KR101431987B1 - 펠리토린을 유효성분으로 포함하는 접촉성 피부염 개선용 조성물 - Google Patents
펠리토린을 유효성분으로 포함하는 접촉성 피부염 개선용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 펠리토린을 유효성분으로 포함하는 접촉성 피부염 개선용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물의 유효성분인 펠리토린 화합물은 강력한 다양한 염증성 질환의 초기에 분비되어 염증 반응을 촉발하는 사이토카인인 IL-1β의 분비를 억제할 뿐만 아니라 T 세포의 증식과 T 세포가 분비하는 사이토카인인 IL-2, IL-4, IFN-γ등의 분비의 억제를 통해 면역 조절 효과를 나타낸다. 또한, IL-1β의 분비를 억제하고 카스파제-1(caspase-1)의 분해절단을 억제하며, 세포 독성이 없고, 접촉성 피부염 동물모델 대상으로 한 실험에서 접촉성 피부염에서의 피부 두께를 감소시키는 치료 활성을 나타내는바, 접촉성 피부염과 같은 염증성 피부 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물, 화장품학적 조성물, 기능성 식품 조성물 등으로 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
Description
본 발명은 펠리토린을 유효성분으로 포함하는 접촉성 피부염 개선용 조성물에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 해풍등으로부터 분리된 (E,E)-N-(2-메틸프로필)2,4-데카디엔아마이드를 유효성분으로 포함하는 접촉성 피부염 개선용 조성물에 관한 것이다.
해풍등(Piper kadsura)은 후추등의 줄기로써, 후추등은 후추과의 상록 덩굴 식물이며, 한국 남부, 일본, 타이완 등에 분포하는 식물이다. 후추등의 이명으로는 바람등칡, 풍등덩굴, 호초등 등으로 불린다. 예로부터 풍사를 몰아내고 습사를 없애며 기와 혈을 잘 통하게 하고 순환을 조절하는 효능이 있다. 풍한습(風寒濕)으로 인해 저린 증상, 관절통, 근맥(筋脈)의 경련, 타박상, 천식, 만성 해수(咳嗽)를 치료하는 약재로 알려져 있다. 본 식물의 성분 연구를 통해 futoxide, futeonene, futoquinol, futoamide가 함유되어 있고, 특히, futoxide의 함유량이 가장 많으며 종양에 대한 억제 효과가 보고되어 있다. 그 이외에도 β-sitosterol, stigmasterol 및 다양한 정유 성분들이 함유되어 있다고 보고된 바 있다. 한편 활성 연구로는 항종양 및 항염증 활성이 보고된바 있다.
피부에 습진을 일으키는 질병으로는 크게 두 가지로 분리할 수 있으며, 이는 "알레르기 접촉성 피부염"과 "아토피 피부염"이 대표적이다. 이 둘은 임상적으로 소양증을 동반하고, 급성 병변 시에는 홍반, 염증 및 진물 등이 발생한다는 공통점이 있으나, 대표적인 차이점으로는 알레르기 접촉성 피부염은 접촉성 피부염을 일으킨다고 알려진 물질을 사용하기 시작하는 나이 연령대에서부터 병이 발생하기 시작하는 반면, 아토피 피부염은 영유아기 때부터 질병이 발생하게 된다. 즉 발병 나이부터 근본적인 차이가 있으며, 흥미로운 사실은 아토피 피부염 환자는 피부 장벽에 문제가 있어 알레르겐이 쉽게 투과하여 알레르기 접촉성 피부염이 잘 발생할 것 같지만, 실제 임상에서 자주 관찰되지는 않는다. 뿐만 아니라 알레르기 접촉성 피부염의 주 항원은 화학물질이고, 아토피 피부염의 발생 혹은 악화와 관련된 것은 집먼지 진드기, 땅콩, 우유, 계란과 같은 음식물 등에 의한 원인으로 발생하게 된다. 이러한 사실들은 알레르기 접촉성 피부염의 발생 기전은 아토피 피부염과는 다를 것이라는 것을 뒷받침하고 있다. 면역학적인 측면에서 또한 알레르기 접촉성 피부염은 "Sensitization"과정이 중요하며 주로 langerhans cell과 CD4+Tcell이 관여한다. 아토피피부염의 경우는 "Th2 prone cytokine profile"이 아토피피부염의 발생에 관여한다(Emanuela C et al, 2000; Peck Y et al, 2007).
