KR20140043610A - 모과나무 추출물을 유효성분으로 하는 과민성 면역질환 예방 또는 개선용 약학 조성물 - Google Patents

모과나무 추출물을 유효성분으로 하는 과민성 면역질환 예방 또는 개선용 약학 조성물 Download PDF

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이지숙
김인식
윤치영
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Abstract

본 발명은 모과나무 추출물을 유효성분으로 하는 과민성 면역질환 예방 또는 개선용 약학 조성물에 관한 것으로, 상기 약학 조성물은 모과나무 추출물을 유효성분으로 함으로써 비만세포에서의 알레르기 유발 물질의 분비를 근원적으로 차단할 수 있기 때문에, 알레르기성 질환 뿐 아니라 나아가 과민성 면역질환을 치료 또는 예방할 수 있는 장점이 있다.

Description

모과나무 추출물을 유효성분으로 하는 과민성 면역질환 예방 또는 개선용 약학 조성물{Extracts of Chaenomeles sinensis for the treatment or prevention of hypersensitivity immune disease and pharmaceutical compositions for hypersensitivity immune disease comprising the extracts}
본 발명은 모과나무 추출물을 유효성분으로 하는 과민성 면역질환 예방 또는 개선용 약학 조성물에 관한 것이다.
알레르기 (Allergy)란 알레르겐과 같은 비자기 (non-self) 물질에 대해 면역학적 기전에 의해 야기되는 병적인 과민반응을 말하며, 항체 또는 세포에 의해서 매개된다. 알레르기 반응은 T-helper type 2(Th2) 세포반응으로 대표되는데 이에는 IL-4, IL-5, IL-13과 종양괴사인자 (TNF)-a와 같은 사이토카인이 관여하고 regulated upon activation, normal T-cell expressed & secreted(RANTES), eotaxin과 macrophage chemoattractant protein-3(MCP-3)같은 케모카인이 알레르기 염증반응에 중요한 역할을 한다. 또한 자기(self) 물질에 대해서 병적인 과민반응을 보이는 자가면역질환 (autoimmunity)도 포함된다.
알레르기 반응에 의한 질환으로는 천식, 비염, 두드러기, 아나필락시스 등이 있으며(SJ Galli et al, Nature, 454(24): 445-454, 2008)., 일부 알레르기 반응은 특정 알레르기 항원에 대한 유전적 결합에 의해 유발되는 알레르기 천식 및 습진 등을 포함한다. 이러한 알레르기는 일반적으로 무해한 물질(꽃가루, 곰팡이, 동물의 털 및 비듬, 먼지, 진드기 및 땅콩 등)에 의해서 유발된다는 점이 특징이다.
현재 개발된 알레르기성 질환의 치료를 위한 치료법으로서, 알레르기 환자가 앓고 있는 알레르기에 대한 알레르겐(allergen)을 규명한 후 이를 소량씩 수년간 투여하여 그 알레르기를 점차 감소시키는 방법이 있다. 그러나, 이러한 치료법은 치료기간이 수년이 걸린다는 단점이 있으며, 아나필락틱 쇼크 등을 유발시킬 수 있다는 문제점이 있다. 이 외에 DNA 백신을 이용하는 방법, IgE가 비만세포의 수용체에 결합하는 것을 차단하는 치료법 및 알레르기를 유발하는 사이토카인인 IL-4에 대한 항체 치료법 등이 있으나 이러한 치료법들은 비용이 많이 들거나 아직 완전히 그 치료 효과가 규명되지 않았다는 단점이 있다.
한편, 모과나무(Chaenomeles sinensis)는 중국이 원산지로 우리나라, 일본 등지에도 분포한다. 높이는 10 m 정도이며, 잎은 어긋나고, 끝이 뾰족한 긴 타원형이다. 봄에 희거나 연붉은 꽃이 가지 끝에 모여 피며, 가을에 향기롭고 둥근 모양의 누런 열매인 모과가 열린다. 열매는 급성 위장병, 각기병, 근육통, 관절염, 신경통에 효험있는 약재로 처방되고 있으며, 폐렴, 기관지염 등에도 효과가 있는 것으로 알려져 있다.
