KR20110016898A - 자체-알돌 축합에 의한 알데히드의 제조 방법 - Google Patents

자체-알돌 축합에 의한 알데히드의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명에는 약산성 조건하에 10℃ 이상의 온도에서 아민 촉매를 사용한 프레닐 알데히드 (3-메틸-2-부텐알)의 자체-알돌 축합 생성물의 제조 방법이 개시되어 있다. 프레닐 알데히드의 α-1,2-부가물 및 γ-1,2-부가물의 선택적 형성 및 향미료 및 향료 산업에 유용한 특별 조성물의 형성을 위한 방법이 개시되어 있다.

Description

자체-알돌 축합에 의한 알데히드의 제조 방법{METHODS FOR PREPARING ALDEHYDES BY SELF-ALDOL CONDENSATION}
본 발명은 전체적으로 2개 이상의 γ-수소를 가지는 α,β-불포화 알데히드의 자체-알돌 축합 생성물의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명에는 프레닐 알데히드로도 또한 알려져 있는 3-메틸-2-부텐알로부터 향미료(flavoring) 및 향료(fragrance) 화합물의 합성에 유용한 중간체의 제조 방법이 기재되어 있다. 일 실시양태에서, 다음 화학식으로 나타낸, 디히드로라반둘랄(dehydrolavandulal)로도 또한 알려져 있는 (2E)-5-메틸-2-(1-메틸에테닐)-2,4-헥사디에날(1)이 형성된다:
Figure pct00001
또 다른 실시양태에서, 다음 화학식으로 나타낸, 디히드로시트랄(dehydrocitral)로도 또한 알려져 있는 (2E,4E)-3,7-다이메틸-2,4,6-옥타트리에날(2)이 형성된다:
Figure pct00002
관련 기술의 간단한 설명
디히드로라반둘랄(1)에 대한 공지된 경로는 비용이 많이 드는 시약인 2-메틸-3-부틴-2-올을 산성 조건하에서 프레닐 알데히드에 첨가하는 것을 포함한다. 이어서, 물의 손실 및 재배열로 도식 1에 나타난 바와 같이 디히드로라반둘랄(1)이 생성된다 (피셔(Fisher) 등의 DE 2,212,948 참고). 반대로, 본원은 아민-촉매된 자체-알돌 축합 반응을 통해 프레닐 알데히드로부터 디히드로라반둘랄(1)을 얻는 비용-효율적인 방법을 제공한다.
Figure pct00003
디히드로시트랄(2)에 대한 이전의 경로에 대해, 예를 들면 문헌 [Traas, et. al., Tetrahedron Lett., 1977, 2129-2132]를 참고로 한다. 디히드로시트랄(2)의 또 다른 제조 방법은 도식 2에 나타난 바와 같이, 프레닐 알데히드의 이민 유도체와 프레닐 알데히드를 약산성 조건하에 건조제의 존재하에서 커플링하여 디히드로시트랄(2)을 얻는 것을 포함한다.
Figure pct00004
특이적 반응 조건에 의해 결정되는 반응의 특정 레지오케미컬(regiochemical) 결과를 가지는 다양한 생성물을 프레닐 알데히드의 자체-알돌 축합으로부터 얻을 수 있다. 자체-알돌 축합 반응을 조절하여, 도식 3에 나타난 바와 같이, 예를 들면 γ-1,4-부가 생성물을 주로 생성할 수 있다. 예를 들면, γ-1,4-축합 생성물, 4,6,6-트리메틸-1,3-시클로헥사디엔-1-카르복스알데히드(3)는 프레닐 알데히드의 리튬 다이에놀레이트와 프레닐 알데히드를 테트라히드로푸란 내에서 -70℃ 내지 -20℃에서 반응시켜 독점적으로 얻었졌다 (Duhamel et al., Tetrahedron Lett., 32:4495 (1991)).
Figure pct00005
-10℃ 내지 0℃에서 (열역학적 제어), 프레닐 알데히드의 칼륨 다이에놀레이트 및 프레닐 알데히드의 주된 축합 생성물은 또한 γ-1,4-부가물이다 (Cahard et al., Tetrahedron Lett., 39:7093-7096 (1998)). 조 반응 생성물 내에서 α-부가물은 검출되지 않았다. 동일한 칼륨 다이에놀레이트를 -78℃에서 동력학적 제어하에 프레닐 알데히드와 반응시키는 경우, 주된 생성물은 도식 4에 나타난 바와 같이, 고리화되고 탈수된 γ-1,2-부가 생성물의 혼합물이다 (Cahard et al., Tetrahedron Lett., 39:7093-7096 (1998)).
Figure pct00006
γ-1,4- 또는 γ-1,2-부가 생성물을 형성하는 프레닐 알데히드의 공지의 자체-알돌 반응과 반대로, 본원은 도식 5에 나타난 바와 같이, 약산 및 촉매량의 1차 아민을 사용하여 10℃ 이상의 온도에서 프레닐 알데히드의 α-1,2-부가 생성물의 제조 방법을 제공한다. 본원은 또한 도식 4에 나타난 바와 같이, 약산 및 촉매량의 2차 또는 3차 아민을 사용하여 -78℃ 대신 10℃ 이상의 온화한 반응 온도에서 프레닐 알데히드의 γ-1,2-부가물의 제조 방법을 제공한다.
Figure pct00007
요약
3-메틸-2-부텐알의 자체-알돌 축합 생성물의 제조 방법이 제공된다. 본 방법은 3-메틸-2-부텐알을 10℃ 이상의 온도, 예를 들면 약 10℃ 내지 약 90℃의 온도에서 아민 및 약산과 반응시키는 것을 포함한다. 본원에서 제공되는 조건하에서 형성되는 부가 생성물은 1,2-축합 생성물이다.
일 실시양태에서, 1차 아민이 사용되고, 3-메틸-2-부텐알의 α-1,2-축합 생성물이 형성된다. 또 다른 실시양태에서, 2차 또는 3차 아민이 사용되고, 3-메틸-2-부텐알의 γ-1,2-축합 생성물이 형성된다.
약산은 카르복실산, 예를 들면 프로피온산, 노난산, 벤조산 등일 수 있다. 일 실시양태에서, 1차 아민은 알킬 아민, 예를 들면 시클로헥실아민일 수 있고, 또한 3차 알킬기를 가지는 알킬 1차 아민, 예를 들면 tert-옥틸아민, tert-부틸아민 등을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 2차 아민은 다이알킬아민, 예를 들면 모르폴린, 다이이소부틸아민 등일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 3차 아민은 트리알킬아민, 예를 들면 다이이소프로필에틸아민일 수 있다.
