KR20110113781A - 아젤라스틴 및 스테로이드의 조합 - Google Patents

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Abstract

아젤라스틴, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 생리학적으로 기능성인 유도체, 및 스테로이드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 생리학적으로 기능성인 유도체를 포함하는 약제학적 제품 또는 제제, 바람직하게는 비강 또는 안구 투여에 적합한 형태의 제품 또는 제제.

Description

아젤라스틴 및 스테로이드의 조합{Combination of azelastine and steroids}
본 발명은 약제학적 제품 및 제제에 관한 것이다. 더욱 구체적으로 본 발명은 알러지 반응을 예방 또는 최소화시키는데 유용한 약제학적 제품 및 제제에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 그러나 비배타적으로, 본 발명은 비 및 안구에 사용하기 위한 약제학적 제품 및 제제에 관한 것이다.
그러한 알러진 반응은 알러지-연관 및 혈관운동(vasomotor)-연관 증상 및 라이노바이러스-연관 증상을 포함한다.
알러지 연관 증상을 치료하기 위하여 비 스프레이 및 안 점적제에 항히스타민제를 사용하는 것이 알려져 있다. 그러므로, 예를 들면, 계절성 또는 지속성 비염에 대한 비 스프레이로서, 또는 계절성 또는 지속성 알러지 결막염에 대하여 안 점적제로서 항히스타민 아젤라스틴 (보통 염산염으로서)을 사용하는 것이 알려져 있다.
이들 증상을 치료하기 위하여 비 및 안구 염증 증상을 억제하는 코르티코티이드를 사용하는 것이 또한 알려져 있다. 코에 사용하기 위한 것으로 알려진 코르티코티이드 중에 예를 들면, 베클로메타손, 모메타손, 플루티카손, 부데소니드 및 시클레소니드가 있다. 안구 항염증 용도로 알려진 코르티코티이드에는 예를 들면, 베타메타손 소듐, 덱사메타손 소듐 및 프레드니솔론 아세테이트가 포함된다.
그러나, 구성 약물의 성능을 현저하게 파괴함이 없이, 인 시튜 (in situ)에서 허용되는, 약제학적으로 허용가능한 제제의 항히스타민 치료 및 스테로이드 치료의 효과를 조합하는 치료를 제공하는 것이 아주 바람직하다.
본 발명자들은 아주 놀랍게도, 바람직하게는 염의 형태의 더욱 바람직하게는 염산염의 형태의 아젤라스틴 (4-[(4-Chlorophenyl)methyl]-2- (hexahydro-1-methyl-1H-azepin-4-yl)-1(2H)-phthalazinone), 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 그의 생리학적으로 기능성인 유도체가 스테로이드, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 그의 생리학적으로 기능성인 유도체와 유익하게 조합되어, 안정하고 아주 효과적인 조합 제품 또는 제제 바람직하게는 비 또는 안구 치료를 위한 제품 또는 제제를 제공할 수 있다는 것을 발견하였다. 상기 조합은 아젤라스틴과 스테로이드 사이의 임의의 유의한 방해, 또는 인 시튜에서의 부작용 없이, 아젤라스틴의 항히스타민 특성과 스테로이드의 항염증 (및/또는 다른) 특성을 단일 투여 또는 투여 계획 (dosing regime) 중에 제공할 수 있다.
일 양상에 있어서 본 발명은 아젤라스틴 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 그의 생리학적으로 기능성인 유도체, 및 스테로이드, 바람직하게는 코르티코티이드, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 그의 생리학적으로 기능성인 유도체를 포함하는 약제학적 제제, 바람직하게는 비 또는 안구 투여에 적합한 형태인 제제를 제공한다.
본 명세서에 사용된 "생리학적으로 기능성인 유도체 (physiologically functional derivative)"이라는 용어는 유리 염기 치료제와 유사한 생리학적 기능을 갖는 본 명세서에 기재된 임의의 특이적 치료제의 화학적 유도체를 의미하며 예를 들면, 체내에서 상기 유리 염기 치료제로서 전환될 수 있는 것이다. 본 발명에 따르면, 생리학적으로 기능성인 유도체의 예는 에스테르 산물이다.
본 발명의 제제의 바람직한 형태는 비 점적제, 눈 점적제, 비 스프레이, 비 흡입 용액 또는 에어로졸 또는 흡입 (insufflation) 분말이다.
