CN104434889A - 以墙草碱作为有效成份含有的接触性皮炎改善用组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种以墙草碱作为有效成份含有的接触性皮炎改善用组合物。本发明组合物的有效成份即墙草碱化合物不仅能够有效抑制在多种炎症性疾病初期分泌并诱发炎症反应的细胞因子即IL-1β的分泌，而且还能够通过抑制T细胞的增殖和T细胞分泌细胞因子即IL-2，IL-4，IFN-γ等的分泌而发挥免疫调节作用。另外，正因为在抑制IL-1β分泌并抑制半胱天冬酶-1分解切割且没有细胞毒性，在对接触性皮炎动物模型进行的实验中表现出了使接触性皮炎部位的皮肤厚度减少的治疗活性，有望将其有效地应用到接触性皮炎等炎症性皮肤疾病的预防或治疗的药剂学组合物、化妆品学组合物、功能性食品组合物等的生产中。
Description
技术领域
本发明涉及一种以墙草碱作为有效成份含有的接触性皮炎改善用组合物。更为具体的，涉及一种以从海风藤分离的(E,E)-N-(2-甲基丙基)2,4-癸二烯酰胺作为有效成份含有的接触性皮炎改善用组合物。
背景技术
海风藤(Piper kadsura)为胡椒藤的茎，胡椒藤属于胡椒科的常绿藤蔓植物，是一种分布在韩国南部、日本、台湾等地的植物。胡椒藤的别名又叫海风藤、大风藤、岩胡椒等，自古以来就有祛风除湿、舒筋通络、调节循环之功效。同时，众所周知，它还是一种能够治疗因风寒湿引起的麻木症状、关节痛、筋脉痉挛、跌打损伤、哮喘、慢性咳嗽等疾病的药材。通过对本植物的成份进行研究发现，其中含有细叶青蒌藤素（futoxide）、细叶青萎藤烯酮（futeonene）、细叶青蒌藤酮醇（futoquinol）、细叶青蒌藤酰胺（futoamide）等，特别是其中细叶青蒌藤素的含量最多，对肿瘤有抑制作用。除此之外，还含有β-谷甾醇（β-sitosterol）、豆甾醇（stigmasterol）及多种精油成份。另外，通过对其活性进行研究，发现它具有抗肿瘤及抗炎症活性。
皮肤出现湿疹的疾病大致可以分为两种，它们是“变应性接触性皮炎”和“特应性皮炎”，这是比较具有代表性的。这二者在临床上的共同点是伴有瘙痒症，当急性病变时会出现红斑、炎症及渗液等症状，但是它们之间比较具有代表性的区别在于，变应性接触性皮炎是从开始接触引起接触性皮炎物质的年龄段开始发病，相反，特应性皮炎是从婴幼儿期开始发病。即二者的发病起始年龄有根本的区别。一个比较有意思的现象是，特应性皮炎患者因为皮肤屏障出现了问题，过敏原很容易渗透，因此似乎更容易发生变应性接触性皮炎，但是实际上在临床中往往观察不到。而且变应性接触性皮炎的主要抗原是化学物质，而与特应性皮炎的发病或恶化相关的因素是由粉尘螨及花生、牛奶、鸡蛋等食物的原因引起的。这种现象意味着，变应性接触性皮炎与特应性皮炎发病之前的致病因素是不同的。另外，从免疫学的角度看，变应性接触性皮炎的“致敏”过程很重要，主要是朗格罕氏细胞和CD4 +T细胞参与。对特应性皮炎而言，“Th2类细胞因子（Th2prone cytokine profile）”参与特应性皮炎的发病(Emanuela C et al，2000；Peck Y et al，2007)。
其中，接触性皮炎是指通过与外部物质接触引发的皮炎，外部物质主要通过由化学物质引起反应的皮肤免疫细胞过敏反应而引发疾病。过去在农耕社会，引发这种接触性皮炎的主要原因就存在于植物身上或者自然界，但是在工业化环境中新合成的物质、环境污染物质及生活中接触的多种物质(石油、药品、化妆品、生活用品、杀虫剂等)成为致病原因的情况正在持续增加。另外，频繁的洗浴、空调设施等生活习惯及环境变化也正对接触性皮炎的增加或者其量的变化起着推波助澜的作用。举一个实例，在北美洲，通过对1970年开始至2002年为止共32年间皮肤科的皮肤过敏试验数据进行分析发现，针对氨基甲酸盐（carbamates），秘鲁香脂（balsam of Peru），硫柳汞（thimerosal），甲醛（formaldehyde），咪唑烷基脲（imidazolidinyl urea），甲基二溴戊二腈（methyldibromoglutaronitrile）的阳性反应增加了，而针对一部分抗原的阳性反应没有变化(Tudela E et al，2008)。