JP5613546B2 - 外用組成物及びその製造方法 - Google Patents
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Description
しかし、トラネキサム酸エステルは、水や油に対する溶解度が低く、長時間安定な状態で組成物中に配合させることは困難であるといった問題があり、製剤化するためには、溶解性や製剤の安定性の改善が課題となっている。
a)トラネキサム酸エステルの生理学的に許容される塩を溶媒に溶解する工程と、
b)得られた溶液に塩析剤を少なくとも1種添加し、平均粒子径0.01μm〜100μmの微粒子状態の結晶として前記塩を析出させる工程と、
c)前記析出した塩を外用組成物中に分散させる工程と
を含む、外用組成物の製造方法。
[2]前記トラネキサム酸エステルが、下記式(1)
[式中、Rは、水酸基及びアミノ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい炭素数1〜22の直鎖又は分岐鎖を有する飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基を表す。]
で示される、[1]記載の製造方法。
[3]前記トラネキサム酸エステルの生理学的に許容される塩が、トラネキサム酸セチルエステル塩酸塩である、[1]又は[2]記載の製造方法。
[4]前記トラネキサム酸エステルの生理学的に許容される塩の結晶が、平均粒子径0.05μm〜50.0μmの微粒子状態である、[1]〜[3]のいずれか1項に記載の製造方法。
[5]前記溶媒が、水、低級アルコール、多価アルコール、エーテル類、エステル類、ケトン類及びこれらの混合物からなる群から選ばれるものである、[1]〜[4]のいずれか1項に記載の製造方法。
[6]前記塩析剤が、クエン酸塩、エデト酸塩、グリコール酸塩、リン酸塩、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、臭素酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、炭酸塩及び金属塩からなる群から選ばれる少なくとも1種である、[1]〜[5]のいずれか1項に記載の製造方法。
[7][1]〜[6]のいずれか1項に記載の方法で得られた外用組成物。
[8]トラネキサム酸エステルの生理学的に許容される塩の含有量が、組成物の全重量に対して0.1〜10.0重量%である、[7]記載の外用組成物。
[9]トラネキサム酸エステルの生理学的に許容される塩の含有量が、組成物の全重量に対して0.5〜5.0重量%である、[7]又は[8]記載の外用組成物。
[10]ノニオン性高分子及びカチオン性高分子から選ばれる水溶性高分子をさらに含む、[7]〜[9]のいずれか1項に記載の外用組成物。
[11]前記水溶性高分子が、ローカストビーンガム、グァーガム、タラガム、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのステアロイルエステルからなる群から選択される少なくとも1種である、[10]記載の外用組成物。
[12]しみ又は色素沈着を薄くするために皮膚を色素沈着抑制及び/又は美白するための[7]〜[11]のいずれか1項に記載の外用組成物の化粧料としての使用。
[13][7]〜[11]のいずれか1項に記載の外用組成物を皮膚に局所適用することを含む、皮膚を色素沈着抑制及び/又は美白するための化粧方法。
[14]a)トラネキサム酸エステルの生理学的に許容される塩を溶媒に溶解する工程と、b)得られた溶液に塩析剤を少なくとも1種添加し、前記塩を析出させる工程と、
を含む方法で得られるトラネキサム酸エステルの生理学的に許容される塩の微粒子。
[15][14]記載の微粒子を含む外用組成物。
本発明の外用組成物は、トラネキサム酸エステルの生理学的に許容される塩(以下「トラネキサム酸エステル塩」ということがある。)を有効成分として含むものであって、前記塩が微粒子状態で前記組成物中に分散してなるものである。
