KR20100126367A

KR20100126367A - 사마귀, 우종 및 건선성 플라크의 치료를 위한 생귀나린, 첼레리트린 또는 첼리도닌을 포함하는 제제

Info

Publication number: KR20100126367A
Application number: KR1020107020090A
Authority: KR
Inventors: 에지오 봄바르델리; 가브리엘레 폰타나; 파올로 모라쪼니; 안토넬라 리바; 마씨모 론치
Original assignee: 인데나 에스.피.에이
Priority date: 2008-03-10
Filing date: 2009-03-09
Publication date: 2010-12-01
Also published as: US20120263810A1; ITMI20080395A1; CN101959517A; PL2262503T3; WO2009112226A1; US9393280B2; JP2011513449A; IL208030A0; EP2262503A1; DK2262503T3; AU2009224936A1; CA2718384C; PT2262503E; IL208030A; US8226994B2; WO2009112226A8; RU2010137335A; US20110014306A1; EP2262503B1; ES2467104T3

Abstract

본 발명은 일반적인 피부 사마귀 및 우종, 항문 및 외음부 사마귀 및 건선성 플라크의 치료를 위한, 생귀나린, 첼레리트린 또는 첼리도닌 또는 그들의 염 또는 그들을 포함한 추출물을 포함하는, 적절한 운반체 및/또는 부형제와 혼합된 제제를 제공한다.

Description

사마귀, 우종 및 건선성 플라크의 치료를 위한 생귀나린, 첼레리트린 또는 첼리도닌을 포함하는 제제{Formulations with sanguinarine, chelerythrine or chelidonine for the treatment of warts, verrucas and psoriatic plaques}

본 발명은 일반적인 피부 사마귀(wart) 및 우종(verruca), 항문(anal) 및 외음부(vulvar) 사마귀 및 건선성 플라크의 치료에 유용한 약제학적 제제와 관련된다.

본 발명의 제제는 치료대상 영역에 따라, 유리된(free) 또는 염화된 벤조페난트리딘 알칼로이드 및 적절한 운반체를 포함한다. 상기 알칼로이드는 그들을 사마귀, 우종 및 건선의 치료에 유용하게 만드는 강력한 항증식, 항균, 항진균(antifungal), 진통제, 항혈관형성 및 항염증 작용을 갖는다.

다중불포화산(polyunsaturated acid)이 풍부한 식물성 오일(vegetable oil)은 알칼로이드의 흡수를 용이하게 하는 운반체로서 사용된다.

사마귀(wart) 및 우종(verruca)은 인간 유두종 바이러스 및 거대세포 바이러스(cytomegalovirus)에 의한 피부 상피 및 점막의 감염의 결과이고, 신생물(neoplasm)로서 간주될 수 있다. 이러한 감염은 광범위의 다양한 양성 및 악성 종양과 연관될 수 있으므로 적절한 치료가 필요하다. 감염시키는 바이러스에 따라, 사마귀는 보통 몸의 모든 부분, 손 및 얼굴 위에, 특히 항문 생식기(anogenital) 영역에 존재한다. 항문 생식기 사마귀는 보통 피부 및 인접 점막층(proximal mucosa)를 침범한다. 포경 수술을 한 남자 및 남성 동성애자에서, 귀두 및 요도구도 포함된다. 여성에서, 이러한 사마귀는 섬유상피종 및 다양한 양성 또는 악성 점막피부 종양으로 변질될 수 있다. 많은 경우에 있어 사마귀의 합병증은 심한 가려움, 가끔의 출혈, 및 종종 세균 및 진균 감염을 포함한다. 사마귀의 다른 널리 퍼진 형태는 중장년층(elderly people)에 영향을 미친다; 이 사마귀들은 얼굴, 목, 및 가슴에 위치하여 보기 안 좋은 외모 및 기능적 장애를 유발한다.

사마귀 및 우종을 앓고 있는 환자들에게 흔히 불안 및 우울증이 발병한다. 이러한 장애를 위한 현재 치료 방법은, 항상 완벽하게 효과적이진 않지만, 보통의 결과를 갖으면서 국소적 및 전신적으로 사용되는, 5-플루오로우라실과 같은 바이러스 항대사물질, 또는 포도필로톡신(podophyllotoxin) 및 인터페론과 같은 제품의 사용을 포함한다. 수 개월의 국소 적용을 필요로 하는, 우종 및 사마귀의 치료를 위한 차 추출물이 최근 미국에서 승인되었다. 외부 사마귀와 우종을 위한 일차 치료방법(first-line treatment)은 여전히 외과수술로, 제거할 수 있는 덩어리의 절제 및 완전한 제거를 보장하기 위한 여러 번의 치료의 반복을 포함한다. 이 질병이 얼마나 전염성이 있는지 생각한다면, 수개월은 상기 질병을 제거하는데 허용할 수 없는 긴 시간이다.

