JP4461694B2 - 可溶化液体組成物の製造方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、脂溶性薬剤をより澄明、且つ安定に溶解した可溶化液体組成物に関し、ミセル粒子の粒度分布がシャープな液体組成物および液体組成物の製造方法に関する。本発明の可溶化液体組成物は、ドリンク剤、点眼剤などの医薬品、食品、化粧品など広範囲の分野に応用できる。
【0002】
【従来の技術】
従来、脂溶性薬物は油類に溶解し水に溶解しないため、脂溶性薬物を可溶化するには、脂溶性薬物と界面活性剤をあらかじめ混合してから水または温水を加えて可溶化する方法が用いられている。このとき加える水または温水は、脂溶性薬物・界面活性剤混合物に対して徐々に滴下し、溶解するのが一般的である。また、脂溶性薬物を、ポリオキシエチレン系非イオン性界面活性剤、ポリグリセリン脂肪酸エステルおよび多価アルコールを組み合わせることにより可溶化する技術が開示されている。酢酸トコフェロールや生薬抽出物を可溶化させる技術として、ポリオキシエチレン系非イオン性界面活性剤及びポリグリセリン脂肪酸エステルを特定比率で配合させることが記載されている(特許文献1、2)。ジンセノサイド類及びポリグリセリン脂肪酸エステルを配合した可溶化液体組成物中に、ポリオキシエチレン系非イオン性界面活性剤及び油性成分を含有させることにより、ジンセノサイド類を安定に配合した可溶化液体組成物が記載されている(特許文献3)。
【特許文献1】
特開2002−128672号公報
【特許文献2】
特開2002−128703号公報
【特許文献3】
特開2002−193825号公報
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、従来の製造法により得られた液体組成物のミセル粒子の粒度分布を測定すると、粒度分布がブロードになっていることが分かった。粒度分布がブロードになると、ミセル粒子の凝集等が起こり溶液の透明性が悪くなるので、品質上好ましいものではない。
【0004】
本発明は、脂溶性薬物、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン系非イオン性界面活性剤、水溶性多価アルコール及び水を含有する液剤に関し、より澄明、且つ安定に溶解した可溶化液体組成物およびその製造方法を提供することを目的とする。
【0005】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、脂溶性薬物、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン系非イオン性界面活性剤、水溶性多価アルコール及び水を混合し、得られた液状組成物にさらに水を添加することにより、より澄明、且つ安定に溶解した可溶化液体組成物が得られることを見出し、本発明を完成した。
【0006】
すなわち、本発明は、▲1▼脂溶性薬物、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン系非イオン性界面活性剤、水溶性多価アルコール及び水を混合することによりミセルを形成する液状組成物において、上記ミセルの粒度分布が10〜50nmであることを特徴とするミセル含有可溶化液体組成物、▲2▼a)脂溶性薬物、b)1種または2種以上のポリグリセリン脂肪酸エステル、c)ポリオキシエチレン系非イオン性界面活性剤、d)水溶性多価アルコール及びe)水を混合することに得られた液状組成物に、希釈水を添加することによりミセルを形成し、上記ミセルの粒度分布が10〜50nmであることを特徴とするミセル含有可溶化液体組成物の製造方法、▲3▼前記a)〜d)の合計100質量部に対して、前記e)の水の量が15〜50質量部であることを特徴とする▲2▼記載のミセル含有可溶化液体組成物の製造方法、▲4▼前記a)〜d)の合計100質量部に対して、希釈水の量が50質量部以上であることを特徴とする▲2▼または▲3▼記載のミセル含有透明液状組成物の製造方法、▲5▼希釈水の添加直後の液温が65℃以下であることを特徴とする▲2▼〜▲4▼記載の可溶化液体組成物の製造方法である。
【0007】
【発明の実施の形態】