이에 본 발명자들은 다양한 알레르기 질환을 근원적인 방법으로 부작용 없이 치료할 수 있는 물질을 확보하기 위하여 예의 노력한 결과, 본 발명의 모과나무 추출물이 비만세포로부터 알레르기 유발물질의 분비를 근본적으로 억제함을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
KR 10-2010-0025435 A, 2010년 03월 09일
본 발명의 목적은 종래의 증상 회복 위주의 알레르기성 질환의 치료제와는 달리, 비만세포에서의 알레르기 유발 물질의 분비를 근원적으로 차단하는 모과나무 추출물을 제공하는 것이다.
또한, 상기 본 발명은 상기 모과나무 추출물을 유효성분으로 함유하는 과민성 면역질환 예방 또는 개선용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "과민성 면역질환"은 한번 이상의 항원 노출에 과도한 반응을 나타내는 것으로, 꽃가루와 같이 사람에게서 아무런 문제도 일으키지 않는 물질이 피부에 접촉하거나 체내로 섭취 또는 체내 신진 대사 및 병변에 의해 발생되는 인체의 면역체계에 의해 유발되어지는 질환으로, 외부 물질에 반복적으로 접촉되어 기억 세포에 의한 과도한 면역반응이 발생하는 인체에 유해한 모든 질환을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 과민성 면역질환을 억제하거나 진행을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "치료" 및 "개선"은 본 발명의 조성물의 투여로 과민성 면역질환의 증상이 호전 또는 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 개체에 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "개체"는 본 발명의 조성물을 투여하여 과민성 면역질환이 호전될 수 있는 질환을 가진 인간, 원숭이, 개, 염소, 돼지 또는 쥐 등 모든 동물을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜 또는 위험비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 이는 개체의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시에 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
모과나무(Chaenomeles sinensis) 추출물을 유효성분으로 함유하는 과민성 면역질환 예방 또는 개선용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 모과나무 추출물은 줄기, 열매, 잎 또는 이들의 혼합물로부터 추출될 수 있으며, 바람직하게는 모과나무 줄기로부터 추출될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 모과나무 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 또는 이들의 혼합용매의 추출물인 것을 특징으로 한다.
상기 모과나무 추출물은 상기 모과나무 추출물은 분말화된 모과나무에 정제수를 포함한 물을 가하여 침지시킨 후 탄소수 1 내지 4의 저급알코올을 첨가하여 알코올 추출물을 수득한 다음, 여과하여 고형의 불순물을 제거하고, 상기 여과액을 감압농축하여 제조될 수 있다.
상기 모과나무를 정제수를 포함한 물에 침지시 고온에서 열탕추출과정을 거치는 것이 바람직하며, 상기 탄소수 1 내지 4의 저급알코올은 바람직하게는 에탄올 또는 메탄올, 더욱 바람직하게는 메탄올이다.
상기 열탕추출시 모과나무와 물의 비율은 특별히 한정되지 않으나, 모과나무 분말에 물을 3 내지 20배 (중량기준)로 첨가할 수 있으며, 바람직하게는, 추출효율을 증가시키기 위해서 모과나무 분말에 대하여 물을 5 내지 15배 (중량기준)로, 더욱 바람직하게는 모과나무 분말 100 g 당 1 ℓ를 첨가할 수 있다. 또한, 일정한 온도를 유지하고 증기로의 손실을 막기 위하여 냉각기를 설치하는 것이 바람직하다.
상기 용매를 사용하여 추출된 추출물을 진공회전증발기를 이용하여 감압농축하고 동결 건조하여 분말상태의 모과나무 추출물을 제조할 수 있다.
본 발명의 모과나무 추출물의 제조방법의 일 구체예는 상기 모과나무 추출물은 5 내지 1000 ㎖의 정제수에 분말화된 모과나무 1 내지 50 g을 1 내지 10시간 동안 침지시켜 모과나무 침출수를 수득하는 단계; 상기 모과나무 침출수에 정제수와 동일 부피의 메탄올 또는 에탄올 중에서 선택되는 어느 하나의 저급알코올을 첨가하여 30 내지 70℃의 온도에서 1일 내지 5일 동안 추출하여 모과나무 알코올 추출물을 수득하는 단계; 및 상기 모과나무 알코올 추출물을 여과하여 고형의 불순물을 제거하고, 상기 여과액을 감압농축하여 제조될 수 있다.