なお、本明細書において、「微粒子状態」というときは、組成物中で白濁分散できる程度に粒子が細かい状態をいう。微粒子の粒子径は、特に制限されないが、例えば、メディアン径が0.01μm〜100μm程度であることが好ましく、0.05μm〜50.0μmがより好ましく、0.10μm〜10.0μmがさらに好ましい。トラネキサム酸エステル塩が組成物中で結晶沈降するものは、ここでいう「微粒子状態」に含まれない。
a)トラネキサム酸エステルの生理学的に許容される塩の結晶を溶媒に溶解する工程と、
b)得られた溶液に塩析剤を少なくとも1種添加し、前記塩を析出させる工程と、
c)前記析出した塩を外用組成物中に平均粒子径0.01μm〜100μmの微粒子状態で分散させる工程と
を含む方法によって製造することができる。
まず、工程a)について説明する。
工程a)では、トラネキサム酸エステルの生理学的に許容される塩を溶媒に溶解する。この際、トラネキサム酸エステル塩を溶媒中で攪拌しながら溶解することが好ましい。また、溶媒の温度を50〜120℃に加熱することが好ましく、70〜100℃に加熱することがより好ましく、80〜90℃に加熱することが特に好ましい。
[式中、Rは、水酸基及びアミノ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい炭素数1〜22の直鎖又は分岐鎖を有する飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基を表す。]
脂肪族炭化水素基は、非環式であってもよいし、環式であってもよい。脂肪族炭化水素基が非環式の場合には、直鎖でもよいし、分岐鎖でもよい。脂肪族炭化水素基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルジエニル基、アリール基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基などが含まれる。これらの中でも、アルキル基が好ましい。炭素数は8〜20が好ましく、特に12〜18が好ましい。
トラネキサム酸エステル塩は1種単独で用いても、2種以上用いてもよい。
次に、工程b)について説明する。
工程b)では、工程a)で得られた溶液に塩析剤を少なくとも1種添加し、前記塩を析出させる。
より具体的には、クエン酸塩としてクエン酸ナトリウム、エデト酸塩としてエデト酸ナトリウム、グリコール酸塩としてグリコール酸ナトリウム、硫酸塩として硫酸アンモニウム、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸塩としてリン酸カリウム、リン酸ナトリウム、金属塩として塩化ナトリウム、塩化マグネシウム等が挙げられる。これらの塩析剤の中でも、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム及び硫酸マグネシウムがさらに好ましい。塩析剤は、1種単独で用いても2種以上を併用してもよい。
工程c)では、工程b)において平均粒子径0.01μm〜100μmの微粒子状態の結晶として析出した塩を外用組成物中に分散させる。なお、本明細書において「平均粒子径」は、レーザー回折式粒度分布測定装置(SALD-7000、SHIMADZU社製)で測定(算出)した値(メディアン径)をいう。
本発明の外用組成物中に分散されるトラネキサム酸エステル塩の含有量は有効量であれば特に制限されなく、剤形や製品形態等によって適宜選択すればよい。例えば、該組成物の全重量に対して0.01〜20.0重量%が好ましく、0.1〜10.0重量%がより好ましく、0.5〜5.0重量%がさらに好ましい。
中でも、ローカストビーンガム、グァーガム、タラガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースステアロイルエステルからなる群から選択される少なくとも1種であることが好ましい。
ノニオン性高分子及びカチオン性高分子から選ばれる水溶性高分子は、1種単独で用いても、2種以上を組み合わせて用いてもよい。