这可以解释为反映了工业及生活环境的变化。接触性皮炎可分为刺激性接触性皮炎(IrritantContact Dermatitis)和变应性接触性皮炎(Allergic Contact Dermatitis)。刺激性接触性皮炎是指，如果特定的物质达到一定的浓度刺激皮肤几乎可以让所有人都发病的皮炎，变应性接触性皮炎(Allergic Contact Dermatitis)指由通常被称作过敏原或抗原的物质仅让对这一物质致敏的人发病而不会让正常人发病的皮炎。变应性接触性皮炎的致病物质大部分都是化学物质，虽然也有镍、铬及钴等简单的元素，但是大部分都是结构比较复杂的有机化合物，这种物质通常被称作半抗原(hapten)。变应性接触性皮炎的发病过程大致可以分为致敏期(Sensitization phase)和诱发期(elicitation phase)这两个阶段。致敏期是指，当抗原进入皮肤之后，表皮的朗格罕氏细胞(Langerhanscelll，以下简称“LC”)或者真皮的真皮树突状细胞(dermal dendritic cell，以下简称“DDC”)将所述抗原吸收并经过一定的处理过程，成熟的LC或者DDC向局部淋巴结移动，然后局部淋巴结再向T细胞提供抗原，从而使抗原特异性T细胞(Frosch et al.,2006)增殖的阶段。诱发期是指，当抗原再次与皮肤接触时，LC或者DDC向已经存在于皮肤中的抗原特异性T细胞提供抗原，从而分泌出细胞因子(IFN-γ，IL-2等)及趋化因子并出现炎性细胞浸润的炎症反应扩大阶段，实际上也是用肉眼能够观察的皮炎发生阶段。对于特定物质，只要发生一次接触性皮炎，就会终生出现皮肤过敏反应。因此，对于接触患者而言，最佳方法就是先确认传播皮炎的物质，然后再避免所述物质暴露。针对产生接触性皮炎物质致敏诱发可能性的检查，研究出采用向树突状细胞(dendriticcell)添加化学物质进行培养后对有助于过敏性炎症性疾病的发生的细胞因子即IL-1β的分泌进行测定的方法等，因此IL-1β的重要性正在逐渐增加(Hulette et al.2002,Kimber et al.2004,Ryan et al.2001)。白细胞介素-1(IL-1)作为一种典型的多功能性细胞因子，其存在形式为IL-1α、IL-1β和IL-1R-a(antagonist)。IL-1β的生物化学功能即使在非常低的浓度下也具有活性。特别是，IL-1β生成31kDa的前体形态存在于细胞质内，生成的前体在经由ICE(IL-1β-转化酶或者半胱天冬酶-1)完成切割过程，并以17kDa的活化形式分泌到细胞外。分泌的IL-1β促进多种趋化因子和前列腺素以及诱导性一氧化氮合酶（iNOS）等炎症媒介物的生物合成(Inflamm Res.2007;ClinExpRheumatol.2006)。因此会诱发骨和软骨被破坏或者诱导促进免疫细胞的分化等初期阶段的炎症反应，从而导致免疫疾病(Arthritis Rheum.2005;Immunity.2009;J Immunol.2008)。由此，人们认识到IL-1β与TNF-α都是导致免疫疾病的重要标志。最近，研究发现能够中和IL-1β的列洛西普（Rilonacept）等单一抗体治疗剂对于治疗关节炎或者炎症性肠道疾病有很好的效果(Arthritis Rheum.2008;Ann Rheum Dis.,2009)。因此，为了抑制体内IL-1β的活性，除了利用抗体进行中和的方法之外，最近研究结果表明，通过阻止将存在于细胞质内的IL-1β前驱蛋白改变为成熟形态的炎性体（inflammasome）的活性从而有效地抑制IL-1β的分泌。
如上所述，开发用于治疗接触性皮炎的天然药材正成为一项重要的课题，虽然有研发人员已经完成了对此课题的研究(韩国公开专利第10-2012-0098307号)，但是还不完善。
发明内容
要解决的技术问题
本发明人为了从天然物中发掘具有抗炎及抗接触性皮炎活性的活性化合物而进行了大量的研究，最终首次从海风藤(Piper kadsura)中分离出氨基(amide)化合物即墙草碱(Pellitorine)。实验证明，所述化合物不仅具有抑制巨噬细胞通过激活炎性体分泌IL-1β的活性，而且具有抑制T细胞的增殖和T细胞分泌细胞因子的活性。在以接触性皮炎动物模型为对象进行的一项实验中，确认表现出了使接触性皮炎部位的皮肤厚度减少的治疗活性，并在此基础上完成了本发明。