본원에 따라 제조된 자체-축합 반응 생성물은 향미료 및 향료로서 유용한 다양한 화합물의 합성을 위한 중간체를 제공한다. 일 실시양태에서, 디히드로라반둘랄(1)로도 또한 알려져 있는 (2E)-5-메틸-2-(1-메틸에테닐)-2,4-헥사디에날(1)이 형성될 수 있다. 디히드로라반둘랄(1)은 라반둘롤 또는 테트라히드로라반둘롤로 환원될 수 있고, 둘 다 장미 향을 가지고 인공적인 라벤다 오일 및 향수에 유용하다. 또 다른 실시양태에서, 디히드로시트랄(2)로도 또한 알려져 있는 (2E,4E)-3,7-다이메틸-2,4,6-옥타트리에날(2)이 형성될 수 있다. 디히드로시트랄(2)은 사프라날로도 또한 알려져 있는 2,6,6-트리메틸-1,3-시클로헥사디엔-1-카르복스알데히드에 대한 직접 전구체이다. 사프라날은 사프론 향기를 가지고, 향미료 및 향료로서 상업적으로 가치가 있다.
개시된 방법은 고도의 부식성 산 및 염기의 사용을 피한다. 개시된 방법의 모든 합성 단계는 상대적으로 간단한 변환을 포함하고, 최소한의 폐기물을 발생시킨다. 개시된 방법은 알킬 할라이드 또는 유기 금속 시약의 사용을 피한다. 뿐만 아니라, 수성 작업 절차를 최소화하거나 또는 제거할 수 있다.
상세한 설명
본원의 내용은 프레닐 알데히드의 자체-알돌 부가 생성물 (부가물)의 제조 방법에 관한 것이다. 자체-알돌 부가 생성물은 프레닐 알데히드, 아민, 및 약산을 포함하는 반응 혼합물로부터 제조할 수 있다. 본원에 개시된 절차에 따라서, 프레닐 알데히드의 α-1,2-부가물 및 γ-1,2-부가물이 선택적으로 형성될 수 있다. 초기에 형성된 자체-알돌 부가 생성물이 제 자리에서 탈수되어 자체-알돌 축합 생성물이 생성된다는 것이 이론으로 제시되어 있지만, 본원에서 의존하는 것은 아니다. 반응은 상온이 넘는 반응 온도를 제공하기 위해 임의적으로 가열될 수 있다. 이와는 달리, 반응은 상온 미만 10℃ 이상의 반응 온도를 제공하기 위해 냉각될 수 있다.
본원에 따라, 촉매량의 1차 아민 (H2NR1) 및 촉매량의 약산 (RCO2H) (이때, R은 C1 내지 C17 알킬, 아릴, 또는 치환된 아릴이고, R1은 C3 내지 C12 알킬 또는 C4 내지 C12 시클로알킬임)의 존재하에 프레닐 알데히드의 자체-알돌 반응에 의해 α-1,2-부가물을 얻을 수 있다(도식 6). 도식 6에 나타난 바와 같이, 초기에 형성된 프레닐 알데히드의 α-1,2-부가물이 제 자리에서 탈수되어 자체-알돌 축합 생성물 디히드로라반둘랄(1)이 생성된다는 것이 이론으로 제시되어 있지만, 본원에서 의존하는 것은 아니다.
Figure pct00008
추가로 본 발명에 따라, 촉매량의 2차 아민 HNR2R3 또는 3차 아민 NR2R3R4, 및 촉매량의 약산 RCO2H (이때, R은 C1 내지 C17 알킬, 아릴, 또는 치환된 아릴이고, R2, R3 및 R4는 독립적으로 C1 내지 C6 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴로부터 선택됨)의 존재하에 프레닐 알데히드의 자체-알돌 반응에 의해 γ-1,2-부가물이 얻어질 수 있다(도식 7). 2차 아민은 또한 시클릭 및 헤테로시클릭 아민을 포함할 수 있다. 시클릭 아민은, 예를 들면 1개 이상의 질소 원자 및 4 내지 15개의 탄소 원자를 포함하는 시클릭 화합물을 포함할 수 있다. 헤테로시클릭 아민은, 예를 들면 1개 이상의 질소 원자, 4 내지 15개의 탄소 원자, 및 1 내지 3개의 산소 및/또는 황 원자를 포함하는 시클릭 화합물을 포함할 수 있다. 3차 아민은, 예를 들면 N-치환된 시클릭 아민 및 N-치환된 헤테로시클릭 아민을 포함할 수 있다. 적합한 N-치환기는 C1 내지 C3 알킬기를 포함한다.
도식 7에 나타난 바와 같이, 초기에 형성된 프레닐 알데히드의 γ-1,2-부가물이 제 자리에서 탈수되어 자체-알돌 축합 생성물 디히드로시트랄(2)이 생성된다는 것이 이론으로 제시되어 있지만, 본원에서 의존하는 것은 아니다.
Figure pct00009
반응은 약 10℃ 내지 약 90℃에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 반응은 상온이 넘는 반응 온도를 제공하기 위해 가열될 수 있다. 적합한 반응 온도에는 약 30℃ 내지 약 90℃, 및 약 40℃ 내지 약 70℃가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 반응은 또한 90℃가 넘는 온도에서 수행될 수 있다. 휘발성 시약의 손실없이 높은 반응 온도를 쉽게 얻기 위해, 반응을 압력 장비를 사용하여 수행할 수 있다. 반응은 상온에서 수행될 수 있거나, 또는 임의적으로 상온 미만 10℃ 이상의 온도로 냉각될 수 있다. 적합한 반응 온도에는 약 10℃ 내지 약 30℃, 예를 들면 약 15℃ 내지 약 25℃, 및 약 20℃가 포함될 수 있다.
일 실시양태에서, 반응 혼합물은 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물을 포함한다. 용매 내 프레닐 알데히드의 농도는 당업자에 의해 결정되지만, 일반적으로 약 0.5 M 내지 약 2 M이다. 유기 용매의 적합한 예로는 선형 및 분지형 알칸, 예를 들면 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난 및 데칸; 시클로알칸, 예를 들면 시클로펜탄, 시클로헥산, 메틸시클로헥산 및 시클로헵탄; 방향족 탄화수소, 예를 들면 톨루엔; 에테르, 예를 들면 다이에틸 에테르, 다이이소프로필 에테르, tert-부틸 에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-다이메톡시에탄 (글라임), 및 다이에틸렌 글리콜 다이메틸 에테르 (다이글라임); 케톤, 예를 들면 아세톤, 및 2-부타논; 및 알코올, 예를 들면 tert-부틸 알코올 및 2-메틸-2-부탄올 (tert-아밀 알코올)이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 용매의 혼합물 또한 본원에 포함되고, 이러한 혼합물의 사용은 종종 반응 선택도를 향상시키고 부산물의 형성을 감소시킨다. 대표적인 용매 혼합물에는 헵탄 및 tert-아밀 알코올의 혼합물, 옥탄 및 tert-아밀 알코올의 혼합물, 및 테트라히드로푸란 및 톨루엔의 혼합물이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
또 다른 실시양태에서, 반응 혼합물은 임의적으로 건조제를 포함한다. 건조제의 적합한 예에는 황산나트륨 및 분자체(molecular sieve)가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
반응 혼합물에는 약산, 예를 들면 유기 약산 또는 무기 약산이 포함된다. 바람직한 실시양태에서, 약산은 반응 혼합물 내에 촉매량으로 존재한다. 본원에 개시된 바와 같이, 약산의 촉매량은 약산의 몰농도가 반응 혼합물 내 프레닐 알데히드의 몰농도보다 작은 것을 의미한다. 약산의 몰농도는 프레닐 알데히드의 몰농도의 약 0.5% 내지 약 95%, 예를 들면 약 1% 내지 약 50%, 약 5% 내지 약 30%, 또는 약 10% 내지 약 25%일 수 있다. 이와는 달리, 약산의 몰농도는 실시예 2에 나타난 바와 같이 공정에 부정적 영향을 주지 않으면서 프레닐 알데히드의 몰농도보다 약간 클 수 있다.