본 발명의 바람직한 구체예는 베클로메타손, 모메타손, 플루티카손, 부데소니드 또는 시클레소니드일 수 있는 스테로이드와의 조합된 아젤라스틴 또는 하나 이상의 그의 염의 안정한 수용액으로서, 흡입 용액, 압력화된 에어로졸, 눈 점적제 또는 비 점적제의 형태, 특히 바람직한 구체예에서 스프레이 (바람직하게는 비 스프레이)의 형태로 사용될 수 있는 용액을 포함할 수 있다. 상기 스프레이는 예를 들면, 통상적인 스프레이-스퀴즈 병 또는 펌프 증기발생기를 사용하여 생성될 수 있다. 더욱이, 압축된 기체 에어로졸을 사용할 수도 있다. 바람직한 구체예에서, 0.03 내지 3 mg의 아젤라스틴 염기 및 0.05 내지 0.15 mg의 스테로이드가 매 활성화 (actuation) 마다 방출되어야 한다.
상기 제제는 바람직하게는 보존제 및/또는 안정화제를 포함한다. 이들에는 예를 들면: 에틸렌 디아민 테트라아세트산 (에데트산) 및 그의 알칼리 염 (예를 들면, 디소듐 염과 같은 디알칼리 염, 칼슘 염, 칼슘-소듐 염), 저급 알킬 p-히드록시벤조에이트, 클로르헥시딘 (예를 들면, 아세테이트 또는 글루코네이트의 형태로) 및 페닐 머큐리 보레이트. 다른 적합한 보존제는 약제학적으로 유용한 사차 암모늄 화합물, 예를 들면, 세틸피리디늄 클로라이드, 일반적으로 "세트리마이드"로 알려진 테트라데실트리메틸 암모늄 브로마이드, 일반적으로 "벤제토늄 클로라이드"로 알려진 벤질디메틸-[2-[2-[p-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)페녹시]에톡시]-암모늄 클로라이드 및 미리스틸 피콜리늄 클로라이드가 있다. 이들 화합물 각각은 0.002 내지 0.05%, 예를 들면 0.02% (중량/액체 제제의 부피, 그외의 경우에는 중량/중량)의 농도로 사용될 수 있다. 그러나, 상기 사차 암모늄 화합물 중에서는 바람직한 보존제는 예를 들면,일반적으로 "벤즈알코늄 클로라이드"로 알려진 화합물인 알킬벤질 디메틸 암모늄 클로라이드 및 그의 혼합물이다.
상기 제제 (용액, 연고 등) 중의 보존제의 총량은 바람직하게는 0.001 내지 0.lOg, 바람직하게는 용액/현탁액 100 ml 또는 제제 100g 당 O.Olg이다.
보존제의 경우에 있어서, 예를 들면 하기 양의 각 화합물이 사용될 수 있다:티메로살 0.002-0.02%; 벤즈알코늄 클로라이드 0.002 내지 0.02% (예를 들면 0.002 내지 0.005%의 양의 티메로살과 조합되어);클로르헥시딘 아세테이트 또는 글루코네이트 0.01 내지 0.02%; 페닐 머큐릭/나이트레이트, 보레이트, 아세테이트 0.002-0.004%; p-히드록시벤조산 에스테르 (예를 들면,메틸 에스테르 및 프로필 에스테르의 7:3 비율의 혼합물): 바람직하게는 0.05-0.15, 더욱 바람직하게는 0.1%.
용액/현탁제의 경우에 있어서, 기준은 항상은 중량/부피 퍼센트로 이루어지고, 고상 또는 반-고상 제제의 경우에 있어서는 중량/제제의 중량 퍼센트이다.
본 발명의 제제에 사용될 수 있는 추가의 보조 물질에는 예를 들면, 폴리비닐 피롤리돈, 소르비탄 트리올리에이트와 같은 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에톡실화된 소르비탄 지방산 에스테르 (예를 들면, 폴리에톡실화된 소르비탄 트리올리에이트), 소르비마크로골 올리에이트, 합성 암포텐시드 (트리톤), 옥틸페놀포름알데히드 축합 산물의 에틸렌옥사이드 에테르, 레시틴과 같은 포스파티드, 폴리에톡실화 지방, 폴리에톡실화 올레오트리글리세리드 및 폴리에톡실화 지방산 알콜. 이러한 문맥에 있어서, 폴리에톡실화된 이란 상기 관련된 물질이 중합도가 일반적으로 2 내지 40, 특히 10 내지 20인 폴리에틸렌 사슬을 포함하는 것을 의미한다. 이들 물질은 바람직하게는 상기 아젤라스틴 성분의 용해도를 개선하기 위하여 사용된다.
추가의 등장화제를 선택적으로 사용하는 것이 가능하다. 사용될 수 있는 등장화제는 예를 들면, 사카로즈, 포도당, 글리세린, 소르비톨, 1,2-프로필렌 글리콜 및 NaCl이다.
상기 등장화제는 상기 제제의 삼투압을 코 분비물과 동일한 삼투압으로 조정한다. 이 목적을 위하여 이들 물질은 각 경우에 있어서 예를 들면, 용액의 경우에 있어서, 순수에 비하여 비점이 0.50 내지 0.56 ℃ 감소하도록 하는 양으로 사용된다.
