ES2324910T3 - Combinacion de azelastina y fluticasona. - Google Patents
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Abstract
Una formulación farmacéutica que comprende azelastina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales de la misma y fluticasona o un éster farmacéuticamente aceptable de la misma.
Description
Combinación de azelastina y fluticasona.
La presente invención se refiere a productos
farmacéuticos de acuerdo con la reivindicación 20 y a formulaciones
de acuerdo con la reivindicación 1. Más particularmente, la presente
invención se refiere a dichos productos farmacéuticos y
formulaciones útiles para evitar o minimizar las reaccionas
alérgicas. Más particularmente, aunque no exclusivamente, la
presente invención se refiere a dichos productos farmacéuticos y
formulaciones para uso nasal y ocular.
Dichas reaccionas alérgicas habitualmente
comprenden los síntomas relacionados con alergia y síntomas
vasomotores y los síntomas relacionados con rinovirus.
Se sabe cómo usar antihistaminas en
pulverizadores nasales y gotas para los ojos para tratar afecciones
relacionada con la alergia. Por lo tanto, por ejemplo, se sabe cómo
usar la antihistamina azelastina (normalmente en forma de sal
clorhidrato) como un pulverizador nasal contra la rinitis alérgica,
estacional o perenne, o como gotas para los ojos contra la
conjuntivitis alérgica, estacional y perenne.
Se sabe cómo tratar estas afecciones usando un
corticoesteroide, que suprimirá las afecciones inflamatorias
nasales y oculares. Entre los corticoesteroides conocidos para uso
nasal están, por ejemplo, beclometasona, mometasona, fluticasona,
budesonida y ciclosenida. Los corticoesteroides conocidos para uso
anti-inflamatorio ocular incluyen betametasona
sódica, dexametasona sódica y acetato de prednisolona, por
ejemplo.
Sería muy deseable, sin embargo, proporcionar un
tratamiento que combine los efectos de los tratamientos con
antihistaminas y los tratamientos con esteroides en una formulación
farmacéuticamente aceptable, que se tolere in situ, sin
alterar significativamente la potencia de los compuestos
farmacéuticos constituyentes.
Se ha encontrado ahora que, muy
sorprendentemente, la azelastina
(4-[(4-clorofenil)metil]-2-(hexahidro-1-metil-1H-azepin-4-il)-1(2H)-ftalazinona)
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado
fisiológicamente funcional de la misma, preferiblemente en forma de
sal e incluso más preferiblemente en forma de la sal clorhidrato,
puede combinarse ventajosamente con el esteroide fluticasona o un
éster farmacéuticamente aceptable de la misma, para proporcionar un
producto de combinación o formulación estable, muy eficaz,
preferiblemente para el tratamiento nasal u ocular. La combinación
puede proporcionar, en una sola administración o régimen de
dosificación, las propiedades antihistamínicas de azelastina y las
propiedades anti-inflamatorias (y/u otras) del
esteroide fluticasona, sin ninguna interferencia significativa
entre los dos o una reacción adversa in situ.
En un aspecto de la invención proporciona una
formulación farmacéutica que comprende azelastina o una sal
farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente
funcional de la misma y fluticasona o un éster farmacéuticamente
aceptable de la misma.
La expresión "derivado fisiológicamente
funcional" como se usa en este documento denota un derivado
químico de cualquiera de los agentes terapéuticos específicos
descritos en este documento que tiene la misma o similar función
fisiológica que el agente terapéutico en forma de base libre y, por
ejemplo, puede convertirse en el mismo dentro del cuerpo. De
acuerdo con la presente invención, los ejemplos de derivados
fisiológicamente funcionales incluyen ésteres.
Las formas preferidas de formulaciones de la
invención son gotas nasales, gotas para los ojos, pulverizadores
nasales, soluciones o aerosoles para inhalación nasal o polvos de
insuflación.
Las realizaciones preferidas de la invención
pueden comprender soluciones acuosas estables de azelastina o una o
más de sus sales, en combinación con fluticasona, que puede usarse
en forma de solución para inhalación, aerosol presurizado, gotas
para los ojos o gotas nasales y, en una realización preferida
particular, en forma de un pulverizador (preferiblemente un
pulverizador nasal). El pulverizador, por ejemplo, puede formarse
mediante el uso en un frasco que puede estrujarse de tipo
pulverizador convencional o un vaporizador con bomba. Además,
también es posible usar aerosoles en forma de gas comprimido. En una
realización preferida, de 0,03 a 3 mg de azelastina como base y
0,05 a 0,15 mg de fluticasona o éster de la misma debería liberarse
por cada pulsación individual.