因此，本发明的目的在于，提供一种以墙草碱作为有效成份含有的接触性皮炎改善用组合物。
但是，本发明想要实现的技术课题并不仅仅局限于上面提到的课题，对于未提到的其它课题，相关从业人员通过以下的说明就能明确理解。
技术方案
本发明提供了一种以下述化学式1表示的化合物作为有效成份含有的接触性皮炎预防及治疗用药学组合物。
[化学式1]
作为本发明的一个实现例，其特征在于：所述化学式1表示的化合物具有抑制细胞因子IL(interleukin)-2，IL-4，IL-1β或IFN-γ分泌的活性。
作为本发明的另一个实现例，其特征在于：所述化学式1表示的化合物具有抑制半胱天冬酶-1分解切割的活性。
作为本发明的另一个实现例，其特征在于：所述组合物用作皮肤外用剂型。
本为本发明的另一个实现例，其特征在于：所述皮肤外用剂型包括粉、凝胶、软膏、霜、液体或者喷剂等多种类型。
另外，本发明提供了一种以下述化学式1表示的化合物作为有效成份含有的接触性皮炎预防或改善用化妆品学组合物。
[化学式1]
作为本发明的一个实现例，其特征在于：所述组合物可作为从由溶液、悬浮液、乳液、糊剂、凝胶、霜、洗液、粉、皂、含有表面活性剂的洁肤剂、护肤油、粉底霜、粉底液、蜡粉底及喷雾构成的组中选择的剂型。
作为本发明的另一个实现例，其特征在于：所述化学式1表示的化合物具有抑制细胞因子IL-2，IL-4，IL-1β或IFN-γ分泌的活性。
作为本发明的另一个实现例，其特征在于：所述化学式1表示的化合物具有抑制半胱天冬酶分解切割的活性。
此外，本发明提供了一种以下述化学式1表示的化合物作为有效成份含有的接触性皮炎预防或改善用功能性食品组合物。
[化学式1]
作为本发明的一个实现例，其特征在于：所述化学式1表示的化合物具有抑制细胞因子IL-2，IL-4，IL-1β或IFN-γ分泌的活性。
作为本发明的另一个实现例，其特征在于：所述化学式1表示的化合物具有抑制半胱天冬酶-1分解切割的活性。
有益效果
本发明组合物的有效成份即墙草碱化合物不仅能够有效抑制在多种炎症性疾病初期分泌并诱发炎症反应的细胞因子即IL-1β的分泌，而且还能够通过抑制T细胞的增殖和T细胞分泌的细胞因子即IL-2，IL-4，IFN-γ等的分泌而发挥免疫调节作用。另外，正如在抑制IL-1β分泌并抑制半胱天冬酶-1分解切割且没有细胞毒性的条件下以接触性皮炎动物模型为对象进行的一项实验中表现出了使接触性皮炎部位的皮肤厚度减少的治疗活性那样，可以将其有效地应用到用于接触性皮炎等炎症性皮肤疾病的预防或治疗的药剂学组合物、化妆品学组合物、功能性食品组合物等的生产中。
附图说明
图1是确认墙草碱抑制由抗-CD3及CD28的刺激引发T细胞增殖效果的实验结果示意图；
图2是确认墙草碱抑制细胞因受到抗-CD3及CD28的刺激而被激活并分泌T细胞增殖细胞因子即IL-2的分泌效果的实验结果示意图；
图3是确认墙草碱抑制T细胞因受到抗-CD3及CD28的刺激而被激活的过程中Th1细胞群的代表细胞因子即IFN-γ的分泌效果的实验结果示意图；
图4是确认墙草碱抑制T细胞因受抗-CD3及CD28的刺激而被激活的过程中Th2细胞群的代表细胞因子即IL-4的分泌效果的实验结果示意图；
图5是确认墙草碱抑制存在于腹腔巨噬细胞内的炎性体因受到LPS与ATP的刺激而被激活并诱导IL-1β的分泌效果的实验结果示意图；
图6是确认墙草碱抑制游离于巨噬细胞之外的IL-1β和构成炎性体的蛋白质之一即半胱天冬酶-1的分解切割效果的实验结果示意图；
图7是对以接触性皮炎动物模型(Balb/C mice)为对象进行的一项实验中接触性皮炎诱发小鼠的皮肤厚度进行测定的实验结果示意图。
具体实时方式
下面，将对本发明进行详细说明。
本发明提供了一种以下述化学式1表示的化合物作为有效成份含有的接触性皮炎预防或治疗用药学组合物。
[化学式1]
本发明中使用的术语“预防”是指通过使用本发明的药学组合物抑制接触性皮炎或者延缓其发病的所有行为。
本发明中使用的术语“治疗”是指通过使用本发明的药学组合物使因接触性皮炎出现的症状痊愈或者好转的所有行为。