그 중 접촉성 피부염은 외부 물질과의 접촉에 의하여 발생하는 피부염을 말하며 외부 물질은 주로 화학물질에 반응하는 피부 면역 세포의 감작 반응에 의한다. 과거 농경 사회에서는 이런 접촉성 피부염의 주원인이 식물이나 자연에 존재하였으나, 산업화 환경에서는 새로 합성된 물질, 환경오염 물질 및 생활 중에 접하는 다양한 물질 (섬유, 의약품, 화장품, 생활용품, 살충제 등)이 원인이 되는 경우가 계속 증가하고 있다. 또한 잦은 목욕, 냉난방 시설과 같은 생활 습관 및 환경의 변화도 접촉성 피부염의 증가나 그 양상의 변화에 기여하고 있다. 일예로 북미에서 1970년에서부터 2002년까지 32년간 피부과에서의 첩포 시험 데이터를 분석하였는데, carbamates, balsam of Peru, thimerosal, formaldehyde, imidazolidinyl urea, methyldibromo glutaronitril에 대한 양성 반응은 증가하고, 일부 항원에 대한 양성반응은 변화 없음 등의 양상을 제시하였는데(Tudela E et al, 2008), 이는 산업 및 생활환경의 변화를 반영하는 것으로 해석할 수 있다. 접촉성 피부염은 자극 피부염(Irritant Contact Dermatitis)과 알레르기 접촉성 피부염 (Allergic Contact Dermatitis)으로 구분할 수 있다. 자극 피부염은 특정 물질이 일정한 농도로 피부를 자극하게 되면 거의 모든 사람에게 일어나는 피부염을 말하고, 알레르기 접촉성 피부염 (Allergic Contact Dermatitis)은 일반적으로 지칭하는 알레르겐 또는 항원이라 불리는 물질이 정상인에게는 피부염을 일으키지 않으나, 이물질에 감작된 사람에게 한해 피부염을 일으키는 경우를 말한다. 알레르기 접촉성 피부염의 원인 물질은 대부분 화학 물질로 니켈, 크롬 및 코발트와 같은 단순한 원소도 있으나 구조가 복잡한 유기 화합물이 대부분으로 이러한 물질들은 보통 합텐 (hapten)이라 부른다. 알레르기 접촉성 피부염이 발생하는 과정은 크게 민감화기(Sensitization phase)와 유발기(elicitation phase)의 두 단계로 구분할 수 있다. 민감화기는 항원이 피부로 들어가면 표피의 랑게르한스 세포(Langerhan celll, 이하 "LC"로 약함) 또는 진피의 진피수지상세포(dermal dendritic cell, 이하 "DDC"로 약함)가 이 항원을 흡수하고 처리과정을 거치며 성숙한 LC 또는 DDC는 국소림프절로 이동하고 국소 림프절에서 T세포에게 항원을 제공함으로써 항원 특이 T세포가 증식된다(Frosch et al., 2006). 유발기는 항원이 다시 피부와 접촉하였을 때 LC 또는 DDC가 이미 피부에 존재하는 항원특이성 T세포에 항원을 제공함으로써 사이토카인(IFN-γ, IL-2 등) 및 케모카인이 분비되고 염증세포침윤이 일어나는 염증 반응이 증폭되는 단계로 실제 육안으로 관찰되는 피부염이 발생하는 단계다. 특정 물질에 대해 한번 접촉성 피부염이 발생하는 경우 평생 피부 과민반응이 일어나게 되므로, 접촉 환자의 경우 피부염을 매개하는 물질을 확인하고 그 물질에 대한 노출을 피하는 것이 최선의 방법이다. 접촉성 피부염을 발생시키는 물질의 감작 유발 가능성의 검사는 수지상세포(dendritic cell)에 화학물질을 첨가하여 배양한 뒤 알레르기 염증성 질환 발생에 기여하는 cytokine인 IL-1β의 분비를 측정하는 방법이 고안되는 등 IL-1β의 중요성이 점차 증가되고 있다(Hulette et al. 2002, Kimber et al. 2004, Ryan et al. 2001). 인터루킨 1(IL-1)은 전형적인 다기능성 사이토카인으로서 IL-1α, IL-1β와 IL-1R-a(antagonist)가 존재한다. IL-1β의 생물학적 기능은 매우 낮은 농도에서도 활성을 갖는다. 특히, IL-1β는 31kDa의 전구체 형태로 만들어져 세포질에 존재한다. 만들어진 전구체는 ICE(IL-1β-converting enzyme 또는 Caspase-1)에 의한 절단 과정을 거치면서 17kDa의 활성화된 형태로 세포 밖으로 분비되어 진다. 분비된 IL-1β는 다양한 케모카인과 프로스타그란딘, 그리고 유도성 nitiric oxide(iNOS)와 같은 염증 매개체들의 생합성을 촉진한다(Inflamm Res. 2007; Clin Exp Rheumatol. 2006). 그러므로 골과 연골의 파괴를 유도하거나 면역 세포의 분화를 촉진하는 등 초기단계의 염증 반응을 유도하여 면역 질환을 야기한다(Arthritis Rheum. 2005 ; Immunity. 2009; J Immunol. 2008). 그러므로 IL-1β는 TNF-α와 함께 면역 질환의 중요한 표적으로 인식되고 있다. 최근 IL-1β를 중화시키는 Rilonacept와 같은 단일 항체 치료제는 관절염이나 염증성 장질환에 탁월한 효과가 있는 것으로 알려져 있다(Arthritis Rheum. 2008 ; Ann Rheum Dis., 2009). 그러므로 체내의 IL-1β의 활성을 억제하기 위해 항체로 중화시키는 방법 이외에 세포질 내에 존재하는 IL-1β 전구 단백질을 성숙한 형태로 바꿔주는 inflammasom의 활성화를 막아 IL-1β의 분비를 억제하는 것이 매우 효과적이라는 것이 최근 연구 결과이다.