Las formulaciones preferiblemente contienen un
conservante y/o estabilizador. Estos incluyen, por ejemplo: ácido
etilendiaminatetraacético (ácido edético) y sus sales alcalinas (por
ejemplo sales dialcalinas, tales como sal disódica, sal cálcica,
sal calcicosódica), p-hidroxibenzoatos de alquilo
inferior, clorhexidina (por ejemplo, en forma de acetato o
gluconato) y borato de fenil mercurio. Otros conservantes adecuados
son: compuestos de amonio cuaternario farmacéuticamente útiles, por
ejemplo, cloruro de cetilpiridinio, bromuro de tetradeciltrimetil
amonio generalmente conocido como "cetrimida", cloruro de
bencildimetil-[2-[2-[p-(1,1,3,3-tetrametil-butil)fenoxi]etoxi]-amonio,
generalmente conocido como "cloruro de bencetonio" y cloruro
de miristil picolinio. Cada uno de estos compuestos puede usarse en
una concentración del 0,002 al 0,05%, por ejemplo del 0,02%
(peso/volumen en formulaciones líquidas, de lo contrario,
peso/peso). Los conservantes preferidos entre los compuestos de
amonio cuaternario son, sin embargo, cloruro de alquilbencil
dimetil amonio y mezclas de los mismos, por ejemplo, los compuestos
conocidos generalmente como "cloruro de benzalconio".
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La cantidad total de conservantes en las
formulaciones (soluciones, pomadas, etc.) es preferiblemente de
0,001 a 0,10 g, preferiblemente de 0,01 g por 100 ml de
solución/suspensión o 100 g de formulación.
En el caso de conservantes pueden usarse, por
ejemplo, las siguientes cantidades de sustancias individuales:
timerosal 0,002-0,02%; cloruro de benzalconio 0,002
a 0,02% (en combinación con timerosal la cantidad de timerosal es,
por ejemplo = 0,002 a 0,005%;); acetato o gluconato de clorhexidina
0,01 a 0,02%; nitrato, borato o acetato fenil mercúrico
0,002-0,004%; éster del ácido
p-hidroxibenzoico (por ejemplo, una mezcla de éster
metílico y éster propílico en la proporción 7:3): preferiblemente
0,05-0,15, más preferiblemente 0,1%.
El conservante usado es preferiblemente una
combinación de ácido edético (por ejemplo, en forma de la sal
disódica) y cloruro de benzalconio. En esta combinación, el ácido
edético se usa preferiblemente en una concentración del 0,05 al
0,1%, el cloruro de benzalconio se usa preferiblemente en una
concentración del 0,005 al 0,05%, más preferiblemente del
0,01%.
En el caso de soluciones/suspensiones, siempre
se hace referencia al porcentaje en peso/volumen y, en el caso de
formulaciones sólidas o semisólidas, al porcentaje en peso/peso de
la formulación.
Otras sustancias auxiliares que pueden usarse,
por ejemplo, para las formulaciones de la invención son: polivinil
pirrolidona, ésteres de ácido graso de sorbitán tales como trioleato
de sorbitán, ésteres de ácido graso de sorbitán polietoxilado (por
ejemplo, trioleato de sorbitán polietoxilado), oleato de
sorbimacrogol, anfotensidas sintéticas (tritones), éteres de óxidos
de etileno de productos de condensación de octilfenolformaldehído,
fosfatidas tales como lecitina, grasas polietoxiladas u
oleotriglicéridos polietoxilados y alcoholes grasos polietoxilados.
En este contexto, polietoxilado significa que las sustancias
pertinentes contienen cadenas de polioxietileno, cuyo grado de
polimerización es generalmente entre 2 y 40, particularmente entre
10 y 20. Estas sustancias se usan preferiblemente para mejorar la
solubilidad del componente azelastina.