약산은 일반적으로 약 2 내지 약 6의 물에 대한 pKa를 가진다. 일 실시양태에서, 약산은 약 2 내지 약 6의 물에 대한 pKa를 가지는 카르복실산을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 카르복실산은 화학식 RCO2H(이때, R은 C1 내지 C17 알킬, 보다 바람직하게는 C1 내지 C10 알킬, 가장 바람직하게는 C1 내지 C6 알킬임)로 나타내는 알칸산을 포함한다. 본원에서 사용되기 위한 약 알칸산의 적합한 예에는 아세트산, 프로피온산, 부탄산, 펜탄산, 헥산산, 헵탄산, 옥탄산, 노난산, 데칸산, 도데칸산(라우르산), 테트라데칸산(미리스트산) 및 헥사데칸산(팔미트산)이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다. 카르복실산에는 또한 방향족 카르복실산 및 치환된 방향족 카르복실산이 포함된다. 방향족 카르복실산의 예는 벤조산이다. 적합한 방향족 카르복실산 치환기에는 할라이드, C1 내지 C3 알킬기, C1 내지 C3 알킬 에테르 등이 포함된다. 또 다른 실시양태에서, 카르복실산에는 알칸디오익산이 포함된다. 약 알칸디오익산의 적합한 예에는 헥산디오익산(아디프산) 및 타르타르산이 포함된다. 약산의 또 다른 적합한 예는 시트르산이다. 또 다른 실시양태에서, 약산에는 약산성 이온 교환 수지가 포함된다. 1개가 넘는 약산의 혼합물 또한 사용될 수 있다.
반응 혼합물에는 아민, 예를 들면 1차 아민, 2차 아민 또는 3차 아민이 포함된다. 바람직한 실시양태에서, 아민은 반응 혼합물 내에 촉매량으로 존재한다. 본원에 개시된 바와 같이, 아민의 촉매량은 아민의 몰농도가 반응 혼합물 내 프레닐 알데히드의 몰농도보다 작은 것을 의미한다. 아민의 몰농도는 프레닐 알데히드의 몰농도의 약 0.5% 내지 약 95%, 예를 들면 약 1% 내지 약 50%, 약 5% 내지 약 30%, 또는 약 10% 내지 약 25%일 수 있다.
아민은 화학식 H2NR1(이때, R1은 바람직하게는 C3 내지 C12 알킬 또는 C4 내지 C12 시클로알킬, 보다 바람직하게는 C6 내지 C10 알킬 또는 C6 내지 C10 시클로알킬, 가장 바람직하게는 C7 내지 C9 알킬임)로 나타내는 1차 아민일 수 있다. 일 실시양태에서, R1은 2차 알킬기, 시클로알킬기 또는 3차 알킬기일 수 있다. 본원에 사용하기 위한 1차 아민의 적합한 예에는 2-아미노부탄, tert-부틸아민, (2-아미노펜탄으로도 또한 알려진) 1-메틸부틸아민, (3-아미노펜탄으로도 또한 알려진) 1-에틸프로필아민, 2-아미노헥산, 3-아미노헥산, 시클로헥실아민, tert-옥틸아민 및 그의 혼합물이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직한 1차 아민에는 힌더드(hindered) 아민 또는 3차 알킬 아민, 예를 들면, tert-옥틸아민, tert-부틸아민, 시클로헥실아민 등이 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 아민은 2차 아민 또는 3차 아민인다. 적합한 2차 아민은 화학식 HNR2R3으로 나타낼 수 있고, 적합한 3차 아민은 NR2R3R4(이때, R2, R3 및 R4는 독립적으로 C1 내지 C6 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴로부터 선택됨)로 나타낼 수 있다. 2차 아민은 또한 시클릭 및 헤테로시클릭 아민을 포함할 수 있다. 시클릭 아민은, 예를 들면 1개 이상의 질소 원자 및 4 내지 15개의 탄소 원자를 포함하는 시클릭 화합물을 포함할 수 있다. 헤테로시클릭 아민은, 예를 들면 1개 이상의 질소 원자, 4 내지 15개의 탄소 원자, 및 1 내지 3개의 산소 및/또는 황 원자를 포함하는 시클릭 화합물을 포함할 수 있다. 3차 아민은, 예를 들면 N-치환된 시클릭 아민 및 N-치환된 헤테로시클릭 아민을 포함할 수 있다. 적합한 N-치환기는 C1 내지 C3 알킬기를 포함한다. 본원에 사용되기 위한 2차 아민의 적합한 예에는 다이에틸아민, 다이이소부틸아민, 모르폴린, 피롤리돈 및 그의 혼합물이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 본원에 사용되기 위한 3차 아민의 적합한 예에는 다이이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 및 그의 혼합물이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원은 또한 2개 이상의 γ-수소를 가지는 α,β-불포화 알데히드의 자체-알돌 축합 생성물의 제조 방법을 포함한다. 자체-알돌 축합 생성물은 아민 및 약산의 존재하에 10℃ 이상의 온도에서 2개 이상의 γ-수소를 가지는 α,β-불포화 알데히드를 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 적합한 α,β-불포화 알데히드에는 (E)-2-부텐알 (크로톤알데히드), 트랜스-2-메틸-2-부텐알 (티글릭 알데히드) 및 (E)-2-펜텐알이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
프레닐 알데히드로부터 테트라히드로라반둘롤 및 라반둘롤의 합성
본원에 따라서, 프레닐 알데히드 (3-메틸-2-부텐알)을 촉매량의 1차 아민 및 카르복실산으로 처리하여 도식 6에 나타난 바와 같이 디히드로라반둘랄(1)을 생성한다. 향미료 및 향료로서 유용한 화합물을 얻기 위해, 도식 8에 나타난 바와 같이, 디히드로라반둘랄(1)을 촉매 수소화 반응에 의해 2-이소프로필-5-메틸-1-헥산올 (테트라히드로라반둘롤)로 전환시킬 수 있다. 테트라히드로라반둘롤은 장미 향을 가지고, 향료 산업에서 광범위하게 사용된다. 테트라히드로라반둘롤의 이전의 합성에 대하여, 스즈카모(Suzukamo) 등의 미국 특허 제4,547,586호를 참고로 한다.
Figure pct00010
이와는 달리, 도식 9에 나타난 바와 같이, 디히드로라반둘랄을 메탄올 내 수소화 붕소 나트륨으로 (2E)-5-메틸-2-(1-메틸에테닐)-2,4-헥사디엔-1-올 (디히드로라반둘롤)로 전환시키고, 이어서 차아인산나트륨 수화물 및 탄소 상의 촉매 팔라듐을 사용하여 테트라히드로라반둘롤로 환원시킬 수 있다.
