失重：1.0％或更小(105℃，2小时)
评估实施例1至8和对比例1至5的稳定性
将根据实施例1至8和对比例1至5的外用组合物在室温(25±5℃)下静置过夜，目视观察聚集物的出现和结晶沉淀状态。所述结果显示在表3和4中。
表3
Figure BPA00001674312200231
表4
Figure BPA00001674312200232
如表3所示，根据实施例1至8的外用组合物中传明酸十六烷基酯盐酸盐呈现半透明状态，而未形成结晶或聚集物。认为这是因为含有传明酸十六烷基酯盐酸盐的两亲聚合物分子组装体分散成均匀的细颗粒。另一方面，在对比例1至5中，传明酸十六烷基酯盐酸盐的晶体作为沉淀存在。
评估实施例1至8的粒径分布
在根据实施例1至8的外用组合物中，利用激光衍射粒度分析器(SALD-7000，SHIMADZU公司生产)测量在室温(20-25℃)下静置整夜后得到的粒径分布。
当将样品放入已预先填充了循环蒸馏水的流动池中时，光强分布会根据放入池中的样品量而变化。将样品放入流动池中，直至光强分布的最大值可以是35-75％的合适浓度，然后测量粒径分布。中值直径的结果显示在表5中。
表5
Figure BPA00001674312200241
如表5所示，已证实，含有传明酸十六烷基酯盐酸盐的所述两亲分子的分子组装体在实施例1至8的外用组合物中分散成均匀的细颗粒。
实施例9至11和对比例6至8
如下制备具有表6所示组成的外用组合物：
轻轻地混合组分1至4，然后在85±5℃下加热并溶解(混合物1)。同时，将10.0重量％的组分14(纯水)保持在70±5℃并搅拌，将混合物1缓慢加入其中，然后将所得到的混合物冷却至室温(25±5℃)(混合物2)。然后在室温(25±5℃)下搅拌并混合组分5至8和组分14(纯水的剩余部分)，溶解，并进一步将组分9至13的抗坏血酸2-葡萄糖苷水溶液加入这些溶液中(混合物3)。
此外，搅拌所述混合物3和混合物2，并轻轻地混合。
表6
单位：重量％
Figure BPA00001674312200242
Figure BPA00001674312200251
*1使用Nikko Chemicals有限公司生产的名为“NIKKOL TXC”的产品
外观：白色至微黄的结晶粉末
熔点：131至135℃，干燥失重：1.0％或更小(105℃，2小时)
*2使用NOF公司生产的名为“LIPIDURE-S”的产品
外观：白色或浅黄色粉末
*3使用ISP Japan Ltd.生产的名为“Lubrajel(注册商标)MS”的产品(聚甲基丙烯酸甘油酯、丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和纯水的混合物)
评估实施例9至11和对比例6至8的稳定性
将根据实施例9至11和对比例6至8的皮肤外用组合物在室温(25±5℃)下静置过夜，目视观察聚集物的出现和晶体沉淀状态。所述结果显示在表7中。
表7
如表7所示，根据实施例9至11的外用组合物中传明酸十六烷基酯盐酸盐得到的是透明溶液，其为均匀细颗粒分散体的状态，没有形成结晶或聚集物。另一方面，根据对比例6至8，存在漂浮在透明溶液中的传明酸十六烷基酯盐酸盐和其他组分的聚集物。
实施例12至17
如下制备具有表8所示组成的乳液型外用组合物。
加热油相组分1至9以及水相组分10至18，在85±5℃下搅拌并溶解，在搅拌下将油相组分加入到保持在85±5℃的水相组分中。接着，在搅拌下加入粉末组分19或20，然后在搅拌下，将所得到的混合物冷却至室温(25±5℃)。此外，在搅拌冷却中，将抗坏血酸2-葡萄糖苷水溶液(组分21至25)、增白组分26至29、以及组分30、31和实施例4或实施例7或实施例8的外用组合物的混合溶液加入其中。
表8
单位：重量％
Figure BPA00001674312200262
Figure BPA00001674312200281
对比例9、10
如下制备具有表9所示组成的乳液型外用组合物。
加热油相组分1至9以及水相组分10至18，在85±5℃下搅拌并溶解，并在搅拌下将所述油相组分加入到保持在85±5℃的所述水相组分中。
接着，在搅拌下加入粉末组分19或20，并在搅拌下将所得到的混合物冷却至室温(25±5℃)。此外，在搅拌冷却中，将抗坏血酸2-葡萄糖苷水溶液(组分21至25)、增白组分26至29、以及组分30、31和对比例2或对比例5的外用组合物的混合溶液加入其中。
表9
单位：重量％
Figure BPA00001674312200282
Figure BPA00001674312200291
Figure BPA00001674312200301
评估实施例12至17和对比例9、10的稳定性
将根据实施例12至17和对比例9、10的外用组合物在高温(40±5℃)下分别静置3个月，目视观察聚集物的出现和晶体沉淀状态。所述结果显示在表10和11中。
表10
Figure BPA00001674312200302
表11
Figure BPA00001674312200303
如表10和表11所示，当外用组合物在高温下静置时，在根据实施例12至17的外用组合物情况下，未发现聚集物存在于白色至浅黄色乳液中。然而，在根据对比例9和10的外用组合物情况下，发现棕色的聚集物存在于白色至浅黄色乳液中。
工业实用性
本发明的外用组合物可有利地应用于药物、准药物和化妆品。本发明的外用组合物可采用多种制剂和产品形式。根据本发明的一个优选方面，通过将其局部施用至皮肤，本发明的外用组合物能够显示出抑制皮肤色素沉积和/或美白皮肤的效果。