Opcionalmente, es posible usar agentes de
isotonización adicionales. Los agentes de isotonización que pueden
usarse son, por ejemplo: sacarosa, glucosa, glicerina, sorbitol,
1,2-propilenglicol y NaCl.
Los agentes de isotonización ajustan la presión
osmótica de las formulaciones a la misma presión osmótica que la de
la secreción nasal. Para este fin, estas sustancias, en cada caso,
se usan en una cantidad tal que por ejemplo, en el caso de una
solución, se consigue una reducción en el punto de congelación de
0,50 a 0,56 grados C en comparación con el agua pura.
En el Ejemplo 1, es posible usar en lugar de
NaCl por 100 ml de solución, por ejemplo: glucosa 1H_{2}O 3,81 g;
sacarosa 6,35 g; glicerina 2,2 g; 1,2-propilenglicol
1,617 g; sorbitol 3,84 g (en el caso de mezclas de estas
sustancias, puede usarse opcionalmente una cantidad
correspondientemente menor).
Además, es posible añadir agentes espesantes a
las soluciones de acuerdo con la presente invención para evitar que
la solución fluya fuera de la nariz demasiado rápido y dar a la
solución una viscosidad de aproximadamente 1,5 a 3, preferiblemente
2 mPa.
Dichos agentes espesantes, por ejemplo, pueden
ser: derivados de celulosa (por ejemplo, éter de celulosa) en el
que los grupos hidroxi celulosa están parcialmente eterificados con
alcoholes alifáticos insaturados inferiores y/o oxialcoholes
alifáticos insaturados inferiores (por ejemplo, metil celulosa,
carboximetil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa), gelatina,
polivinilpirrolidona, tragacanto, etoxosa (agentes aglutinantes y
espesantes solubles en agua en la base de etil celulosa), ácido
algínico, alcohol polivinílico, ácido poliacrílico, pectina y
agentes equivalentes. Si estas sustancias contuvieran grupos ácidos
las sales fisiológicamente aceptables correspondientes pueden usarse
también.
En el caso de usar hidroxipropil celulosa, se
usa un 0,1% en peso de la formulación, por ejemplo, para este
fin.
En el caso de usar Avicel RC 591 o CL11, un
0,65-3,0% en peso de la formulación, por ejemplo, se
usa para este fin.
También es posible añadir a las formulaciones
sustancias tampón tales como ácido cítrico/hidrogenosulfato sódico,
tampón borato, fosfatos (hidrogenoortofosfato sódico,
hidrogenofosfato disódico), trometamol o tampones convencionales
equivalentes para, por ejemplo, ajustar las formulaciones a un valor
de pH de 3 a 7, preferiblemente de 4,5 a 6.5.
La cantidad de ácido cítrico es, por ejemplo, de
0,01 a 0,14 g, preferiblemente de 0,04 a 0,05 g, la cantidad de
hidrogenofosfato disódico es de 0,1 a 0,5 g, preferiblemente de 0,2
a 0,3 g por 100 ml de solución. Los pesos dados se refieren en cada
caso a las sustancias anhidras.
En el caso de soluciones y suspensiones, la
concentración total máxima de agente activo y tampón es
preferiblemente menor del 5%, en particular menor del 2%
(peso/volumen).
Para la aplicación nasal, puede usarse
preferiblemente una solución o suspensión que se aplica como
aerosol, es decir, en forma de una dispersión fina en aire o en
otro gas portador convencional, por ejemplo mediante un vaporizador
de bomba convencional.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Sin embargo, también es posible la aplicación en
forma de aerosol de dosificación. Los aerosoles de dosificación se
definen como envases a presión que contienen azelastina o sus sales
en combinación con esteroides en forma de una solución o suspensión
en el denominado propulsor. En propulsor puede ser un hidrocarburo
líquido, presurizado, clorado, fluorado o mezclas de diversos
hidrocarburos clorados, fluorados, así como propano, butano,
isobuteno o mezclas de estos entre ellos con hidrocarburos
clorados, fluorados que son gaseosos a presión atmosférica y
temperatura ambiente. Los hidrocarburos (HFC), tales como HFC 134a y
HFC 227a pueden usarse también y se prefieren por razones
medioambientales. El envasado a presión tiene una válvula de
dosificación o de medida que, cuando se pulsa, libera una cantidad
definida de la solución o suspensión del medicamento. La
vaporización posterior muy repentina del propulso desgarra la
solución o suspensión de azelastina en gota finas o partículas
minúsculas que pueden pulverizarse en la nariz o que están
disponibles para inspiración hacia la nariz. Ciertos aplicadores
plásticos pueden usarse para accionar la válvula y transportar la
suspensión pulverizada a la nariz.