Figure pct00011
당업계에 공지된 다른 방법을 사용하여 디히드로라반둘랄(1)을 디히드로라반둘롤로 환원시킬 수도 있다. 예를 들면, 불포화 탄소-탄소 이중 결합의 존재하에 알데히드의 알코올로의 선택적 환원은 도식 10에 나타난 시트랄의 게라니올로의 공지된 전환과 같이, 촉매 수소화 반응에 의해 달성할 수 있다. 이 시트랄의 게라니올로의 환원은 디히드로라반둘랄(1)의 디히드로라반둘롤로의 전환과 유사하다. 이 변형에 적합한 촉매는 Ru 화합물과 Fe 또는 Zn 염 (예를 들면, [Jpn. Kokai Tokkyo Koho 74 133, 312 (1974)] 참고), 및 Cu-Cr-Cd (예를 들면, [Paulose et. al., Chem. Abstracts, 78:111523e (1973)] 및 [Paulose et. al., Chem. Abstracts, 83:10440w (1975)] 참고)를 포함한다.
Figure pct00012
5-메틸-2-(1-메틸에테닐)-4-헥센-1-올 (라반둘롤)은 허브의 장미 유사향을 가지고 인공적인 라벤다 오일에 사용되는 향수로서 매우 가치있다. 라반둘롤은 도식 11에 나타난 바와 같이, 디히드로라반둘롤의 촉매 수소화 반응에 의해 얻을 수 있다.
Figure pct00013
디히드로라반둘롤의 라반둘롤로의 환원은 도식 12에 나타낸 바와 같이, 게라니올의 시트로넬롤로의 선택적 환원과 유사하다. 이 선택적 수소화 반응에 적합한 촉매에는 구리 크로마이트 (예를 들면, [Phouti et. al., Chem. Abstracts, 80:37307h (1973)] 참고)가 포함된다.
Figure pct00014
향료 산업에서의 이용뿐만 아니라, 불규칙적인 테르페노이드 디히드로라반둘랄은 최근 시계초 벚나무깍지벌레(passion vine mealybug), 플라노코쿠스 마이너(Planococcus minor)의 성페로몬으로 나타난, (2E)-5-메틸-2-(1-메틸에틸)-2,4-헥사디엔-1-올의 아세테이트 에스테르에 대한 직접 전구체로서 역할을 한다 ([Millar, J. G., Tetrahedron Lett. 49, 315-317 (2008)] 참고). 후자의 곤충은 옥수수, 콩, 토마토, 나무 열매, 예를 들면 오렌지 및 레몬, 쌀, 포도, 땅콩, 커피, 목화 및 감자와 같은 다양한 주된 작물을 포함하는 250개가 넘는 숙주 식물의 유의한 해충이다. 급속히 퍼지는 이러한 해충을 제어하기 위해 페로몬-유인 덫의 사용 가능성을 기재하고 있는 문헌 [Venette, R.C. and Davis, E.E., "Mini Risk Assessment. Passionvine mealybug: Planococcus minor (Maskell)," 1-30 (2004)]에 이러한 해충에 대하여 미국에서 인정받는 가능성 있고 심각한 경제적 중요성이 논의되어 있다.
프레닐 알데히드로부터 사프라날의 합성
본원에 따라서, 프레닐 알데히드 (3-메틸-2-부텐알)을 촉매량의 2차 또는 3차 아민 및 카르복실산으로 처리하여 도식 7에 나타난 바와 같이 디히드로시트랄(2)을 생성할 수 있다. 도식 13의 경로에 따라 디히드로시트랄(2)을 2,6,6-트리메틸-1,3-시클로헥사디엔-1-카르복스알데히드 (사프라날)로 전환시킬 수 있다 (예를 들면, 문헌 [Retamar, et. al., Essenze, Derivati Agrumari, 63:407-413 (1993)] 참고). 사프라날은 사프론 향을 가지고, 향미료 및 향료로서 상업적으로 가치가 있다.
Figure pct00015
다음의 실시예는 예시 목적으로 나타낸 것이고, 청구항에 기술된 내용을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예
실시예 1
벤조산 및 tert-옥틸아민의 존재하에 65℃에서 3-메틸-2-부텐알 (프레닐 알데히드)의 자체- 알돌 축합에 의한 (2E)-5- 메틸 -2-(1- 메틸에테닐 )-2,4- 헥사디에날 (1) ( 디히드로라반둘랄 )의 제조
3-메틸-2-부텐알 (위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치 케미컬사(Aldrich Chemical Co.)) 92 mg (1.1 mmol), 테트라히드로푸란 (99.5+%, BHT 25 ppm으로 억제됨; 위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치 케미컬사로부터 구입) 1.00 mL, 톨루엔 (A.C.S. 시약-등급) 1.00 mL, 벤조산 (0.13 mmol) 16 mg, 무수 황산나트륨 (과립 99+%, A.C.S. 시약) 250 mg, tert-옥틸아민 (위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치 케미컬사로부터 구입) 10 μL (0.06 mmol), 및 TEFLON®-코팅된 스핀막대를 문헌 [Johnson and Schneider (Org. Synth., 30, 18 (1950))]에 기재된 것과 유사한 장치에 연결된 환류 응축기가 갖추어진 25 mL의 1-목 반응 플라스크에 첨가하여 플라스크 내 혼합물이 반응 도중에 대기 조건으로부터 보호되도록 하였다.
질소 기체 스트림으로 시스템을 간단히 퍼징한 후에, 혼합물을 온화한 환류(65-67℃, 외부 오일조 온도)에서 3.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 헥산 5 mL 및 무수 탄산칼륨 50 mg을 플라스크에 첨가하고, 이어서 혼합물을 상온에서 60분 동안 교반하여 벤조산을 중성화하였다. 이어서, HYFLO SUPER-CEL®의 작은 패드를 통해 고체 물질을 여과시킴으로써 생성물을 분리하고, 감압에서 증발에 의해 휘발성 유기 용매를 제거하였다. 이어서, 미반응 3-메틸-2-부텐알 및 소량의 tert-옥틸아민을 고진공하 (0.25 mmHg) 상온에서 제거하여 생성물 혼합물 21 mg을 얻었고, 그의 동질성 및 비율을 양성자 NMR 분석을 통해 확인하였다 (300 MHz에서 CDCl3 용액 중에서 보고됨).