本発明における脂溶性薬物としては、ビタミンA、ビタミンD、ビタミンE、ビタミンK、酢酸リボフラビン、γ−オリザノール等のビタミン類及びその誘導体、カプリル酸トリグリセライド、トリ(カプリル/カプリン酸)グリセリル等の中鎖脂肪酸トリグリセライド、γ−リノレン酸等のトリグリセリン脂肪酸エステル、生薬乾燥粉末、抽出エキス、流エキス等の生薬抽出物等が挙げられる。尚、生薬としてはイカリソウ、オウギ、オウセイ、オンジ、カイクジン、カイバ、カシュウ、カンゾウ、クコシ、ケイヒ、ゴオウ、ゴミシ、サイコ、サンヤク、サンシュユ、ジオウ、シャクヤク、ジャショウシ、シュクシャ、ショウキョウ、ジョテイシ、センキュウ、タイソウ、チンピ、トウキ、トウチュウカソウ、トシシ、トチュウ、トチュウヨウ、ニクジュヨウ、ニンジン、バクモンドウ、ハゲキテン、ハンピ、ビャクジュツ、ブクリョウ、ムイラプアマ、ヨクイニン、リュウガンニク、ロクジョウ等が挙げられる。
【0008】
本発明におけるポリグリセリン脂肪酸エステルとしてはデカグリセリンモノミリスチン酸エステル、ヘキサグリセリンモノミリスチン酸エステル、デカグリセリンモノラウリン酸エステル、ヘキサグリセリンモノラウリン酸エステル、デカグリセリンモノステアリン酸エステル、ヘキサグリセリンモノステアリン酸エステル、デカグリセリンモノカプリル酸エステル、デカグリセリンモノオレイン酸エステル、ヘキサグリセリンモノオレイン酸エステル、デカグリセリンモノリノレン酸エステル等が好ましく、これらを1種もしくは2種以上配合できる。その中でもデカグリセリンモノミリスチン酸エステル、デカグリセリンモノステアリン酸エステル、デカグリセリンモノラウリン酸エステルが特に好ましい。またポリグリセリン脂肪酸エステルの配合量はポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤1質量部に対して1〜6質量部である。これは、1質量部未満では低pHにおいて沈殿や浮遊物を生じ、また脂溶性薬物の溶解安定性が十分ではなく、6質量部を越えると沈殿や浮遊物を生じるからである。
【0009】
本発明におけるポリオキシエチレン系非イオン性界面活性剤としては、例えばポリオキエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル等が挙げられるが、この中でもポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が好ましい。またポリオキシエチレン系非イオン性界面活性剤の配合量は脂溶性薬物1質量部に対して0.5〜5質量部である。これは、0.5質量部未満では脂溶性薬物が溶解せず、5質量部を越えると経時的に沈殿や浮遊物を生じるからである。
【0010】
本発明における水溶性多価アルコールとしては、グリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン、ソルビトール等が挙げられる。
【0011】
本発明のミセル含有可溶化液体組成物は以下のようにして製造される。
【0012】
まず、脂溶性薬物、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン系非イオン性界面活性剤及び水溶性多価アルコールの合計100質量部に対して、15〜50質量部の水を混合し、攪拌槽全体が均一になるまで加熱攪拌する。このとき混合する水の量は、脂溶性薬物、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン系非イオン性界面活性剤及び水溶性多価アルコール自身に水を含む場合は、その量を差し引いた量の水を更に加える。つまり、脂溶性薬物、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン系非イオン性界面活性剤及び水溶性多価アルコールの合計100質量部に対して、それ自身に含む水も含めて15〜50質量部になるように水を混合すればよい。
【0013】
加熱温度については、攪拌槽全体が均一になればいいため、特に限定しないが、界面活性剤によっては常温で固形及び半固形状態のものもあり、攪拌混合時の流動性を上げるためなるべく70℃以上が好ましい。攪拌混合開始時は全体的に白濁している状態であるが、全体的に均一になると澄明な液状組成物が得られる。
【0014】