실시예 1에 있어서, 100 ml의 용액 당 NaCl 대신에 예를 들면, 포도당 1H2O 3.81g ; 사카로즈 6.35g ; 글리세린 2.2g ; 1,2-프로필렌 글리콜 1.617g ; 소르비톨 3.84g (이들 물질의 혼합물의 경우에는 상응하게 적응 양이 선택적으로 사용될 수 있다).
더욱이, 상기 용액이 코로부터 너무 빨리 흘러나오는 것을 방지하고 상기 용액에 약 1.5 내지 3, 바람직하게는 2mPa의 점도를 부여하기 위하여 본 발명에 따른 용액에 점증제를 첨가할 수 있다.
그러한 점증제는 예를 들면, 셀룰로오스-히드록시 기가 저급 불포화된 지방산 알콜 및/또는 저급 불포화된 지방산 옥시알콜 (예를 들면, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스)로 부분적으로 에테르화되어 있는 셀룰로오스 유도체 (예를 들면, 셀룰로오스 에테르), 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트, 에톡소즈 (에틸 셀룰로오스에 기초한 수용성 결합 및 점증제), 알긴산, 폴리비닐 알콜, 폴리아클리산, 펙틴 및 동등 제제이다. 이들 물질이 산을 포함하는 경우, 상응하는 생리학적으로 허용가능한 염이 또한 사용될 수 있다.
히드록시프로필 셀룰로오스를 사용하는 경우, 예를 들면, 0.1 제제 중량 % 가 이 목적으로 사용된다.
Avicel RC 591 또는 CLII가 사용되는 경우, 예를 들면 0.65-3.0 제제 중량% 가 이 목적으로 사용된다.
또한 상기 제제에 시트르산/소듐 히드로겐 설페이트 보레이트 버퍼, 포스페이트(소듐 히드로겐오르토포스페이트, 디소듐 히드로겐포스페이트), 트로메타몰 또는 동등의 통상의 버퍼와 같은 버퍼 물질이 상기 제제에 예를 들면, 상기 제제의 pH 값 3 내지 7, 바람직하게는 4.5 내지 6.5로 조정하기 위하여 첨가될 수 있다.
시트르산의 양은 예를 들면, 용액 100 ml 당 0.01 내지 0.14 g, 바람직하게는 0.04 내지 0.05g, 디소듐 히드로겐포스페이트의 양은 0.1 내지 0.5g, 바람직하게는 0.2 내지 0.3g이다. 주어진 중량은 각 경우에 있어서 무수 물질의 중량이다.
용액 및 현탁액의 경우에, 활성 물질 및 완충액의 최대 총 농도는 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만(중량/부피)이다.
비강 적용에 대해, 예를 들면, 통상적인 펌프 증발기를 통해 에어로졸, 즉, 공기 또는 또 다른 통상적인 담체 기체 중의 미세 분산액의 형태로서 적용된 용액 또는 현탁액이 바람직하게 사용될 수 있다.
그러나, 투여 에어로졸로서 적용이 또한 가능하다. 투여 에어로졸은 소위 추진에서 용액 또는 현탁액의 형태로, 스테로이드와 조합된 아젤라스틴 또는 이의 염을 포함하는 압력 패킹으로 정의된다. 상기 분사제는 가압된 액체 염소화된, 불소화된 탄화수소 또는 다양한 염소화된, 불소화된 탄화수소의 혼합물뿐만 아니라 프로판, 부탄, 이소부텐 또는 이들의 혼합물 또는 이들과 대기압 및 실온에서 기체인 염소화된, 불소화된 탄화수소와의 혼합물일 수 있다. 불화탄화수소(HFC), 예를 들면, HFC 134a, 및 HFC 227a가 또한 사용될 수 있으며, 환경적인 이유로 바람직하다. 압력 패킹은 활성화시 지정된 양의 약물의 용액 또는 현탁액을 방출하는 투여 또는 미터링 밸브를 가진다. 분사제의 이은 매우 급격한 증기화는 아젤라스틴의 용액 또는 현탁액을 코에 분무될 수 있거나 또는 코내로 흡입되기에 유용한 미세한 방울 또는 미세한 입자로 부순다. 특정 플라스틱 적용기를 사용하여 밸브를 활성화하고, 분무된 현탁액을 코내로 전달할 수 있다.
에어로졸로서의 적용의 경우에, 또한 통상적인 어댑터를 이용하는 것이 가능하다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예는 이후에 기재되며, 적합한 성분 및 제제 특성의 이전 기재가 또한 본 발명에 따른 하기 제품 및 제제에 적용할 수 있다는 것은 당연히 인식될 것이다.