在本发明的说明书中，“接触性皮炎”是指因接触外部物质而产生的所有皮炎，是一种发病机理与特应性皮炎不相同的皮炎。
本发明的药学组合物的有效成份包含所述化学式1表示的化合物即墙草碱化合物，具体讲，是指(E,E)-N-(2-甲基丙基)2,4-癸二烯酰胺。
本发明的药学组合物的有效成份即墙草碱化合物可以从天然物，例如从海风藤中提取，但是本领域技术人员都明白，通过化学合成也可以得到与提取具有同样的效果的物质。
在本发明中，用于分离墙草碱化合物的海风藤提取物可以按照业界共知的从天然物中萃取出提取物的普通方法制造，即可以在常温、常压条件下使用普通的溶剂制造。本发明中用于提取海风藤提取物的萃取溶剂可以使用萃取工艺常用的溶剂，也可以依次使用两种以上不同的溶剂进行萃取。优选地,可以使用从由水、带有1-4个碳原子的无水或含水低级醇类(甲醇、乙醇、丙醇、丁醇)、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷(CH2Cl2)、三氯甲烷、正己烷(Hexane)及1,3-丁二醇构成的组中选择的溶剂，但是并不意味着仅限定于此。因此，这意味着本发明中用于分离墙草碱化合物的海风藤提取物还包括将通过所述溶剂萃取的提取物再进一步提纯后分离的分馏物。优选地，这种追加分离采用柱层析法。更加优选地，可以通过利用液相层析法的分子排阻(size-exclusion)色谱法、离子交换(ion-exchange)色谱法、分配色谱法、亲和色谱法或者将这些色谱法组合进行分离提纯，但是并不意味着仅限定于此。
本发明中从海风藤提取物中分离的有效成份即化学式1表示的墙草碱化合物可以通过从天然提取物中分离及提纯单一化合物的普通方法获得。例如，可以通过利用硅胶或者硅藻土(celite)柱的过滤法(filtration)、利用液相层析法的分子排阻色谱法、离子交换色谱法、分配色谱法、亲和色谱法或者将这些色谱法组合进行分离提纯。从所述提取物中分离的单一化合物可以利用电子电离质谱(EI MS，Electron Ionization Mass Spectroscopy)，化学电离质谱(CI，Chemical Ionization Mass Spectroscopy)，快原子轰击电离(FABI，FastAtom Bombardment Ionization)，电喷雾电离质谱法(ESI-MS，ElectrosprayIonization Mass Spectrometry)等质量分析法和红外光谱法(IR Sectrum)、核磁共振波谱法(NMR,Nuclear Magnetic Resonance)、圆二色检测(CD，CircularDichroism)等方法对其结构进行判定确认。
依据本发明的一个实施例，从海风藤中分离并判定墙草碱化合物后(参照实施例1和2)，再对其功效进行确认，结果表明，本发明的墙草碱化合物不仅能够抑制T细胞的增殖及T细胞块的代表性细胞因子即IL-2，IL-4，IFN-γ的分泌(参照实施例3)，而且还能够抑制IL-1β的分泌及构成炎性体蛋白质之一即半胱天冬酶-1的分解切割(参照实施例4)。
依据本发明的另一个实施例，利用接触性皮炎动物模型测定墙草碱活性，结果表明，如果涂抹墙草碱，接触性皮炎动物模型皮炎部位的皮肤厚度明显减少(参照实施例5)。
因此，本发明的墙草碱化合物可以应用到用于接触性皮炎等炎症性皮肤疾病的预防或治疗的药剂学组合物、化妆品学组合物、功能性食品组合物等的生产中。
本发明的药学组合物的有效成份包括：所述化学式1表示的墙草碱化合物；在药剂学上允许使用的载体。
本发明的药学组合物中包含的在药剂学上允许使用的载体是一种在药剂生产中经常用到的产品，包括：乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、已六醇、淀粉、洋槐胶、磷酸钙、藻酸盐、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁及矿物油等，但是并不意味着仅限定于此。本发明的药学组合物中除了上述成份之外，还包括：润滑剂、润湿剂、甜味剂、增香剂、乳化剂、悬浮剂、保鲜剂等。在药剂学上允许适当使用的载体及制剂在雷明顿的医药科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）(19th ed.,1995)中有详细的记载。
