TWI717539B - 鼻用醫藥組合物及其製備方法及鼻用複方懸浮液 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種鼻用藥物產品或製劑，其中該藥物產品或製劑並不包含一界面活性劑。
Description
本發明是關於一種鼻用醫藥組合物，特別是有關於一種不含界面活性劑的鼻用醫藥組合物。
一般來說，在製備鼻用醫藥組合物之懸浮液時，會將水溶性活性藥物成分(water-soluble API)與其他賦形劑(例如助懸劑、防腐劑、滲透壓調節劑等)先行混合，並同時混入界面活性劑，之後，再與脂溶性活性藥物成分(liposoluble API)混合，進行均質化作業。另外，為求製程快速方便，亦有選擇將上述各成分做一次性混合，一併進行均質化的做法。
然而，在鼻用醫藥組合物懸浮液的製備中，所得的成品於短時間(約24小時)靜置後，經常會出現分層現象，致病人使用時，對於不同活性藥物成分無法獲得相同的吸收劑量，造成療效上的問題。
此外，於上述製程中所使用的界面活性劑，由於係為人工化學品，因此，當大量生產時勢必造成對環境的衝擊，同時提高業者成本。且由於化學品對病人鼻腔可能造成的刺激感，亦會降低病人用藥意願。甚或者，部分界面活性劑於藥物溶液中有促進活性成份之化學降解的不利之處。
本發明涉及藥物、製劑化學和藥理學領域。本發明涉及用於預防過敏、發炎反應或使之減緩的藥物產品或製劑。具體來說，但不限制地，本發明涉及鼻用醫藥組合物。本發明涉及治療包括與血管舒縮有關的症狀及/或鼻病毒有關的症狀、病毒性呼吸道感染(“VRTI”)或上呼吸道感染(“URI”)。本發明涉及治療的症狀包括但不限於季節性或常年性鼻炎、季節性或常年性結膜炎、枯草熱、鼻塞、打噴嚏、支氣管充血、眼水腫、頭痛、流鼻涕、感冒等症狀。
本發明揭露的優選實施方案可以包含抗組織胺藥或一種或多種其醫學上可接受的鹽、溶劑合物、前藥或其混合物，以及固醇類化合物或一種或多種其醫學上可接受的鹽、溶劑合物、前藥或其混合物；可為穩定的水溶液或水懸液；其可為吸入溶液、噴霧劑、加壓氣霧劑、定量加壓吸入氣霧劑的形式使用；在特別優選的實施方案中，以噴霧劑(優選鼻噴霧劑)的形式使用。例如，該噴霧劑可以通過使用常規噴霧擠壓瓶或泵汽化器來形成。此外，還可以使用壓縮氣體氣霧劑。
本發明揭露的優選實施方案可以包含一脂溶性活性藥物成分或一種或多種其醫學上可接受的鹽、溶劑合物、前藥或其混合物，以及一水溶性活性藥物成分或一種或多種其醫學上可接受的鹽、溶劑合物、前藥或其混合物；優選該脂溶性活性藥物成分為固醇類化合物，該水溶性活性藥物成分為抗組織胺藥。優選實施方案可形成穩定的水溶液或水懸液；其可為吸入溶液、噴霧劑、加壓氣霧劑、定量加壓吸入氣霧劑的形式使用；在特別優 選的實施方案中，以噴霧劑(優選鼻噴霧劑)的形式使用。例如，該噴霧劑可以通過使用常規噴霧擠壓瓶或泵汽化器來形成。此外，還可以使用壓縮氣體氣霧劑。該壓縮氣體優選氟化氣體，更優選不含氯之氟化氣體。
本揭露目的是提供一種鼻用醫藥組合物，其為均勻不分層的複方懸浮液。然而，基於複方懸浮液之總重量，本揭露可容忍含有不超過0.0005%(w/v)之界面活性劑。較佳地，複方懸浮液不含界面活性劑。
本揭露目的是提供一種不含界面活性劑的醫藥組合物，特別是鼻用醫藥組合物，其可具有極低的刺激性及/或極低的令人不愉快的味道，例如苦味；或其無刺激性及/或不具有令人不愉快的味道。
本揭露目的是提供一種不含界面活性劑的醫藥組合物，特別是鼻用醫藥組合物，該醫藥組合物為均勻不分層的複方懸浮液；詳細的說明，其為穩定且均勻不分層的複方懸浮液；更進一步說明，其可保存並維持至少1個月均勻且不分層的狀態；或其可保存並維持至少3個月均勻且不分層的狀態；或其可保存並維持至少6個月均勻且不分層的狀態。
根據本揭露之一實施例，提供一種鼻用醫藥組合物，包括：一脂溶性活性藥物成分，具有0.01-1.5%(w/v)，較佳為0.02-1.0%(w/v)，更佳為0.03-0.8%(w/v)；一助懸劑，具有0.5-3.0%(w/v)，較佳為0.75-2.0%(w/v)，更佳為1.0-1.5%(w/v)；一防腐劑，具有0.004-0.54%(w/v)，較佳為0.008-0.42%(w/v)，更佳為0.009-0.315%(w/v)；以及一水溶性活性藥物成分，具有 0.001-2.0%(w/v)，較佳為0.01-1.0%(w/v)，更佳為0.05-0.5%(w/v)，其中該鼻用醫藥組合物中，並不包含一界面活性劑。
根據本揭露之一實施例，其中所添加的防腐劑可為一、二、三或多種防腐劑或其混合。
本揭露的另一目標為提供一種製備不含界面活性劑的鼻用醫藥組合物之方法。
本揭露的另一目標為提供一種製備不含界面活性劑的醫藥組合物之方法，特別是製備鼻用醫藥組合物；該方法為製備均勻不分層的複方懸浮液；詳細的說明，其為製備不含界面活性劑且穩定、均勻不分層的複方懸浮液；更進一步說明，依據本揭露的製備方法所得的複方懸浮液可保存並維持至少1個月均勻且不分層的狀態；或其可保存並維持至少3個月均勻且不分層的狀態；或其可保存並維持至少6個月均勻且不分層的狀態。
本揭露目的是提供一種製備不含界面活性劑的醫藥組合物之方法，特別是製備鼻用醫藥組合物；其可具有極低的刺激性及/或極低的令人不愉快的味道，例如苦味；或其無刺激性及/或不具有令人不愉快的味道。
根據本揭露之一實施例，提供一種鼻用醫藥組合物之製備方法，包括：混合一脂溶性活性藥物成分與一助懸劑，並攪拌均勻，以配製一懸浮液；添加一第一防腐劑於該懸浮液中，並攪拌均勻；添加一第二防腐劑於該懸浮液中，並攪拌均勻；以及添加一水溶性活性藥物成分於該懸浮液中，並攪拌均勻，以製備一鼻用醫藥組合物，其中於該製備方法中，並不添加一界面活 性劑。
根據本揭露之一實施例，提供一種鼻用醫藥組合物，由下列方法所製得：混合一脂溶性活性藥物成分與一助懸劑，並攪拌均勻，以配製一懸浮液；添加一第一防腐劑於該懸浮液中，並攪拌均勻；添加一第二防腐劑於該懸浮液中，並攪拌均勻；以及添加一水溶性活性藥物成分於該懸浮液中，並攪拌均勻，以製備一鼻用醫藥組合物，其中於該方法中，並不添加一界面活性劑。
在本揭露之一實施例，提供一種鼻用醫藥組合物，由下列方法所製得：a)將一脂溶性活性藥物乾粉與一助懸劑乾粉，充分混合均勻後，配製成一水懸浮液A；b)添加一第一防腐劑水溶液至水懸浮液A，充分混合均勻以形成水懸浮液B；c)添加一第二防腐劑水溶液至水懸浮液B，充分混合均勻以形成水懸浮液C；d)添加一水溶性活性藥物水溶液至水懸浮液C，充分混合均勻以形成水懸浮液D；e)將水懸浮液D製成劑型。
在本揭露之一實施例，提供一種鼻用醫藥組合物，由下列方法所製得：a)將一脂溶性活性藥物與一助懸劑，充分混合均勻成一水懸浮液A；b)添加一第一防腐劑水溶液至水懸浮液A，充分混合均勻以形成水懸浮液B； c)添加一第二防腐劑水溶液至水懸浮液B，充分混合均勻以形成水懸浮液C；d)添加一水溶性活性藥物水溶液至水懸浮液C，充分混合均勻以形成水懸浮液D；e)將水懸浮液D製成劑型。
在本揭露之一實施例，提供一種鼻用醫藥組合物，由下列方法所製得：a)將一脂溶性活性藥物與一助懸劑，充分混合均勻成一水懸浮液A；b)添加一第一防腐劑水溶液至水懸浮液A，充分混合均勻以形成水懸浮液B；c)添加一混合第二防腐劑和滲透壓調整劑的水溶液至水懸浮液B，充分混合均勻以形成水懸浮液C；d)添加一水溶性活性藥物水溶液至水懸浮液C，充分混合均勻以形成水懸浮液D；e)將水懸浮液D製成劑型。
在本揭露之一實施例，提供一種鼻用醫藥組合物，由下列方法所製得：a)將一脂溶性活性藥物與一助懸劑，充分混合均勻成一水懸浮液A；b)添加一第一防腐劑水溶液至水懸浮液A，充分混合均勻以形成水懸浮液B；c)添加一混合第二防腐劑和滲透壓調整劑的水溶液至水懸浮液B，充分混合均勻以形成水懸浮液C； d)添加一混合水溶性活性藥物、螯合劑和甜味劑的水溶液至水懸浮液C，充分混合均勻以形成水懸浮液D；e)將水懸浮液D製成劑型。
在本揭露之一實施例，提供一種鼻用醫藥組合物，由下列方法所製得：a)將一脂溶性活性藥物乾粉與一助懸劑乾粉，充分混合均勻後，再配製成一水懸浮液A；b)添加一第一防腐劑水溶液至水懸浮液A，充分混合均勻以形成水懸浮液B；c)添加一混合第二防腐劑和滲透壓調整劑的水溶液至水懸浮液B，充分混合均勻以形成水懸浮液C；d)添加一混合水溶性活性藥物、螯合劑和甜味劑的水溶液至水懸浮液C，充分混合均勻以形成水懸浮液D；e)將水懸浮液D製成劑型。
在本揭露之一實施例，其中第一防腐劑與第二防腐劑可為相同或不同；第一防腐劑與第二防腐劑亦可分別為一、二或多種防腐劑或其混合。
在本揭露之一實施例，提供一種鼻用醫藥組合物，其中水懸浮液D所製成劑型，係將水懸浮液D充填至藥罐內。其中該藥罐可為高密度聚乙烯瓶、金屬瓶或內含任何種類鍍膜的塑料瓶。
在本揭露之一實施例，提供一種鼻用醫藥組合物，其中水懸浮液D所製成劑型，其可包含將水懸浮液D充填至罐、瓶或任何種類的密閉或半密閉容器內；或充填至含有或未含有噴霧 閥件的藥罐、藥瓶或任何形態、種類、大小的藥物容器內。其中該噴霧閥件可提供定量藥劑使用。
在本揭露的製備方法中，脂溶性活性藥物成分(liposoluble API)與助懸劑係以乾粉的形式相混，如此，可有效提升脂溶性活性藥物成分的均勻分散性。於添加防腐劑後，藉由攪拌手段，可避免氣泡產生，亦可使脂溶性活性藥物成分維持良好的均勻分散。本揭露於最終步驟添加水溶性活性藥物成分(water-soluble API)的做法可避免脂溶性活性藥物成分與水溶性活性藥物成分兩者同時添加時所產生的化學競爭作用，以確保成品均勻分散，不會呈現分層現象。在本揭露的製備方法中，各成分於每一步驟相混後，藉由攪拌方式使其達充分混合程度，之後，再進行下一步驟的相混，如此，可確保過程中所添加的各成分皆能維持良好分散效果，使最終成品不至於產生分層。