次に、加熱を止め、脂溶性薬物、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン系非イオン性界面活性剤及び水溶性多価アルコールの合計100質量部に対して、50質量部以上の希釈水を一気に加えると、本発明のミセル含有可溶化液体組成物が得られる。この際加える水は、加えた直後の液温が65℃以下になるような液温であれば特に加温する必要はなく、常温の水でもよい。常温の水を加える場合は65℃以下まで一気に冷却されるため、特に外部から強制冷却する必要もなく好ましい。尚、加えた直後の液温が65℃以上の場合や、水を徐々に加えながら溶解した場合、得られる液体組成物は透明性が悪く、ミセル粒子の粒度分布がブロードになるため好ましくない。
【0015】
尚、本発明には乳化機のような特別な攪拌混合装置は必要なく、通常液液混合で用いられている攪拌翼(プロペラ翼やパドル翼等)程度の混合で、澄明でミセル粒子の粒度分布がシャープな液状組成物を得ることができる。
本発明において得られた透明液状組成物はドリンク剤や点眼剤を始めとする医薬品や、食品、飲料などにpH2.5〜7の広範囲のpHで長期間に渡って安定に配合することが可能である。
【0016】
【発明の効果】
本発明により、通常液液混合で用いられている攪拌翼程度の簡便な混合で、かつより少ない工程で、澄明でミセル粒子の粒度分布がシャープな可溶化液体組成物の提供が可能になった。
【0017】
【実施例】
以下に実施例をあげ、本発明を具体的に説明する。
【0018】
【表1】
試験液組成表(w/w%)
【0019】
1〜2;混合する水の量は上記原料▲1▼〜▲5▼の合計質量を100質量部とした時の質量部で表した。
【0020】
<試験液1>
上記試験液組成2を用い、▲1▼〜▲5▼の原料及び第1段階添加分に相当する水を500mLビーカーに秤取り、水浴を用いて80℃に加熱しながら翼径/槽径比(d/D比)0.87の2枚垂直パドル翼を用いて120rpmで10分間攪拌し、澄明な液状組成物を得た。直ちに加熱を止め、第2段階添加分に相当する25.9℃の水を一度に加えて澄明な液状組成物を溶解し、澄明な可溶化液体組成物を得た。溶解開始直後の温度は52.8℃であった。さらに、水で4.5倍に希釈した後、ガラス瓶に充填し、キャップを施し、試験液1とした。
【0021】
<対照液1>
上記試験液組成3を用い、▲1▼〜▲5▼の原料及び第1段階添加分に相当する水を500mLビーカーに秤取り、水浴を用いて80℃に加熱しながらd/D比0.87の2枚垂直パドル翼を用いて120rpmで10分間攪拌し、白濁した液状組成物を得た。直ちに加熱を止め、第2段階添加分に相当する25.9℃の水を一度に加えて白濁した液状組成物を溶解して、可溶化液体組成物を得た。さらに、水で4.5倍に希釈した後、ガラス瓶に充填し、キャップを施し、対照液1とした。
【0022】
<対照液2>
上記試験液組成2を用い、▲1▼〜▲5▼の原料及び第1段階添加分に相当する水を500mLビーカーに秤取り、水浴を用いて80℃に加熱しながらd/D比0.87の2枚垂直パドル翼を用いて120rpmで10分間攪拌し、澄明な液状組成物を得た。さらに加熱しながら、第2段階添加分に相当する78.1℃の水を一度に加えて澄明な液状組成物を溶解し、可溶化液体組成物を得た。溶解開始直後の温度は78.8℃であった。さらに、水で4.5倍に希釈した後、ガラス瓶に充填し、キャップを施し、対照液2とした。
【0023】
<対照液3>
上記試験液組成2を用い、▲1▼〜▲5▼の原料及び第1段階添加分に相当する水を500mLビーカーに秤取り、水浴を用いて80℃に加熱しながらd/D比0.87の2枚垂直パドル翼を用いて120rpmで10分間攪拌し、澄明な液状組成物を得た。直ちに加熱を止め、冷却後50℃に保ち、第2段階添加分に相当する50.2℃の水を徐々に滴下しながら加えて澄明な液状組成物を溶解し、可溶化液体組成物を得た。さらに、水で4.5倍に希釈した後、ガラス瓶に充填し、キャップを施し、対照液3とした。
【0024】
<対照液4>
上記試験液組成1を用い、▲1▼〜▲5▼の原料及び第1段階添加分に相当する水を500mLビーカーに秤取り、水浴を用いて80℃に加熱しながらd/D比0.87の2枚垂直パドル翼を用いて120rpmで10分間攪拌し、白濁した液状組成物を得た。直ちに加熱を止め、第2段階添加分に相当する27.2℃の水を一度に加え、白濁した液状組成物を溶解して可溶化液体組成物を得た。溶解開始直後の温度は50.6℃であった。さらに、水で4.5倍に希釈した後、ガラス瓶に充填し、キャップを施し、対照液4とした。
【0025】
<対照液5>