상기에서 기재한 바와 같이, 접촉성 피부염을 치료하기 위한 천연물 소재를 개발하는 것이 주요한 과제의 대상이 되고 있고, 이에 대한 연구가 이루어지고 있으나(한국공개특허 제10-2012-0098307호), 아직 미비한 실정이다.
본 발명자들은 천연물로부터 항염 및 항접촉 피부염 활성을 갖는 활성 화합물을 발굴하기 위해 연구 노력한 결과, 해풍등(Piper kadsura)으로부터 아마이드(amide) 화합물인 펠리토린 (Pellitorine)을 처음 분리하였고, 상기 화합물은 대식세포에서 인프라마좀의 활성화를 통해 분비되는 IL-1β를 억제 할 뿐만 아니라 T 세포의 증식과 T 세포가 분비하는 사이토카인을 억제하는 활성을 가짐을 실험적으로 확인하였으며, 접촉성 피부염 동물모델을 대상으로 한 실험에서 접촉성 피부염에서의 피부 두께를 감소시키는 치료 활성을 나타냄을 확인하고, 이에 기초하여 본 발명을 완성하게 되었다.
이에, 본 발명은 펠리토린을 유효성분으로 포함하는 접촉성 피부염 개선용 조성물을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 접촉성 피부염 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명의 일 구현예로, 상기 화학식 1의 화합물은 사이토카인 IL(interleukin)-2, IL-4, IL-1β 또는 IFN-γ의 분비를 억제하는 활성을 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 화학식 1의 화합물은 카스파제-1(caspase-1)의 분해절단을 억제하는 활성을 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 조성물은 피부 외용 제형을 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 피부 외용 제형은 파우더, 젤, 연고, 크림, 액체 또는 에어로졸 제형인 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 접촉성 피부염 예방 또는 개선용 화장품학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명의 일 구현예로, 상기 조성물은 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이로 구성된 군으로부터 선택되는 제형을 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 화학식 1의 화합물은 사이토카인 IL(interleukin)-2, IL-4, IL-1β 또는 IFN-γ의 분비를 억제하는 활성을 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 화학식 1의 화합물은 카스파제의 분해절단을 억제하는 활성을 갖는 것을 특징으로 한다.
더욱이, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 접촉성 피부염 예방 또는 개선용 기능성식품 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명의 일 구현예로, 상기 화학식 1의 화합물은 사이토카인 IL(interleukin)-2, IL-4, IL-1β 또는 IFN-γ의 분비를 억제하는 활성을 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 화학식 1의 화합물은 카스파제-1(caspase-1)의 분해절단을 억제하는 활성을 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 조성물의 유효성분인 펠리토린 화합물은 강력한 다양한 염증성 질환의 초기에 분비되어 염증 반응을 촉발하는 사이토카인인 IL-1β의 분비를 억제 할 뿐만 아니라 T 세포의 증식과 T 세포가 분비하는 사이토카인인 IL-2, IL-4, IFN-γ등의 분비의 억제를 통해 면역 조절 효과를 나타낸다. 또한, IL-1β의 분비를 억제하고 카스파제-1(caspase-1)의 분해절단을 억제하며, 세포 독성이 없고, 접촉성 피부염 동물모델 대상으로 한 실험에서 접촉성 피부염에서의 피부 두께를 감소시키는 치료 활성을 나타내는바, 접촉성 피부염과 같은 염증성 피부 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물, 화장품학적 조성물, 기능성 식품 조성물 등으로 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 anti-CD3 및 CD28의 자극에 의한 T 세포 증식을 억제하는 펠리토린의 효과를 확인한 실험 결과이다.