在本揭露的製備方法中，水溶性活性藥物成分係在一或多個防腐劑添加至脂溶性活性藥物成分並混合均勻後才與該脂溶性活性藥物混合物相混，如此，可避免脂溶性活性藥物成分與水溶性活性藥物成分兩者同時添加時所產生的化學競爭作用，以確保成品均勻分散，不會呈現分層現象。
當病人使用本揭露均勻不分層的醫藥組合物時，由於兩種活性藥物成分已達充分混合狀態，因此，病人對於兩種活性藥物成分於同一時間內所吸收的劑量會是相同的，如此，可確保病人的用藥安全，避免因吸收劑量不均而造成療效上的問題。
為讓本揭露之上述目的、特徵及優點能更明顯易懂，下文特舉數個實施例，作詳細說明如下。
根據本揭露之一實施例，提供一種鼻用醫藥組合物，包括：一脂溶性活性藥物成分，具有0.01-1.5%(w/v)，較佳為0.02-1.0%(w/v)，更佳為0.03-0.8%(w/v)；一助懸劑，具有0.5-3.0%(w/v)，較佳為0.75-2.0%(w/v)，更佳為1.0-1.5%(w/v)；一防腐劑，具有0.004-0.54%(w/v)，較佳為0.008-0.42%(w/v)，更佳為0.009-0.315%(w/v)；以及一水溶性活性藥物成分，具有0.001-2%(w/v)，較佳為0.01-1.0%(w/v)，更佳為0.05-0.5%(w/v)，其中該鼻用醫藥組合物中，並不包含一界面活性劑。
在藥物製劑或產物、產品中，各成分劑量是以各製劑成分佔最終產物的總重量(w/v%)計。
在部分實施例中，上述脂溶性活性藥物成分可為固醇類化合物。
在部分實施例中，上述固醇類化合物可選自包括氟尼縮鬆(flunisolide)、氟替卡松(fluticasone)、莫米松(mometasone)、倍氯米松(beclomethasone)、糠酸氟替卡松(fluticasone furoate)、曲安奈得(triamcinolone)、布地奈德(budesonide)、潑尼松(prednisone)或環索奈德(ciclesonide)中之任一者或其混合物。
在部分實施例中，上述助懸劑包括但不限於纖維素(cellulose)衍生物、微晶纖維素(microcrystalline cellulose)、甲基纖維素(methyl cellulose)、羧甲基纖維素鈉(carboxymethyl cellulose sodium)、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropylmethylcellulose)、明膠(gelatin)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)、黃蓍膠(tragacanth)、藻酸(alginic acid)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)、聚丙烯酸(polyacrylic acid)、果膠(pectin)等或其混合物。如果這些物質含有對應的酸、鹼根基團，也可以使用醫藥上可接受的鹽。優選上述助懸劑為微晶纖維素(microcrystalline cellulose)與羧甲基纖維素鈉(carboxymethyl cellulose sodium)的組合或Avicel®_RC591。
在部分實施例中，防腐劑可選自包括苯乙醇(phenylethyl alcohol)、乙二胺四乙酸(ethylene diamine tetra-acetic acid或edetic acid)或其鹽類(例如二鈉鹽、鈣鹽、鈣鈉鹽)、烷基對羥基苯甲酸鹽(alkyl p-hydroxybenzoates)、氯己定(chlorhexidine)(例如乙酸鹽或葡萄糖酸鹽的形式)、苯基硼酸氫硼酸鹽(phenyl mercury borate)、或季銨類化合物，例如十六烷基吡啶鎓氯化物(cetylpyridinium chloride)、十四烷基三甲基溴化銨(tetradecyltrimethyl ammonium bromide，通常稱為四氯化磷(cetrimide))、芐索氯銨(benzethonium chloride)、肉荳蔻基吡啶氯化鎂(myristyl picolinium chloride)或苯扎氯銨(benzalkonium chloride)化合物或上述防腐劑的混合物。
根據本揭露之一實施例，其中所添加的防腐劑可為一、二、三或多種防腐劑或其混合。
在部分實施例中，上述水溶性活性藥物成分可為抗組織胺類化合物。
在部分實施例中，上述抗組織胺類化合物可選自包 括氮卓斯汀(azelastine)、奧洛他定(olopatadine)、甲基咪唑啉(xylometazoline)、阿伐斯汀(acrivastine)、卡比沙明(carbinoxamine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、賽庚啶(cyproheptadine)、阿司咪唑(astemizole)、西替利嗪(cetirizine)、氯雷他定(loratadine)、咪唑斯汀(mizolastine)、特非那定(terfenadine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、地氯雷他定(desloratadine)、非索非那定(fexofenadine)、或左西替利嗪(levocetirizine)中之任一者或其混合物。
在部分實施例中，本揭露鼻用醫藥組合物更包括一滲透壓調整劑、一螯合劑或一甜味劑。
在部分實施例中，滲透壓調整劑包括但不限於蔗糖、葡萄糖、甘油、山梨糖醇、1,2-丙二醇或氯化鈉等之等滲劑。滲透壓調整劑的目的在將製劑的滲透壓調節至與鼻分泌環境相同。為了這個目的，這些物質在每種情況下用於溶液的用量應與純水相比，會使得該溶液較純水的凝固點低約0.50至0.56℃。
在部分實施例中，上述滲透壓調整劑具有大約0.5-4.0%(w/v)，較佳為1.0-3.5%(w/v)，更佳為2.0-3.0%(w/v)。
在部分實施例中，上述螯合劑可包括但不限於乙二胺四乙酸(EDTA)。
在部分實施例中，上述螯合劑具有大約0.001-0.2%(w/v)，較佳為0.005-0.1%(w/v)，更佳為0.01-0.05%(w/v)。
在部分實施例中，上述甜味劑可包括三氯蔗糖(sucralose)、奇異甜蛋白(thaumatin)、咖啡因(caffeine)、阿斯巴甜 (aspartame)、蔗糖(sucrose)、糖精(saccharin)、果糖(fructose)、玉米糖漿(corn syrup)、木糖醇(xylitol)、甘草酸銨(ammonium glycyrrhizinate)、或甘露醇(mannitol)或其他天然或人工香料或風味劑或其混合。
在部分實施例中，上述甜味劑具有大約0.03-0.24%(w/v)，較佳為0.08-0.2%(w/v)，更佳為0.1-0.18%(w/v)。
在部分實施例中，還可以於該製劑中加入緩衝劑，例如檸檬酸/硫酸氫鈉硼酸鹽緩衝液、磷酸鹽(氫氧化鈉，磷酸氫二鈉)緩衝液、氨丁三醇緩衝液或具有相似功能之緩衝液，以便將該製劑酸鹼值調節至3至7，優選4.5至6.8，更優選為5.5至6.5。
在部分實施例中，本揭露鼻用醫藥組合物可為懸浮液，優選為水懸浮液。
根據本揭露之一實施例，提供一種鼻用醫藥組合物之製備方法，包括：混合一脂溶性活性藥物成分與一助懸劑，並攪拌均勻，以配製一懸浮液；添加一第一防腐劑於該懸浮液中，並攪拌均勻；添加一第二防腐劑於該懸浮液中，並攪拌均勻；以及添加一水溶性活性藥物成分於該懸浮液中，並攪拌均勻，以製備一鼻用醫藥組合物，其中於該製備方法中，並不添加一界面活性劑。
根據本揭露之一實施例，提供一種鼻用醫藥組合物，由下列方法所製得：f)將一脂溶性活性藥物乾粉與一助懸劑乾粉，充分混合均勻後，配製成一水懸浮液A；g)添加一第一防腐劑水溶液至水懸浮液A，充分混合均勻以 形成水懸浮液B；h)添加一第二防腐劑水溶液至水懸浮液B，充分混合均勻以形成水懸浮液C；i)添加一水溶性活性藥物水溶液至水懸浮液C，充分混合均勻以形成水懸浮液D；j)將水懸浮液D製成劑型。
根據本揭露之一實施例，提供一種鼻用醫藥組合物，由下列方法所製得：k)將一脂溶性活性藥物乾粉與一助懸劑乾粉，充分混合均勻，配製成一水懸浮液A；l)添加一第一防腐劑水溶液至水懸浮液A，充分混合均勻以形成水懸浮液B；m)添加一混合第二防腐劑和滲透壓調整劑的水溶液至水懸浮液B，充分混合均勻以形成水懸浮液C；n)添加一混合水溶性活性藥物、螯合劑和甜味劑的水溶液至水懸浮液C，充分混合均勻以形成水懸浮液D；o)將水懸浮液D製成劑型。
在部分實施例中，上述脂溶性活性藥物成分與上述助懸劑係以乾粉形式混合後再配製成溶液。
在部分實施例中，上述脂溶性活性藥物成分可包括可選自包括氟尼縮鬆(flunisolide)、氟替卡松(fluticasone)、莫米松(mometasone)、倍氯米松(beclomethasone)、糠酸氟替卡松(fluticasone furoate)、曲安奈得(triamcinolone)、布地奈德(budesonide)、潑尼松(prednisone)或環索奈德(ciclesonide)中之任 一者或其混合物。
在部分實施例中，上述脂溶性活性藥物成分具有大約0.01-1.5%(w/v)，較佳為0.02-1.0%(w/v)，更佳為0.03-0.8%(w/v)。
在部分實施例中，上述助懸劑可包括但不限於纖維素(cellulose)衍生物、微晶纖維素(microcrystalline cellulose)、甲基纖維素(methyl cellulose)、羧甲基纖維素鈉(carboxymethyl cellulose sodium)、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropylmethylcellulose)、明膠(gelatin)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)、黃蓍膠(tragacanth)、藻酸(alginic acid)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)、聚丙烯酸(polyacrylic acid)、果膠(pectin)等或其混合物。如果這些物質含有對應的酸、鹼根基團，也可以使用醫藥上可接受的鹽。