本发明药学组合物的合适的用药量可以根据制剂类型、用药方式、患者的年龄、体重、性别、临床状态、饮食、用药时间、用药途径、排泄速度及反应灵敏性等因素开具不同的处方。另一方面，本发明药学组合物的口服用量最好定为1日0.001-100mg/kg(体重)。本发明的药学组合物可以通过口服和非口服两种方式用药，如果是非口服，就可以通过静脉注射、皮下注射、肌肉注射、腹腔注射、皮内注射等方式用药。如果考虑到本发明的药学组合物是用于治疗接触性皮炎这一点，最好将组合物局部涂抹在皮肤上。本发明的药学组合物中包含的有效成份即化学式1表示的化合物浓度可以考虑治疗目的、患者的状态、所需时间等因素决定，不会将浓度限定在特定的范围内。
本发明的药学组合物是按照具有该发明所属技术领域常识的工作人员容易实施的方法利用在药剂学上允许使用的载体及/或者赋形剂进行制备的，因此既可以按照单位用量的形态制备，也可以按照一个容器内装有多次用量的形态制备。在这种情况下，剂型可以是油剂或水溶性媒介中的溶液、悬浮液或乳化液形态或者是浸膏剂、粉末剂、颗粒剂、片剂或胶囊剂的形态，也可以是分散剂或稳定剂。
依据本发明的一个理想实现例，本发明的药学组合物有皮肤外用剂型。优选地，皮肤外用剂型没有特别的限定，可以是粉、凝胶、软膏、霜、液体或者喷雾。
此外，本发明的另一个目的在于，提供一种以下述化学式1表示的化合物作为有效成份含有的接触性皮炎预防或改善用化妆品学组合物。
[化学式1]
本发明的化妆品学组合物也可以制造成业界通常制造的任何一种剂型，例如：溶液、悬浮液、乳液、糊剂、凝胶、霜、洗液、粉、皂、含有表面活性剂的洁肤剂、护肤油、粉底霜、粉底液、蜡粉底及喷雾等多种剂型，但是并不意味着仅限定于此。具体讲，可以制备成柔软化妆水、营养化妆水、营养霜、按摩霜、精油、眼霜、洁面霜、洗面奶、卸妆水、营养面膜、喷雾或粉等多种剂型。
本发明的化妆品学组合物中含有的化妆品学意义上有效的载体可以根据不同的剂型采用业界通常使用的载体。本发明如果采用糊剂、霜或凝胶的剂型，载体成份就可以利用动物性油、植物性油、蜂蜡、石蜡、淀粉、胺黄树胶、纤维素诱导体、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅石、滑石或氧化锌等。
本发明如果采用粉或喷雾的剂型，载体成份就可以利用乳糖、滑石、硅石、氢氧化铝、硅酸钙或聚酰胺粉末。特别是，喷雾的情况下，则载体成份还包含氟氯化碳、丙烷/丁烷或二甲醚等载体。
本发明如果采用溶液或乳液的剂型，载体成份可以利用溶剂、溶解剂或乳浊剂。例如：水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇油、甘油脂肪簇酯、聚乙二醇或山梨聚糖的脂肪酸酯。
本发明如果采用悬浮液的剂型，载体成份可以利用水、乙醇或丙二醇等液态稀释剂，乙氧基异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酯及聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯等悬浮剂，微晶纤维素、铝甲基氢氧化物、膨润土、琼脂或胺黄树胶等。
本发明如果采用含有表面活性剂的洁肤剂的剂型，载体成份可以利用脂肪醇硫酸酯、脂肪醇醚硫酸盐、磺基琥珀酸单酯、羟乙基磺酸盐、咪唑啉诱导体、月桂酸甲酯、肌氨酸盐、脂肪酸酰胺醚硫酸盐、烷基酰胺丙基甜菜碱、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、脂肪酸二乙醇酰胺、植物性油、羊毛脂诱导体或乙氧基脂肪酸甘油酯等。
本发明的化妆品学组合物中所含的成份除了有效成份和载体成份之外，还包括通常应用于化妆品学组合物中的成份，例如：抗氧化剂、稳定剂、溶解剂、维生素、颜料及香料等普通的辅助剂。
此外，本发明的另一个目的在于，提供一种以下述化学式1表示的化合物作为有效成份含有的接触性皮炎预防或改善用功能性食品组合物。
[化学式1]