本発明では、溶解/不溶解状態の不安定なトラネキサム酸エステル塩を組成物中に微粒子状態で分散させることにより、外用組成物中にトラネキサム酸エステルに由来する有効成分を長期間安定な状態で保持することができる。この微粒子状態のトラネキサム酸エステル塩は、水性媒体中にも分散させることができるため、有効成分を分散させるために多量の油性成分を用いる必要がなく、べたつきや油性感を抑制したさっぱりとした使用感の外用組成物を得ることができる。また、外用組成物中に油性成分を配合する場合も、その使用量を目的に応じて適宜調整することができるので、外用組成物の剤形や製品形態の選択の幅が広がる。
これらの添加剤の配合量は、本発明の目的を損なわない範囲であれば特に制限されなく、剤形や製品形態などによって適宜選択される。これらの添加剤は、いずれの工程で添加してもよい。添加剤の種類によって添加するタイミングを適宜選択すればよい。
ジメチコーン/ビニルジメチコーンクロスポリマーとしては、DOW CORNING社より「DC9040」及び「DC9045」などの名称で市販されているもの、GENERAL ELECTRIC社より「SFE839」及び「Velvasil」シリーズ製品、信越化学工業株式会社より「KSG−15」、「KSG―16」、「KSG−18」などの名称で市販されているもの([ジメチコーン/フェニルビニルジメチコンクロスポリマー])、GRANT INDUSTRIES社より「グランシル」(商標)シリーズ製品などが挙げられる。
ラウリルジメチコーン/ビニルジメチコーンクロスポリマーとしては、信越化学工業株式会社より「KSG−31」、「KSG−32」、「KSG−41」、「KSG−42」、「KSG−43」及び「KSG−44」などの名称で市販されているものなどが挙げられる。
乳化オルガノシロキサンエラストマーとしては、ポリアルコキシル化シリコーンエラストマー又はポリグリセロール化シリコーンエラストマーなどが挙げられる。
ポリアルコキシル化シリコーンエラストマーとしては、DOW CORNING社より「DC9010」及び「DC9011」などの名称で市販されているもの、信越化学工業株式会社より「KSG−20」、「KSG−21」、「KSG−30」、「KSG−31」、「KSG−32」、「KSG−33」、「KSG−210」、「KSG−310」、「KSG−320」、「KSG−330」、「KSG−340」及び「X−226146」などの名称で市販されているものなどが挙げられる。
ポリグリセロール化シリコーンエラストマーとしては、信越化学工業株式会社より「KSG−710」、「KSG−810」、「KSG−820」、「KSG−830」、「KSG−840」、「KSG−31」、「KSG−32」、「KSG−41」、「KSG−42」、「KSG−43」及び「KSG−44」などの名称で市販されているものなどが挙げられる。
親油性ノニオン性界面活性剤としては、例えば、ソルビタン脂肪酸エステル類(例えば、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート、ペンタ−2−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ−2−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン等);グリセリンポリグリセリン脂肪酸類(例えば、モノ綿実油脂肪酸グリセリン、モノエルカ酸グリセリン、セスキオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、α,α’−オレイン酸ピログルタミン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸等);プロピレングリコール脂肪酸エステル類(例えば、モノステアリン酸プロピレングリコール等);硬化ヒマシ油誘導体;グリセリンアルキルエーテル等が挙げられる。
酢酸トコフェロール、ソルビン酸トコフェロール、その他のトコフェロールのエステルなどのトコフェロール及びその誘導体;ジブチルヒドロキシトルエン(BHT)及びブチルヒドロキシアニソール(BHA);没食子酸エステル;リン酸;クエン酸;マレイン酸;マロン酸;スクシン酸;フマル酸;ケファリン;ヘキサメタリン酸塩;フィチン酸;エチレンジアミンテトラ酢酸:及びアイリッシュモス(Chondrus crispus)、ロディオラ属(Rhodiola)、高度好熱菌、マテ茶葉、オーク材、カユ・ラペ樹皮(kayu rapet bark)、サクラ葉、イランイラン葉(ylang ylang leaves)などの植物エキスが挙げられる。