양성자 NMR 스펙트럼 데이터를 디히드로시트랄(2) (Kann et al., J. Org. Chem. 55, 5312-5323 (1990)) 및 4,6,6-트리메틸-1,3-시클로헥사디엔-1-카르복스알데히드(3) (Hong et al., Org. Letters, 8, 2217 (2006))에 대해 공지된 스펙트럼 데이터와 비교한 결과, 혼합물은 각각 76:12:12의 비의 디히드로라반둘랄(1), (2E,4E)-3,7-다이메틸-2,4,6-옥타트리에날(2) (디히드로시트랄), 및 4,6,6-트리메틸-1,3-시클로헥사디엔-1-카르복스알데히드(3)를 함유하는 것으로 나타났다. 디히드로라반둘랄(1)의 양성자 NMR 스펙트럼은 δ 9.44에서 단일선(singlet) (CH=O); δ 7.10에서 이중선(doublet) (J=12 Hz)(C3의 비닐 H); δ 6.35에서 넓은 이중선 (J=12 Hz)(C4의 비닐 H); δ 5.27 및 δ 4.80에서 넓은 단일선(C=CH2); 및 δ 1.97, 1.94, 및 1.90에서 넓은 단일선(3개의 CH3기)을 보였다. 디히드로시트랄(2)의 양성자 NMR 스펙트럼은 δ 10.10에서 이중선 (J=8.1 Hz)(CH=O, E 입체이성질체); δ 6.97에서 이중의 이중선 (J=15, 11 Hz)(C5의 비닐 H); δ 6.24에서 이중선 (J=15 Hz)(C4의 비닐); δ 6.00에서 넓은 이중선 (J=11 Hz)(C6의 비닐 H); δ 5.95에서 넓은 이중선 (J=8.1 Hz)(C2의 비닐 H); δ 2.30에서 이중선 (J=1.2 Hz)(C3의 CH3); 및 δ 1.88에서 겹치는 넓은 단일선(C7의 2개의 CH3기)을 특징으로 하였다. 실시예 5에 나타난 바와 같이, 디히드로라반둘랄의 수소화 반응에 의해 공지된 화합물 테트라히드로라반둘롤을 얻기 위한 디히드로라반둘랄의 역할이 추가로 확인되었다. 생성물 혼합물 내 적은 성분인 4,6,6-트리메틸-1,3-시클로헥사디엔-1-카르복스알데히드의 존재가 δ 9.40에서 단일선(CH=O) 및 δ 1.20에서 단일선(6H; C6의 2개의 CH3기)에 의해 확인되었다. 후자의 시클릭 알데히드의 전체 스펙트럼 특징에 대해서는 문헌 [B.C. Hong, et al., Org. Letters, 8, 2217 (2006)]을 참고로 한다.
3-메틸-2-부텐알의 N-tert-옥틸이민 유도체 상당량(전체 생성물의 대략 70%)을 분리하였고, 이민은 δ 8.14에서 이중선 (J=9.3 Hz)(CH=N); δ 6.03에서 사중(quartet)의 이중선 (J=9.3, 1.2 Hz)(C2의 비닐 H); δ 1.92 및 δ 1.87에서 이중선 (J=1.2 Hz)(2개의 비닐 CH3기); δ 1.63에서 단일선(CH2); δ 1.24에서 단일선(6H; NC(CH3)2); 및 δ 0.92에서 단일선(9H; C(CH3)3)을 가지는 양성자 NMR 스펙트럼을 특징으로 하였다. 3-메틸-2-부텐알 및 tert-옥틸아민으로부터 제조된 진짜 샘플의 양성자 NMR 스펙트럼을 비교하여 이민 유도체의 동질성을 확인하였다.
어떤 특정한 기작을 사용하지 않고, 3-메틸-2-부텐알의 N-tert-옥틸이민 유도체는 자체-알돌 반응 공정에서 "중간체"일 수 있다. 반응 시간이 증가하고 반응이 보다 큰 전환율로 진행됨에 따라, 반응 생성물 내 존재하는 이민 유도체가 줄어든다.
반응 온도의 증가는 또한 반응 속도를 증가시켰다. 실시예 1의 절차를, 예를 들면 3:1 (v/v) 시클로헥산:톨루엔 또는 1:1 (v/v) 2-부타논:시클로헥산을 포함하는 용매를 사용하여 대략 80℃의 온도에서 반복했을 때 폴리에날의 유사 혼합물이 얻어졌다.
1차 아민 촉매는 반응을 진행시키는데 필수적이다. 실시예 1의 절차를 tert-옥틸아민 부재하에 반복했을 때, 조 반응 생성물의 양성자 NMR 분석에 의해 측정된 바와 같이 3-메틸-2-부텐알의 자체-알돌 축합을 통하여 폴리에날이 사실상 얻어지지 않았다. tert-옥틸아민을 그에 상당하는 촉매량의 시클로헥실아민 (덜 힌더드된 1차 아민)으로 교체한 결과, 반응이 보다 느린 속도로 일어났지만 3-메틸-2-부텐알의 자체-알돌 생성물이 형성되었다. 뿐만 아니라, 건조제(예를 들면, 무수 Na2SO4)의 존재는 이 자체-알돌 축합에 대해 임의적이다.
실시예 2
프로피온산, tert - 옥틸아민 , 및 분자체의 존재하에 20℃에서 3- 메틸 -2- 부텐알 ( 프레닐 알데히드)의 자체- 알돌 축합에 의한 (2E)-5- 메틸 -2-(1- 메틸에테닐 )-2,4-헥 사디 에날(1) ( 디히드로라반둘랄 )의 제조
3-메틸-2-부텐알 91 mg (1.1 mmol); 헵탄 0.50 mL; 2-메틸-2-부탄올 (tert-아밀 알코올) 0.50 mL; 소량의 항산화제 BHT ("부틸 히드록시 톨루엔"); 프로피온산 0.10 mL (1.34 mmol) (99+%; 위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치 케미컬사로부터 구입); 4 Å 분자체 (22 mg; 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific)으로부터 구입하여 사용하기 전에 막자사발과 막자로 분쇄함); 및 tert-옥틸아민 10 마이크로리터 (0.06 mmol)를 TEFLON®-코팅된 스핀막대를 함유하는, 마개가 있는 10 mL의 1-목 반응 플라스크에 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 상온에서 19시간 동안 교반하였고, 그 후 헥산 8 mL로 희석하고 HYFLO SUPER-CEL®의 작은 패드를 통해 여과시켜 분자체를 제거하였다. 무수 탄산칼륨 300 mg을 여과액에 첨가하고, 이어서 상온에서 30분 동안 교반하여 프로피온산을 중성화하였다. 이어서, HYFLO SUPER-CEL®의 작은 패드를 통해 고체 물질을 여과시킴으로써 생성물을 분리하고, 감압에서 증발에 의해 휘발성 유기 용매를 제거하였다. 이어서, 미반응 3-메틸-2-부텐알을 고진공하 상온에서 제거하여 생성물 혼합물 20 mg을 얻었고, 그의 동질성 및 비율을 양성자 NMR 분석을 통해 확인하였다 (300 MHz에서 CDCl3 용액 중에서 보고됨).
폴리에날 혼합물은 각각 86:7:7의 비의 디히드로라반둘랄(1), 디히드로시트랄(2), 및 4,6,6-트리메틸-1,3-시클로헥사디엔-1-카르복스알데히드(3)로 구성되었다. 뿐만 아니라, 생성물 혼합물은 실시예 1의 반응과 비교하여 더 적은 양의 3-메틸-2-부텐알의 N-tert-옥틸이민 유도체를 함유하였다 (대략 실시예 1에서 생성물의 70%인 것에 비하여 생성물의 50%).