在部分實施例中，上述助懸劑具有大約0.5-3.0%(w/v)，較佳為0.75-2.0%(w/v)，更佳為1.0-1.5%(w/v)。
在部分實施例中，上述第一防腐劑可包括苯乙醇(phenylethyl alcohol)、乙二胺四乙酸(ethylene diamine tetra-acetic acid或edetic acid)或其鹽類(例如二鈉鹽、鈣鹽、鈣鈉鹽)、烷基對羥基苯甲酸鹽(alkyl p-hydroxybenzoates)、氯己定(chlorhexidine)(例如乙酸鹽或葡萄糖酸鹽的形式)、苯基硼酸氫硼酸鹽(phenyl mercury borate)、或季銨類化合物，例如十六烷基吡啶鎓氯化物(cetylpyridinium chloride)、十四烷基三甲基溴化銨(tetradecyltrimethyl ammonium bromide，通常稱為四氯化磷(cetrimide))、芣索氯銨(benzethonium chloride)、肉荳蔻基吡啶氯 化鎂(myristyl picolinium chloride)或苯扎氯銨(benzalkonium chloride)化合物或上述防腐劑的混合物。
在部分實施例中，上述第一防腐劑具有大約0.002-0.04%(w/v)，較佳為0.004-0.02%(w/v)，更佳為0.0045-0.015%(w/v)。
在部分實施例中，上述第二防腐劑可包括苯乙醇(phenylethyl alcohol)、乙二胺四乙酸(ethylene diamine tetra-acetic acid或edetic acid)或其鹽類(例如二鈉鹽、鈣鹽、鈣鈉鹽)、烷基對羥基苯甲酸鹽(alkyl p-hydroxybenzoates)、氯己定(chlorhexidine)(例如乙酸鹽或葡萄糖酸鹽的形式)、苯基硼酸氫硼酸鹽(phenyl mercury borate)、或季銨類化合物，例如十六烷基吡啶鎓氯化物(cetylpyridinium chloride)、十四烷基三甲基溴化銨(tetradecyltrimethyl ammonium bromide，通常稱為四氯化磷(cetrimide))、芣索氯銨(benzethonium chloride)、肉荳蔻基吡啶氯化鎂(myristyl picolinium chloride)或苯扎氯銨(benzalkonium chloride)化合物或上述防腐劑的混合物。
在部分實施例中，上述第二防腐劑具有大約0.002-0.5%(w/v)，較佳為0.004-0.4%(w/v)，更佳為0.0045-0.3%(w/v)。
在部分實施例中，本揭露鼻用醫藥組合物的製備方法更包括，於添加上述第二防腐劑於上述懸浮液之前，混合上述第二防腐劑與一滲透壓調整劑，並攪拌均勻。
在部分實施例中，上述滲透壓調整劑可包括蔗糖、葡萄糖、甘油、山梨糖醇、1,2-丙二醇或氯化鈉等之等滲劑。
在部分實施例中，上述滲透壓調整劑具有大約0.5-4.0%(w/v)，較佳為1.0-3.5%(w/v)，更佳為2.0-3.0%(w/v)。
在部分實施例中，上述水溶性活性藥物成分可包括上述抗組織胺類化合物可選自包括氮卓斯汀(azelastine)、奧洛他定(olopatadine)、甲基咪唑啉(xylometazoline)、阿伐斯汀(acrivastine)、卡比沙明(carbinoxamine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、賽庚啶(cyproheptadine)、阿司咪唑(astemizole)、西替利嗪(cetirizine)、氯雷他定(loratadine)、咪唑斯汀(mizolastine)、特非那定(terfenadine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、地氯雷他定(desloratadine)、非索非那定(fexofenadine)、或左西替利嗪(levocetirizine)中之任一者或其混合物。
在部分實施例中，上述水溶性活性藥物成分具有大約0.001-2.0%(w/v)，較佳為0.01-1.0%(w/v)，更佳為0.05-0.5%(w/v)。
在部分實施例中，本揭露鼻用醫藥組合物的製備方法更包括，於添加上述水溶性活性藥物成分於上述懸浮液之前，混合上述水溶性活性藥物成分、一螯合劑與一甜味劑，並攪拌均勻。
在部分實施例中，上述螯合劑可包括但不限於乙二胺四乙酸(EDTA)。
在部分實施例中，上述螯合劑具有大約0.001-0.2%(w/v)，較佳為0.005-0.1%(w/v)，更佳為0.01-0.05%(w/v)。
在部分實施例中，上述甜味劑可包括三氯蔗糖(sucralose)、奇異甜蛋白(thaumatin)、咖啡因(caffeine)、阿斯巴甜(aspartame)、蔗糖(sucrose)、糖精(saccharin)、果糖(fructose)、玉米糖漿(corn syrup)、木糖醇(xylitol)、甘草酸銨(ammonium glycyrrhizinate)、或甘露醇(mannitol)或其他天然或人工香料或風味劑或其混合。
在部分實施例中，上述甜味劑具有大約0.03-0.24%(w/v)，較佳為0.08-0.2%(w/v)，更佳為0.1-0.18%(w/v)。
根據本揭露之一實施例，提供一種鼻用醫藥組合物，由下列方法所製得：混合一脂溶性活性藥物成分與一助懸劑，並攪拌均勻，以配製一懸浮液；添加一第一防腐劑於該懸浮液中，並攪拌均勻；添加一第二防腐劑於該懸浮液中，並攪拌均勻；以及添加一水溶性活性藥物成分於該懸浮液中，並攪拌均勻，以製備一鼻用醫藥組合物，其中於該方法中，並不添加一界面活性劑。
在部分實施例中，上述脂溶性活性藥物成分與上述助懸劑可以乾粉形式混合。
在部分實施例中，上述脂溶性活性藥物成分可包括flunisolide、fluticasone、mometasone、beclomethasone、fluticasone furoate、triamcinolone、budesonide、prednisone或ciclesonide等。
在部分實施例中，上述脂溶性活性藥物成分具有大約0.01-1.5%(w/v)，較佳為0.02-1%(w/v)，更佳為0.03-0.8%(w/v)。
在部分實施例中，上述助懸劑可包括微晶纖維素(microcrystalline cellulose)與羧甲基纖維素鈉(carboxymethyl cellulose sodium)的組合或Avicel®_RC591。
在部分實施例中，上述助懸劑具有大約0.5-3.0%(w/v)，較佳為0.75-2%(w/v)，更佳為1-1.5%(w/v)。
在部分實施例中，上述第一防腐劑可包括苯乙醇(phenylethyl alcohol)、乙二胺四乙酸(ethylene diamine tetra-acetic acid或edetic acid)或其鹽類(例如二鈉鹽、鈣鹽、鈣鈉鹽)、烷基對羥基苯甲酸鹽(alkyl p-hydroxybenzoates)、氯己定(chlorhexidine)(例如乙酸鹽或葡萄糖酸鹽的形式)、苯基硼酸氫硼酸鹽(phenyl mercury borate)、或季銨類化合物，例如十六烷基吡啶鎓氯化物(cetylpyridinium chloride)、十四烷基三甲基溴化銨(tetradecyltrimethyl ammonium bromide，通常稱為四氯化磷(cetrimide))、芣索氯銨(benzethonium chloride)、肉荳蔻基吡啶氯化鎂(myristyl picolinium chloride)或苯扎氯銨(benzalkonium chloride)化合物或上述防腐劑的混合物。
在部分實施例中，上述第一防腐劑具有大約0.002-0.04%(w/v)，較佳為0.004-0.02%(w/v)，更佳為0.0045-0.015%(w/v)。
在部分實施例中，上述第二防腐劑可包括苯乙醇(phenylethyl alcohol)、乙二胺四乙酸(ethylene diamine tetra-acetic acid或edetic acid)或其鹽類(例如二鈉鹽、鈣鹽、鈣鈉鹽)、烷基對羥基苯甲酸鹽(alkyl p-hydroxybenzoates)、氯己定(chlorhexidine)(例如乙酸鹽或葡萄糖酸鹽的形式)、苯基硼酸氫硼酸鹽(phenyl mercury borate)、或季銨類化合物，例如十六烷基吡啶鎓氯化物(cetylpyridinium chloride)、十四烷基三甲基溴化銨(tetradecyltrimethyl ammonium bromide，通常稱為四氯化磷 (cetrimide))、芣索氯銨(benzethonium chloride)、肉荳蔻基吡啶氯化鎂(myristyl picolinium chloride)或苯扎氯銨(benzalkonium chloride)化合物或上述防腐劑的混合物。
在部分實施例中，上述第二防腐劑具有大約0.002-0.5%(w/v)，較佳為0.004-0.4%(w/v)，更佳為0.0045-0.3%(w/v)。
在本揭露之一實施例，其中第一防腐劑與第二防腐劑可為相同或不同；第一防腐劑與第二防腐劑亦可分別為一、二或多種防腐劑或其混合。
在部分實施例中，本揭露鼻用醫藥組合物的製備方法更包括，於添加上述第二防腐劑於上述懸浮液之前，混合上述第二防腐劑與一滲透壓調整劑，並攪拌均勻。
