KR20100096120A - 구강내 붕해성 투여 형태 - Google Patents

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KR20100096120A
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Abstract

본 발명은 약 5 중량% 내지 약 40 중량%의 적어도 하나의 수화된 염 및 약학적 활성제를 포함하는 구강내 붕해성 투여 형태를 특징으로 하며, 여기서 적어도 수화된 염은 약 20 내지 약 120℃의 탈수 온도를 갖는다.

Description

구강내 붕해성 투여 형태{ORALLY DISINTEGRATED DOSAGE FORM}
경구 투여를 목적으로 하는 의약품은 전형적으로 정제, 캡슐, 알약, 로렌지 또는 과립과 같은 고체 형태로 제공된다. 정제는 통째로 삼켜져, 입 안에서 저작되거나, 구강 내에서 용해된다. 입 안에서 저작되거나 용해되는 연질 정제는 종종 통째로 삼키기 위한 정제를 제공하는 것이 비실용적인 의약품의 투여에 사용된다. 저작가능 정제를 이용하면, 저작 작용은 정제가 붕해됨에 따라 정제 입자를 분쇄하는데 일조하고 소화관에 의한 흡수율을 증가시킬 수 있다. 연질 정제는 또한 국부적 효과 및/또는 전신 흡수를 위해 입 또는 목 내에서 활성 성분을 국소적으로 이용가능하게 만드는 것이 바람직한 경우에 유리하다. 연질 정제는 또한 소아과 및 노인과 환자에 있어서 약물 투여를 개선하기 위해 사용된다. 삼키기 전에 입 안에서 붕해되도록 고안된 연질 정제는 소아과 환자의 순응성을 향상시키는데 특히 유용하다.
구강내 붕해성 투여 형태가 적어도 하나의 약학적 활성제 및 적어도 하나의 수화된 염을 포함하는 혼합물로부터 제조될 수 있음이 지금에 와서야 밝혀졌다. 이러한 공정은 압축 또는 동결건조 가공 단계를 요구하지 않으면서 투여 형태(예컨대 정제)의 제조를 허용하고, 이는 다시 코팅된 또는 맛-은폐된 약학적 활성제 함유 입자가 제조 공정 동안 온전히 남아있는 것에 도움이 될 수 있다.
일 태양에서, 본 발명은 약 5 중량% 내지 약 40 중량%의 적어도 하나의 수화된 염 및 약학적 활성제를 포함하는 구강내 붕해성 투여 형태를 특징으로 하며, 여기서 적어도 수화된 염은 약 20 내지 약 120℃의 탈수 온도를 갖는다.
본 발명은 또한 하기 단계를 포함하는 구강내 붕해성 투여 형태를 제조하는 방법을 특징으로 한다: a) 상기 구강내 붕해성 투여 형태를 포함하기에 적합한 요구되는 형상 및 부피로 오목부(recess)를 갖는 단위 제품 시트를 제공하는 단계; b) 오목부 내에 적어도 약 5 중량%의 적어도 하나의 수화된 염 - 상기 적어도 하나의 수화된 염은 탈수 온도가 약 20 내지 약 120℃임 - 및 약학적 활성제를 포함하는 소정량의 유동가능 재료를 도입하는 단계; c) 오목부 내의 재료를 상기 적어도 하나의 수화된 염의 상기 탈수 온도보다 높은 온도로 이 재료가 응집체로 융합되는 것을 야기하기에 충분한 기간 동안 가열하는 단계; 및 d) 오목부 내 응집체를 냉각시켜 응집체를 소비에 적합한 구강 용해성 투여 형태로 고형화하는 단계.
본 발명은 또한 식용가능 외측 부분 및 구강내 붕해성 부분을 포함하는 투여 형태를 특징으로 하며, 식용가능 외측 부분은 구강내 붕해성 부분을 포함하고 구강내 붕해성 부분은 적어도 약 5 중량%의 적어도 하나의 수화된 염 및 약학적 활성제를 포함하고, 여기서 적어도 하나의 수화된 염은 약 20 내지 약 120℃의 탈수 온도를 갖는다.