그러므로, 본 발명은 추가로 하나 이상의 항히스타민 및/또는 하나 이상의 스테로이드의 투여가 징후된 상태의 치료에 동시적인, 별개의 또는 순차적인 이용을 위한 조합된 제제로서, 바람직하게는 MDI 전달에 전형적으로 적합한 분사제와 함께 에어로졸 제제로 제공되는, (i) 아젤라스틴, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 생리학적으로 기능성인 유도체, 및 (ii) 바람직하게는 MDI 전달에 전형적으로 적합한 분사제와 함께 에어로졸 제제로 제공되는, 하나 이상의 스테로이드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 생리학적으로 기능성인 유도체를 포함한 약제학적 제품을 제공하는 것을 인식할 것이다.
본 발명은 또한 분사제와 함께 (i) 아젤라스틴, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 생리학적으로 기능성인 유도체, 및 (ii) 하나 이상의 스테로이드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 생리학적으로 기능성인 유도체를 포함하는 바람직하게는 MDI 전달에 적합한 에어로졸 제제을 제공한다.
또한, 조합된 제제의 각각의 치료제는 동일하거나 상이한 약학 제제로 동시에, 또는 별개로 또는 순차적으로 투여될 수 있다는 것을 상기로부터 인식할 수 있다. 별개 또는 순차적인 투여가 존재한다면, 순차적으로 투여된 치료제는 본 발명에 따른 약제학적 제품에 존재하는 조합된 제제의 유리한 상승적인 치료효과로 상기 언급된 것을 달성하기 위해, 또는 더욱 특히 최적화하기 위해 시간대 내에 환자에게 투여되어야 한다는 것을 인식할 수 있을 것이다.
본 발명에 의해 제공된 제제의 약제학적 제품에 사용하기에 적합한 분사제에는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFA 134a) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFA 227), 또는 양자의 조합, 또는 모노플루오로 트리클로로메탄 및 디클로로 디플루오로메탄, 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA 134a) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 (HFA 227)이 포함되며, HFA 134a가 바람직하다.
본 발명에 따른 약학 에어로졸 제제은 바람직하게는 추가로 C2-6 지방족 알코올 및 폴리올과 같은 극성 공용매, 예를 들면, 에탄올, 이소프로판올 및 프로필렌 글리콜을 포함하며, 에탄올이 종종 바람직하다. 바람직하게는, 상기 공용매의 농도는 총 제제의 약 2 내지 10 중량%, 전형적으로 약 5 중량% 이하의 범위이다.
본 발명에 따른 약학 에어로졸 제제은 추가로 하나 이상의 계면활성제를 포함할 수 있다. 상기 계면활성제는 상기 제제을 안정화시키고, 밸브 시스템의 윤활을 위해 포함될 수 있다. 에어로졸 제제에 가장 통상적으로 사용되는 계면활성제의 일부는 천연 공급원 유래의 오일, 예를 들면, 옥수수유, 올리브유, 면실유, 및 해바라기씨유, 및 또한 인지질이다. 적합한 계면활성제는 레시틴, 올레산 또는 소르비탄 올레에이트를 포함할 수 있다.
본 발명의 추가의 바람직한 구현예는 제제 또는 제품이 살포가능한 분말의 형태인 경우, 바람직하게는 상기 물질의 최대 입자 크기가 적합하게 10㎛를 초과하지 않는 경우일 수 있다. 아젤라스틴 또는 이의 염 및 스테로이드가 불활성 담체 물질과 혼합될 수 있거나 또는 불활성 담체 물질상에 멈출 수 있다. 사용될 수 있는 담체 물질은 예를 들면 하기이다: 글루코오스, 사카로오스, 락토오스 및 프락토오스와 같은 당. 또한 전분 또는 전분 유도체, 덱스트린, 시클로덱스트린 및 이의 유도체와 같은 올리고당, 폴리비닐피롤리돈, 알긴산, 틸로오스, 규산, 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체 (예를 들면, 셀룰로오스 에테르), 만니톨 또는 소르비톨과 같은 당 알코올, 탄산칼슘, 인산칼슘 등.
하나의 구현예에서, 사용된 치료제는 약 10㎛ 미만, 바람직하게는 5㎛ 미만의 입자 크기를 가진다.
살포 분말의 이용은 본 발명의 바람직한 구현예를 제시할 수 있으며, 본 발명에 따라 하나 이상의 항히스타민 및/또는 하나 이상의 스테로이드의 투여가 징후된 상태의 치료에 동시적인, 별개의 또는 순차적인 이용을 위한 조합된 제제로서, (i) 살포 분말로서 제공된 아젤라스틴, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 생리학적으로 기능성인 유도체, 및 (ii) 살포 분말로서 제공된 하나 이상의 스테로이드, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 생리학적으로 기능성인 유도체를 포함하는 약제학적 제품이 제공된다.