건선성 플라크의 일차 치료 방법은 일반적으로 각질 용해제 및 피부 연화제 작용을 하는 제품을 사용하는 것으로 이루어지나, 이는 문제점을 해결하지 못한다. 코르티코스테로이드의 사용은 그의 알려진 부작용 때문에 일반적으로 권장되지 않는다.

가장 널리 연구되고 있는 식물 중 하나인 생귀나리아 카나덴시스(Sanguinaria canadensis)는 이미 아메리칸 원주민에 의해 종양 및 피부 궤양을 치료하기 위해 사용되었다. 다른 양비귀과 (Papaveraceae)에서도 흔한, 생귀나린(sanguinarine), 첼레리트린(chelerythrine), 첼리도닌(chelidonine) 및 다른 부수적인 것들과 같은 다수의 알칼로이드가 이 식물, 특히 그의 뿌리로부터 분리되어 왔다.

이러한 모든 식물들은 민간 요법에서 약용 식물로서의 그들의 용도를 고려하여 금세기의 초기부터 연구되어 왔다. 첼리도니움 마주스 (Chelidonium majus)의 황색 라텍스는 사마귀, 우종 및 양성 피부 종양을 치료하는데 과거에 사용되었다; 그러나, 이것의 사용은 심각한 내약성(tolerability) 문제 때문에 오랫동안 중지되었다. 이러한 알칼로이드, 특히 첼리도닌(chelidonine)의 가장 널리 퍼진 용도는 결핵 또는 리슈만편모충증 및 말라리아와 같은 원충증(protozoa)과 같은 감염성 질병의 치료였다; 그러나, 그들의 전신적인 독성(systemic toxicity)은 그들의 장기간의 사용을 방해하였다.

종양의 치료용 약제의 제조를 위한 벤조페난트리딘 알칼로이드 또는 그의 염의 용도가 동일한 출원인에 의해 2008년 2월 20일에 출원된 이탈리아 특허출원 제MI2008A284호에 개시된다. 특히 생귀나린, 첼레리트린 또는 첼리도닌으로부터 선택된 벤조페난트리딘 알칼로이드의 용도가 개시된다.

동일한 출원인에 의해 2008년 1월 11일에 출원된 이탈리아 특허출원 제MI2008A38호는 점막염, 특히 화학요법, 방사능요법 또는 면역억제 치료에 의해 유도된 점막염의 치료 또는 예방을 위한 생귀나린 또는 첼레리트린, 또는 그의 염 또는 그들을 포함하는 추출물을 포함하는 제제를 기술한다.

발명의 상세한 설명

현재 놀랍게도 벤조페난트리딘 알칼로이드 생귀나린, 첼레리트린 및 첼리도닌의 유리된 형태 또는 염화된 형태가 일반 피부 사마귀 및 우종(중장년층의 전형적인 우종 포함), 항문 및 외음부 사마귀, 및 건선성 플라크를 치료하는데 유리하게 사용될 수 있다는 사실을 발견하였다.

따라서 본 발명은 일반 피부 사마귀 및 우종, 항문 및 외음부 사마귀, 및 건선성 플라크의 치료를 위한, 적절한 운반체 및/또는 부형제와 혼합된, 생귀나린, 첼레리트린 또는 첼리도닌 또는 그들의 염 또는 그들을 포함하는 추출물을 포함하는 제제를 제공한다.

생귀나린, 첼레리트린 및 첼리도닌은 실질적으로 순수한 형태 또는 생귀나리아 카나덴시스(Sanguinaria canadensis), 마클레아이아 코르다타(Macleaya cordata) 또는 마클레아이아 마크로카르파(Macleaya macrocarpa), 또는 첼리도니움 마주스(Chelidonium majus)의 추출물의 형태로 존재할 수 있다.

또한 본 발명은 일반 피부 사마귀 및 우종, 항문 및 외음부 사마귀, 및 건선성 플라크의 치료용 약제의 제조를 위한 생귀나린, 첼레리트린 또는 첼리도닌, 또는 그의 염 또는 그들을 포함하는 추출물의 용도에 관한 것이다.