有機日焼け防止剤としては、ブチルメトキシジベンゾイルメタンなどのジベンゾイルメタン誘導体(HOFFMANN LA ROCHEより「Parsol 1789」の名称で市販されているものなど);メトキシケイヒ酸エチルへキシルなどのケイヒ酸誘導体(HOFFMANN LA ROCHEより「Parsol MCX」の名称で市販されているものなど);サリチル酸塩;パラアミノ安息香酸;β,β’−ジフェニルアクリレート誘導体;ベンゾフェノン誘導体;テレフタリリデンジカンファースルホン酸などのベンジリデンカンファー誘導体;フェニルベンジイミダゾール誘導体;トリアジン誘導体;フェニルベンゾトリアゾール誘導体;アントラニル酸誘導体などが挙げられる。これらは被覆又はカプセル化されていてもよい。
無機日焼け防止剤としては、顔料あるいは金属酸化物を任意に被覆してなるナノ顔料などが挙げられる。ナノ顔料としては、例えば、酸化チタン、酸化鉄、酸化亜鉛、酸化ジルコニウム又は酸化セリウムなどが挙げられる。これらの化合物はいずれもUV光防御剤としてよく知られている。
また、本発明の外用組成物の製品形態も任意に選択することができ、洗顔料、化粧水、美容液、乳液、クリーム、パック等のフェイシャル化粧料やファンデーション、口紅、アイシャドー等のメーキャップ化粧料やボディー化粧料、毛髪化粧料、口腔化粧料、芳香化粧料、洗浄料、軟膏等に用いることができる。
すなわち、本発明は、難溶性生理活性物質の生理学的に許容される塩を溶媒中に溶解させ、得られた溶液に塩析剤を添加することによって前記塩を微粒子状態で析出させて製剤中に分散させることを含む、難溶性生理活性物質の製剤化方法をも提供するものである。
本発明の製剤化方法は、トラネキサム酸エステルなどの難溶性の生理活性物質を有効成分として製剤化する際に、溶媒中に溶解させるのではなく、微粒子状態で分散させるといった従来とは全く逆の発想で難溶性生理活性物質を製剤化するものである。この方法によれば、多量の油性成分と混練するなどの必要がなく、所望量の難溶性生理活性物質を含む製剤を得ることができる。本発明によれば、多量の油性成分を用いる必要がないため、使用感に優れた製剤を得ることができる。難溶性生理活性物質としては、トラネキサム酸エステルのほか、カルニチン塩酸塩、アセチルカルニチン塩酸塩、オクタノイルカルニチン塩酸塩、ヘキサデカノイルカルニチン塩酸塩、オクタデカノイルアスコルビン酸塩酸塩、ピリドキシン塩酸塩、グリチルリチン酸塩等が挙げられる。
難溶性生理活性物質を溶媒中に溶解させる際は、溶媒を加熱してもよい。加熱温度は、特に制限されなく、難溶性生理活性物質の溶解度や用いる溶媒等によって適宜選択すればよい。また、塩析剤の種類や使用量も、難溶性生理活性物質の性質や溶液中の濃度等によって、適宜決定すればよい。その他、塩析条件は、トラネキサム酸エステル塩の塩析条件等を参考にしながら、用いる難溶性生理活性物質の種類等に応じて適宜選択される。
なお、ここでも、「微粒子状態」とは、組成物中で白濁分散できる程度に粒子が細かい状態をいい、難溶性生理活性物質が組成物中で結晶沈降するものは含まれない。微粒子の粒径(メディアン径)は、特に制限されなく、例えば、0.01μm〜100μm程度であることが好ましく、0.05μm〜50.0μmがより好ましく、0.10μm〜10.0μmがさらに好ましい。
このようにして得られた製剤は、医薬品、医薬部外品及び化粧品等の分野で幅広く使用することができる。
表1に示す組成の外用組成物を次のとおり調製した。
成分1〜3を85±5℃に加熱撹拌溶解し、この組成物を85±5℃に保ち撹拌しながら、70±5℃に加温した成分Bを徐々に加えた。その後、得られた混合物を撹拌しながら室温(25±5℃)まで冷却し、成分5又は成分6にてpH5.0±0.5に調整した。
表2に示す組成を用いたことを除いては、実施例1〜6と同様にして外用組成物を調製した。
実施例1〜6及び比較例1〜3の皮膚外用剤について、室温(20〜25℃)に一晩放置した後、目視にて凝集物の有無及び結晶の析出状態を確認した。結果を表3に示す。