건조제로서 4 Å 분자체 대신에 무수 황산나트륨 (과립) 27 mg을 사용하여 상기 절차를 반복하였다. 이러한 조건하에서, 동일한 "생성물 선택도" (즉, 폴리에날의 비)가 얻어졌다. 그러나, 분자체를 사용할 때에 비하여 건조제로서 황산나트륨을 사용할 때 자체-알돌 공정이 더 느리게 진행되었다. 그러나 임의의 건조제 첨가시에 알돌 공정이 느리게 일어나기 때문에 건조제는 반응에 있어서 필수적인 것은 아니다.
실시예 3
프로피온산, tert - 옥틸아민 및 황산나트륨의 존재하에 20℃에서 3- 메틸 -2- 부 텐알 ( 프레닐 알데히드)의 자체- 알돌 축합에 의한 (2E)-5- 메틸 -2-(1- 메틸에테닐 )-2,4-헥 사디 에날(1) ( 디히드로라반둘랄 )의 제조
3-메틸-2-부텐알 174 mg (2.07 mmol), 헵탄 1.00 mL, tert-아밀 알코올 1.00 mL, 프로피온산 (99+%) 0.20 mL (2.7 mmol), 무수 황산나트륨 (과립) 58 mg, 및 tert-옥틸아민 17 mg을 TEFLON®-코팅된 스핀막대를 함유하는, 마개가 있는 25 mL의 1-목 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 4일 동안 교반하였고, 이어서 헥산 10 mL로 희석하였다. 무수 탄산칼륨 600 mg을 첨가하고, 이어서 혼합물을 상온에서 45분 동안 교반하여 프로피온산을 중성화하였다. 이어서, 실시예 2에 기재된 방식으로 생성물을 분리하여 각각 83:10:7의 비의 디히드로라반둘랄(1), 디히드로시트랄(2), 및 4,6,6-트리메틸-1,3-시클로헥사디엔-1-카르복스알데히드(3) 69 mg을 얻었다. 이 생성물 혼합물의 대략 30%가 실시예 4에 기재된 가수분해 절차에 따라 폴리에날로부터 제거될 수 있는 3-메틸-2-부텐알의 N-tert-옥틸이민 유도체였다.
추가의 카르복실산 촉매가 자체-알돌 반응을 수행하기에 적합하다는 것이 밝혀졌다. 예를 들면, 카르복실산 촉매는 반응 혼합물에 불용성일 수 있다. 프로피온산을 20℃에서 촉매량의 tert-옥틸아민이 있는 1:1 (v/v) 헵탄:tert-아밀 알코올 내 AMBERLITE® IRC-50 이온 교환 수지 (약산성 수지, 20-50 메쉬)로 교체하여 또한 3-메틸-2-부텐알의 자체-알돌 축합 생성물을 생성하였다. 프로피온산에 비하여 AMBERLITE®를 사용하면 반응 속도가 감소되는 것으로 밝혀졌다. 프로피온산 (또는 비슷한 산성의 화합물) 부재시, 3-메틸-2-부텐알의 자체-알돌 축합은 매우 느리게 진행되거나 또는 눈에 띄게 일어나지 않는다.
실시예 4
(2E)-5- 메틸 -2-(1- 메틸에테닐 )-2,4- 헥사디에날 (1) ( 디히드로라반둘랄 ), (2E,4E)-3,7-다이메틸-2,4,6- 옥타트리에날 (2) ( 디히드로시트랄 ), 및 4,6,6- 트리메틸 -1,3- 시클로헥사디엔 -1- 카르복스알데히드(3)의 정제
실시예 3에 기재된 대로 제조된 디히드로라반둘랄(1), 디히드로시트랄(2), 4,6,6-트리메틸-1,3-시클로헥사디엔-1-카르복스알데히드(3), 및 3-메틸-2-부텐알의 N-tert-옥틸이민 유도체의 혼합물 69 mg을 톨루엔 (A.C.S. 시약-등급) 1.0 mL에 용해시키고, 이어서 1:1 (v/v) 물:빙초산 내에 용해되어 있는 아세트산 나트륨 용액 2.0 mL (400 mg)와 혼합하였다. 여러 종류로 이루어진 이 혼합물을 상온에서 2시간 동안 격렬히 교반하고, 그 후 3:1 (v/v) 헥산:디클로로메탄 20 mL로 희석하였다. 이어서, 유기층을 순서대로 2M 수성 HCl 2.0 mL와 혼합된 5% (w/v) 수성 NaCl 20 mL; 10% (w/v) 수성 NaCl 20 mL; 포화된 수성 중탄산나트륨 15 mL; 및 포화된 소금물 15 mL로 세척하였다. 이어서, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 이어서 여과하였다. 감압에서 증발에 의해 휘발성 유기 용매를 제거하고, 3-메틸-2-부텐알을 고진공하 (0.25 mmHg) 상온에서 이어서 제거하여, 각각 25:3:2의 비의디히드로라반둘랄(1), 디히드로시트랄(2), 및 4,6,6-트리메틸-1,3-시클로헥사디엔-1-카르복스알데히드(3) 49 mg을 얻었다 (28% 전환, 실시예 3에서 사용된 3-메틸-2-부텐알의 양 기준). (실시예 1에 기재된) 이들 폴리에날 각각에서의 알데히드의 양성자에 의해 나타난 NMR 신호를 통합하여 생성물의 후자의 비를 결정하였다. 3-메틸-2-부텐알의 자체-알돌 축합에 대한 이전의 연구에서 검출되지 않았었기 때문에, 주 생성물로서 디히드로라반둘랄(1)의 형성 (폴리에날 혼합물의 >83%)은 기대되지 않았다. 예를 들면, 문헌 [D. Cahard, et al., Tetrahedron Lett., 39, 7093 (1998)]을 참고로 한다.
실시예 5
2-이소프로필-5- 메틸 -1- 헥산올 ( 테트라히드로라반둘롤 )의 제조
디히드로라반둘랄(1) (>83% 순수; 실시예 4에 따라 제조됨) 35 mg (0.23 mmole) 및 에틸 알코올 2.0 mL 내 수소화 붕소 나트륨 25 mg (0.66 mmole)의 용액을 상온에서 60분 동안 교반하고, 그 후 물 0.50 mL를 혼합물에 첨가하고 교반을 추가 5분 동안 계속하였다. 혼합물을 4:1 (v/v) 헥산:디클로로메탄 25 mL로 희석한 후, 유기층을 순서대로 10% (w/v) 수성 NaCl의 20 mL 일부 및 포화된 소금물로 세척하였다. 이어서, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 이어서 여과하였다. 감압에서 증발에 의해 휘발성 유기 용매를 제거하여, (2E)-5-메틸-2-(1-메틸에테닐)-2,4-헥사디엔-1-올 (디히드로라반둘롤) 29 mg (82% 수율)이 출발 물질에 존재하던 디히드로시트랄(2) 및 4,6,6-트리메틸-1,3-시클로헥사디엔-1-카르복스알데히드(3)의 환원을 통해 얻어진 소량의 알코올과 함께 얻어졌다. 디히드로라반둘롤의 동질성은 양성자 NMR 분석을 통해 확인하였다 (300 MHz에서 CDCl3 용액 중에서 보고됨). 후자의 스펙트럼은 δ 6.25에서 이중선 (J=11.4 Hz)(C3의 비닐 H); δ 6.06에서 넓은 이중선 (J=11.4 Hz)(C4의 비닐 H); δ 5.15 및 δ 4.86에서 넓은 단일선(C=CH2); δ 4.19에서 넓은 단일선(CH2O); δ 1.89에서 넓은 단일선(3H, 비닐 CH3); 및 δ 1.79에서 단일선(6H, 2개의 CH3기)을 보였다.