상기 모과나무 침출수는 70 내지 120℃의 열탕에서 추출하는 것이 바람직하며 추출 온도가 70℃ 미만이면 추출 속도 내지 추출 수율이 낮게 되며, 추출 온도가 120℃를 초과하면 추출된 활성 성분이 열에 의해 변형될 우려가 있기 때문이다.
또한, 여과는 기공 크기가 마이크로미터 단위인 여과포 또는 여과지에 의해 추출물을 추출액과 잔여 추출 원료 고형물로 분리할 수 있으며, 여과된 추출액은 추가적으로 기공 크기가 나노미터 단위인 멤브레인 필터로 여과하여 불순물(이취 성분이나 색상 성분)을 제거할 수 있다. 상기 여과에 의해 수득한 여과액은 농축되어 액상 형태의 모과나무 추출물로 제조될 수 있고 또한, 건조에 의해 분말 형태로 제조될 수 있다. 이때 건조 방법은 그 종류가 크게 제한되지 않으나, 활성 성분의 열적 변형을 최소화 시키기 위해 동결 건조인 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 과민성 면역질환은 비만세포를 매개로 발생되는 알레르기성 질환인 것이 바람직하고, 상기 알레르기성 질환은 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 알레르기성 천식, 알레르기성 피부염, 알레르기성 두드러기(Allergic urticaria), 자가면역성 간염, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증(allergic bronchopulmonary aspergillosis), 및 알레르기성 구내염(allergic stomatitis)인으로부터 선택되는 1종 이상인 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 모과나무 추출물은 과민성 면역질환을 치료 또는 예방하는 효과를 가지는 것으로, 인터류킨-6(IL-6), 인터류킨-8(IL-8), 종양괴사인자-α(TNF-α), MCP-1으로부터 선택되는 것을 1종 이상의 염증성 사이토카인의 발현을 억제함으로써 과민성 면역질환을 치료 또는 예방할 수 있다.
보다 상세하게는 본 발명의 모과나무 추출물의 항-알레르기 효과는 비만세포에 대한 알레르기 유발물질 분비의 억제효과, 비만세포에 대한 사이토카인 생성 억제효과 및 비만세포 내 알레르기 유발의 원인이 되는 다양한 신호전달경로의 활성화 억제효과 등을 조사함으로써 확인하였다.
본 발명의 모과나무 추출물은 비만세포로부터 알레르기 유발물질의 분비를 저농도에서 유의적으로 억제하였으며, 고농도에서는 거의 80% 이상 탁월하게 억제하는 것으로 나타났다. 또한, 비만세포에서 분비되는 사이토카인으로 잘 알려진 종양괴사인자-α(TNF-α) 및 인터루킨-6(IL-6)의 생성을 유의적이며 농도-의존적으로 억제하는 것으로 나타났으며, 체내에서 알레르기를 유발하는 비만세포 내 알레르기 유발의 원인이 되는 다양한 신호전달경로 중 extracellular signal-regulated kinases (ERK), 체내 사이토카인 생성의 중요한 역할을 하는 p38 mitogen-activated protein kinase(MAPK), c-jun N-terminal kinase(JNK) 또한 유의적이고 농도-의존적으로 억제하는 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명의 모과나무 추출물은 종래의 증상 회복 위주의 알레르기성 질환의 치료제와는 달리, 비만세포에서의 알레르기 유발 물질의 분비를 근원적으로 차단함으로써 알레르기성 질환의 치료 및 예방 효과를 가짐을 확인할 수 있었다.