En el caso de aplicación en forma de aerosol,
también es posible usar un adaptador convencional.
Las realizaciones particularmente preferidas de
la presente invención se describen en lo sucesivo en este documento
y, por supuesto, se apreciará que cualquier descripción previa de
ingredientes adecuados y características de la formulación puede
ser aplicable también a los siguientes productos y formulaciones
según proporciona la presente invención.
Se apreciará, por lo tanto, que la presente
invención proporciona adicionalmente un producto farmacéutico que
comprende (i) azelastina o una sal farmacéuticamente aceptable,
solvato o derivado fisiológicamente funcional de la misma,
proporcionado en una formulación de aerosol, preferiblemente junto
con un propulsor típicamente adecuado para el suministro MDI y (ii)
el esteroide fluticasona o un éster farmacéuticamente aceptable de
la misma, proporcionado en una formulación de aerosol,
preferiblemente junto con un propulsor típicamente adecuado para
suministro MDI, como una preparación combinada para uso simultáneo,
por separado o secuencial en el tratamiento de afecciones para las
que está indicada la administración de una o más antihistaminas y/o
uno o más esteroides.
De lo anterior se apreciará también que los
agentes terapéuticos respectivos de la preparación combinada pueden
administrarse simultáneamente, en la misma o en diferentes
formulaciones farmacéuticas, o por separado o secuencialmente. Si
hay una administración separada o secuencial, se apreciará también
que los agentes terapéuticos administrados posteriormente deben
administrarse a un paciente dentro de una escala temporal para
conseguir, o más particularmente para optimizar, lo anterior en
referencia a un efecto terapéutico sinérgico ventajoso de una
preparación combinada que se presenta en un producto farmacéutico de
acuerdo con la presente invención.
Los propulsores adecuados para usar en productos
farmacéuticos de formulaciones como se proporciona mediante la
presente invención incluyen 1,1,1,2-tetrafluoroetano
(HFA134a) o 1,1,1,2,3,3,3,-heptafluoropropano (HFA227) o una
combinación de ambos o mono-fluoro triclorometano y
dicloro difluorometano, en particular
1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) o
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227),
prefiriéndose HFA 134a.
Una formulación farmacéutica en aerosol de
acuerdo con la presente invención comprende adicionalmente
preferiblemente un codisolvente polar tal como alcoholes alifáticos
C_{2}-_{6} y polioles, por ejemplo etanol,
isopropanol y propilenglicol, prefiriéndose a menudo etanol.
Preferiblemente, la concentración del codisolvente está en el
intervalo de aproximadamente el 2 al 10% en peso, típicamente hasta
aproximadamente el 5% de la formulación total.
Una formulación farmacéutica en aerosol de
acuerdo con la presente invención puede comprender adicionalmente
uno o más tensioactivos. Dichos tensioactivos pueden incluirse para
estabilizar las formulaciones y para lubricar un sistema de
válvula. Algunas de los tensioactivos usados más habitualmente en
formulaciones de aerosol son aceites procedentes de fuentes
naturales tales como aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de
semilla de algodón, aceite de semilla de girasol y también
fosfolípidos. Los tensioactivos adecuados pueden incluir lecitina,
ácido oleico u oleato de sorbitán.
Una realización preferida adicional de la
presente invención puede ser cuando una formulación o producto se
proporciona en forma de polvo insuflable, en el que preferiblemente
el tamaño de partícula máximo de la sustancia adecuadamente no
supera 10 \mum. Azelastina o sus sales y la fluticasona o sus
ésteres pueden mezclarse con sustancias de vehículo inerte o
llevarse sobre sustancias de soporte inertes. Las sustancias
vehículo que pueden usarse son azúcares tales como glucosa,
sacarosa, lactosa y fructosa. También almidones o derivados de
almidón, oligosacáridos tales como dextrinas, ciclodextrinas y sus
derivados, polivinilpirrolidona, ácido algínico, tilosa, ácido
silícico, celulosa, derivados de celulosa (por ejemplo, éter de
celulosa), alcoholes de azúcar tales como manitol o sorbitol,
carbonato cálcico, fosfato cálcico, etc.