在部分實施例中，上述滲透壓調整劑可包括蔗糖、葡萄糖、甘油、山梨糖醇、1,2-丙二醇或氯化鈉等之等滲劑。
在部分實施例中，上述滲透壓調整劑具有大約0.5-4.0%，較佳為1.0-3.5%(w/v)，更佳為2.0-3.0%(w/v)。
在部分實施例中，上述水溶性活性藥物成分可包括氮卓斯汀(azelastine)、奧洛他定(olopatadine)、甲基咪唑啉(xylometazoline)、阿伐斯汀(acrivastine)、卡比沙明(carbinoxamine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、賽庚啶(cyproheptadine)、阿司咪唑(astemizole)、西替利嗪(cetirizine)、氯雷他定(loratadine)、咪唑斯汀(mizolastine)、特非那定(terfenadine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、地氯雷他定 (desloratadine)、非索非那定(fexofenadine)、或左西替利嗪(levocetirizine)中之任一者或其混合物。
在部分實施例中，上述水溶性活性藥物成分具有大約0.001-2.0%(w/v)，較佳為0.01-1.0%(w/v)，更佳為0.05-0.5%(w/v)。
在部分實施例中，本揭露鼻用醫藥組合物的製備方法更包括，於添加上述水溶性活性藥物成分於上述懸浮液之前，混合上述水溶性活性藥物成分、一螯合劑與一甜味劑，並攪拌均勻。
在部分實施例中，上述螯合劑可包括但不限於乙二胺四乙酸(EDTA)。
在部分實施例中，上述螯合劑具有大約0.001-0.2%(w/v)，較佳為0.005-0.1%(w/v)，更佳為0.01-0.05%(w/v)。
在部分實施例中，上述甜味劑可包括三氯蔗糖(sucralose)、奇異甜蛋白(thaumatin)、咖啡因(caffeine)、阿斯巴甜(aspartame)、蔗糖(sucrose)、糖精(saccharin)、果糖(fructose)、玉米糖漿(corn syrup)、木糖醇(xylitol)、甘草酸銨(ammonium glycyrrhizinate)、或甘露醇(mannitol)或其他天然或人工香料或風味劑或其混合。
在部分實施例中，上述甜味劑具有大約0.03-0.24%(w/v)，較佳為0.08-0.2%(w/v)，更佳為0.1-0.18%(w/v)。
本揭露的醫藥組合物，根據本揭露之一實施例，提供一種鼻用醫藥組合物，其黏度在使用如BROOKFIELD-DV II+PRO型之黏度計(轉針號碼為S18)，樣品體積7ml、樣品溫度25℃，及轉速100rpm的條件下所測得黏度為5-40厘泊(cps)。
本揭露的醫藥組合物可以吸入溶液、鼻噴霧劑、加壓氣霧劑或是滴鼻劑的形式使用；特別優選實施方案以鼻噴霧劑的形式使用，例如該鼻噴霧劑可通過使用一般噴霧擠壓瓶或是霧化機來使用，或是使用壓縮氣體氣霧劑來使用。
本揭露的鼻噴霧劑醫藥組合物通常不含有界面活性劑。例如天然來源的油，如玉米油、橄欖油、棉籽油或向日葵籽油，還有磷脂、卵磷脂、油酸(oleic acid)、脫水山梨醇油酸酯(sorbitan oleate)、PEG、聚山梨酯80(polysorbate 80)等。
本揭露的醫藥組合物還提供一種給予病人安全的治療或預防過敏性鼻炎、鼻竇炎、肺血管收縮、發炎、妨害呼吸、呼吸窘迫症候群等呼吸道相關症狀之方法。按照本揭露的醫藥組合物，可以經任意合適的給藥方式對患者給予所述的組合物，包括鼻內、眼內、口腔、口含、舌下、肺部等。本揭露優選的是將所述的組合物直接對鼻粘膜給藥(即鼻內，例如噴鼻劑或滴鼻劑的形式)。
術語「約」及一般之使用範圍(無論是否受術語約限定)皆意指所包含之數值並非限於本文所闡述之確切數值，且意指實質上在所引用範圍內而不背離本發明範圍之範圍。如本文所使用，「約」將為本領域技術者所知悉並瞭解，且其將在使用其之上下文中在一定程度上有所變化。若本領域技術者在使用該術語之上下文中對該術語之使用並不清楚，則「約」將意指至多具體數值之±10%。
術語「藥物」、「活性成分」、「藥物主成分」、「活性主成分」等用語，皆是指化合物、抗體、蛋白質等成分具有醫藥學上生理活性的功效，用語可以互換使用，其意義、內涵皆相同。
術語「攪拌」、「混合」、「均質混合」或「相混」，為製藥所屬領域之常用的方式或手段，例如機械攪拌、超音波震盪、擠壓混成、滾動混合等，熟習本技藝之人士仍可視情況進行相當程度之置換，其所達致之目的皆在使每一成分於單一劑量中維持一定比例、含量。
術語「一」，除非另作陳述或在本說明書中有在上下文有清楚的表示，例如「一」活性成份、「一」界面活性劑等，意指所涉及的名詞為「一種」或「至少一種」。
在本揭露的製備方法中，脂溶性活性藥物成分(liposoluble API)與助懸劑係以乾粉的形式相混，如此，可有效提升脂溶性活性藥物成分的均勻分散性。於添加防腐劑後，藉由攪拌手段，可避免氣泡產生，亦可使脂溶性活性藥物成分維持良好的均勻分散。本揭露於最終步驟添加水溶性活性藥物成分(water-soluble API)的做法可避免脂溶性活性藥物成分與水溶性活性藥物成分兩者同時添加時所產生的化學競爭作用，以確保成品均勻分散，不會呈現分層現象。在本揭露的製備方法中，各成分於每一步驟相混後，皆以攪拌方式使其達充分混合程度，之後，再進行下一步驟的相混，如此，可確保過程中所添加的各成分皆能維持良好分散效果，使最終成品不至於產生分層。當病人使用本揭露不分層的醫藥組合物時，由於兩種活性藥物成分已達充分混合狀態，因此，病人對於兩種活性藥物成分於同一時間內所吸 收的劑量會是相同的，如此，可確保病人的用藥安全，避免因吸收劑量不均而造成療效上的問題。
在本揭露的製備方法中，將該藥劑以添加水或其他溶劑至一定量之手段為熟習本技藝之人士之通常技術手段，該手段當屬本發明所涵蓋之範圍。
綜上所述，本說明書所敘述的所有技術性及科學術語，除非另外有所定義，皆隸屬於該所屬領域內具有通常技藝者可共同瞭解的意義。本發明係以下面的實施例予以示範闡明，使得熟習本技藝之人士可以據以完成之，然而本發明之實施並非可由下列實施例而被限制其實施型態，熟習本技藝之人士仍可依據除既揭露之實施例的精神推演出其他實施例，該等實施例皆當屬於本發明之範圍。本發明所運用的藥物、材料皆屬於市售易於取得，下列僅為示例可取得的管道。
實施例1
本揭露鼻用醫藥組合物之製備(1)
(1)配製Fluticasone Propionate懸浮液
將135g Avicel RC-591(微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉的組合)與3.57g Fluticasone Propionate乾粉充分混合後，置入已裝有純水6.5kg的調製桶中(溫度40℃以下)，均質混合至完全分散均勻。
(2)配製防腐劑混合液
防腐劑A：配製Benzalkonium Chloride純水溶液300mL(1/300w/v)，Benzalkonium Chloride與水混合至完全溶解。
防腐劑B：將260g Glycerol和25g Phenylethyl alcohol攪拌並確認充分混合均勻。
(3)配製Azelastine HCl溶液
將10g Azelastine HCl與純水2kg混合均勻並確認溶解，將1.5g EDTA加入該溶液溶解並混合均勻，最後，加入15g Sucralose攪拌並確認溶解。
(4)製備產物
將Fluticasone Propionate懸浮液與防腐劑A、防腐劑B混合液依順序混合均勻後，再加入Azelastine HCl溶液，均質混合並確認完全分散均勻，檢測懸浮液pH值在5.50-6.50之間(目標值：pH 6.0)，並定量總體積至10L，即完成均勻不分層的複方懸浮液(Fluticasone Propionate具有0.0357%(w/v)；Avicel RC-591具有1.35%(w/v)；Benzalkonium Chloride具有0.01%(w/v)；Phenylethyl alcohol具有0.25%(w/v)；Azelastine HCl具有0.1%(w/v))。將懸浮液靜置1-3個月仍未呈現分層狀態。
實施例2
本揭露鼻用醫藥組合物之製備(2)
(1)配製Fluticasone Propionate懸浮液
將80g Avicel RC-591(微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉的組合)與3.57g Fluticasone Propionate乾粉充分混合後，置入已裝有純水6.5kg的調製桶中(溫度40℃以下)，均質混合至完全分散均勻。
(2)配製防腐劑混合液
防腐劑A：配製Benzalkonium Chloride純水溶液 300mL(1/300w/v)，Benzalkonium Chloride與水混合至完全溶解。
防腐劑B：將260g Glycerol和25g Phenylethyl alcohol攪拌並確認充分混合均勻。
(3)配製Azelastine HCl溶液
將10g Azelastine HCl與純水2kg混合均勻並確認溶解，將1.5g EDTA加入該溶液溶解並混合均勻，最後，加入15g Sucralose攪拌並確認溶解。
(4)製備產物
將Fluticasone Propionate懸浮液與防腐劑A、防腐劑B混合液依順序混合均勻後，再加入Azelastine HCl溶液，均質混合並確認完全分散均勻，檢測懸浮液pH值在5.50-6.50之間(目標值：pH 6.0)，並定量總體積至10L，即完成均勻不分層的複方懸浮液(Fluticasone Propionate具有0.0357%(w/v)；Avicel RC-591具有0.8%(w/v)；Benzalkonium Chloride具有0.01%(w/v)；Phenylethyl alcohol具有0.25%(w/v)；Azelastine HCl具有0.1%(w/v))。將懸浮液靜置1-3個月仍未呈現分層狀態。