본 발명은 조성물 총 중량에 대하여 본 발명의 모과나무 추출물을 0.01 내지 50 중량%를 유효성분으로 함유하고, 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 본 발명의조성물의 투여 형태는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다. 상기 염으로는 약학적으로 허용되는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어 염산, 황산, 질산, 인산, 불화수소산, 브롬화수소산, 포름산아세트산, 타르타르산, 젖산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제 및 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물이 적용될 수 있는 개체는 척추동물이고, 바람직하게는 포유동물이며, 그보다 바람직하게는 쥐, 생쥐, 토끼, 기니아피그, 햄스터, 개, 고양이와 같은 실험동물이고, 가장 바람직하게는 침팬지, 고릴라와 같은 유인원류 동물이다.
본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 비경구 투여시 피부외용 또는 복강내, 직장, 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사 방식을 선택하는 것이 바람직하며, 가장 바람직하게는 피부외용으로 사용한다.
본 발명의 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하며, 일일 투여량은 참나리 인경 추출물의 양을 기준으로 0.1 내지 100 ㎎/㎏이고, 바람직하게는 30 내지 80 ㎎/㎏이고, 더욱 바람직하게는 50 내지 60 mg/kg이며, 하루 1 ~ 6 회 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 약학적으로 유효한 양의 상기 조성물을 과민성 면역질환에 걸린 개체에 투여하는 단계를 포함하는 과민성 면역질환의 치료방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 약학적으로 유효한 양의 상기 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 과민성 면역질환의 예방방법을 제공한다.
본 발명의 조성물이 적용될 수 있는 개체는 척추동물이고, 바람직하게는 포유동물이며, 그보다 바람직하게는 쥐, 생쥐, 토끼, 기니아피그, 햄스터, 개, 고양이와 같은 실험동물이고, 가장 바람직하게는 침팬지, 고릴라와 같은 유인원류 동물이다.
또한, 투여방법은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여시 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사, 자궁내 경막 주사, 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사 또는 흉부내 주사에 의해 투여될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 임상 투여 시에 경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다.
이때, 상기 약학적으로 유효한 양이란 0.0001 내지 100 ㎎/㎏이고, 바람직하게는 0.001 내지 10 ㎎/㎏이며, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 투여량은 특정 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여기간, 투여방법, 제거율, 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
아울러, 본 발명은 모과나무 추출물을 유효성분으로 함유하는 과민성 면역질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 모과나무 추출물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 모과나무 추출물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 0.01 내지 0.04 g, 바람직하게는 약 0.02 내지 0.03 g 이다.
상기 외에 본 발명의 모과나무 추출물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 모과나무 추출물을 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부당 0.01 내지 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명의 모과나무 추출물은 종래의 증상 회복 위주의 알레르기성 질환의 치료제와는 달리, 비만세포에서의 알레르기 유발 물질의 분비를 근원적으로 차단함으로써 알레르기성 질환을 치료할 수 있고, 나아가 과민성 면역질환을 치료 또는 예방할 수 있는 효과가 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예로 HMC-1 세포에서의 모과나무 추출물의 세포독성을 확인한 결과이고,
도 2는 본 발명의 일 실시예로 비만세포에서의 유주운동에 대한 모과나무 추출물의 효과를 확인한 결과이며,
도 3은 본 발명의 일 실시예로 비만세포에서의 염증성 사이토카인 분비에 대한 모과나무 추출물의 효과를 확인한 결과이고,
도 4는 본 발명의 일 실시예로 단핵구세포에서의 염증성 사이토카인 분비에 대한 모과나무 추출물의 효과를 확인한 결과이며,
도 5는 본 발명의 일 실시예로 피부각질세포에서의 염증성 사이토카인 분비에 대한 모과나무 추출물의 효과를 확인한 결과이고,
도 6은 본 발명의 일 실시예로 모과나무 추출물의 신호전달과정과 관련된 신호전달분자를 조사한 결과이며,
도 7은 본 발명의 일 실시예로 모과나무 추출물의 알러지성 면역독성 유발시 관여하는 신호전달 체계를 western blot을 이용하여 확인한 결과이고
도 8은 본 발명의 일 실시예로 모과나무 추출물의 알러지성 면역독성 유발시 관여하는 신호전달 체계를 단백질의 발현량(%)을 조사하여 확인한 결과이다.