조합된 제제의 각각의 치료제는 동일하거나 상이한 살포 분말 제제로 동시에, 또는 별개로 또는 순차적으로 투여될 수 있다는 것을 상기로부터 인식할 수 있다. 상기 논의된 별개 또는 순차적인 투여가 존재한다면, 순차적으로 투여된 치료제는 본 발명에 따른 약제학적 제품에 존재하는 조합된 제제의 유리한 상승적인 치료효과로 상기 언급된 것을 달성하기 위해, 또는 더욱 특히 최적화하기 위해 시간대 내에 환자에게 투여되어야 한다는 것을 인식할 수 있을 것이다.
본 발명은 또한 이의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께, (i) 아젤라스틴, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 생리학적으로 기능성인 유도체, 및 (ii) 하나 이상의 스테로이드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 생리학적으로 기능성인 유도체를 포함하는 살포 분말 제제을 제공한다.
본 발명에 따라 제공된 건조 살포 분말 제제은 본 발명에 따라 사용된 치료제가 비강에 유지되고, 전신성 부작용가 최소화되거나 또는 제거될 것이 요구되는 경우에 유리하다. 더욱이, 본 발명에 사용된 살포 분말 제제은 비 점막에서 아젤라스틴, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 생리학적으로 기능성인 유도체의 유지가 개선되고, 액체 항히스타민 제제과 관련된 쓴 뒷맛이 현저하게 감소하는 반면, 본 발명에 의해 제공된 아젤라스틴/스테로이드 조합물과 관련된 상승적인 치료 효과를 나타내는 경우에 유리하다. 스테로이드와 함께, 약 10㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는 아젤라스틴의 건조 살포 분말 제제을 제공함으로써, 치료제는 주로 원하는 표적 기관, 비 점막에 제한될 수 있다.
본 발명에 따른 건조 분말 살포 제제은 건조 분말의 미세하게 절단된 구름을 제조할 수 있는 살포기의 이용에 의해 투여될 수 있다. 상기 살포기는 바람직하게는 본 발명에 따른 실질적으로 예정된 양의 제제 또는 제품의 투여를 보증하기 위한 수단과 함께 제공된다. 분말은 병 또는 분말용 용기와 함께 제공되는 살포기와 함께 직접 사용될 수 있거나 또는 분말은 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐 또는 카트리지, 또는 기타 투여에 적합한 단일투여 장치내로 충전될 수 있다. 살포기는 바람직하게는 캡슐 또는 기타 투여 장치를 여는 수단을 가진다.
본 발명에 따른 약제학적 제품 및 제제(특히 전술한 비강 스프레이 또는 드롭, 에어로졸 또는 살포 제품 및 제제)에 사용된 치료제의 바람직한 조합은 하기 조합의 임의의 하나를 포함할 수 있다.
본 발명은 추가로 하나 이상의 항히스타민 및/또는 하나 이상의 스테로이드의 투여가 징후된 상태의 치료에 동시적인, 별개의 또는 순차적인 이용을 위한 조합된 제제로서, (i) 아젤라스틴, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 (ii) 베클로메타손, 플루티카손, 모메타손 및 이의 약학적으로 허용가능한 에스테르로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 스테로이드를 포함하는 약제학적 제품이 제공된다. 적합하게는 상기 에스테르는 베클로메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 모메타손 푸로에이트 및 모메타손 푸로에이트 모노히드레이트로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 또한 이에 대한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께, (i) 아젤라스틴, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 (ii) 베클로메타손, 플루티카손, 모메타손 및 이의 약학적으로 허용가능한 에스테르로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 스테로이드를 포함하는 약학 제제이 제공된다. 적합하게는 상기 에스테르는 베클로메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 발러레이트, 모메타손 푸로에이트 및 모메타손 푸로에이트 모노히드레이트로부터 선택될 수 있다.
비강 스프레이의 경우에, 본 발명에 따른 특히 바람직한 제제은 유리 염기 또는 에스테르 형태의 모메타손, 바람직하게는 모메타손 푸로에이트와 함께, 아젤라스틴, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (바람직하게는 아젤라스틴 히드로클로라이드)을 포함하는 비강 스프레이이다.
본 발명에 따른 약제학적 제품 및 제제에 사용되는 치료제의 특정 조합은 하기 조합 중의 임의의 하나를 포함할 수 있다:
아젤라스틴 히드로클라이드 및 베클로메타손 디프로피오네이트;
아젤라스틴 히드로클라이드 및 플루티카손 프로피오네이트;
아젤라스틴 히드로클라이드 및 플루티카손 발러레이트;
아젤라스틴 히드로클라이드 및 모메타손 푸로에이트; 및
아젤라스틴 히드로클라이드 및 모메타손 푸로에이트 모노히드레이트.
또한, 본 발명에 따라 인간과 같은 포유동물에서 하나 이상의 항히스타민 및/또는 하나 이상의 스테로이드의 투여가 징후된 상태의 예방 또는 치료 방법이 제공되는데, 상기 방법은 상기 상태의 치료에 동시적인, 별개의 또는 순차적인 이용을 위한 조합된 제제로서, 치료학적 유효량의 실질적으로 전술한 약제학적 제품의 투여를 포함한다.