도 2는 세포가 anti-CD3 및 CD28의 자극을 받아 활성화 되면서 분비하는 T 세포 증식 사이토카인인 IL-2의 분비를 억제하는 펠리토린의 효과를 확인한 실험 결과이다.
도 3은 T 세포가 anti-CD3 및 CD28의 자극을 받아 활성화되는 과정에서 Th1 세포군의 대표 사이토카인인 IFN-γ의 분비를 억제하는 펠리토린의 효과를 확인한 실험 결과이다.
도 4는 T 세포가 anti-CD3 및 CD28의 자극을 받아 활성화되는 과정에서 Th2 세포군의 대표 사이토카인인 IL-4의 분비를 억제하는 펠리토린의 효과를 확인한 실험 결과이다.
도 5는 복강 대식세포에 존재하는 인프라마좀(Inflammasomes)이 LPS와 ATP의 자극에 의해 활성화 되면서 유도되는 IL-1β의 분비를 억제하는 펠리토린의 효과를 확인한 실험 결과이다.
도 6은 대식 세포 밖으로 유리된 IL-1β와 인프라마좀을 구성하는 단백질의 하나인 caspase-1의 분해절단을 억제하는 펠리토린의 효과를 확인한 실험 결과이다.
도 7은 접촉성 피부염 동물모델(Balb/C mice) 대상으로 한 실험에서 접촉성 피부염유발 쥐에서 피부 두께를 측정한 실험 결과이다.
도 2는 세포가 anti-CD3 및 CD28의 자극을 받아 활성화 되면서 분비하는 T 세포 증식 사이토카인인 IL-2의 분비를 억제하는 펠리토린의 효과를 확인한 실험 결과이다.
도 3은 T 세포가 anti-CD3 및 CD28의 자극을 받아 활성화되는 과정에서 Th1 세포군의 대표 사이토카인인 IFN-γ의 분비를 억제하는 펠리토린의 효과를 확인한 실험 결과이다.
도 4는 T 세포가 anti-CD3 및 CD28의 자극을 받아 활성화되는 과정에서 Th2 세포군의 대표 사이토카인인 IL-4의 분비를 억제하는 펠리토린의 효과를 확인한 실험 결과이다.
도 5는 복강 대식세포에 존재하는 인프라마좀(Inflammasomes)이 LPS와 ATP의 자극에 의해 활성화 되면서 유도되는 IL-1β의 분비를 억제하는 펠리토린의 효과를 확인한 실험 결과이다.
도 6은 대식 세포 밖으로 유리된 IL-1β와 인프라마좀을 구성하는 단백질의 하나인 caspase-1의 분해절단을 억제하는 펠리토린의 효과를 확인한 실험 결과이다.
도 7은 접촉성 피부염 동물모델(Balb/C mice) 대상으로 한 실험에서 접촉성 피부염유발 쥐에서 피부 두께를 측정한 실험 결과이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 접촉성 피부염 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명에서 사용되는 용어, "예방"이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 접촉성 피부염을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료"란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 접촉성 피부염에 의한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 명세서에서 "접촉성 피부염"은 외부 물질과의 접촉에 의하여 발생하는 모든 피부염을 말하며, 아토피 피부염과는 그 발생 기전이 다른 피부염이다.
본 발명의 약학적 조성물은 유효성분으로 상기 화학식 1로 표시되는 화합물인 펠리토린 화합물을 포함하며, 보다 구체적으로는 (E,E)-N-(2-메틸프로필)2,4-데카디엔아마이드이다.
본 발명의 약학적 조성물의 유효성분인 펠리토린 화합물은 천연물, 예를 들어 해풍등(Piper kadsura)으로부터 추출된 것을 사용할 수 있으나, 화학적으로 합성된 것도 추출된 것과 동일한 효과를 나타낸다는 것은 당업자에게 자명하다.