본 발명은 또한 하기 단계를 포함하는, 식용가능 외측 부분 및 구강내 붕해성 부분을 포함하는 투여 형태를 제조하는 방법을 특징으로 한다: a) 상기 투여 형태의 구강내 붕해성 부분을 포함하기에 적합한 요구되는 형상 및 부피로 오목부를 갖는 식용가능 외측 부분을 제조하는 단계; b) 오목부 내에 적어도 약 5 중량%의 적어도 하나의 수화된 염 - 상기 적어도 하나의 수화된 염은 탈수 온도가 약 20 내지 약 120℃임 - 및 약학적 활성제를 포함하는 소정량의 유동가능 재료를 도입하는 단계; c) 오목부 내의 재료를 상기 적어도 하나의 수화된 염의 상기 탈수 온도보다 높은 온도로 이 재료가 응집체로 융합되는 것을 야기하기에 충분한 기간 동안 가열하는 단계; 및 d) 오목부 내 응집체를 냉각시켜 응집체를 소비에 적합한 구강 용해성 투여 형태로 고형화하는 단계.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 본 발명의 상세한 설명 및 특허청구범위로부터 명백할 것이다.
당업자는 본 명세서의 설명에 기초하여, 본 발명을 그의 가장 완전한 범위까지 이용할 수 있을 것으로 여겨진다. 하기 구체적인 실시 형태는 단지 예시적인 것으로 해석될 수 있으며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 나머지 부분을 제한하는 것은 아니다.
달리 정의되지 않으면, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 숙련자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 또한, 본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 및 기타 참고 문헌이 참고로 포함된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 모든 백분율은 달리 명시되지 않는 한 중량 기준이다.
구강내 붕해성 투여 형태
본 발명의 구강내 붕해성 투여 형태는 적어도 하나의 수화된 염 및 약학적 활성제를 포함하고, 선택적으로 하나 이상의 탄수화물, 발포성 커플(effervescent couples), 착향제, 및 기타 성분들을 포함한다.
일 실시 형태에서, 구강내 붕해성 투여 형태는 약 15 kp/㎠ 미만, 예컨대 10 kp/㎠ 미만, 예컨대 5 kp/㎠ 미만의 경도를 갖는다. 일 실시 형태에서 충분한 양의 에너지가 구강내 붕해성 투여 형태의 경도를 증가시키기에 충분한 양의 시간 동안 구강내 붕해성 투여 형태에 적용된다. 일 실시 형태에서, 에너지는 열 또는 전자기적 방사선, 예컨대 극초단파의 형태로 구강내 붕해성 투여 형태에 적용된다. 일 실시 형태에서, 붕해성 투여 형태의 조성에 따라, 가열은 일반적으로 주위 온도 내지 100℃ 또는 그 이상의 범위의 온도에서 융합 및/또는 경화 효과를 성취하기에 충분한 시간 동안 수행될 수 있다.
일 실시 형태에서, 구강내 붕해성 투여 형태는, 본 공정의 두 번째 단계인, 붕해성 투여 형태를 생성하기 위해 유동가능 재료에 에너지를 적용한 후에, 약 2% 미만(예컨대 약 1% 미만, 예컨대 약 0.5% 미만)의 파쇄성(friability)을 갖는다. 구강내 붕해성 투여 형태의 파쇄성에 대한 논의는 문헌[USP 23 (1995) 1216, p. 1981]에 제시된다.
일 실시 형태에서 구강내 붕해성 투여 형태는 혀 위에 놓여질 때 약 60초 미만, 예컨대 약 45초 미만, 예컨대 약 30초 미만, 예컨대 약 15초 미만 내에 붕해되도록 고안된다.
수화된 염
구강내 붕해성 투여 형태, 또는 구강내 붕해성 투여 부분은 적어도 하나의 수화된 염을 포함한다. 수화된 염의 예에는 황산나트륨 수화물, 탄산나트륨 수화물, 염화칼슘 수화물, 인산수소나트륨 수화물, 및 이들의 혼합물이 포함되지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 일 실시 형태에서, 수화된 염은 약 150 내지 약 400 달톤, 예컨대 약 200 내지 약 350 달톤의 분자량을 갖는다. 일 실시 형태에서, 본 투여 형태/부분은 약 5 중량% 내지 약 40 중량%, 예컨대 약 5 중량% 내지 약 20 중량%의 적어도 하나의 수화된 염을 포함한다.