實施例3
本揭露鼻用醫藥組合物之製備(3)
(1)配製Fluticasone Propionate懸浮液
將100g Avicel RC-591(微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉的組合)與3.57g Fluticasone Propionate乾粉充分混合後，置入已裝有純水6.5kg的調製桶中(溫度40℃以下)，均質混合至完全分散均勻。
(2)配製防腐劑混合液
防腐劑A：配製Benzalkonium Chloride純水溶液300mL(1/300w/v)，Benzalkonium Chloride與水混合至完全溶解。
防腐劑B：將260g Glycerol和25g Phenylethyl alcohol攪拌並確認充分混合均勻。
(3)配製Azelastine HCl溶液
將10g Azelastine HCl與純水2kg混合均勻並確認溶解，將1.5g EDTA加入該溶液溶解並混合均勻，最後，加入15g Sucralose攪拌並確認溶解。
(4)製備產物
將Fluticasone Propionate懸浮液與防腐劑A、防腐劑B混合液依順序混合均勻後，再加入Azelastine HCl溶液，均質混合並確認完全分散均勻，檢測懸浮液pH值在5.50-6.50之間(目標值：pH 6.0)，並定量總體積至10L，即完成均勻不分層的複方懸浮液(Fluticasone Propionate具有0.0357%(w/v)；Avicel RC-591具有1%(w/v)；Benzalkonium Chloride具有0.01%(w/v)；Phenylethyl alcohol具有0.25%(w/v)；Azelastine HCl具有0.1%(w/v))。將懸浮液靜置1-3個月仍未呈現分層狀態。
實施例4
本揭露鼻用醫藥組合物之製備(4)
(1)配製Fluticasone Propionate懸浮液
將105g Avicel RC-591(微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉的組合)與3.57g Fluticasone Propionate乾粉充分混合後，置入已裝有純水6.5kg的調製桶中(溫度40℃以下)，均質混合至完全分散均勻。
(2)配製防腐劑混合液
防腐劑A：配製Benzalkonium Chloride純水溶液300mL(1/300w/v)，Benzalkonium Chloride與水混合至完全溶解。
防腐劑B：將260g Glycerol和25g Phenylethyl alcohol攪拌並確認充分混合均勻。
(3)配製Azelastine HCl溶液
將10g Azelastine HCl與純水2kg混合均勻並確認溶解，將1.5g EDTA加入該溶液溶解並混合均勻，最後，加入15g Sucralose攪拌並確認溶解。
(4)製備產物
將Fluticasone Propionate懸浮液與防腐劑A、防腐劑B混合液依順序混合均勻後，再加入Azelastine HCl溶液，均質混合並確認完全分散均勻，檢測懸浮液pH值在5.50-6.50之間(目標值：pH 6.0)，並定量總體積至10L，即完成均勻不分層的複方懸浮液(Fluticasone Propionate具有0.0357%(w/v)；Avicel RC-591具有1.05%(w/v)；Benzalkonium Chloride具有0.01%(w/v)；Phenylethyl alcohol具有0.25%(w/v)；Azelastine HCl具有0.1%(w/v))。將懸浮液靜置1-3個月仍未呈現分層狀態。
實施例5
本揭露鼻用醫藥組合物之製備(5)
(1)配製Fluticasone Propionate懸浮液
將110g Avicel RC-591(微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉的組合)與3.57g Fluticasone Propionate乾粉充分混合後，置入已裝有純水6.5kg的調製桶中(溫度40℃以下)，均質混合至完全分散 均勻。
(2)配製防腐劑混合液
防腐劑A：配製Benzalkonium Chloride純水溶液300mL(1/300w/v)，Benzalkonium Chloride與水混合至完全溶解。
防腐劑B：將260g Glycerol和25g Phenylethyl alcohol攪拌並確認充分混合均勻。
(3)配製Azelastine HCl溶液
將10g Azelastine HCl與純水2kg混合均勻並確認溶解，將1.5g EDTA加入該溶液溶解並混合均勻，最後，加入15g Sucralose攪拌並確認溶解。
(4)製備產物
將Fluticasone Propionate懸浮液與防腐劑A、防腐劑B混合液依順序混合均勻後，再加入Azelastine HCl溶液，均質混合並確認完全分散均勻，檢測懸浮液pH值在5.50-6.50之間(目標值：pH 6.0)，並定量總體積至10L，即完成均勻不分層的複方懸浮液(Fluticasone Propionate具有0.0357%(w/v)；Avicel RC-591具有1.1%(w/v)；Benzalkonium Chloride具有0.01%(w/v)；Phenylethyl alcohol具有0.25%(w/v)；Azelastine HCl具有0.1%(w/v))。將懸浮液靜置1-3個月仍未呈現分層狀態。
實施例6
本揭露鼻用醫藥組合物之製備(6)
(1)配製Fluticasone Propionate懸浮液
將120g Avicel RC-591(微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉的組合)與3.57g Fluticasone Propionate乾粉充分混合後，置入已 裝有純水6.5kg的調製桶中(溫度40℃以下)，均質混合至完全分散均勻。
(2)配製防腐劑混合液
防腐劑A：配製Benzalkonium Chloride純水溶液300mL(1/300w/v)，Benzalkonium Chloride與水混合至完全溶解。
防腐劑B：將260g Glycerol和25g Phenylethyl alcohol攪拌並確認充分混合均勻。
(3)配製Azelastine HCl溶液
將10g Azelastine HCl與純水2kg混合均勻並確認溶解，將1.5g EDTA加入該溶液溶解並混合均勻，最後，加入15g Sucralose攪拌並確認溶解。
(4)製備產物
將Fluticasone Propionate懸浮液與防腐劑A、防腐劑B混合液依順序混合均勻後，再加入Azelastine HCl溶液，均質混合並確認完全分散均勻，檢測懸浮液pH值在5.50-6.50之間(目標值：pH 6.0)，並定量總體積至10L，即完成均勻不分層的複方懸浮液(Fluticasone Propionate具有0.0357%(w/v)；Avicel RC-591具有1.2%(w/v)；Benzalkonium Chloride具有0.01%(w/v)；Phenylethyl alcohol具有0.25%(w/v)；Azelastine HCl具有0.1%(w/v))。將懸浮液靜置1-3個月仍未呈現分層狀態。
實施例7
本揭露鼻用醫藥組合物之製備(7)
(1)配製Fluticasone Propionate懸浮液
將125g Avicel RC-591(微晶纖維素與羧甲基纖維素 鈉的組合)與3.57g Fluticasone Propionate乾粉充分混合後，置入已裝有純水6.5kg的調製桶中(溫度40℃以下)，均質混合至完全分散均勻。
(2)配製防腐劑混合液
防腐劑A：配製Benzalkonium Chloride純水溶液300mL(1/300w/v)，Benzalkonium Chloride與水混合至完全溶解。
防腐劑B：將260g Glycerol和25g Phenylethyl alcohol攪拌並確認充分混合均勻。
(3)配製Azelastine HCl溶液
將10g Azelastine HCl與純水2kg混合均勻並確認溶解，將1.5g EDTA加入該溶液溶解並混合均勻，最後，加入15g Sucralose攪拌並確認溶解。
(4)製備產物
將Fluticasone Propionate懸浮液與防腐劑A、防腐劑B混合液依順序混合均勻後，再加入Azelastine HCl溶液，均質混合並確認完全分散均勻，檢測懸浮液pH值在5.50-6.50之間(目標值：pH 6.0)，並定量總體積至10L，即完成均勻不分層的複方懸浮液(Fluticasone Propionate具有0.0357%(w/v)；Avicel RC-591具有1.25%(w/v)；Benzalkonium Chloride具有0.01%(w/v)；Phenylethyl alcohol具有0.25%(w/v)；Azelastine HCl具有0.1%(w/v))。將懸浮液靜置1-3個月仍未呈現分層狀態。
實施例8
本揭露鼻用醫藥組合物之製備(8)
(1)配製Fluticasone Propionate懸浮液
將230g Avicel RC-591(微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉的組合)與3.57g Fluticasone Propionate乾粉充分混合後，置入已裝有純水6.5kg的調製桶中(溫度40℃以下)，均質混合至完全分散均勻。
(2)配製防腐劑混合液