본 발명에서 펠리토린 화합물 분리를 위한 해풍등 추출물은 천연물로부터 추출물을 추출하는 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라, 즉, 통상적인 온도, 압력의 조건 하에서 통상적인 용매를 사용하여 제조할 수 있다. 본 발명의 해풍등 추출물을 추출하기 위한 추출용매로는 추출공정에서 일반적으로 사용할 수 있는 용매를 사용할 수 있으며, 둘 이상의 서로 다른 용매를 순차적으로 사용하여 추출할 수도 있는데, 바람직하게는, 물, 탄소수 1-4개의 무수 또는 함수 저급 알코올(메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올), 아세톤, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트, 디클로로메탄(CH2Cl2), 클로로포름, 헥산(Hexane) 및 1,3-부틸렌 글리콜로 구성된 군으로부터 선택되는 용매를 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이때 본 발명의 펠리토린 화합물 분리를 위한 해풍등 추출물은 상기 용매에 의해 추출한 추출물을 추가적으로 더욱 정제하여 분리한 분획물도 포함하는 의미이다. 이러한 추가적 분리는 바람직하게는 컬럼 크로마토그래피를 행하여 수행하며, 보다 바람직하게는 액체 컬럼 크로마토그래피를 이용한 크기배제(size-exclusion) 크로마토그래피, 이온교환(ion-exchange) 크로마토그래피, 분배 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피 또는 이들 크로마토그래피의 조합을 이용하여 분리 정제할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 해풍등 추출물로부터 유효성분인 화학식 1로 표시되는 펠리토린 화합물은 천연 추출물로부터 단일 화합물을 분리 및 정제하는 통상적인 방법에 의해 얻을 수 있다. 예컨대, 실리카겔 또는 셀라이트(celite)겔 컬럼을 이용한 여과(filtration), 액체 컬럼 크로마토그래피를 이용한 크기배제(size-exclusion) 크로마토그래피, 이온교환(ion-exchange) 크로마토그래피, 분배 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피 또는 이들 크로마토그래피의 조합을 이용하여 분리 정제할 수 있다. 상기 추출물로부터 분리된 단일 화합물은 EI MS (Electron Ionization Mass Spectroscopy), CI (Chemical Ionization Mass Spectroscopy), FABI (Fast Atom Bombardment Ionization), ESI-MS (Electrospray Ionization Mass Spectrometry)와 같은 질량분석법과, 적외선 분광법(IR Sectrum), 핵자기공명법(NMR, Nuclear Magnetic Resonance), CD (Circular Dichroism) 등의 방법을 이용하여 그 구조를 동정하여 확인할 수 있다.
본 발명의 일실시예에서는 해풍등으로부터 펠리토린 화합물을 분리 동정한 후(실시예 1 및 2 참조), 이의 효능을 확인한 결과, 본 발명의 펠리토린 화합물이 T세포의 증식을 억제하고, T세포 군집의 대표적 사이토카인인 IL-2, IL-4, IFN-γ의 분비를 억제할 뿐만 아니라(실시예 3 참조), IL-1β의 분비를 억제하면서 인프라마좀을 구성하는 단백질의 하나인 caspase-1의 분해절단을 억제하는 효능을 가짐을 확인하였다(실시예 4 참조).
또한 본 발명의 다른 실시예에서는 접촉성 피부염 동물 모델에서 펠리토린 활성을 측정한 결과, 펠리토린을 도포하는 경우 접촉성 피부염의 동물모델의 피부염 부위에서의 피부 두께가 효과적으로 감소하는 것을 확인하였다(실시예 5 참조).
따라서, 본 발명의 펠리토린 화합물은 접촉성 피부염과 같은 염증성 피부 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물, 화장품학적 조성물, 기능성 식품 조성물 등으로 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 유효성분으로서 상기 화학식 1로 표시되는 펠리토린 화합물을 포함하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세 결정성셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 한편, 본 발명의 약학적 조성물의 경구 투여량은 바람직하게는 1일 당 0.001-100mg/kg (체중)이다. 본 발명의 약학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구로 투여되는 경우, 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물이 접촉성 피부염의 치료를 위해 적용되는 점을 감안하면, 조성물의 투여는 피부에 국소적으로 도포되어 이루어지는 것이 바람직하다. 본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 유효성분인 화학식 1의 화합물의 농도는 치료 목적, 환자의 상태, 필요기간 등을 고려하여 결정할 수 있으며 특정 범위의 농도로 한정되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화 함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 의하면, 본 발명의 약학적 조성물은 피부외용 제형을 갖는다. 피부외용 제형은 특별히 한정되지 않으며 바람직하게는 파우더, 젤, 연고, 크림, 액체 또는 에어로졸 제형이다.
또한, 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 접촉성 피부염 예방 또는 개선용 화장품학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명의 화장품학적 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 보다 상세하게는, 유연 화장수, 영양 화장수, 영양 크림, 마사지 크림, 에센스, 아이 크림, 클렌징 크림, 클렌징 포옴, 클렌징 워터, 팩, 스프레이 또는 파우더의 제형으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화장품학적 조성물에 함유된 화장품학적으로 유효한 담체는 제형에 따라, 당업계에서 통상적으로 이용되는 담체가 이용될 수 있다. 본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성 유, 식물성 유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로 플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 화장품학적 조성물에 포함되는 성분은 유효 성분과 담체 성분 이외에, 화장품학적 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함하며, 예컨대 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제를 포함할 수 있다.