Claims (15)

1.一种制备包含传明酸酯的生理上可接受的盐的外用组合物的方法，其包括以下步骤：
(a)以1∶3至1∶20的重量比将传明酸酯的生理上可接受的盐和两亲聚合物溶于水、水溶性有机溶剂或其混合物中，以形成混合溶液；和
(b)将步骤(a)得到的所述混合溶液添加至水性介质。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述传明酸酯由下式(1)表示：
Figure FPA00001674312100011
其中R表示C1-C22直链或支链、饱和或不饱和的烃基，其可以被选自羟基和氨基的取代基取代。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中所述传明酸酯的生理上可接受的盐是传明酸十六烷基酯的盐酸盐。
4.根据权利要求1至3任一项所述的制备方法，其中所述两亲聚合物选自2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱与甲基丙烯酸十八烷基酯的共聚物和胆甾醇基己基二氨基甲酸酯普鲁蓝多糖。
5.根据权利要求1至4任一项所述的制备方法，其中所述水性介质包含60wt％或更多的水。
6.根据权利要求1至5任一项所述的制备方法，其中在步骤(a)中，在20至120℃的温度下加热含有所述传明酸酯的生理上可接受的盐、所述两亲聚合物和所述溶剂的混合物，以得到所述混合溶液。
7.根据权利要求1至6任一项所述的制备方法，其中步骤(b)在50至95℃的温度下进行。
8.根据权利要求1至7任一项所述的制备方法，其中在步骤(b)中，形成包含所述传明酸酯的生理上可接受的盐的分子组装颗粒。
9.根据权利要求1至8任一项所述的制备方法，其进一步包含步骤(c)：将步骤(b)得到的组合物添加至另一外用组合物中。
10.外用组合物，其通过权利要求1至9任一项所述的方法得到。
11.根据权利要求10所述的外用组合物，其包含0.001-5.0wt％的所述传明酸酯的生理上可接受的盐和0.01-25.0wt％的所述两亲聚合物。
12.根据权利要求10或11的外用组合物，其用于抑制皮肤的色素沉积和/或美白皮肤，以减少老年斑或色素斑。
13.根据权利要求10或11所述的外用组合物的美容用途，其用于抑制皮肤的色素沉积和/或美白皮肤，以减少老年斑或色素斑。
14.一种抑制皮肤色素沉积和/或美白皮肤的美容方法，所述方法包括将权利要求10或11所述的外用组合物局部施用至皮肤。
15.通过包括以下步骤的方法得到的分子组装颗粒：
(a)以1∶3至1∶20的重量比将传明酸酯的生理上可接受的盐和两亲聚合物溶于水、水溶性有机溶剂或其混合物中，以形成混合溶液；和
(b)将步骤(a)得到的所述混合溶液添加至水性介质。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107260626A (zh) * 2017-05-25 2017-10-20 珀莱雅化妆品股份有限公司 一种具有长效保湿作用的组合物及其制备方法