탄수화물
일 실시 형태에서, 구강내 붕해성 투여 형태는 적어도 40 중량%의 적어도 하나의 탄수화물을 포함한다. 탄수화물의 예에는 당, 예컨대 덱스트로스, 덱스트로스 1수화물, 락토스, 글루코스, 프룩토스, 말토덱스트린, 이소말트, 수크로스, 옥수수 시럽 고형물 및 만노스; 탄수화물 알코올, 예컨대 당 알코올, 예컨대 수소화된 전분 가수분해물, 예컨대 소르비톨, 락티톨, 자일리톨, 에리트리톨, 만니톨, 및 폴리올; 및 이들의 혼합물이 포함되지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 특정 실시 형태에서 본 투여 형태는 적어도 40 중량%, 예컨대 적어도 60 중량%의 적어도 하나의 탄수화물을 포함한다.
일 실시 형태에서 상기 적어도 하나의 탄수화물에 대한 상기 적어도 하나의 수화된 염의 중량비는 약 1:4 내지 약 1:30, 예컨대 약 1:9 내지 약 1:20이다.
수 불용성 충전제
일 실시 형태에서 구강내 붕해성 투여 형태/부분에는 직접적으로 압축가능한 수 불용성 충전제가 실질적으로 없다. 수 불용성 충전제에는 미정질 셀룰로오스, 직접적으로 압축가능한 미정질 셀룰로오스, 셀룰로오스, 수 불용성 셀룰로오스, 전분, 옥수수전분 및 개질 전분이 포함되지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 본 실시 형태에 기술된 바와 같이, 실질적으로 없다는 것은 2% 미만, 예컨대 1% 미만 또는 완전히 없다는 것이다.
약학적 활성제
본 발명의 투여 형태는 적어도 하나의 약학적 활성제를 포함한다. "약학적 활성제"는 상태 또는 질환의 경구 치료를 위해, 미국 식품의약청(U.S. Food and Drug Administration), 유럽 의약청(European Medicines Agency), 또는 이들의 임의의 후속 단체에 의해 허가 또는 승인된 제제(예를 들어, 화합물)이다. 적합한 약학적 활성제에는 진통제, 항염증제, 항히스타민제, 항생제(예컨대, 항균제, 항바이러스제, 및 항진균제), 항우울제, 항당뇨병제, 진경제, 식욕 억제제, 기관지 확장제, 심혈관 치료제(예컨대, 스타틴), 중추신경계 치료제, 기침 억제제, 충혈완화제, 이뇨제, 거담제, 위장관 치료제, 마취제, 점액용해제, 근육 이완제, 골다공증 치료제, 각성제, 니코틴, 및 진정제가 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
적합한 위장관 치료제의 예에는 알루미늄-함유 활성 성분(예컨대, 탄산알루미늄, 수산화알루미늄, 다이하이드록시알루미늄 소듐 카르보네이트, 및 인산알루미늄)과 같은 제산제, 중탄산염-함유 활성 성분, 비스무트-함유 활성 성분(예컨대, 알루민산비스무트, 탄산비스무트, 아탄산비스무트, 차몰식자산비스무트, 및 아질산비스무트), 칼슘-함유 활성 성분(예컨대, 탄산칼슘), 글리신, 마그네슘-함유 활성 성분(예컨대, 마갈드레이트(magaldrate), 알루미노규산마그네슘, 탄산마그네슘, 글리신산마그네슘, 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 및 삼규산마그네슘), 인산염-함유 활성 성분(예컨대, 인산알루미늄 및 인산칼슘), 칼륨-함유 활성 성분(예컨대, 중탄산칼륨), 나트륨-함유 활성 성분(예컨대, 중탄산나트륨), 및 규산염; 대변 연화제(예컨대, 도큐세이트(docusate)) 및 자극 완화제(예컨대, 비스아코딜(bisacodyl))와 같은 완화제; 파모티딘(famotidine), 라니티딘(ranitidine), 시메타딘(cimetadine), 및 니자티딘(nizatidine)과 같은 H2 수용체 길항제; 오메프라졸(omeprazole) 및 란소프라졸(lansoprazole)과 같은 양성자 펌프 억제제; 수크라플레이트(sucraflate) 및 미소프로스톨(misoprostol)과 같은 위장관 세포보호제(cytoprotectives); 프루칼로프리드(prucalopride)와 같은 위장관 운동촉진제(prokinetics); 클라리쓰로마이신(clarithromycin), 아목시실린(amoxicillin), 테트라사이클린, 및 메트로니다졸(metronidazole)과 같은 에이치. 