上記試験液組成1を用い、▲1▼〜▲5▼の原料及び第1段階添加分に相当する水を500mLビーカーに秤取り、水浴を用いて80℃に加熱しながらd/D比0.87の2枚垂直パドル翼を用いて120rpmで10分間攪拌し、白濁した液状組成物を得た。さらに加熱をしながら、第2段階添加分に相当する79.8℃の水を徐々に滴下しながら加えて白濁した液状組成物を溶解し、可溶化液体組成物を得た。さらに、水で4.5倍に希釈した後、ガラス瓶に充填し、キャップを施し、対照液5とした。
【0026】
表2には試験液1〜2及び対照液1〜5の各可溶化液体組成物の澄明性を比較する目的で目視観察結果及び500nm、セル長10mmにおける吸光度を島津製作所製紫外可視分光光度計UV−2450型にて測定した結果を示した。
【0027】
【表2】
【0028】
※目視観察結果判断基準
−;濁りを認めない
+;濁りを認める
++;かなり濁りを認める
【0029】
図1〜6には試験液1及び対照液1〜5の各溶液をさらに100倍に希釈後、動的光散乱法にて粒度分布を測定した。尚測定には高出力レーザー(50mW)及び高感度検出器(APD検出器)を備え、公称粒子径93nm、Duke社製ポリスチレンラテックスを蒸留水で1000倍に希釈して測定したIntensity-Weightedガウス分布表示の平均値が100nm±5nmに校正されたPARTICLESIZING社製NICOMP MODEL380ZLS型を用いた。
【0030】
上記試験結果より、脂溶性薬物、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン系非イオン性界面活性剤、水溶性多価アルコールの合計100質量部に対し15〜50質量部の水を混合し、攪拌槽全体が均一になるまで加熱攪拌し、第2段階として、加熱を止め、上記100質量部に対して50質量部以上の水を一度に加え、攪拌槽の温度を65℃以下に保ちながら混合溶解した場合は澄明でミセル粒子の粒度分布がシャープな可溶化液体組成物を得ることができることが分った。
【図面の簡単な説明】
【図1】<試験液1>の粒度分布の測定結果を示した図であり、縦軸は相対散乱強度、横軸は粒子径(nm)である。
【図2】<対照液1>の粒度分布の測定結果を示した図であり、縦軸は相対散乱強度、横軸は粒子径(nm)である。
【図3】<対照液2>の粒度分布の測定結果を示した図であり、縦軸は相対散乱強度、横軸は粒子径(nm)である。
【図4】<対照液3>の粒度分布の測定結果を示した図であり、縦軸は相対散乱強度、横軸は粒子径(nm)である。
【図5】<対照液4>の粒度分布の測定結果を示した図であり、縦軸は相対散乱強度、横軸は粒子径(nm)である。
【図6】<対照液5>の粒度分布の測定結果を示した図であり、縦軸は相対散乱強度、横軸は粒子径(nm)である。
Claims (4)
- a)脂溶性薬物、b)脂溶性薬物を溶解させるための1種または2種以上のポリグリセリン脂肪酸エステル、c)脂溶性薬物を溶解させるためのポリオキシエチレン系非イオン性界面活性剤、d)グリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン及びソルビトールから選択される水溶性多価アルコール、並びにe)水を混合することにより得られた液状組成物に、希釈水を一気に添加することにより、該希釈水添加直後の液温が65℃以下で、ミセルを形成し、前記ミセルの粒度分布が10〜50nmであることを特徴とするミセル含有可溶化液体飲用組成物の製造方法。
- a)脂溶性薬物、b)脂溶性薬物を溶解させるための1種または2種以上のポリグリセリン脂肪酸エステル、c)脂溶性薬物を溶解させるためのポリオキシエチレン系非イオン性界面活性剤、d)グリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン及びソルビトールから選択される水溶性多価アルコール、並びにe)水を混合することにより得られた液状組成物に、希釈水を一気に添加することにより、該希釈水添加直後の液温が65℃以下で、ミセルを形成し、前記ミセルの粒度分布が10〜50nmであることを特徴とするミセル含有可溶化液体外用組成物の製造方法。
- 前記a)〜d)の合計100質量部に対して、前記e)の水の量が15〜50質量部であることを特徴とする請求項1又は2に記載の組成物の製造方法。
- 前記a)〜d)の合計100質量部に対して、希釈水の量が50質量部以上であることを特徴とする請求項1〜3の何れか1項に記載の組成物の製造方法。
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