En una realización, los agentes terapéuticos
empleados tienen un tamaño de partícula menor de aproximadamente 10
\mum, preferiblemente menor de 5 \mum.
De lo anterior se apreciará que los agentes
terapéuticos respectivos de la preparación combinada pueden
administrarse simultáneamente en la misma o diferente formulaciones
en polvo para insuflación o por separado o secuencialmente. Si hay
una administración separada o secuencial como se ha analizado
anteriormente, se aprecia también que los agentes terapéuticos
administrados posteriormente deben administrarse a un paciente
dentro de una escala de tiempo para conseguir, o más
particularmente para optimizar, el efecto terapéutico sinérgico
ventajoso mencionado anteriormente de una preparación combinada que
se presenta en un producto farmacéutico de acuerdo con la presente
invención.
Las formulaciones en polvo seco para insuflación
como se proporcionan mediante la presente invención pueden ser
beneficiosas cuando se requiere que los agentes terapéuticos que se
emplean de acuerdo con la presente invención se retengan en la
cavidad nasal y los efectos laterales sistémicos pueden minimizarse
o eliminarse. Adicionalmente, las formulaciones en polvo para
insuflación como se emplean en la presente invención pueden ser
beneficiosas, con lo que la retención de azelastina o una sal
farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente
funcional de los mismos en la mucosa nasal se mejora y el regusto
amargo asociado con las formulaciones de antihistamina líquidas se
reduce significativamente mientras que también se presenta el efecto
terapéutico sinérgico asociado con las combinaciones de
azelastina/fluticasona proporcionadas por la presente invención.
Proporcionando una formulación en polvo seco para insuflación de
azelastina, junto con fluticasona que tiene un tamaño de partícula
medio de menos de aproximadamente 10 \mum, los agentes
terapéuticos pueden restringirse fundamentalmente al órgano diana
deseado, la mucosa nasal.
Una formulación para insuflación en polvo seco
de acuerdo con la presente invención puede administrarse usando un
insuflador, que puede producir una nube finamente dividida de polvo
seco. El insuflador preferiblemente se proporciona con medios para
asegurar la administración de una cantidad predeterminada
sustancialmente de una formulación de producto como se proporciona
mediante la presente invención. El polvo puede usarse directamente
con un insuflador que se proporciona con un frasco o recipiente para
el polvo o el polvo puede llenarse en una cápsula o cartucho, tal
como una cápsula de gelatina u otro dispositivo de dosis individual
adaptado para la administración. El insuflador preferiblemente
tiene medios para abrir la cápsula u otro dispositivo de dosis.
Las combinaciones preferidas de agentes
terapéuticos empleados en productos farmacéuticos y formulaciones
de acuerdo con la presente invención (en particular pulverizadores o
gotas nasales, aerosol o productos de insuflación y formulaciones
como se ha descrito anteriormente) comprenden cualquiera de las
siguientes combinaciones.
De esta manera, en otro aspecto de la presente
invención se proporciona un producto farmacéutico que comprende (i)
azelastina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y (ii)
fluticasona o un éster farmacéuticamente aceptable de la misma en
forma de una preparación combinada para uso simultáneo separado o
secuencial en el tratamiento de afecciones para las que está
indicada la administración de una o más antihistaminas y/o uno o
más esteroides. Adecuadamente, los ésteres pueden seleccionarse a
partir de propionato de fluticasona y valerato de fluticasona.
Las combinaciones específicas de agentes
terapéuticos empleados en productos farmacéuticos y formulaciones
de acuerdo con la presente invención comprenden una cualquiera de
las siguientes combinaciones:
clorhidrato de azelastina y propionato de
fluticasona; y
clorhidrato de azelastina y valerato de
fluticasona.