뿐만 아니라, 또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 접촉성 피부염 예방 또는 개선용 기능성식품 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명에서 사용되는 용어 "개선"이란 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다. 이때 상기 기능성 식품 조성물은 접촉성 피부염 예방 또는 개선을 위하여 해당 질환의 발병 단계 이전 또는 발병 후, 치료를 위한 약제와 동시에 또는 별개로서 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 유효성분을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명의 기능성 식품 조성물에서 유효성분을 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에 본 발명의 조성물은 원료에 대하여 15 중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있다.
본 발명의 기능성 식품 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 유효성분을 함유하는 것 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 당업자의 선택에 의해 적절하게 결정될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[
실시예
]
실시예 1. 해풍등 추출물로부터 펠리토린 (Pellitorine) 화합물 분리
건조한 해풍등(10.2 kg)을 분쇄하여 80% 아세톤으로 실온에서 3회 추출하여 여과한 후 그 추출액을 감압 농축하여 추출물 340g을 얻었다. 그 추출액을 감압 농축한 후 70% MeOH-Hexane, 70% MeOH-Chloroform에 용매 분획하여, 3개의 분획(Hexane layer, Chloroform layer, 70% MeOH layer)으로 나누었고, 그 중 Hexane layer를 Silica gel 컬럼크로마토그래피를 이용하여, 용매는 Hexane-Ethyl Acetate= 1:0 ~ 0:1까지 농도를 높였으며, TLC를 실시하여 17개의 분획으로 나누었고, 그 중 분획 Fr. 9를 DaiSogel ODS-B with MPLC (60% MeOH → 100% MeOH, gradient system) 컬럼크로마토그래피를 실시하여 다시, 6개의 분획 (Fr.9-1 ~ 9-6)으로 나누었고, 그 중 분획 Fr. 9-3을 Silica gel 컬럼크로마토그래피를 이용하여, 용매는 Hexane : CHCl3 : MeOH = 10 : 6 : 0.2를 사용하여 펠리토린(100mg)을 얻었다.
실시예 2. 펠리토린 화합물의 구조 동정
실시예 1에서 얻은 펠리토린 화합물의 1H 및 13C-NMR spectra를 측정하였고, 그 결과는 하기와 같다.
① 1H-NMR (600 MHz, CDCl3)
: δH 7.18 (1H, dd, J= 10.8, 15.0 Hz, H-3'), 6.12 (1H, dd, J= 10.8, 15.0 Hz, H-4'), 6.05 (1H, dt, J= 6.6, 15.0 Hz, H-5'), 5.90 (1H, br s, N-H), 5.81 (1H, d, J= 15.0 Hz, H-2'), 3.15 (2H, t, J= 6.6 Hz, H-1), 2.13 (2H, m, H-6'), 1.80 (1H, m, H-2'), 1.41 (2H, m, H-7'), 1.29 (4H, m, H-8', 9'), 0.92 (6H, d, J= 6.6 Hz, CH3-3, 4), 0.88 (3H, t, J= 7.2 Hz, CH3-10')
② 13C-NMR (150 MHz, CDCl3)
: δc 166.5 (C-1'), 143.0 (C-5'), 141.1 (C-3'), 128.2 (C-4'), 121.8 (C-2'), 46.9 (C-1), 32.8 (C-6'), 31.3 (C-8'), 28.5 (C-7'), 28.5 (C-2), 22.4 (C-9'), 20.1 (C-3, 4), 13.9 (C-10')
상기 결과에 의해, 실시예 1에서 얻은 펠리토린 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는 (E,E)-N-(2-메틸프로필) 2,4-데카디엔아마이드로 확인되었다.
[화학식 1]
실시예 3. 펠리토린 화합물에 의한 면역 세포 활성 조절 효능 평가
3-1. 비장 세포 분리
하기 실험들을 위해 실험동물로부터 비장 세포를 분리하였다. 즉, 실험동물은 6-7 주령의 Balb/C 마우스를 오리엔트바이오(성남, 대한민국)에서 공급받아 사용하였다. 실험동물은 22-24℃, 습도 50%에서 사료와 물을 충분히 공급해 주며 사육하였다. Balb/C 마우스로부터 적출한 비장은 mesh를 이용하여 잘게 파쇄한 뒤 Cell strainer(SPL, 대한민국)를 사용하여 결합 조직 등을 제거한 뒤 원심 분리하여 비장 세포를 얻었다. 얻어진 비장세포에 10ml의 ACK 용액을 첨가하여 상온에서 5분간 반응시켜 적혈구를 제거한 뒤 2차 원심 분리하여 비장세포를 분리하였다.