防腐劑A：配製Benzalkonium Chloride純水溶液300mL(1/300w/v)，Benzalkonium Chloride與水混合至完全溶解。
防腐劑B：將260g Glycerol和25g Phenylethyl alcohol攪拌並確認充分混合均勻。
(3)配製Azelastine HCl溶液
將10g Azelastine HCl與純水2kg混合均勻並確認溶解，將1.5g EDTA加入該溶液溶解並混合均勻，最後，加入15g Sucralose攪拌並確認溶解。
(4)製備產物
將Fluticasone Propionate懸浮液與防腐劑A、防腐劑B混合液依順序混合均勻後，再加入Azelastine HCl溶液，均質混合並確認完全分散均勻，檢測懸浮液pH值在5.50-6.50之間(目標值：pH 6.0)，並定量總體積至10L，即完成均勻不分層的複方懸浮液(Fluticasone Propionate具有0.0357%(w/v)；Avicel RC-591具有2.3%(w/v)；Benzalkonium Chloride具有0.01%(w/v)；Phenylethyl alcohol具有0.25%(w/v)；Azelastine HCl具有0.1%(w/v))。將懸浮液靜置1-3個月仍未呈現分層狀態。
實施例9
本揭露鼻用醫藥組合物之製備(9)
(1)配製Fluticasone Propionate懸浮液
將240g Avicel RC-591(微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉的組合)與3.57g Fluticasone Propionate乾粉充分混合後，置入已裝有純水6.5kg的調製桶中(溫度40℃以下)，均質混合至完全分散均勻。
(2)配製防腐劑混合液
防腐劑A：配製Benzalkonium Chloride純水溶液300mL(1/300w/v)，Benzalkonium Chloride與水混合至完全溶解。
防腐劑B：將260g Glycerol和25g Phenylethyl alcohol攪拌並確認充分混合均勻。
(3)配製Azelastine HCl溶液
將10g Azelastine HCl與純水2kg混合均勻並確認溶解，將1.5g EDTA加入該溶液溶解並混合均勻，最後，加入15g Sucralose攪拌並確認溶解。
(4)製備產物
將Fluticasone Propionate懸浮液與防腐劑A、防腐劑B混合液依順序混合均勻後，再加入Azelastine HCl溶液，均質混合並確認完全分散均勻，檢測懸浮液pH值在5.50-6.50之間(目標值：pH 6.0)，並定量總體積至10L，即完成均勻不分層的複方懸浮液(Fluticasone Propionate具有0.0357%(w/v)；Avicel RC-591具有2.4%(w/v)；Benzalkonium Chloride具有0.01%(w/v)；Phenylethyl alcohol具有0.25%(w/v)；Azelastine HCl具有0.1%(w/v))。將懸浮液靜置1-3個月仍未呈現分層狀態。
實施例10
本揭露鼻用醫藥組合物之製備(10)
(1)配製Fluticasone Propionate懸浮液
將260g Avicel RC-591(微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉的組合)與3.57g Fluticasone Propionate乾粉充分混合後，置入已裝有純水6.5kg的調製桶中(溫度40℃以下)，均質混合至完全分散均勻。
(2)配製防腐劑混合液
防腐劑A：配製Benzalkonium Chloride純水溶液300mL(1/300w/v)，Benzalkonium Chloride與水混合至完全溶解。
防腐劑B：將260g Glycerol和25g Phenylethyl alcohol攪拌並確認充分混合均勻。
(3)配製Azelastine HCl溶液
將10g Azelastine HCl與純水2kg混合均勻並確認溶解，將1.5g EDTA加入該溶液溶解並混合均勻，最後，加入15g Sucralose攪拌並確認溶解。
(4)製備產物
將Fluticasone Propionate懸浮液與防腐劑A、防腐劑B混合液依順序混合均勻後，再加入Azelastine HCl溶液，均質混合並確認完全分散均勻，檢測懸浮液pH值在5.50-6.50之間(目標值：pH 6.0)，並定量總體積至10L，即完成均勻不分層的複方懸浮液(Fluticasone Propionate具有0.0357%(w/v)；Avicel RC-591具有2.6%(w/v)；Benzalkonium Chloride具有0.01%(w/v)；Phenylethyl alcohol具有0.25%(w/v)；Azelastine HCl具有0.1%(w/v))。將懸浮液靜置1-3個月仍未呈現分層狀態。
比較例1
鼻用醫藥組合物之製備
(1)配製Fluticasone Propionate懸浮液
將65g Avicel RC-591(微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉的組合)與3.57g Fluticasone Propionate乾粉充分混合後，置入已裝有純水6.5kg的調製桶中(溫度40℃以下)，均質混合至完全分散均勻。
(2)配製防腐劑混合液
防腐劑A：配製Benzalkonium Chloride純水溶液300mL(1/300w/v)，Benzalkonium Chloride與水混合至完全溶解。
防腐劑B：將260g Glycerol和25g Phenylethyl alcohol攪拌並確認充分混合均勻。
(3)配製Azelastine HCl溶液
將10g Azelastine HCl與純水2kg混合均勻並確認溶解，將1.5g EDTA加入該溶液溶解並混合均勻，最後，加入15g Sucralose攪拌並確認溶解。
(4)製備產物
將Fluticasone Propionate懸浮液與防腐劑A、防腐劑B混合液依順序混合均勻後，再加入Azelastine HCl溶液，均質混合並確認完全分散均勻，檢測懸浮液pH值在5.50-6.50之間(目標值：pH 6.0)，並定量總體積至10L，即完成複方懸浮液(Fluticasone Propionate具有0.0357%(w/v)；Avicel RC-591具有0.65%(w/v)；Benzalkonium Chloride具有0.01%(w/v)；Phenylethyl alcohol具有0.25%(w/v)；Azelastine HCl具有0.1%(w/v))。將懸浮液靜置24個 小時呈現分層狀態。
比較例2
鼻用醫藥組合物之製備
(1)配製Fluticasone Propionate懸浮液
將70g Avicel RC-591(微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉的組合)與3.57g Fluticasone Propionate乾粉充分混合後，置入已裝有純水6.5kg的調製桶中(溫度40℃以下)，均質混合至完全分散均勻。
(2)配製防腐劑混合液
防腐劑A：配製Benzalkonium Chloride純水溶液300mL(1/300w/v)，Benzalkonium Chloride與水混合至完全溶解。
防腐劑B：將260g Glycerol和25g Phenylethyl alcohol攪拌並確認充分混合均勻。
(3)配製Azelastine HCl溶液
將10g Azelastine HCl與純水2kg混合均勻並確認溶解，將1.5g EDTA加入該溶液溶解並混合均勻，最後，加入15g Sucralose攪拌並確認溶解。
(4)製備產物
將Fluticasone Propionate懸浮液與防腐劑A、防腐劑B混合液依順序混合均勻後，再加入Azelastine HCl溶液，均質混合並確認完全分散均勻，檢測懸浮液pH值在5.50-6.50之間(目標值：pH 6.0)，並定量總體積至10L，即完成複方懸浮液(Fluticasone Propionate具有0.0357%(w/v)；Avicel RC-591具有0.7%(w/v)；Benzalkonium Chloride具有0.01%(w/v)；Phenylethyl alcohol具有 0.25%(w/v)；Azelastine HCl具有0.1%(w/v))。將懸浮液靜置24個小時呈現分層狀態。
實施例11
本揭露鼻用醫藥組合物之製備(11)
(1)配製Mometasone Furoate懸浮液
將135g Avicel RC-591(微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉的組合)與5.17g Mometasone Furoate乾粉充分混合後，置入已裝有純水6.5kg的調製桶中(溫度40℃以下)，均質混合至完全分散均勻。
(2)配製防腐劑混合液
防腐劑A：配製Benzalkonium Chloride純水溶液300mL(1/300w/v)，Benzalkonium Chloride與水混合至完全溶解。
防腐劑B：將260g Glycerol和25g Phenylethyl alcohol攪拌並確認充分混合均勻。
(3)配製Azelastine HCl溶液
將10g Azelastine HCl與純水2kg混合均勻並確認溶解，將1.5g EDTA加入該溶液溶解並混合均勻，最後，加入15g Sucralose攪拌並確認溶解。
(4)製備產物