본 발명은 또한 인간과 같은 포유동물에서 하나 이상의 항히스타민 및/또는 하나 이상의 스테로이드의 투여가 징후된 상태의 예방 또는 치료 방법이 제공되는데, 상기 방법은 치료학적 유효량의 실질적으로 전술한 약학 제제의 투여를 포함한다.
또한, 본 발명에 따라 인간과 같은 포유동물에서 하나 이상의 항히스타민 및/또는 하나 이상의 스테로이드의 투여가 징후된 상태의 예방 또는 치료용 약물, 상기 상태의 치료에 동시적인, 별개의 또는 순차적인 이용을 위한 조합된 제제로서, 약제학적 제품의 제조에서의 이용이 제공된다.
또한 본 발명에 따라 실질적으로 전술한 약제학적 제품의 제조 방법이 제공되는데, 상기 방법은 하나 이상의 항히스타민 및/또는 하나 이상의 스테로이드의 투여가 징후된 상태의 치료에 동시적인, 별개의 또는 순차적인 이용을 위한 조합된 제제로서 하기를 제공하는 것을 포함한다: (i) 아젤라스틴, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 생리학적으로 기능성인 유도체, 및 (ii) 하나 이상의 스테로이드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 생리학적으로 기능성인 유도체.
본 발명은 또한 실질적으로 전술한 약학 제제의 제조 방법을 제공하는데, 상기 방법은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 하기를 혼합하는 것을 포함한다: (i) 아젤라스틴, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 생리학적으로 기능성인 유도체, 및 (ii) 하나 이상의 스테로이드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 생리학적으로 기능성인 유도체. 바람직하게는 본 발명에 따른 약학 제제은 실질적으로 전술한 살포 분말 제제, 비강 스프레이, 비강 흡입액 또는 에어로졸을 포함할 수 있다.
본 발명은 지금 본 발명의 범위를 어떤 방식으로든 제한하지 않는 하기 실시예에 의해 예시된다. 본 발명에 따른 제제의 성분이 단지 열거된 실시예에서, 상기 제제은 당업계에 주지된 기술에 의해 제조된다.
실시예 1
활성 성분으로서 0.1% 아젤라스틴 히드로클로라이드 및 스테로이드 0.1% 를 갖는 비강 스프레이 또는 비강 드롭
일련번호 성분 양
(%w/v)
1 아젤라스틴 히드로클로라이드 0.1%
2 스테로이드 0.1%
3 디소듐 에데테이트 0.005%
4 염화나트륨 0.9%
5 벤잘코늄 클로라이드 0.001%
6 Avicel RC 591 1.2%
7 시트르산 모노히드레이트 0.2%
8 디소듐 히드로겐 포스페이트 도데카히드레이트 0.1%
9 정제수
실시예 2
한 번 움직일 때, 0.5mg의 아젤라스틴 히드로클로라이드 및 50㎍의 베클로메타손 디프로피오네이트 프레온 용매을 발산하는 투여 에어로졸.
70 중량부의 디플루오로디클로로메탄 및 30 중량부의 1,2-디클로로테트라플루오로에탄의 혼합물 약 8.0kg을 적당한 냉각조에서 약 -55℃로 냉각한다. 미리 냉각된 소르비탄트리올레에이트 0.086kg 및 0.086kg의 미리 냉각된 트리클로로플루오로메탄 0.086kg의 혼합물을 -55℃의 상기 혼합물내로 교반하면서 용해하고, 0.0688kg의 미분(微粉)으로 제조한 아젤라스틴 히드로클로라이드, 0.00688kg의 베클로메타손 디프로피오네이트 프레온 용매 및 0.0688kg의 미분으로 제조한 락토오스를 격렬한 교반으로 수득된 용액내로 조금씩 혼입한다. 상기 수득된 현탁액의 총 중량은 약 -55℃로 냉각된 70 중량부의 디플루오로디클로로메탄 및 30 중량부의 1,2-디클로로테트라플루오로에탄의 혼합물 이상의 첨가를 통해 9.547kg에 달하였다.
냉각조의 폐쇄에 이어, 상기 현탁액을 격렬한 교반하에 약 -55℃로 다시 냉각한다. 이는 충전할 준비가 된다.
실시예 3
아젤라스틴 및 스테로이드를 갖는 비강 스프레이 또는 비강 드롭*
일련번호 성분 양(%w/w)
아젤라스틴 히드로클로라이드 0.10
플루티카손 프로피오네이트 0.0357
글리세린 2.60
Avicel RC 591 1.35
폴리소르베이트 80 0.025
벤잘코늄 클로라이드 0.01
페닐 에틸 알코올 0.25
정제수 적량
* 각 스프레이는 아젤라스틴 히드로클로라이드(140mcg) 및 플루티카손 프로피오네이트(50mcg)을 전달한다.