국소적인 적용에 의해 투여된, 본 발명에 따른 제제는 주변 조직을 자극하지 않고 빠르게 사마귀, 우종 및 건선성 플라크를 제거한다. 상기 치료는 한 달이 채 안되어 치료의 중단을 필요로 하는 부작용을 유발하지 않고 상기 질병을 치료한다.

또한 루테인산(luteic acid)과 이러한 알칼로이드의 염은 본 발명의 목적에 특히 효과적이라는 것을 발견했다. 상기 염은 알칼로이드의 술페이트 또는 클로라이드를 루테인 산 소듐 또는 포타슘 염과 반응시킨 후 결정화시켜 제조한다.

본 발명의 제제는 또한 항바이러스 작용을 강화하기 위해 프로시아니딘(procyanidin) 또는 그를 포함하는 추출물의 형태를 포함할 수 있다.

따라서, 바람직한 양태에 따르면, 본 발명의 제제는 프로시아니돌 화합물(procyanidolic compound), 특히 비티스 비니페라(Vitis vinifera)의 추출물 및 프로시아니딘 A2, B2 및 B6를 포함할 수 있다. 특히 바람직한 양태에 따르면, 본 발명의 제제는 프로안토시아니딘(proanthocyanidin) A2와 배합될 것이다.

또한, 사마귀, 우종 및 건선은 흔히 가려움을 유발하므로, 본 발명에 따른 알칼로이드는 그의 칸나비노이드(cannabinoid) CB1 및 CB2 수용체와 결합하는 능력으로 인해 말초 통증 및 가려움을 감소시키는 다중불포화산의 이소부틸아미드 또는 그들을 포함하는 추출물과 배합될 수 있다. 이소부틸아미드와 알칼로이드의 배합은 어떤 경우에는 사회 생활을 어렵게 만드는, 사마귀와 우종, 바이러스에 의해 영향받은 부분의 염증 및 가려움을 제거함으로써 시너지적으로 작용한다.

그 결과, 더 바람직한 양태에 따르면, 본 발명의 제제는 잔토실룸 분게아눔(Zanthoxylum bungeanum) 또는 에키나세아 안구스티폴리아(Echinacea angustifolia)의 친지질성 추출물 또는 펠리토린(pellitorine)과 같은 단일 이소부틸아미드도 포함할 수 있다.

바람직한 일 양태에 따르면, 본 발명의 제제는 바람직하게는 유리된 또는 염화된 형태의 생귀나린, 첼레리트린 또는 첼리도닌을 인간 피부 1 제곱센티미터 당 0.1 mg 내지 1 mg 범위의 양으로 포함할 것이다.

바람직한 일 양태에 따르면, 본 발명의 제제는 바람직하게는 0.01 mg 내지 0.1 mg의 상기 이소부틸아미드를 그 자체 또는 그를 포함하는 추출물의 형태로 포함할 것이다.

바람직한 일 양태에 따르면, 본 발명의 제제는 물/오일 에멀젼 또는 에노테라 비에니스(Enothera biennis), 리눔 우사티시뭄(Linum usatissimum), 리베스 니그룸(Ribes nigrum) 등의 오일과 같은 다중불포화 지방산, 특히 오메가-3,이 풍부한 오일로 제제화될 수 있고, 이는 활성 성분의 조직 및 세포 침투를 증가시킨다.

본 발명의 제제는 적절한 부형제와 함께 "Remington's Pharmaceutical Handbook", Mack Publishing Co., N. Y., USA에 기술된 것과 같은 잘 알려진 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 제제의 예는 크림, 연고, 분말, 로션 등을 포함한다.

내부 사마귀를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 질 페서리(vaginal pessary) 또는 좌약 또는, 내부 체온에서 용해되는 캡슐을 포함하는, 질 또는 항문 치료를 위한 동등한 제제로서 제제화될 수 있다.

각질화된 플라크(keratinised plaque)를 갖는 건선의 치료를 위해, 제제는 영향 받은 부분에 수분을 유지하도록 하는 부형제에 기반할 것이다.

하기 개시된 실시예들은 본 발명을 예시한다.