本发明中使用的术语“改善”是指至少减轻与治疗状态相关的参数，例如：减轻症状的程度的所有行为。在这种情况下，为了预防或改善接触性皮炎，所述功能性食品组合物可以有该疾病的发病阶段之前或发病之后与用于治疗的药剂同时或分开使用。
所述食品的种类没有特别的限定。例如，可以添加所述有效成份的食品包括口服液、肉类、香肠、面包、饼干、打糕、巧克力、糖果类、小吃类、点心类、比萨、拉面、其它面类、口香糖类、含有冰淇淋类的乳品工业产品、各种汤类、饮料、酒精饮料及维生素复合剂、乳制品及乳加工品等，囊括所有通常意义上的保健食品。
本发明的功能性食品组合物中的有效成份既可以直接添加到食品中或者与其它食品或食品成份一起使用，也可以按常规的方法恰当使用。有效成份的添加量可以根据其使用目的(预防或改善用)适当确定。一般来说，制造食品或饮料时，本发明的组合物相对原料占15重量%以下，优选地，按10重量%以下的量添加。但是，当出于健康及卫生的目的或者出于健康调节的目的而长期摄取时，所述用量可以在所述范围以下。
本发明的功能性食品组合物中必须按照所述比例添加的成份除了含有所述有效成份之外对其它成份没有特别的限定，可以像普通饮料那样添加多种增香剂或天然碳水化合物等。所述天然碳水化合物的例子可以使用单糖，如：葡萄糖、果糖等；双糖，如：麦芽糖、蔗糖等；多糖，如：糊精、环式糊精等普通的糖类及木糖醇、山梨醇、赤藻糖醇等糖醇类。除了上述成份之外，增香剂可以使用天然增香剂(甜味蛋白、甜叶菊提取物(例如：莱鲍迪甙A、甘草素等)及合成增香剂(糖精、天门冬氨酰苯丙氨酸甲酯等)。所述天然碳水化合物的比例可以根据本领域技术人员的选择适当确定。
下面，为了有助于对本发明的理解，列举一个理想的实施例。但是，列举下述实施例仅为了能够更加容易地理解本发明，它并不限定本发明的内容。
实施例
实施例1.从海风藤提取物中分离墙草碱化合物
将干燥的海风藤(10.2kg)粉碎后利用80%丙酮在室温条件下萃取3次过滤后，将其萃取液减压浓缩获得提取物340g。在将其萃取液减压浓缩后利用70%甲醇-己烷（MeOH-Hexane），70%甲醇-氯仿（MeOH-Chloroform）进行溶剂分馏，共分馏为3层(己烷层,氯仿层,70%甲醇层)。其中，对己烷层采用硅胶（Silica gel）柱层析法，溶剂按照己烷-乙酸乙酯=1:0～0:1提高浓度，实施TLC后分馏为17层，其中，对Fr.9层实施DaiSogel ODS-B和中压液相色谱（MPLC）(60%MeOH→100%MeOH,梯度系统)柱层析法，再将其分馏为6层(Fr.9-1～9-6)，其中，对Fr.9-3层采用硅胶柱层析法，溶剂以己烷:CHCl3:MeOH=10:6:0.2使用，从而获得墙草碱(100mg)。
实施例2.鉴定墙草碱化合物的结构
测定实施例1中获得的墙草碱化合物中的1H及13C-核磁共振波谱（NMRspectra），其结果如下：
①1H-NMR(600MHz,CDCl3)
:δH7.18(1H,dd,J=10.8,15.0Hz,H-3'),6.12(1H,dd,J=10.8,15.0Hz,H-4'),6.05(1H,dt,J=6.6,15.0Hz,H-5'),5.90(1H,br s,N-H),5.81(1H,d,J=15.0Hz,H-2'),3.15(2H,t,J=6.6Hz,H-1),2.13(2H,m,H-6'),1.80(1H,m,H-2'),1.41(2H,m,H-7'),1.29(4H,m,H-8',9'),0.92(6H,d,J=6.6Hz,CH3-3,4),0.88(3H,t,J=7.2Hz,CH3-10')
②13C-NMR(150MHz,CDCl3)
:δc166.5(C-1'),143.0(C-5'),141.1(C-3'),128.2(C-4'),121.8(C-2'),46.9(C-1),32.8(C-6'),31.3(C-8'),28.5(C-7'),28.5(C-2),22.4(C-9'),20.1(C-3,4),13.9(C-10')
根据上述结果实施例1中获得的墙草碱化合物确定为下述化学式1表示的(E,E)-N-(2-甲基丙基)2,4-癸二烯酰胺。
[化学式1]
实施例3.评价墙草碱化合物调节免疫细胞活性的效果
3-1.分离脾细胞