3-2. 펠리토린 화합물의 T세포 증식 억제능 측정
비장 세포에 존재하는 T 세포를 자극하기 위해 100 μl(1μg/ml)의 anti-CD3 (eBioscicence, USA)로 코팅된 96 well plate에 2×105 cells/well의 농도로 비장 세포를 분주하였다. 펠리토린은 70% 에탄올에 50mM의 stock을 준비한 뒤 50, 25, 12.5, 6.25, 3.125 및 1.5625 μM의 농도로 처리해 주었다. 한 시간 뒤 100 μl(1μg/ml)의 anti-CD28을 첨가한 뒤 48 시간 배양하였다.
비장 세포의 증식 억제 활성의 측정은 EZ-Cytox(대일이화학, 대한민국) 용액을 사용하여 측정하였다. 즉, 48시간의 배양을 마친 각 plate에 EZ-cytox 용액 10μl를 첨가한 뒤 골고루 섞어주고 37℃ 인큐베이터에서 2-4시간 동안 반응하였다. 발색이 이루어지면 450nm에서 흡광도를 측정하여 세포 성장 억제 정도를 확인하였고, 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1 나타낸 바와 같이, 펠리토린을 처리한 경우, T세포의 증식이 유의적으로 억제됨을 확인할 수 있었다.
3-3. 펠리토린의 T 세포 유래 사이토카인 억제 활성 측정
상기 실시예 3-2와 동일한 방법으로 Anti-CD3와 anti-CD28로 자극하고, 펠리토린을 처리한 배양액을 이용하여 T 세포 성장 사이토카인인 IL-2, Th1 세포군의 대표 사이토카인인 IFN-γ 및 Th2 세포군의 대표 사이토카인인 IL-4를 측정하였다. 사이토카인의 측정은 eBioscience (San Diego, CA, USA)사의 ELISA kit를 사용하여 제조사의 가이드라인에 따라 측정하였다. 보다 구체적으로, ELISA용 플레이트에 1X 포획용 항체를 50μl씩 분주한 뒤 4℃에서 16시간 반응시켰다. 코팅된 각 웰을 세척용 완충액으로 3회 세척하고 블로킹(blocking) 용액을 50μl씩 분주한 뒤 상온에서 1시간 반응시켰다. 이를 다시 세척용 완충액으로 3회 세척하고 배양액을 50μl 씩 분주한 뒤 상온에서 2-3시간 반응시켰다. 세척 후 1X 검출용 항체를 50μl 씩 분주한 뒤 상온에서 1시간 동안 반응시켰다. 세척 후 1X 아비딘(avidin)-HRP 항체를 50μl씩 분주한 뒤 상온에서 30분간 동안 반응시켰다. 세척 후 기질 반응 용액을 50μl씩 분주한 뒤, 암소에서 보관하며 충분한 발색이 이루어진 뒤에 황산 용액으로 반응을 정지시켰다. 발색 반응 정지 후 eMAX ELISA 판독기(Molecular devices, CA, USA)를 사용하여 450 nm 에서 흡광도를 측정하였다. 분비된 IL-1β의 양은 표준 곡선을 사용하여 정량화하였고, 그 결과를 도 2 내지 도 4에 나타내었다.
도 2 내지 도 4에 나타낸 바와 같이, 펠리토린을 처리한 경우, IL-2, IFN-γ 및 IL-4의 분비가 유의적으로 억제됨을 확인할 수 있었다.
실시예
4.
펠리토린의
IL
-1β 분비 억제 활성 효능 평가
4-1. 복강 대식세포의 준비
마우스의 복강 대식세포는 카제인을 사용하여 ICR 마우스에서 분리하여 사용하였다. 보다 구체적으로, 5% 카제인을 포함하는 인산 완충 용액을 준비한 뒤 ICR의 복각에 1ml을 주사하였다. 주사 후 3-5일이 경과한 뒤 ICR 마우스에 10ml의 인산 완충용액을 주입하여 복강 대식 세포를 수득하였다. 수득한 복강 대식 세포는 96 well plate에 1×105 cells/well의 농도로 분주하고 12시간 이상 배양하여 배양 용기의 표면에 부착시켰다.
4-2.