실시예 1- 질( vaginal meatus )에 삽입되도록 디자인된 연질 젤라틴 캡슐을 위한 유성 현탁액

마클레아이아 코르다타 친지질성 추출물(75%) 15 mg

프로시아니딘 A2 20 mg

에키나세아 안구스티폴리아 이소부틸아미드 0.5 mg

콩 레시틴 (Soya lecithin) 50 mg

밀랍 50 mg

식물성 오일 800 mg 을 위한 충분한 양(q.s. for 800 mg)

실시예 2 - 크림 (수-중-유 에멀젼 )

첼리도닌 루티에이트(Chelidonine luteate) 200.00 mg

프로시아니딘 A2 400.00 mg

잔토실룸 분게아눔 친지질성 추출물 200.00 mg

프로필렌 글리콜 10.00 g

이소프로필 미리스테이트(Isopropyl myristate) 5.00 g

세틸 알코올(Cetyl alcohol) 5.00 g

폴리소르베이트 3.00 g

카르보머(Carbomer) 0.40 g

메틸 p-히드록시벤조에이트 0.10 g

프로필 p-히드록시벤조에이트 0.05 g

정제수 100 g을 위한 충분한 양

실시예 3 - 질 페서리

마클레아이아 알카로이드 분획(fraction) 3.0 mg

프로안토시아니딘(proanthocyanidin) A2 20.0 mg

에키나세아 안구스티폴리아 이소부틸아미드 0.5 mg

지방산의 글리세리드 2.0 g을 위한 충분한 양

실시예 4 - 건선 연고

마클레아이아 알칼로이드 분획 300.00 mg

비티스 비니페라 전체 프로시아니딘 300.00 mg

프로필렌 글리콜 10.00 g

이소프로필 미리스테이트(Isopropyl myristate) 3.00 g

에노테라 비에니스 오일(Enothera biennis oil) 2.00 g

세틸 알코올 5.00 g

폴리소르베이트 3.00 g

카르보머 0.40 g

메틸 p-히드록시벤조에이트 0.10 g

프로필 p-히드록시벤조에이트 0.05 g

정제수 100.00 g을 위한 충분한 양

Claims

적절한 운반체 및/또는 부형제와 혼합된, 생귀나린, 첼레리트린 또는 첼리도닌 또는 그들의 염 또는 그들을 포함한 추출물을 포함하는, 일반적인 피부 사마귀 및 우종, 항문(anal) 및 외음부(vulvar) 사마귀 및 건선성 플라크의 치료를 위한 제제.
제1항에 있어서, 생귀나린을 포함하는 것인 제제.
제1항에 있어서, 첼레리트린을 포함하는 것인 제제.
제1항에 있어서, 첼리도닌을 포함하는 것인 제제.
제1항에 있어서, 생귀나리아 카나덴시스(Sanguinaria canadensis), 마클레아이아 코르다타(Macleaya cordata) 또는 마클레아이아 마크로카르파(Macleaya macrocarpa), 또는 첼리도니움 마주스(Chelidonium majus)의 추출물을 포함하는 것인 제제.
제1항에 있어서, 상기 생귀나린, 첼레리트린 또는 첼리도닌은 루테인산과의염의 형태인 것인 제제.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 비티스 비니페라(Vitis vinifera)의 추출물, 프로시아니딘 A2, B2 및 B6, 및 프로안토시아니딘 A2로부터 선택된 프로시아니돌 화합물(procyanidolic compound)도 포함하는 것인 제제.
제7항에 있어서, 프로안토시아니딘 A2를 포함하는 것인 제제.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 천연 또는 합성 이소부틸아미드도 포함하는 것인 제제.
제9항에 있어서, 상기 이소부틸아미드는 잔토실룸 분게아눔(Zanthoxylum bungeanum) 또는 에키나세아 안구스티폴리아(Echinacea angustifolia)의 친지질성 추출물에 함유된 것인 제제.
제9항에 있어서, 상기 이소부틸아미드는 펠리토린(pellitorine)으로 구성된 것인 제제.
제1항 내지 10항 중 어느 한 항에 있어서, 크림, 연고, 분말, 로션, 질 페서리 또는 좌약, 내부 체온에서 용해되는 캡슐, 또는 동등한 제제의 형태인 것인 제제.
일반적인 피부 사마귀 및 우종, 항문 및 외음부 사마귀 및 건선성 플라크의 치료용 약제의 제조를 위한, 생귀나린, 첼레리트린 또는 첼리도닌, 또는 그들의 염 또는 그들을 포함하는 추출물의 용도.
제13항에 있어서, 상기 생귀나린, 첼레리트린 또는 첼리도닌은 루테인산으로 염화되는 것인 용도.
제13항 또는 제14항 중 하나 이상에 있어서, 비티스 비니페라의 추출물, 프로시아니딘 A2, B2 및 B6, 및 프로안토시아니딘 A2로부터 선택된 프로시아니돌 화합물과 배합된 것인 용도.
제13항 내지 제15항 중 하나 이상에 있어서, 천연 또는 합성 이소부틸아미드와 배합된 것인 용도.