为了进行下述实验，需要从实验动物中分离出脾细胞。即，实验动物使用6-7周龄的Balb/C小鼠，由Orient Bio(城南，韩国)株式会社提供。在实验动物饲养在22-24℃，湿度50%的条件下，供给充足的饲料和水。将从Balb/C小鼠中摘出的脾脏利用筛网充分破碎后，利用细胞过滤器(SPL，韩国)将结缔组织等除去后，进行离心分离，从而获得脾细胞。向获得的脾细胞中添加10ml的ACK溶剂，在常温条件下反应5分钟，除去红细胞后，进行2次离心分离，从而分离出脾细胞。
3-2.测定墙草碱化合物抑制T细胞增殖的能力
为了刺激存在于脾细胞中的T细胞，在用100μl(1μg/ml)的抗-CD3(eBioscicence,USA)涂抹的96孔板上按2×105细胞/孔的浓度涂抹脾细胞。将墙草碱加入70%乙醇中准备50mM的贮存液后，按照50,25,12.5,6.25,3.125及1.5625μM的浓度进行处理，一小时后添加100μl(1μg/ml)的抗-CD28，然后再培养48小时。
为了测定抑制脾细胞增殖的活性，可以利用EZ-Cytox(djdaeil株式会社,韩国)溶液进行测定。即，经过48小时培养后，向各个平板添加EZ-cytox溶液10μl，混合均匀后放入37℃恒温箱中反应2-4小时。显色后，测定450nm范围内的吸光度，确认抑制细胞增殖的程度，其结果显示在图1中。
如图1所示，如果利用墙草碱进行处理，T细胞的增殖明显受到抑制。
3-3.测定墙草碱抑制T细胞内细胞因子的活性
按照与所述实施例3-2相同的方法，利用抗-CD3和抗-CD28进行刺激，利用处理墙草碱的培养液测定T细胞成长细胞因子即IL-2和Th1细胞群的代表细胞因子即IFN-γ及Th2细胞群的代表细胞因子即IL-4。细胞因子的测定利用eBioscience(San Diego,CA,USA)公司生产的ELISA试剂盒按照制造商的说明书进行测定。具体讲，将1X捕获用抗体按50μl的量分别加入到ELISA用平板上后，在4℃条件下反应16小时。将前述被涂抹的每个孔用洗涤用缓冲液清洗3次后，再按50μl的量分别加入封闭液后在常温条件下反应1小时。再次用洗涤用缓冲液将其清洗3次后，按50μl的量分别加入培养液后在常温条件下反应2-3小时。清洗后利用1X检查用抗体按50μl的量分别加入后在常温条件下反应1小时。清洗后，用1X抗生物素蛋白(avidin)-HRP抗体按50μl的量分别加入后在常温条件下反应30分钟。清洗后，将基质反应液按50μl的量分别加入后放置于暗处充分显色后，利用硫酸溶液使反应停止。显色反应停止后，利用eMAX ELISA判读器(Molecular devices,CA,USA)测定450nm范围内的吸光度，利用标准曲线对分泌的IL-1β的量进行定量化处理，其结果显示在图2至图4中。
如图2至图4所示，如果利用墙草碱进行处理，IL-2，IFN-γ及IL-4的分泌明显受到抑制。
实施例4.评价墙草碱抑制IL-1β分泌的活性效能。
4-1.制备腹腔巨噬细胞
利用酪蛋白从ICR小鼠中分离出小鼠的腹腔巨噬细胞。具体讲，准备含有5%酪蛋白的磷酸缓冲液后，向ICR的腹部注射1ml。注射完经过3-5日后，向ICR小鼠注入10ml的磷酸缓冲液，从而获取腹腔巨噬细胞，将获取的腹腔巨噬细胞按1×105细胞/孔的浓度涂抹到96孔板上培养12小时以上，使其附着在培养容器的表面。
4-2.测定抑制IL-1β分泌的能力
将从完成分化的骨髓中获取的巨噬细胞按照500ng/ml的浓度利用LPS(lipopolysaccharide)处理并培养3小时以上后，利用墙草碱按50,25,12.5,6.25,3.125及1.5625μM的浓度处理，再培养1小时。然后，再利用ATP按照5mM/的浓度进行处理，培养30分钟后，测定从上层液中分离的IL-1β的量。IL-1β的测定按照与实施例3-3相同的方法实施，其结果显示在图5中。
如图5所示，如果利用墙草碱进行处理，IL-1β的分泌明显受到抑制。
4-3.调查对炎性体的活性产生的影响