실시예 4
아젤라스틴 및 스테로이드를 갖는 비강 스프레이 또는 비강 드롭*
일련번호 성분 양(%w/w)
아젤라스틴 히드로클로라이드 0.10
플루티카손 발러레이트 0.0357
글리세린 2.60
Avicel RC 591 1.20
폴리소르베이트 80 0.030
벤잘코늄 클로라이드 0.01
페닐 에틸 알코올 0.25
정제수 적량
* 각 스프레이는 아젤라스틴 히드로클로라이드(140mcg) 및 플루티카손 발러레이트(50mcg)을 전달한다.
실시예 5
아젤라스틴 및 스테로이드를 갖는 비강 스프레이 또는 비강 드롭*
일련번호 성분 양(%w/w)
아젤라스틴 히드로클로라이드 0.10
플루티카손 프로피오네이트 0.0714
글리세린 2.60
Avicel RC 581 1.35
폴리소르베이트 80 0.025
벤잘코늄 클로라이드 0.01
페닐 에틸 알코올 0.25
정제수 적량
* 각 스프레이는 아젤라스틴 히드로클로라이드(140mcg) 및 플루티카손 프로피오네이트(50mcg)을 전달한다.
실시예 6
아젤라스틴 및 스테로이드를 갖는 비강 스프레이 또는 비강 드롭
일련번호 성분 양(%w/w)
아젤라스틴 히드로클로라이드 0.10
모메타손 푸로에이트 0.05173
글리세린 2.30
디소듐 에데테이트 0.005
폴리소르베이트 80 0.0125
Avicel RC 581 1.35
벤잘코늄 클로라이드 0.01
시트르산 모노히드레이트 0.20
디소듐 히드로겐 포스페이트 도데카히드레이트 0.10
정제수 적량
실시예 7
아젤라스틴 및 스테로이드를 갖는 비강 스프레이 또는 비강 드롭*
일련번호 성분 양(%w/w)
아젤라스틴 히드로클로라이드 0.10
모메타손 푸로에이트 모노히드레이트 0.05173
글리세린 2.60
Avicel CL 611 2.295
폴리소르베이트 80 0.0125
벤잘코늄 클로라이드 0.01
페닐 에틸 알코올 0.25
정제수 적량
* 각 스프레이는 아젤라스틴 히드로클로라이드(140mcg) 및 모메타손 푸로에이트(50mcg)을 전달한다.
실시예 8
아젤라스틴 및 스테로이드를 갖는 비강 M디
일련번호 성분 양(mcg)
아젤라스틴 히드로클로라이드 140
모메타손 푸로에이트 모노히드레이트 50
HFA 134a 적량
레시틴 0.1%
알코올 (5% 이하)
실시예 9
아젤라스틴 및 스테로이드를 갖는 비강 M디
일련번호 성분 양(mcg)
아젤라스틴 히드로클로라이드 140
플루티카손 프로피오네이트 50
HFA 134a 적량
소르비탄 트리올레에이트 0.1%
알코올 (5% 이하)
실시예 10
아젤라스틴 및 스테로이드를 갖는 비강 M디
일련번호 성분 양(mcg)
아젤라스틴 히드로클로라이드 140
플루티카손 프로피오네이트 100
HFA 134a 적량
올레산 0.1%
실시예 11
아젤라스틴 및 스테로이드를 갖는 비강 M디
일련번호 성분 양(mcg)
아젤라스틴 히드로클로라이드 140
플루티카손 발러레이트 50
HFA 134a 적량
알코올 (5% 이하)
아젤라스틴 및 스테로이드를 포함하는 살포가능한 분말:
실시예 12
일련번호 성분 양(%w/w)
아젤라스틴 히드로클로라이드(미분으로 제조함) 140mcg
플루티카손 프로피오네이트 50mcg
락토오스 적량(25mcg 이하)
실시예 13
일련번호 성분 양(%w/w)
아젤라스틴 히드로클로라이드(미분으로 제조함) 140mcg
플루티카손 프로피오네이트 100mcg
만니톨 적량(30mcg 이하)
실시예 14
일련번호 성분 양(%w/w)
아젤라스틴 히드로클로라이드(미분으로 제조함) 140mcg
플루티카손 프로피오네이트 250mcg
락토오스 적량(30mcg 이하)

Claims (24)

  1. 아젤라스틴, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 생리학적으로 기능성인 유도체(physiologically functional derivative), 및 모메타손 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 에스테르를 포함하는 약제학적 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 아젤라스틴은 아젤라스틴 히드로클로라이드로서 존재하는 것인 약제학적 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 모메타손은 모메타손 푸로에이트 또는 모메타손 푸로에이트 모노히드레이트인 것인 약제학적 제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 제제를 기준으로 50 ㎍/ml 내지 5 mg/ml의 양의 모메타손 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 에스테르를 포함하는 것인 약제학적 제제.