將Mometasone Furoate懸浮液與防腐劑A、防腐劑B混合液依順序混合均勻後，再加入Azelastine HCl溶液，均質混合並確認完全分散均勻，檢測懸浮液pH值在5.50-6.50之間(目標值：pH 6.0)，並定量總體積至10L，即完成均勻不分層的複方懸浮液(Mometasone Furoate具有0.0517%(w/v)；Avicel RC-591具有 1.35%(w/v)；Benzalkonium Chloride具有0.01%(w/v)；Phenylethyl alcohol具有0.25%(w/v)；Azelastine HCl具有0.1%(w/v))。將懸浮液靜置1-3個月仍未呈現分層狀態。
實施例12
本揭露鼻用醫藥組合物之製備(12)
(1)配製Mometasone Furoate懸浮液
將135g Avicel RC-591(微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉的組合)與5.17g Mometasone Furoate乾粉充分混合後，置入已裝有純水6.5kg的調製桶中(溫度40℃以下)，均質混合至完全分散均勻。
(2)配製防腐劑混合液
防腐劑A：配製Benzalkonium Chloride純水溶液300mL(1/300w/v)，Benzalkonium Chloride與水混合至完全溶解。
防腐劑B：將260g Glycerol和25g Phenylethyl alcohol攪拌並確認充分混合均勻。
(3)配製Xylometazoline HCl溶液
將10g Xylometazoline HCl與純水2kg混合均勻並確認溶解，將1.5g EDTA加入該溶液溶解並混合均勻，最後，加入15g Sucralose攪拌並確認溶解。
(4)製備產物
將Mometasone Furoate懸浮液與防腐劑A、防腐劑B混合液依順序混合均勻後，再加入Xylometazoline HCl溶液，均質混合並確認完全分散均勻，檢測懸浮液pH值在5.50-6.50之間(目標值：pH 6.0)，並定量總體積至10L，即完成均勻不分層的複方懸浮 液(Mometasone Furoate具有0.0517%(w/v)；Avicel RC-591具有1.35%(w/v)；Benzalkonium Chloride具有0.01%(w/v)；Phenylethyl alcohol具有0.25%(w/v)；Xylometazoline HCl具有0.1%(w/v))。將懸浮液靜置1-3個月仍未呈現分層狀態。
實施例13
本揭露鼻用醫藥組合物之製備(13)
(1)配製Fluticasone Propionate懸浮液
將135g Avicel RC-591(微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉的組合)與3.57g Fluticasone Propionate乾粉充分混合後，置入已裝有純水6.5kg的調製桶中(溫度40℃以下)，均質混合至完全分散均勻。
(2)配製防腐劑混合液
防腐劑A：配製Benzalkonium Chloride純水溶液300mL(1/300w/v)，Benzalkonium Chloride與水混合至完全溶解。
防腐劑B：將260g Glycerol和25g Phenylethyl alcohol攪拌並確認充分混合均勻。
(3)配製Xylometazoline HCl溶液
將10g Xylometazoline HCl與純水2kg混合均勻並確認溶解，將1.5g EDTA加入該溶液溶解並混合均勻，最後，加入15g Sucralose攪拌並確認溶解。
(4)製備產物
將Fluticasone Propionate懸浮液與防腐劑A、防腐劑B混合液依順序混合均勻後，再加入Xylometazoline HCl溶液，均質混合並確認完全分散均勻，檢測懸浮液pH值在5.50-6.50之間(目標 值：pH 6.0)，並定量總體積至10L，即完成均勻不分層的複方懸浮液(Fluticasone Propionate具有0.0357%(w/v)；Avicel RC-591具有1.35%(w/v)；Benzalkonium Chloride具有0.01%(w/v)；Phenylethyl alcohol具有0.25%(w/v)；Xylometazoline HCl具有0.1%(w/v))。將懸浮液靜置1-3個月仍未呈現分層狀態。
比較例3
鼻用醫藥組合物之製備
(1)配製Fluticasone Propionate懸浮液
將135g Avicel RC-591(微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉的組合)與3.57g Fluticasone Propionate乾粉充分混合後，置入已裝有純水6.5kg的調製桶中(溫度40℃以下)，均質混合至完全分散均勻。
(2)配製防腐劑混合液
防腐劑A：配製Benzalkonium Chloride純水溶液300mL(1/300w/v)，Benzalkonium Chloride與水混合至完全溶解。
防腐劑B：將260g Glycerol和25g Phenylethyl alcohol攪拌並確認充分混合均勻。
(3)配製Azelastine HCl溶液
將10g Azelastine HCl與純水2kg混合均勻並確認溶解，將1.5g EDTA加入該溶液溶解並混合均勻，最後，加入15g Sucralose攪拌並確認溶解。
(4)製備產物
先將Azelastine HCl溶液與防腐劑B混合液混合均勻後，再依序加入防腐劑A混合液、Fluticasone Propionate懸浮液進 行均質混合，並確認完全分散均勻。成品完成後，靜置24個小時即表現出分層現象。
比較例4
鼻用醫藥組合物之製備
(1)配製Azelastine HCl溶液
將10g Azelastine HCl與純水2kg混合均勻並確認溶解，將1.5g EDTA加入該溶液溶解並混合均勻，最後，加入15g Sucralose攪拌並確認溶解。
(2)製備產物
將1g Benzalkonium Chloride、25g Phenylethyl alcohol和純水6.5kg置入調製桶中(溫度40℃以下)，攪拌並確認充分混合均勻，加入260g Glycerol混合至完全溶解。再將Azelastine HCl溶液置入調製桶中充分混合均勻，隨後加入135g Avicel RC-591與3.57g Fluticasone Propionate於該調製桶中進行均質混合。所得成品完成後，靜置24個小時即表現出分層現象。
比較例5
鼻用醫藥組合物之製備
(1)配製Fluticasone Propionate懸浮液
將135g Avicel RC-591(微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉的組合)與3.57g Fluticasone Propionate乾粉充分混合後，置入已裝有純水6.5kg的調製桶中(溫度40℃以下)，均質混合至完全分散均勻。
(2)配製防腐劑混合液
防腐劑A：配製Benzalkonium Chloride純水溶液 300mL(1/300w/v)，Benzalkonium Chloride與水混合至完全溶解。
防腐劑B：將260g Glycerol和25g Phenylethyl alcohol攪拌並確認充分混合均勻。此時，額外添加2.5g Polysorbate界面活性劑，形成界面活性劑混合物。
(3)配製Azelastine HCl溶液
將10g Azelastine HCl與純水2kg混合均勻並確認溶解，將1.5g EDTA加入該溶液溶解並混合均勻，最後，加入15g Sucralose攪拌並確認溶解。
(4)製備產物
將界面活性劑混合物與Fluticasone Propionate懸浮液、防腐劑A混合液的混合物充分均質混合後，加入Azelastine HCl溶液，均質混合並確認完全分散均勻，檢測懸浮液pH值在5.50-6.50之間(目標值：pH 6.0)，並定量總體積至10L，即完成均勻不分層的複方懸浮液。雖未分層但泡沫過多造成主成分無法均勻分散。
比較例6
鼻用醫藥組合物之製備
(1)配製防腐劑混合液
防腐劑A：配製Benzalkonium Chloride純水溶液300mL(1/300w/v)，Benzalkonium Chloride與水混合至完全溶解。
防腐劑B：將260g Glycerol和25g Phenylethyl alcohol攪拌並確認充分混合均勻。此時，額外添加2.5g Polysorbate界面活性劑，形成界面活性劑混合物。
(2)製備產物
將10.0g Azelastine HCl置入已裝有純水6.5kg的調製桶中(溫度40℃以下)，攪拌至完全分散均勻後，依序加入界面活性劑混合物、防腐劑A混合液混合至完全溶解，形成混合物(1)。另外，取用1.5g EDTA、135g Avicel RC-591、15g Sucralose和純水2kg混合均勻後，加入3.57g Fluticasone Propionate乾粉攪拌，形成均質懸浮液。該均質懸浮液再加入含有混合物(1)的調製桶中進行均質混合，檢測懸浮液pH值在5.50-6.50之間(目標值：pH 6.0)，並定量總體積至10L。成品完成後，靜置24個小時呈現分層狀態。
比較例7
鼻用醫藥組合物之製備
(1)配製防腐劑混合液
防腐劑A：配製Benzalkonium Chloride純水溶液300mL(1/300w/v)，Benzalkonium Chloride與水混合至完全溶解。
防腐劑B：將260g Glycerol和25g Phenylethyl alcohol攪拌並確認充分混合均勻。此時，額外添加2.5g Polysorbate界面活性劑，形成界面活性劑混合物。
(2)配製Azelastine HCl溶液