Los productos farmacéuticos descritos en este
documento pueden usarse en métodos para la profilaxis o tratamiento
en un mamífero tal como un ser humano de afecciones para las que
está indicada la administración de una o más antihistaminas y/o uno
o más esteroides, comprendiendo los métodos administrar una cantidad
terapéuticamente eficaz de un producto farmacéutico sustancialmente
como se ha descrito anteriormente en este documento, en forma de
una preparación combinada para uso simultáneo, por separado o
secuencial en el tratamiento de dichas de afecciones.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente
invención pueden usarse también en un método para la profilaxis o
tratamiento en un mamífero tal como un ser humano de afecciones para
las que está indicada la administración de una o más antihistaminas
y/o uno o más esteroides, comprendiendo los métodos administrar una
cantidad terapéuticamente eficaz de una formulación farmacéutica
sustancialmente como se ha descrito anteriormente en este
documento.
En otro aspecto de la presente invención se
proporciona el uso, en la fabricación de un medicamento para la
profilaxis o tratamiento en un mamífero, tal como un ser humano, de
afecciones para las que está indicada la administración de una o
más antihistaminas y/o uno o más esteroides, de un producto
farmacéutico, en forma de una preparación combinada para uso
simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de dichas
afecciones.
Los productos farmacéuticos sustancialmente como
se ha descrito anteriormente en este documento, pueden prepararse
mediante un proceso que comprende proporcionar como una preparación
combinada para uso simultáneo, por separado o secuencial en el
tratamiento de afecciones para las que está indicada la
administración de una o más antihistaminas y/o uno o más
esteroides: (i) azelastina, o una sal farmacéuticamente aceptable,
solvato o derivado fisiológicamente funcional de la misma y (ii)
fluticasona o un éster farmacéuticamente aceptable de la misma.
Las formulaciones farmacéuticas sustancialmente
como se han descrito anteriormente en este documento, pueden
prepararse mediante un proceso que comprende mezclar un vehículo o
excipiente farmacéuticamente aceptable: (i) azelastina o una sal
farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente
funcional de la misma y (ii) fluticasona o un éster
farmacéuticamente aceptable de la misma. Preferiblemente, las
formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención
pueden comprender formulaciones en polvo para insuflación,
pulverizado nasal, soluciones para inhalaciones nasales o aerosoles
sustancialmente como se ha descrito anteriormente en este
documento.
La presente invención se ilustra ahora mediante
los siguientes ejemplos que no limitan el alcance de la invención
de ninguna manera. Los Ejemplos 2, 6, 7 y 8 son ejemplos
comparativos. En los ejemplos cuando sólo muestran los ingredientes
de formulaciones de acuerdo con la presente invención, estas
formulaciones se preparan por técnicas bien conocidas en la
técnica.
La dosificación de aerosol que da 0,5 mg de
clorhidrato de azelastina y 50 microgramos de dipropionato de
beclometasona como solvato de tipo freón por cada pulsación.
Aproximadamente 8,0 kg de una mezcla de 70
partes en peso de difluorodiclorometano y 30 partes en peso de
1,2-diclorotetrafluoroetano se enfriaron a
aproximadamente -55 grados C en un recipiente de refrigeración
apropiado. Una mezcla de 0,086 kg de trioleato de sorbitán
pre-enfriado y 0,8600 kg de triclorofluorometano
pre-enfriado se disuelven con agitación en la mezcla
a -55 grados C, 0,0688 kg de clorhidrato de azelastina micronizada,
0,00688 kg de dipropionato de beclometasona como solvato de tipo
freón y 0,0688 kg de lactosa micronizada se incorporan después en
porciones en la solución obtenida de esta manera con agitación
intensiva. El peso total de la suspensión obtenida de esta manera
constituye hasta 9,547 kg mediante adición de más de la mezcla de
70 partes en peso de difluorodiclorometano y 30 partes en peso de
1,2-diclorotetrafluoroetano enfriado a
aproximadamente -55 grados C.
Después de cerrar el recipiente de refrigeración
la suspensión se enfría de nuevo a aproximadamente -55 grados C con
agitación intensiva. Después está listo para llenarlo.
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Claims (24)
1. Una formulación farmacéutica que comprende
azelastina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvatos o
derivados fisiológicamente funcionales de la misma y fluticasona o
un éster farmacéuticamente aceptable de la misma.
2. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 1, en la que dicha azelastina está presente en
forma de clorhidrato de azelastina.
3. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en la que el esteroide es propionato de
fluticasona o valerato de fluticasona.
4. Una formulación de acuerdo cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, que contiene fluticasona o un éster
farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad de
aproximadamente 50 microgramos/ml a aproximadamente
5 mg/ml de la formulación.
5 mg/ml de la formulación.
5. Una formulación de acuerdo cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la que la que la formulación tiene un
tamaño de partícula de menos de aproximadamente 10 \mum,
preferiblemente menor de 5 \mum.
6. Una formulación de acuerdo cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, que es una suspensión que contiene del
0,0005 al 2% (peso/peso de la formulación) de azelastina o una sal
farmacéuticamente aceptable de azelastina y del 0,5 al 1,5%
(peso/peso de la formulación) de fluticasona o un éster
farmacéuticamente aceptable de la misma.
7. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 6, que contiene del 0,001 al 1% (peso/peso de la
formulación) de azelastina, una sal de la misma y del 0,5% al 1,5%
(peso/peso de la formulación) de fluticasona o un éster
farmacéuticamente aceptable de la misma.
8. Una formulación de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, que también contiene un tensioactivo,
que comprende un polisorbato o un tensioactivo de poloxámero.
9. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 8, que contiene de aproximadamente 50 microgramos a
aproximadamente 1 miligramo de tensioactivo por ml de la
formulación.
10. Una formulación de acuerdo cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, que también contiene un agente isotónico que
comprende cloruro sódico, sacarosa, glucosa, glicerina, sorbitol o
1,2-propilenglicol.
11. Una formulación de acuerdo cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, que también contiene al menos uno de un
tampón, un conservante y un agente de suspensión o espesante, en el
que dicho conservante se selecciona entre ácido edético y sus sales
alcalinas, p-hidroxibenzoatos de alquilo inferior,
clorhexidina, borato de fenil mercurio o ácido benzoico o una sal,
un compuesto de amonio cuaternario o ácido sórbico o una sal del
mismo, seleccionándose el agente de suspensión o agente espesante
entre derivados de celulosa, gelatina, polivinilpirrolidona,
tragacanto, etoxosa (agentes aglutinantes y espesantes solubles en
agua en base a etil celulosa), ácido algínico, alcohol polivinílico,
ácido poliacrílico o pectina y el tampón comprende un tampón ácido
cítrico-citrato.
12. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 11, en el que el tampón mantiene el pH de la fase
acuosa de 3 a 7, preferiblemente de 4,5 a aproximadamente 6,5.
13. Una formulación de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, que comprende clorhidrato de
azelastina y propionato de fluticasona.
14. Una formulación de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, que comprende clorhidrato de
azelastina y valerato de fluticasona.
15. Una formulación de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 14, que está en forma de un polvo para
insuflación 16.
16. Una formulación de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 15, que es una suspensión o solución
acuosa.
17. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 16, que está en forma de aerosol, pomada, gotas para
los ojos, gotas nasales, un pulverizador nasal o una solución para
inhalación.
18. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 17, que está en forma de gotas nasales o de
pulverizador nasal.
19. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 17, que está en forma de un aerosol.
\newpage
20. Un producto farmacéutico que comprende (i)
azelastina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o
derivado fisiológicamente funcional de la misma y (ii) fluticasona o
un éster farmacéuticamente aceptable de la misma, como una
preparación combinada para usar en medicina, estando dicha (i)
azelastina y (ii) fluticasona en forma de una formulación en
aerosol para suministro MDI, en forma de un polvo para insuflación o
en forma de pulverizador nasal.
21. Un producto farmacéutico de acuerdo con la
reivindicación 20, que comprende clorhidrato de azelastina y
propionato de fluticasona.
22. Un producto farmacéutico de acuerdo con la
reivindicación 20, que comprende clorhidrato de azelastina y
valerato de fluticasona.
23. Un producto farmacéutico de acuerdo con la
reivindicación 20, 21 ó 22 para usar como pulverizador nasal en el
tratamiento de rinitis alérgica estacional, rinitis alérgica
perenne.
24. Un producto farmacéutico de acuerdo con la
reivindicación 20, 21 ó 22 para usar como gotas para los ojos en el
tratamiento de conjuntivitis alérgica estacional, conjuntivitis
alérgica perenne.
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