본 발명은 하기 실시예에 의하여 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이러한 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
이때, 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가지며, 하기의 설명 및 첨부 도면에서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지 기능 및 구성에 대한 설명은 생략한다.
[제조예 1] 모과나무 줄기 추출물의 제조
건조된 모과나무 줄기 분말 10 g에 대하여 100 ㎖의 증류수에 투입한 후 100℃의 열탕에서 3시간 침지시켜 침출수를 수득하고, 상기 수득된 침출수에 메탄올(95% 농도) 100 ㎖을 투입하여 50℃에서 초음파 추출기로 72시간 동안 추출하여 추출액들을 취합한 후, 여과하여 불순물을 제거하고, 동결건조기에서 12시간 동안동결 건조하여 모과나무 줄기 추출물 2.3 g을 제조하였다.
[제조예 2] 모과나무 열매 추출물의 제조
건저된 모과나무 열매 분말을 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 1과 동일한 방법으로 모과나무 열매 추출물 2.3 g을 제조하였다.
[제조예 3] 모과나무 잎 추출물의 제조
건저된 모과나무 잎 분말을 사용한 것을 제외하고는 상기 제조예 1과 동일한 방법으로 모과나무 잎 추출물 2.3 g을 제조하였다.
[실험예 1] 모과나무 추출물의 세포독성 측정
(1) 세포배양
하기 실험예에 사용되는 비만세포주인 HMC-1, 단핵구세포주인 THP-1, 피부각질세포주인 HaCaT 세포를 2.0×105 cell/㎖로 각각 IMDM 배지, RPMI 1640 배지, DMEM 배지에 항생제(penicillin 104 U/㎖, streptomycin 10 mg/㎖, amphotericin B 25 ㎍/㎖)와 10% FBS를 넣고, 37℃, CO2 배양기에서 3일간 배양하였다
(2) HMC-1 세포에서의 모과나무 추출물의 세포독성 측정
상기 제조예 1의 모과나무 추출물의 세포 독성 여부를 확인하기 위하여, 비만세포에 모과나무 추출물을 농도별로 처리한 후, 하기의 실험방법으로 MTT assay를 실시하였다.
상기 모과나무 추출물은 대표적으로 제조예 1의 모과나무 줄기 추출물을 이용하였다.
비만세포주인 HMC-1 세포를 5.0×104 cell/㎖로 96 well plate에 분주하였다. 농도별로 모과나무 추출물(최종 농도 5 ㎍/㎖, 10 ㎍/㎖, 50 ㎍/㎖)을 처리한 후 24시간 동안 37℃, CO2 배양기에서 배양하였다. 각각의 well에 10 ㎕ MTT 용액을 넣고 37℃, CO2 배양기에서 4시간 동안 배양한 후, 100 ㎕ 가용화(solubilization) 용액을 처리하였다. 24시간 배양한 후에 ELISA 판독기를 이용해 550 nm 파장에서 흡광도를 측정하였다
그 결과, 도 1에서도 확인할 수 있듯이, 모과나무 추출물 처리 시 무처리한 대조군에 비하여 세포 생존율이 감소하지 않았으며, 이는 모과나무 추출물이 상기 농도에서 세포에 대한 독성을 나타내지 않음을 확인한 결과이다.
(3) 비만세포에서의 유주운동에 대한 모과나무 추출물의 효과
줄기세포인자(Stem cell factor, SCF)에 의한 HMC-1 세포의 이동에 있어서 모과나무 추출물의 억제 효과를 확인하였다.
세포의 유주운동은 48 well microchamber를 이용하여 측정하였고, 아래쪽 well에 SCF를 포함한 28 ㎕의 buffer를 넣었다. Fibronectin을 함유한 RPMI 1640 배지를 이용해 코팅 처리한 polyvinylpyrrolidone-free filter를 아래쪽 chamber위에 덮고 위쪽 chamber를 조립한 후 5.0×106 cells/㎖의 세포농도의 HMC-1 세포 부유액을 각 well에 50 ㎕씩 분주 하였다. 37℃, CO2 배양기에서 5시간 동안 배양한 후 filter를 염색하여 이동한 세포의 수를 측정하였다.