IL
-1β 분비
억제능
측정
분화를 마친 골수유래 대식세포에 500 ng/ml의 농도로 LPS(lipopolysaccharide)를 처리하고 3시간 이상 배양 한 뒤 펠리토린을 50, 25, 12.5, 6.25, 3.125 및 1.5625 μM의 농도로 처리하여, 1시간 동안 추가 배양하였다. 이후, 5 mM/의 농도로 ATP를 처리하고 30분간 배양한 뒤 상층액으로 유리된 IL-1β의 양을 측정하였다. IL-1β의 측정은 실시예 3-3과 동일한 방법으로 측정하였고, 그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5에 나타낸 바와 같이, 펠리토린을 처리한 경우, IL-1β의 분비가 유의적으로 억제됨을 확인할 수 있었다.
4-3.
인프라마좀의
활성에 미치는 영향 조사
면역세포에서 IL-1β가 세포 밖으로 분비되기 위해서는 인프라마좀이라는 단백질 복합체에 의해서 미성숙된 IL-1β 단백질이 잘리면서 성숙된 형태로 변해야 한다. 펠리토린이 인프라마좀의 활성에 미치는 영향 조사하기 위해 LPS와 ATP로 자극한 배양액 20μl를 SDS-PAGE 전기영동 후 PVDF membrane에 transfer했다. Transfer가 끝난 membrane을 5% skim milk (blocking buffer) 10 ml에 30 분 동안 blocking하고 0.1% Tween 20을 포함하는 PBS로 5분 3회 세척하였다. 세척한 멤브레인에 IL-1β 및 caspase-1 항체를 각각 Skim milk buffer로 1000:1로 희석하여 2 시간 동안 상온에서 반응시키고 0.1% Tween 20을 포함하는 PBS로 5분 3 회 세척하였다. 2차 항체를 skim milk buffer에 1000:1로 희석하여 1 시간 상온에서 반응시키고. 다시 0.1% Tween 20을 포함하는 PBS로 5분 3회 세척하였다. 세척을 마친 membrane은 ECL detection solution(INTRON)을 이용하여 X-ray 필름에 감광시킨 뒤 현상하였고, 그 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6에 나타낸 바와 같이, 펠리토린은 대식 세포 밖으로 유리된 IL-1β와 인프라마좀을 구성하는 단백질의 하나인 caspase-1의 절단을 억제시킴을 확인할 수 있었다.
실시예 5 : 접촉성 피부염 동물 모델에서의 활성 측정
접촉성 피부염 모델은 Balb/C(7W, Female)의 배 부위에 실험 1주일 전에 5% oxazolone 으로 감작 시켰다. 실험 시작 전 날 등부위 피부를 제모 후 3% Oxazolone 이틀 간격으로 14일간 도포(오전, 실제는 피부가 악화될까봐 10일간 진행했음)하였고, 이틀째부터 PK7크림(펠리토린)을 약 10mg씩 도포(오후)한 뒤 10일째 되는 날 피부 조직을 얻어 H&E 염색으로 피부 두께 변화 관찰하였고, 그 결과를 도 7에 나타내었다.
도 7에 나타낸 바와 같이, 펠리토린을 도포하는 경우 접촉성 피부염의 동물모델의 피부염 부위에서의 피부 두께가 효과적으로 감소하는 것을 확인할 수 있었다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
Claims (12)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 접촉성 피부염 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
[화학식 1]
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 사이토카인 IL(interleukin)-2, IL-4, IL-1β 또는 IFN-γ의 분비를 억제하는 활성을 갖는 것을 특징으로 하는, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 카스파제-1(caspase-1)의 분해절단을 억제하는 활성을 갖는 것을 특징으로 하는, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 피부 외용 제형을 갖는 것을 특징으로 하는, 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 피부 외용 제형은 파우더, 젤, 연고, 크림, 액체 또는 에어로졸 제형인 것을 특징으로 하는, 조성물.
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 접촉성 피부염 예방 또는 개선용 화장품학적 조성물.
[화학식 1]
- 제6항에 있어서, 상기 화장품학적 조성물은 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이로 구성된 군으로부터 선택되는 제형을 갖는 것을 특징으로 하는, 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 사이토카인 IL(interleukin)-2, IL-4, IL-1β 또는 IFN-γ의 분비를 억제하는 활성을 갖는 것을 특징으로 하는, 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 카스파제-1(caspase-1)의 분해절단을 억제하는 활성을 갖는 것을 특징으로 하는, 조성물.
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 접촉성 피부염 예방 또는 개선용 기능성식품 조성물.
[화학식 1]
- 제10항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 사이토카인 IL(interleukin)-2, IL-4, IL-1β 또는 IFN-γ의 분비를 억제하는 활성을 갖는 것을 특징으로 하는, 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 카스파제-1(caspase-1)의 분해절단을 억제하는 활성을 갖는 것을 특징으로 하는, 조성물.
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