免疫细胞为了向细胞外分泌IL-1β，就必须通过一种被称作“炎性体”的蛋白质复合体将未成熟的IL-1β蛋白质切割使其变为成熟的形态。为了调查墙草碱对炎性体的活性产生的影响，将通过LPS和ATP刺激的培养液20μl实施SDS-PAGE电泳后，将其转移到PVDF膜上。将完成转移的膜放入5%脱脂乳(封闭缓冲液)10ml中进行30分钟封闭，然后再利用含有0.1%Tween20的PBS清洗3次，每次5分钟。将IL-1β及半胱天冬酶-1抗体分别利用脱脂乳缓冲液按照1000:1稀释后涂抹于清洗后的膜上在常温条件下反应2小时，然后再利用含有0.1%Tween20的PBS清洗3次，每次5分钟。第2次将抗体利用脱脂乳缓冲液按照1000:1稀释并在常温条件下反应1小时，然后再利用含有0.1%Tween20的PBS清洗3次，每次5分钟。将完成清洗的膜利用ECL检测方案(INTRON)通过X-射线胶片感光后显像，其结果显示在图6中。
如图6所示，可以确定墙草碱能够抑制构成游离在巨噬细胞外的IL-1β和炎性体的蛋白质之一即半胱天冬酶-1的切割。
实施例5:测定在接触性皮炎动物模型中的活性
在进行实验1周之前利用5%噁唑酮（oxazolone）使接触性皮炎模型Balb/C(7W,Female)的腹部致敏。在实验开始前一天将背部皮肤去毛后利用3%噁唑酮按照间隔两天的频率涂抹14天(每天上午涂抹，实际上担心皮肤状况恶化就只涂抹10天)，从第二天开始利用PK7乳霜（Cream）(墙草碱)每天大约按照10mg的量涂抹(下午涂抹)后，到第10天，获取皮肤组织，通过H&E染色观察皮肤厚度的变化，其结果显示在图7中。
如图7所示，如果涂抹墙草碱，接触性皮炎动物模型皮炎部位的皮肤厚度明显减少。
以上，通过示例对本发明进行了说明，具有本发明所属技术领域相关知识的人员完全可以在不偏离本发明技术思想或改变必要特征的情况下进行多样的变更以及修改。因此，所述实施例仅是为了从各外层面对本发明进行示例说明，并不意味着本发明仅限定于此。
Claims (12)
1.一种接触性皮炎预防或治疗用药学组合物，其特征在于：
其含有以下述化学式1表示的化合物作为有效成分，
[化学式1]
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：
所述化学式1表示的化合物具有抑制细胞因子IL-2，IL-4，IL-1β或IFN-γ分泌的活性。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：
所述化学式1表示的化合物具有抑制半胱天冬酶-1分解切割的活性。
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：
所述组合物用作皮肤外用剂型。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于：
所述皮肤外用剂型为粉、凝胶、软膏、霜、液体或者气雾喷剂。
6.一种接触性皮炎预防或改善用化妆品学组合物，其特征在于：
其含有以下述化学式1表示的化合物作为有效成分，
[化学式1]
7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于：
所述化妆品学组合物用作溶液、悬浮液、乳液、糊剂、凝胶、霜、洗液、粉、皂、含有表面活性剂的洁肤剂、护肤油、粉底霜、粉底液、蜡粉底及喷雾构成的组中选择的剂型。
8.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于：
所述化学式1表示的化合物具有抑制细胞因子IL-2，IL-4,，IL-1β或IFN-γ分泌的活性。
9.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于：
所述化学式1表示的化合物具有抑制半胱天冬酶-1分解切割的活性。
10.一种接触性皮炎预防或改善用功能性食品组合物，其特征在于：
其含有以下述化学式1表示的化合物作为有效成分,
[化学式1]
11.根据权利要求10所述的组合物，其特征在于：
所述化学式1表示的化合物具有抑制细胞因子IL-2，IL-4，IL-1β或IFN-γ分泌的活性。
12.根据权利要求10所述的组合物，其特征在于：
所述化学式1表示的化合物具有抑制半胱天冬酶-1分解切割的活性。
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