그 결과 도 2에서도 확인할 있듯이, 모과나무 추출물에 의해 HMC-1 세포의 표면 수용체인 c-kit의 발현이 억제되고, 이 결과로 HMC-1 세포의 유주운동이 감소되는 것을 확인할 수 있었다.
[ 실험예 2] 모과나무 부위별 추출물의 염증성 사이토카인 생성 억제효과
(1) 비만세포에서의 염증성 사이토카인 분비에 대한 모과나무 추출물의 효과
비만세포주인 HMC-1에 PMA/CaI를 처리 후, 세포 배양 상층액 안의 TNF-α, IL-6, IL-8의 농도를 sandwich ELISA 방법을 이용하여 측정하였다.
실험방법은 하기와 같다.
HMC-1 세포에 50 ng/㎖ PMA(phorbol 12-myristate 13-acetate)와 1 CaI(Calcium ionophore A23187)를 24시간 동안 처리한 다음 ELISA를 이용하여 상층액에서 TNF-α, IL-6, IL-8의 양을 측정하였다.
그 결과 도 3의 결과에서도 확인할 수 있듯이, PMA와 CaI로 자극된 HMC-1 세포에서 모과나무 추출물 특히, 모과나무 줄기와 모과나무 열매 추출물이 TNF-α의 분비를 억제시킴을 확인할 수 있었다.
(2) 단핵구세포에서의 염증성 사이토카인 분비에 대한 모과나무 추출물의 효과
단핵구세포주인 THP-1세포에 20 ㎍/㎖ house dust mite를 24시간 동안 처리 후 세포 배양 상층액 안의 IL-6, IL-8, MCP-1(Monocyte chemotactic protein -1)의 농도를 sandwich ELISA 방법을 이용하여 측정하였다.
그 결과 도 4의 결과에서도 확인할 수 있듯이, house dust mite로 자극된 THP-1세포에서 모과나무 추출물 특히, 모과나무 줄기 추출물이 모과나무 열매 추출물과 모과나무 잎 추출물에 비해 IL-6, IL-8, MCP-1의 분비를 현저히 억제시킴을 확인할 수 있었다.
(3) 피부각질세포에서의 염증성 사이토카인 분비에 대한 모과나무 추출물의 효과
피부각질세포주인 HaCaT 세포에 각각 10 ng/㎖ IFN-γ/TNF-α를 24시간 동안 처리 후 세포 배양 상층액 안의 IL-6, IL-8, MCP-1(Monocyte chemotactic protein -1)의 농도를 sandwich ELISA 방법을 이용하여 측정하였다.
그 결과 도 5의 결과에서도 확인할 수 있듯이, IFN-γ/TNF-α 로 자극된 HaCaT세포에서 모과나무 추출물 특히, 모과나무 줄기 추출물만이 IL-6의 분비를 현저히 억제시킴을 확인할 수 있었다.
사람의 비만세포인 HMC-1, 각질형성세포인 HaCaT, 단핵구(monocyte)인 THP-1를 이용한 in vitro(생체 외) 실험에서 확인한 상기의 결과들은 모과나무 추출물이 염증반응에 관여하는 사이토카인 및 케모카인의 분비를 억제하고, 이는 모과나무 추출물 특히, 모과나무 줄기 추출물이 알러지성 질환에 대한 치료 효과가 현저히 우수함을 확인한 결과이기도 하다.
[ 실시예 3] HMC -1 세포의 표면 수용체 단백질 및 신호전달분자 측정
(1) 신호전달과정과 관련된 신호전달분자 조사
모과나무 추출물의 신호전달과정을 확인하기 위해 하기 실험을 하였다. 상기 모과나무 추출물은 상기 실시예 2의 결과를 바탕으로 모과나무 줄기 추출물을 이용하였다.
5×106 cells/ml 으로 HMC-1 세포를 6 well plate에 분주한 다음, 신호전달 단백질의 억제제인 PD98059(ERK inhibitor), SB202190(p38MAPK inhibitor), SP600125 (JNK inhibitor)를 각각 1시간 동안 전처리한 후, PMA/CaI를 처리하였다.