実施例1〜6及び比較例1〜3の皮膚外用剤について、室温(20〜25℃)に一晩放置した後、微粒子の分散状態が得られた実施例1〜6におけるトラネキサム酸セチルエステル塩酸塩の微粒子の粒度分布をレーザー回折式粒度分布測定装置(SALD−7000、SHIMADZU社製)にて測定した。
予め蒸留水で満たし循環させてあるフローセル中に試料を適正濃度になるまで投入し、測定した。結果をメディアン径にて表4に示す。
表5に示す組成の外用組成物を次のとおり調製した。
水相成分1〜6及び油相成分7〜14をそれぞれ85±5℃に加熱撹拌溶解し、85±5℃に保った水相成分に油相成分を撹拌しながら加えた。次いで70±5℃に加温した成分Bを撹拌しながら加え、その後、撹拌しながら室温(25±5℃)まで冷却した。
実施例7〜16で得られた外用組成物について、調製直後の状態、調製後室温(20〜25℃)に一晩放置した後、調製後45℃にて2週間あるいは2ヶ月間放置後の状態を目視にて観察した。次の評価基準にて外用組成物の状態を評価し、結果を表6に示す。
(評価基準)
◎:調製直後に均一な状態の外用組成物を得たうえで、45℃にて2ヶ月間放置後まで同じ状態を保持できた。
○:調製直後に均一な状態の外用組成物を得たうえで、45℃にて2週間放置後まで同じ状態を保持できた。
△:調製直後に均一な状態の外用組成物を得ることができたが、45℃にて2週間放置後には分離、又は凝集が認められた。
×:調製直後に凝集物を生じ、均一な状態の外用組成物を得ることができなかった。
表7に示す組成の外用組成物(W/O型の美容液)を次のとおり調製した。
水相成分1〜9及び油相成分10〜19をそれぞれ85±5℃に加熱撹拌溶解し、85±5℃に保った水相成分に油相成分を撹拌しながら加えた。次いで成分B及び粉体成分を撹拌しながら加え、その後、撹拌しながら室温(25±5℃)まで冷却した。実施例17及び24では攪拌冷却の途中で成分Cを加えた。
表8に示す組成を用いたことを除いては、実施例17〜24と同様にして外用組成物を調製した。
実施例17〜24及び比較例4〜7の外用組成物について、調製直後の状態、調製後室温(20〜25℃)にて一晩放置した後、調製後45℃にて2週間又は2ヶ月間放置後の状態を目視にて確認した。次の評価基準にて外用組成物の状態を評価し、結果を表9に示す。
(評価基準)
◎:調製直後に均一な状態の外用組成物を得たうえで、45℃にて2ヶ月間放置後まで均一な状態を保持できた。
○:調製直後に均一な状態の外用組成物を得たうえで、45℃にて2週間放置後まで均一な状態を保持できた。
△:調製直後に均一な状態の外用組成物を得ることができたが、45℃にて2週間放置後には分離、又は凝集が認められた。
×:調製後翌日には分離、離水を生じ、均一な状態の外用組成物を得ることができなかった。
表10に示す組成の外用組成物(O/W型の乳液)を次のとおり調製した。
1)水相成分1〜10を85±5℃に加熱撹拌溶解した(水相混合物1)。
2)油相成分13〜22を85±5℃に加熱撹拌溶解した(油相混合物)。
3)85±5℃に保った水相混合物1にクエン酸ナトリウム(成分11)を撹拌しながら加えた(水相混合物2)。水相混合液2は目視で透明状態であった。
4)85±5℃に保った水相混合物2に硫酸マグネシウム(成分12)を撹拌しながら加えた(水相混合物3)。水相混合物3は白濁し、トラネキサム酸セチルエステルが微細粒子として析出した。
5)85±5℃に保った水相混合物3に85±5℃に保った油相混合物を攪拌しながら加えた(乳化混合物)。
6)乳化混合物を攪拌しながら冷却を開始し、35±5℃にて、成分23〜26を順次加えて、乳液を得た。
なお、上記実施例では、成分11と12を順次添加したが、これらを同時に添加してもよい。
調製直後に均一な状態の乳液が得られた。得られた乳液はいずれも、45℃にて2ヶ月間放置後まで均一な状態を保持できた。
表11に示す組成の外用組成物(W/O型のクリーム)を次のとおり調製した。
1)水相成分1〜8を85±5℃に加熱撹拌溶解した(水相混合物1)。
2)油相成分15〜24を撹拌混合した(油相混合物)。
3)85±5℃に保った水相混合物1にクエン酸ナトリウム(成分9)を撹拌しながら加えた(水相混合物2)。水相混合物2は目視で透明状態であった。