H2/Pd를 사용한 촉매 수소화 반응 대신에, 상기 트리에놀 내 탄소-탄소 이중 결합을 문헌 [Sala, et al., Tetrahedron Lett., 25, 4565 (1984)]에 보고된 절차에 따라 포화시켰다. 후자의 절차는 과량의 차아인산나트륨 수화물을 함유하는 수용액을 촉매량의 10% Pd-C를 함유하는 에탄올 내 트리에놀의 혼합물에 50℃에서 (4시간에 걸친) 느리게 첨가하는 것을 포함한다. 이 절차에 의해 얻어진 주 생성물은 양성자 NMR 분석에 의해 2-이소프로필-5-메틸-1-헥산올 (테트라히드로라반둘롤)로 나타났다. 후자의 양성자 NMR 스펙트럼을 재패니즈 내셔널 인스티튜트 오브 어드밴스드 인더스트리얼 사이언스 앤드 테크놀로지(Japanese National Institute of Advanced Industrial Science and Technology)에 의해 유지되고 있는 스펙트럼 데이터 베이스 시스템 (SDBS) 상으로 볼 수 있는 테트라히드로라반둘롤의 진짜 샘플에 의해 나타난 것과 비교하였다.
실시예 6
45℃에서 1:1 (v/v) tert -아밀 알코올:옥탄의 농축액 내 3- 메틸 -2- 부텐알의 자체- 알돌 축합
3-메틸-2-부텐알 92 mg (1.1 mmol), 옥탄 0.25 mL, tert-아밀 알코올 0.25 mL, 소량(1 mg 미만)의 항산화제 BHT, 벤조산 14 mg (0.11 mmol), 무수 황산나트륨 43 mg, tert-옥틸아민 10 마이크로리터 (0.06 mmol), 및 TEFLON®-코팅된 스핀막대를 문헌 [Johnson and Schneider [Org. Synth., 30, 18 (1950)]]에 기재된 것과 유사한 장치에 연결된 어댑터가 갖추어진 25 mL의 1-목 반응 플라스크에 첨가하여, 플라스크 내 혼합물이 반응 도중에 대기 조건으로부터 보호될 수 있도록 하였다.
질소 기체 스트림으로 시스템을 간단히 퍼징한 후에, 혼합물을 18시간 동안 가열하였다 (43-45℃, 외부 오일조 온도). 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 헥산 5 mL 및 무수 탄산칼륨 50 mg을 플라스크에 첨가하고, 이어서 혼합물을 상온에서 60분 동안 교반하여 벤조산을 중성화하였다. 이어서, HYFLO SUPER-CEL®의 작은 패드를 통해 고체 물질을 여과시킴으로써 생성물을 분리하고, 감압에서 증발에 의해 휘발성 유기 용매를 제거하였다. 이어서, 미반응 3-메틸-2-부텐알 및 소량의 tert-옥틸아민을 고진공하 (0.25 mmHg) 상온에서 제거하여 생성물 혼합물 38 mg (대략 40% 전환)을 얻었고, 그의 동질성 및 비율을 양성자 NMR 분석을 통해 확인하였다 (300 MHz에서 CDCl3 용액 중에서 보고됨).
폴리에날 혼합물은 각각 10:2:1의 비의 디히드로라반둘랄(1), 디히드로시트랄(2), 및 4,6,6-트리메틸-1,3-시클로헥사디엔-1-카르복스알데히드(3)로 구성되었다. 조 생성물의 대략 45%가 3-메틸-2-부텐알의 N-tert-옥틸이민 유도체로 구성되었다. 반응 온도가 70℃로 상승하면, 전환율이 증가하고 (15시간 후에 65%가 넘음), 회수된 3-메틸-2-부텐알 이민 유도체의 양이 현저히 감소하였다. 그러나, 디히드로라반둘랄(1) 대 디히드로시트랄(2)의 비는 덜 유리하였다 (대략 3:1).
디히드로라반둘랄(1)에 비하여 디히드로시트랄(2)의 형성이 고온에서 약간 증가하였지만, 이 두 화합물이 생성물 혼합물의 90%를 넘게 차지하고 분별 증류에 의해 분리될 수 있기 때문에, 이 공정은 여전히 향료 화학 물질의 제조에 있어서 매력적이다. 디히드로시트랄(2)의 완전한 수소화 반응으로 장미 유사 향을 가지고 종종 가정용 향수 제품에 사용되는 3,7-다이메틸옥탄-1-올 (테트라히드로게라니올)을 얻는다.
실시예 7
카르복실산 및 2차 아민의 존재하에 3-메틸-2-부텐알의 자체-알돌 축합
3-메틸-2-부텐알 86 mg (1.02 mmol), 테트라히드로푸란 (99.5+%; 위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치 케미컬사로부터 구입) 1.00 mL, 톨루엔 1.00 mL, 소량(1 mg 미만)의 항산화제 BHT, 벤조산 16 mg (0.13 mmol), 무수 황산나트륨 (과립) 90 mg, 다이이소부틸아민 (위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치 케미컬사로부터 구입) 10 마이크로리터 (0.057 mmol), 및 TEFLON®-코팅된 스핀막대를 마개가 있는 15 mL의 1-목 반응 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하고, 그 후 혼합물을 헥산 4.0 mL로 희석하고, 무수 탄산칼륨 50 mg을 플라스크에 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 상온에서 60분 동안 교반하여 벤조산을 중성화하였다. 이어서, HYFLO SUPER-CEL®의 작은 패드를 통해 고체 물질을 여과시킴으로써 생성물을 분리하고, 감압에서 증발에 의해 휘발성 유기 용매를 제거하였다. 이어서, 미반응 3-메틸-2-부텐알 및 소량의 다이이소부틸아민을 고진공하 (0.25 mmHg) 상온에서 제거하여, 양성자 NMR 분석 (300 MHz에서 CDCl3 용액 중에서 보고됨)에 의해 오직 소량(<2%)의 디히드로라반둘랄(1) 및 4,6,6-트리메틸-1,3-시클로헥사디엔-1-카르복스알데히드(3)를 함유하는 것으로 나타난 생성물 28 mg (대략 32% 전환)을 얻었다. 문헌 [Watanabe, et al. in J. Org. Chem., 71, 9458 (2006)]에 3-메틸-2-부텐알이 상온에서 화학량론적 양의 프롤린 존재하에 자체-축합되어 오직 4,6,6-트리메틸-1,3-시클로헥사디엔-1-카르복스알데히드(3)가 얻어진다고 보고되어 있기 때문에, 화합물 (3)의 부재는 예상되지 않았던 것이다.