그 결과, 도 6에서도 확인할 수 있듯이 상기 신호전달 단백질의 억제제로 전처리된 HMC-1 세포에서 PMA와 CaI이 TNF-α의 분비를 억제시킴을 확인할 수 있었다.
상기의 결과는 TNF-α의 분비에 extracellular signal-regulated kinases (ERK), p38 mitogen-activated protein kinase(p38 MAPK), c-jun N-terminal kinase(JNK)가 관여함을 확인할 수 있었다.
(2) 모과나무 추출물의 알러지성 면역독성 유발시 관여하는 신호전달 체계 조사
모과나무 추출물의 신호전달과정을 확인하기 위해 western blot을 이용하여 이와 관련된 신호전달분자를 확인하였다.
5×106 cells/㎖ 으로 HMC-1 세포를 6 well plate에 분주한 다음 모과나무 추출물과 PMA/CaI를 처리하였다. HMC-1 세포를 50 ㎕의 lysis buffer로 lysis 한 후 얻어진 단백질 샘플을 전기영동을 통해서 분리하고, nitrocellulose filter로 옮겨 c-kit, phospho-ERK, ERK2, phospho-p38 MAPK, p38 MAPK, phospho-JNK, JNK 항체로 감작하여 화학발광 방법을 이용하여 western blot을 확인하였다.
그 결과 도 7 및 도 8에서도 확인할 수 있듯이, PMA/CaI에 의해 신호전달 단백질의 억제제인 ERK, p38 MAPK, JNK가 활성화 되고, 이것이 모과나무 추출물에 의해 억제되는 것을 확인하였다. 이 결과는 모과나무 추출물의 알러지성 면역독성 유발시 관여하는 상위 신호전달 체계는 ERK, p38 MAPK, JNK가 관여함을 확인한 결과이다.

Claims (10)

  1. 모과나무(Chaenomeles sinensis) 추출물을 유효성분으로 함유하는 과민성 면역질환 예방 또는 개선용 약학 조성물.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 모과나무 추출물은 줄기, 열매, 잎 또는 이들의 혼합물로부터 추출되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 모과나무 추출물은 줄기로부터 추출되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 모과나무 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 또는 이들의 혼합용매의 추출물인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 모과나무 추출물은 분말화된 모과나무에 정제수를 포함한 물을 가하여 에 침지시킨 후 탄소수 1 내지 4의 저급알코올을 첨가하여 알코올 추출물을 수득하고, 이를 여과 한 후 수득된 여과액을 감압농축시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 모과나무 추출물은 5 내지 1000 ㎖의 정제수에 분말화된 모과나무 1 내지 50 g을 1 내지 10시간 동안 침지시켜 모과나무 침출수를 수득하는 단계;
    상기 모과나무 침출수에 정제수와 동일 부피의 메탄올 또는 에탄올 중에서 선택되는 어느 하나의 저급알코올을 첨가하여 30 내지 70℃의 온도에서 1일 내지 5일 동안 추출하여 모과나무 알코올 추출물을 수득하는 단계; 및
    상기 모과나무 알코올 추출물을 여과하여 고형의 불순물을 제거하고, 상기 여과액을 감압농축하는 단계;를 포함하여 제조되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 모과나무 추출물은 조성물의 총 중량에 대해 0.01 내지 50 중량%로 함유하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제 1항에 있어서,
    상기 과민성 면역질환은 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 알레르기성 천식, 알레르기성 피부염, 알레르기성 두드러기(Allergic urticaria), 자가면역성 간염, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증(allergic bronchopulmonary aspergillosis), 및 알레르기성 구내염(allergic stomatitis)인으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 제 8항에 있어서,
    상기 과민성 면역질환은 염증성 사이토카인(pro-inflammatory cytokines)의 발현을 억제하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  10. 제 9항에 있어서,
    상기 염증성 사이토카인은 인터류킨-6(IL-6), 인터류킨-8(IL-8), 종양괴사인자-α(TNF-α), MCP-1으로부터 선택되는 것을 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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