將10g Azelastine HCl與純水2kg混合均勻並確認溶解，將1.5g EDTA加入該溶液溶解並混合均勻，最後，加入15g Sucralose攪拌並確認溶解。
(3)製備產物
將界面活性劑混合物置入已裝有純水6.5kg的調製桶中(溫度40℃以下)，攪拌至完全分散均勻後，加入防腐劑A混合液 混合至完全溶解，形成混合物(2)。另外，取用13.5g Avicel RC-591與3.57g Fluticasone Propionate乾粉充分混合後，加入Azelastine HCl溶液進行均質混合，形成複方懸浮液(1)，該複方懸浮液(1)再加入含有混合物(2)的調製桶中進行均質混合，檢測懸浮液pH值在5.50-6.50之間(目標值：pH 6.0)，並定量總體積至10L即完成。成品完成後，靜置24個小時呈現分層狀態並產生過多泡沫。
比較例8
鼻用醫藥組合物之製備
(1)配製防腐劑混合液
防腐劑A：配製Benzalkonium Chloride純水溶液300mL(1/300w/v)，Benzalkonium Chloride與水混合至完全溶解。
防腐劑B：將260g Glycerol和25g Phenylethyl alcohol攪拌並確認充分混合均勻。此時，額外添加2.5g Polysorbate界面活性劑，形成界面活性劑混合物。
(2)製備產物
將10g Azelastine HCl與3.57g Fluticasone Propionate混合後，置入已裝有純水6.5kg的調製桶中(溫度40℃以下)，均質混合至完全分散均勻；隨後依序加入界面活性劑混合物、防腐劑A混合液並混合均勻，形成複方懸浮液(2)。另外，取用純水2kg並依序加入1.5g EDTA、15g Sucralose、135g Avicel RC-591攪拌並確認溶解，形成混合物(3)。將混合物(3)加入含有複方懸浮液(2)的調製桶中進行均質混合，檢測懸浮液pH值在5.50-6.50之間(目標值：pH 6.0)，並定量總體積至10L即完成。成品完成後，靜置24個小時呈現分層狀態。
實施例14
鼻用醫藥組合物之黏度測試
本揭露實施例1之鼻用醫藥組合物，使用如BROOKFIELD-DV II+PRO型之黏度計(轉針號碼為S18)，在樣品體積7ml、樣品溫度25℃及轉速為100rpm的條件下所測得的黏度可介於5-40厘泊(cps)之間。
雖然本發明已以數個較佳實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作任意之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
Claims (13)
- 一種鼻用醫藥組合物之製備方法，包括：(1)混合一脂溶性活性藥物成分與一助懸劑，並攪拌均勻，以配製一懸浮液；(2)添加一第一防腐劑於該懸浮液中，並攪拌均勻；(3)添加一第二防腐劑於該懸浮液中，並攪拌均勻；以及(4)添加一水溶性活性藥物成分於該懸浮液中，並攪拌均勻，以製備一鼻用醫藥組合物，其中於該製備方法中，並不添加一界面活性劑；其中該第一防腐劑與該第二防腐劑為相同、不同或多種防腐劑之混合，其中該助懸劑具有0.75-2.0%(w/v)，該脂溶性活性藥物成分包括氟尼縮鬆(flunisolide)、氟替卡松(fluticasone)、莫米松(mometasone)、倍氯米松(beclomethasone)、糠酸氟替卡松(fluticasone furoate)、曲安奈得(triamcinolone)、布地奈德(budesonide)、潑尼松(prednisone)或環索奈德(ciclesonide))中之任一者或其混合物，該水溶性活性藥物成分包括氮卓斯汀(azelastine)、奧洛他定(olopatadine)、甲基咪唑啉(xylometazoline)、阿伐斯汀(acrivastine)、卡比沙明(carbinoxamine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、賽庚啶(cyproheptadine)、阿司咪唑(astemizole)、西替利嗪(cetirizine)、氯雷他定(loratadine)、咪唑斯汀(mizolastine)、特非那定(terfenadine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、地氯雷他定(desloratadine)、非索非那定(fexofenadine)、或左西替利嗪(levocetirizine)中之任一者或其混合物，且該 鼻用醫藥組合物為水懸浮液。
- 如申請專利範圍第1項所述之鼻用醫藥組合物之製備方法，其中該助懸劑包括微晶纖維素(microcrystalline cellulose)與羧甲基纖維素鈉(carboxymethyl cellulose sodium)之組合。
- 如申請專利範圍第1項所述之鼻用醫藥組合物之製備方法，更包括添加一滲透壓調整劑、一螯合劑或一甜味劑。
- 如申請專利範圍第3項所述之鼻用醫藥組合物之製備方法，其中該滲透壓調整劑為甘油、1,2-丙二醇、或氯化鈉中之任一種或其混合；該螯合劑為乙二胺四乙酸(EDTA)；以及該甜味劑為三氯蔗糖(sucralose)、奇異甜蛋白(thaumatin)、咖啡因(caffeine)、阿斯巴甜(aspartame)、蔗糖(sucrose)、糖精(saccharin)、果糖(fructose)、玉米糖漿(corn syrup)、木糖醇(xylitol)、甘草酸銨(ammonium glycyrrhizinate)、甘露醇(mannitol)、風味劑或其混合。
- 如申請專利範圍第1項所述之鼻用醫藥組合物之製備方法，其中該脂溶性活性藥物成分與該助懸劑係以乾粉形式混合。
- 如申請專利範圍第1項所述之鼻用醫藥組合物之製備方法，其中該脂溶性活性藥物成分具有0.01-1.5%(w/v)；該水溶性活性藥物成分具有0.001-2.0%(w/v)；該第一防腐劑具有0.002-0.04%(w/v)；以及該第二防腐劑具有0.002-0.5%(w/v)。
- 如申請專利範圍第1-3、5-6項中任一項所述之鼻用醫藥組 合物之製備方法，其中該第一防腐劑與該第二防腐劑包括苯乙醇(phenylethyl alcohol)、乙二胺四乙酸(ethylene diamine tetra-acetic acid或其鹽類、烷基對羥基苯甲酸鹽(alkyl p-hydroxybenzoates)、氯己定(chlorhexidine)或其鹽類、苯基硼酸氫硼酸鹽(phenyl mercury borate)、季銨類化合物或其混合物。
- 一種鼻用複方懸浮液之製備方法，其係以乾粉形式的脂溶性活性藥物成分(liposoluble API)與助懸劑相混後再添加水溶性活性藥物成分(water-soluble API)之方法所製備，其中：該脂溶性活性藥物成分具有0.01-1.5%(w/v)，包括氟尼縮鬆(flunisolide)、氟替卡松(fluticasone)、莫米松(mometasone)、倍氯米松(beclomethasone)、糠酸氟替卡松(fluticasone furoate)、曲安奈得(triamcinolone)、布地奈德(budesonide)、潑尼松(prednisone)或環索奈德(ciclesonide)中之任一者或其混合物；該助懸劑具有0.75-2.0%(w/v)，係選自微晶纖維素(microcrystalline cellulose)、羧甲基纖維素鈉(carboxymethyl cellulose sodium)或其之組合；以及該水溶性活性藥物成分具有0.001-2%(w/v)，包括氮卓斯汀(azelastine)、奧洛他定(olopatadine)、甲基咪唑啉(xylometazoline)、阿伐斯汀(acrivastine)、卡比沙明(carbinoxamine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、賽庚啶(cyproheptadine)、阿司咪唑(astemizole)、西替利嗪 (cetirizine)、氯雷他定(loratadine)、咪唑斯汀(mizolastine)、特非那定(terfenadine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、地氯雷他定(desloratadine)、非索非那定(fexofenadine)、或左西替利嗪(levocetirizine)中之任一者或其混合物；其中該鼻用複方懸浮液中，並不包含一界面活性劑。
- 如申請專利範圍第8項所述之製備方法，更包括添加一第一防腐劑與一第二防腐劑，包括苯乙醇(phenylethyl alcohol)、乙二胺四乙酸(ethylene diamine tetra-acetic acid或其鹽類、烷基對羥基苯甲酸鹽(alkyl p-hydroxybenzoates)、氯己定(chlorhexidine)或其鹽類、苯基硼酸氫硼酸鹽(phenyl mercury borate)、季銨類化合物或其混合物。
- 如申請專利範圍第9項所述之製備方法，更包括添加一滲透壓調整劑、一螯合劑或一甜味劑。
- 如申請專利範圍第9項所述之製備方法，其係為均勻不分層的複方懸浮液。
- 如申請專利範圍第9項所述之製備方法，其均勻不分層的複方懸浮液維持至少1個月均勻且不分層的狀態。
- 一種在製備用於治療過敏性鼻炎、鼻竇炎、肺血管收縮、發炎、過敏、妨害呼吸、或呼吸窘迫症候群之鼻用醫藥組合物之用途，該鼻用醫藥組合物係由如申請專利範圍第1-12項中任一項所述之製備方法所製備。
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2017
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