4)85±5℃に保った水相混合物2に硫酸マグネシウム(成分10)を撹拌しながら加えた(水相混合物3)。水相混合物3は白濁し、トラネキサム酸セチルエステルが微細粒子として析出した。
5)水相混合物3を撹拌しながら35±5℃まで冷却した後、撹拌しながら、成分11〜14を順次加えた(水相混合物4)。
6)油相混合物に水相混合物4を強く撹拌しながら加え、クリームを得た。 なお、上記実施例では、成分9と10を順次添加したが、これらを同時に添加してもよい。
調製直後に均一な状態のクリームが得られた。得られたクリームはいずれも、45℃にて2ヶ月間放置後まで均一な状態を保持できた。
Claims (15)
- 外用組成物の製造方法であって、
a)トラネキサム酸エステルの生理学的に許容される塩を溶媒に溶解する工程と、
b)得られた溶液に塩析剤を少なくとも1種添加し、平均粒子径0.01μm〜100μmの微粒子状態の結晶として前記塩を析出させる工程と、
c)前記析出した塩を外用組成物中に分散させる工程と
を含む、外用組成物の製造方法。 - 前記トラネキサム酸エステルが、下記式(1)
で示される、請求項1記載の製造方法。 - 前記トラネキサム酸エステルの生理学的に許容される塩が、トラネキサム酸セチルエステル塩酸塩である、請求項1又は2記載の製造方法。
- 前記トラネキサム酸エステルの生理学的に許容される塩の結晶が、平均粒子径0.05μm〜50.0μmの微粒子状態である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の製造方法。
- 前記溶媒が、水、低級アルコール、多価アルコール、エーテル類、エステル類、ケトン類及びこれらの混合物からなる群から選ばれるものである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の製造方法。
- 前記塩析剤が、クエン酸塩、エデト酸塩、グリコール酸塩、リン酸塩、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、臭素酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、炭酸塩及び金属塩からなる群から選ばれる少なくとも1種である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の製造方法。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法で得られた外用組成物。
- トラネキサム酸エステルの生理学的に許容される塩の含有量が、組成物の全重量に対して0.1〜10.0重量%である、請求項7記載の外用組成物。
- トラネキサム酸エステルの生理学的に許容される塩の含有量が、組成物の全重量に対して0.5〜5.0重量%である、請求項7又は8記載の外用組成物。
- ノニオン性高分子及びカチオン性高分子から選ばれる水溶性高分子をさらに含む、請求項7〜9のいずれか1項に記載の外用組成物。
- 前記水溶性高分子が、ローカストビーンガム、グァーガム、タラガム、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのステアロイルエステルからなる群から選択される少なくとも1種である、請求項10記載の外用組成物。
- しみ又は色素沈着を薄くするために皮膚を色素沈着抑制及び/又は美白するための請求項7〜11のいずれか1項に記載の外用組成物の化粧料としての使用。
- 請求項7〜11のいずれか1項に記載の外用組成物を皮膚に局所適用することを含む、皮膚を色素沈着抑制及び/又は美白するための化粧方法。
- a)トラネキサム酸エステルの生理学的に許容される塩を溶媒に溶解する工程と、
b)得られた溶液に塩析剤を少なくとも1種添加し、平均粒子径0.01μm〜100μmの微粒子状態の結晶として前記塩を析出させる工程と、
を含む方法で得られる、平均粒子径0.01μm〜100μmを有するトラネキサム酸エステルの生理学的に許容される塩の微粒子。 - 請求項14記載の微粒子を含む外用組成物。
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