  5. 제1항에 있어서, 0.0005 내지 2% (중량/상기 제제 중량)의 아젤라스틴 또는 아젤라스틴의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것인 약제학적 제제.
  6. 제5항에 있어서, 0.001 내지 1% (중량/상기 제제 중량) 아젤라스틴, 또는 그의 염을 포함하는 것인 약제학적 제제.
  7. 제1항에 있어서, 폴리소르베이트 또는 폴록사머 또는 이들의 조합을 포함하는, 계면활성제를 더 포함하는 것인 약제학적 제제.
  8. 제1항에 있어서, 소듐 클로라이드, 사카로즈, 포도당, 글리세린, 소르비톨 또는 1,2-프로필렌 글리콜 또는 이들의 조합을 포함하는 등장화제(isotonic agent)를 더 포함하는 것인 약제학적 제제.
  9. 제1항에 있어서, 버퍼, 보존제 및 현탁화제 또는 증점제 (thickening agent) 중 하나 이상, 또는 이들의 조합을 더 포함하고,
    상기 보존제는 에데트산 (edetic acid) 및 그의 알칼리 염, 저급 알킬 p-히드록시벤조에이트, 클로르헥시딘, 페닐 머큐리 보레이트, 또는 벤조산 또는 염, 사차 암모늄 화합물, 또는 소르빅산 또는 그의 염 또는 이들의 조합으로부터 선택되고,
    상기 현탁화제 또는 증점제는 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트, 에톡소즈 (에틸 셀룰로오스에 기초한 수용해성 결합 및 증점제), 알긴산, 폴리비닐 알콜, 폴리아크릴산 또는 펙틴 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 것인 약제학적 제제.
  10. 제9항에 있어서, 상기 제제의 pH는 3 내지 7의 범위인 것인 약제학적 제제.
  11. 제9항에 있어서, 상기 제제의 pH는 4.5 내지 6.5의 범위인 것인 약제학적 제제.
  12. 제1항에 있어서, 아젤라스틴 히드로클로라이드 및 모메타손 푸로에이트를 포함하는 것인 약제학적 제제.
  13. 제1항에 있어서, 아젤라스틴 히드로클로라이드 및 모메타손 푸로에이트 모노히드레이트를 포함하는 것인 약제학적 제제.
  14. 제1항에 있어서, 수성 현탁액 또는 용액인 것인 약제학적 제제.
  15. 제14항에 있어서, 에어로졸, 연고, 안 점적제 (eye drop), 비 점적제, 비 스프레이 또는 흡입 용액의 형태인 것인 약제학적 제제.
  16. 제15항에 있어서, 비 점적제 또는 비 스프레이의 형태인 것인 약제학적 제제.
  17. 제15항에 있어서, 에어로졸의 형태인 것인 약제학적 제제.
  18. 동시, 분리되어 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서, (i) 아젤라스틴, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 생리학적으로 기능성인 유도체, 및 (ii) 모메타손, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 에스테르를 포함하고, 상기 (i) 아젤라스틴 및 (ii) 모메타손은 MDI 전달을 위한 에어로졸 제제의 형태, 안 점적제의 형태, 또는 비 스프레이의 형태인 것인 약제학적 제품.
  19. 제18항에 있어서, 아젤라스타틴 히드로클로라이드 및 모메타손 푸로에이트를 포함하는 것인 약제학적 제품.
  20. 제18항에 있어서, 아젤라스타틴 히드로클로라이드 및 모메타손 푸로에이트 모노히드레이트를 포함하는 것인 약제학적 제품.
  21. 제18, 제19항, 또는 제20항에 있어서, 계절성 알레르기 비염 또는 지속성 알레르기 비염의 치료에서 비 스프레이로 사용되는 것인 약제학적 제품.
  22. 제18, 제19항, 또는 제20항에 있어서, 계절성 알레르기 결막염 또는 지속성 알레르기 결막염의 치료에서 안 점적제로 사용되는 것인 약제학적 제품.
  23. 동시, 분리된, 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제인 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 제품을 사용하여, 계절성 알레르기 비염, 지속성 알레르기 비염, 계절성 알레르기 결막염 또는 지속성 알레르기 결막염의 치료용 약제를 제조하는 방법.
  24. 동시, 분리된, 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 제제를 사용하여, 계절성 알레르기 비염, 지속성 알레르기 비염, 계절성 알레르기 결막염 또는 지속성 알레르기 결막염의 치료용 약제를 제조하는 방법.
KR1020117022532A 2002-06-14 2003-06-13 아젤라스틴 및 스테로이드의 조합 KR101301061B1 (ko)

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