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5570442B2 (ja) * 2011-01-24 2014-08-13 株式会社シャネル化粧品技術開発研究所 水中油型乳化組成物及びその製造方法
JP6376835B2 (ja) * 2014-05-16 2018-08-22 株式会社マンダム 皮膚外用剤
JP6290050B2 (ja) * 2014-09-12 2018-03-07 株式会社シャネル化粧品技術開発研究所 両連続構造を有する外相中に油相が分散されてなるエマルション及びその製造方法
JP6404095B2 (ja) * 2014-11-19 2018-10-10 日本メナード化粧品株式会社 液状化粧料

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006045079A (ja) * 2004-08-02 2006-02-16 Pola Chem Ind Inc 医薬部外品に好適な皮膚外用剤
WO2006114338A1 (en) * 2005-04-26 2006-11-02 Chanel Parfums Beaute Topical skin care composition
CN102686206A (zh) * 2009-12-11 2012-09-19 香奈儿香水美妆品公司 外用组合物及其制备方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0446144A (ja) * 1990-06-13 1992-02-17 Nippon Saafuakutanto Kogyo Kk トラネキサム酸エステル及び該エステルを有効成分とする抗色素沈着外用剤
DE69124550T2 (de) * 1990-07-11 1997-06-12 Quest Int Verfahren zur Herstellung von parfümierten Reinigungsmitteln
JP2931703B2 (ja) * 1991-09-12 1999-08-09 ポーラ化成工業株式会社 化粧料
JP3072340B2 (ja) * 1991-10-21 2000-07-31 ポーラ化成工業株式会社 水性目薬及びその製造法
US6566516B1 (en) 1998-08-31 2003-05-20 Nof Corporation High purity polysaccharide containing a hydrophobic group and process for producing it
EP1166745B1 (en) * 1999-03-31 2007-11-07 Nof Corporation Cosmetics containing polysaccharide-sterol derivatives
JP2002234836A (ja) 2001-02-13 2002-08-23 Kinji Ishida ストレス対応皮膚外用剤
JP2003073281A (ja) * 2001-08-31 2003-03-12 Nonogawa Shoji Kk 皮膚外用剤
JP2003073251A (ja) * 2001-08-31 2003-03-12 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
ES2371026T3 (es) * 2001-10-19 2011-12-26 Atritech, Inc. Dispositivo de oclusión ajustable en la orejuela auricular izquierda.
JP4233251B2 (ja) * 2001-11-02 2009-03-04 一彦 石原 ２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとメタクリル酸ｎ−ブチルとの共重合体による難水溶性化合物の可溶化方法
JP2003306419A (ja) * 2002-04-16 2003-10-28 Nikko Chemical Co Ltd 化粧料
JP2004107262A (ja) 2002-09-19 2004-04-08 Nikko Chemical Co Ltd 美白化粧料
JP4341238B2 (ja) * 2002-12-16 2009-10-07 日油株式会社 繊維加工方法および繊維
JP4461694B2 (ja) * 2003-03-18 2010-05-12 大正製薬株式会社 可溶化液体組成物の製造方法
JP2005306760A (ja) * 2004-04-20 2005-11-04 Iwase Cosfa Kk 乳化組成物
JP4808445B2 (ja) * 2005-07-25 2011-11-02 日本メナード化粧品株式会社 Ｗ／ｏ型乳化組成物
JP5564422B2 (ja) 2007-07-13 2014-07-30 シャネル パフュームズ ビューテ 新規なペプチドのホワイトニング剤およびそれを含む化粧用組成物
EP2201935B1 (en) * 2008-12-26 2020-07-08 Samyang Biopharmaceuticals Corporation Polymeric micelle composition containing a poorly soluble drug and preparation method of the same

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006045079A (ja) * 2004-08-02 2006-02-16 Pola Chem Ind Inc 医薬部外品に好適な皮膚外用剤
WO2006114338A1 (en) * 2005-04-26 2006-11-02 Chanel Parfums Beaute Topical skin care composition
CN102686206A (zh) * 2009-12-11 2012-09-19 香奈儿香水美妆品公司 外用组合物及其制备方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107260626A (zh) * 2017-05-25 2017-10-20 珀莱雅化妆品股份有限公司 一种具有长效保湿作用的组合物及其制备方法
CN107260626B (zh) * 2017-05-25 2020-05-26 珀莱雅化妆品股份有限公司 一种具有长效保湿作用的组合物及其制备方法

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