이 공정에서 얻어진 폴리에닐은 이 자체-알돌 공정에 포함된 소량의 "에나민 중간체"와 함께 디히드로시트랄(2)의 2E:2Z 입체이성질체의 3:1 혼합물이었다. 디히드로시트랄의 (2E)-입체이성질체의 양성자 NMR 스펙트럼은 δ 10.10에서 이중선 (J=8.1 Hz)(CH=O); δ 5.95에서 넓은 이중선 (J=8.1 Hz)(C2의 비닐 H); δ 2.30에서 이중선 (J=1.2 Hz)(C3의 CH3); 및 실시예 1에 보고된 다른 피크 (δ 6.97에서 이중의 이중선 (J=15, 11 Hz)(C5의 비닐 H); δ 6.24에서 이중선 (J=15 Hz)(C4의 비닐); δ 6.00에서 넓은 이중선 (J=11 Hz)(C6의 비닐 H); δ 1.88에서 겹치는 넓은 단일선(C7의 2개의 CH3기))를 보였다. (2Z) 입체이성질체에 대해 상응하는 신호는 δ 10.19에서 이중선 (J=8 Hz)(CH=O); δ 5.82에서 이중선 (J=8 Hz)(C2의 비닐 H), 및 δ 2.12에서 이중선 (J= 1.2 Hz)(C3의 CH3)이었다.
3-메틸-2-부텐알의 자체-알돌 축합이 카르복실산 (예를 들면, 벤조산 또는 프로피온산) 및 2차 아민 (예를 들면, 모르폴린 또는 다이이소부틸아민) 둘 다를 함유하는 1:1 (v/v) tert-아밀 알코올:헵탄 내에서 수행되었을 때 유사한 결과가 얻어졌다. 건조제 (예를 들면, Na2SO4)의 존재가 필수적인 것은 아니지만, 2차 아민 또는 카르복실산 중 하나가 없는 경우 알돌 축합 생성물이 거의 형성되지 않거나 전혀 형성되지 않았다.
3-메틸-2-부텐알의 디히드로시트랄(2)로의 전환율을 대략 35%보다 높게 증가시키기 위한 시도의 결과, δ 10.11에서 이중선(J=7.8 Hz)(CH=O)을 특징으로 하는 "C-15 부가물"이 점진적으로 형성되고 비닐 수소 신호의 수가 증가하였다. 어떤 특정한 기작을 사용하지 않고, 생성물 디히드로시트랄(2)의 농도가 증가함에 따라, 디히드로시트랄(2)과 3-메틸-2-부텐알의 에나민 유도체의 반응에 의해 C-15 부가물이 형성되었다. 보통의 전환율 (35%)에도 불구하고, 본 공정에서 얻어진 디히드로시트랄(2)의 순도가 높다. 본 방법의 결과는 특히 3-메틸-2-부텐알이 쉽게 재순환되기 때문에, 비용이 많이 드는 사프라날에 대한 매력적인 생성 경로를 보인다.
실시예 8
카르복실산 및 3차 이민의 존재하에 3-메틸-2-부텐알의 자체-알돌 축합
실시예 1에 기재된 절차에 따라, 3-메틸-2-부텐알 97 mg (1.15 mmol), 테트라히드로푸란 (99.5+%, BHT 25 ppm으로 억제됨) 1.00 mL, 톨루엔 (A.C.S. 시약-등급) 1.00 mL, 노난산 0.10 mL (0.57 mmol), 무수 황산나트륨 (과립) 250 mg, 및 N-다이이소프로필에틸아민 40 마이크로리터 (0.23 mmol)의 혼합물을 온화한 환류(65-67℃, 외부 오일조 온도)에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 헥산 4.0 mL 및 무수 탄산칼륨 150 mg을 플라스크에 첨가하고, 이어서 혼합물을 상온에서 60분 동안 교반하여 노난산을 중성화하였다. 이어서, 실시예 1의 절차에 기재된 대로 생성물을 분리하여, 8 mg의 물질을 얻었다. 후자의 물질을 양성자 NMR 분석하여, 알데히드의 양성자 신호 통합에 기초하여, 그것이 각각 6:1:1 비의 디히드로시트랄(2), 디히드로라반둘랄(1), 4,6,6-트리메틸-1,3-시클로헥사디엔-1-카르복스알데히드(3) 혼합물임이 나타났다.

Claims (23)

  1. 3-메틸-2-부텐알의 1,2-자체 알돌 축합 생성물을 형성하기에 충분한 조건하에서, 약산 및 아민의 존재하에 10℃ 이상의 온도에서 3-메틸-2-부텐알을 반응시키는 것을 포함하는 3-메틸-2-부텐알의 1,2-자체 알돌 축합 생성물의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 아민이 1차 아민을 포함하고, 3-메틸-2-부텐알의 α-1,2-축합 생성물을 형성하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 아민이 2차 아민 또는 3차 아민을 포함하고, 3-메틸-2-부텐알의 γ-1,2-축합 생성물을 형성하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 약산이 약 2 내지 약 6의 물에 대한 pKa를 가지는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 약산이 약 2 내지 약 6의 물에 대한 pKa를 가지는 카르복실산을 포함하는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 카르복실산이 R이 C1 내지 C17 알킬인 화학식 RCO2H의 알칸산을 포함하는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 알칸산이 아세트산, 프로피온산, 부탄산, 펜탄산, 헥산산, 헵탄산, 옥탄산, 노난산, 데칸산, 도데칸산, 테트라데칸산, 헥사데칸산, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  8. 제5항에 있어서, 상기 카르복실산이 방향족 카르복실산을 포함하는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 방향족 카르복실산이 벤조산을 포함하는 것인 방법.
  10. 제5항에 있어서, 상기 카르복실산이 알칸디오익산을 포함하는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 알칸디오익산이 헥산디오익산, 타르타르산, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 약산이 약산성 이온 교환 수지를 포함하는 것인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 아민이 알킬 1차 아민을 포함하는 것인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 아민이 R1이 2차 알킬, 시클로알킬, 및 3차 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 H2NR1의 알킬 1차 아민을 포함하는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 알킬 1차 아민이 tert-옥틸아민, tert-부틸아민, 시클로헥실아민, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 아민이 다이알킬 2차 아민을 포함하는 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 다이알킬 2차 아민이 다이에틸아민, 다이이소부틸아민, 모르폴린, 피롤리돈, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  18. 제1항에 있어서, 상기 아민이 트리알킬 3차 아민을 포함하는 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 트리알킬 3차 아민이 트리에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  20. 제2항에 있어서, (2E)-5-메틸-2-(1-메틸에테닐)-2,4-헥사디에날을 형성하는 방법.
  21. 제3항에 있어서, (2E,4E)-3,7-다이메틸-2,4,6-옥타트리에날을 형성하는 방법.
  22. 1,2-자체 알돌 축합 생성물을 형성하기에 충분한 조건하에서, 약산 및 아민의 존재하에 10℃ 이상의 온도에서 2개 이상의 γ-수소를 가지는 α,β-불포화 알데히드를 반응시키는 것을 포함하는 1,2-자체 알돌 축합 생성물의 제조 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 2개 이상의 γ-수소를 가지는 α,β-불포화 알데히드가 (E)-2-부텐알, 트랜스-2-메틸-2-부텐알, 및 (E)-2-펜텐알로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
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