파일로리(H. pylori)에 대한 항생제; 비스무트 서브살리실레이트, 카올린, 다이페녹실레이트(diphenoxylate), 및 로페라미드와 같은 지사제; 글리코피롤레이트; 메살라민(mesalamine)과 같은 진통제; 온단세트론(ondansetron), 사이클리진(cyclizine), 다이페니하이드로아민(diphenyhydroamine), 다이멘하디리네이트(dimenhydrinate), 메클리진(meclizine), 프로메타진(promethazine), 및 하이드록시진(hydroxyzine)과 같은 항구토제; 락토바실러스(probiotic)를 포함하지만 이로 한정되지 않는 프로바이오틱(probiotic) 세균; 락타아제; 라세카도트릴(racecadotril); 및 폴리다이메틸실록산(예컨대, 미국 특허 제4,906,478호, 제5,275,822호, 및 제6,103,260호에 기재된 것들을 비롯한, 다이메티콘 및 시메티콘)과 같은 가스제거제(antiflatulents); 이들의 이성체, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약(예컨대, 에스테르)이 포함되지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
적합한 진통제, 항염증제, 및 해열제의 예에는 프로피온산 유도체(예컨대, 이부프로펜, 나프록센(naproxen), 케토프로펜(ketoprofen), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 펜부펜(fenbufen), 페노프로펜(fenoprofen), 인도프로펜(indoprofen), 케토프로펜, 플루프로펜(fluprofen), 피르프로펜(pirprofen), 카르프로펜(carprofen), 옥사프로진(oxaprozin), 프라노프로펜(pranoprofen), 및 수프로펜(suprofen))와 같은 비-스테로이드성 항염증 약물(NSAID) 및 셀레콕시브(celecoxib)와 같은 COX 억제제; 아세트아미노펜; 아세틸 살리실산; 인도메타신(indomethacin), 다이클로페낙(diclofenac), 술린닥(sulindac), 및 톨메틴(tolmetin)과 같은 아세트산 유도체; 메파남산(mefanamic acid), 메클로페남산(meclofenamic acid), 및 플루페남산(flufenamic acid)과 같은 페남산(fenamic acid) 유도체; 다이플루니살(diflunisal) 및 플루페니살(flufenisal)과 같은 바이페닐카르복실산 유도체; 및 피록시캄(piroxicam), 수독시캄(sudoxicam), 아이속시캄(isoxicam), 및 멜록시캄(meloxicam)과 같은 옥시캄(oxicam); 이들의 이성체; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
항히스타민제 및 충혈완화제의 예에는 브로모페니라민(bromopheniramine), 클로르사이클리진(chlorcyclizine), 덱스브롬페니라민(dexbrompheniramine), 브롬헥산(bromhexane), 페닌다민(phenindamine), 페니라민(pheniramine), 피릴아민(pyrilamine), 톤질아민(thonzylamine), 프리폴리딘(pripolidine), 에페드린(ephedrine), 페닐에프린(phenylephrine), 슈도에페드린(pseudoephedrine), 페닐프로판올아민, 클로르페니라민(chlorpheniramine), 덱스트로메토르판(dextromethorphan), 다이펜하이드라민(diphenhydramine), 독실아민(doxylamine), 아스테미졸(astemizole), 테르페나딘(terfenadine), 펙소페나딘(fexofenadine), 나파졸린(naphazoline), 옥시메타졸린(oxymetazoline), 몬테루카스트(montelukast), 프로필헥사드린(propylhexadrine), 트라이프롤리딘(triprolidine), 클레마스틴(clemastine), 아크리바스틴(acrivastine), 프로메타진(promethazine), 옥소메마진(oxomemazine), 메퀴타진(mequitazine), 부클리진(buclizine), 브롬헥신(bromhexine), 케토티펜(ketotifen), 테르페나딘, 에바스틴(ebastine), 옥사타미드(oxatamide), 자일로메아졸린(xylomeazoline), 로라타딘(loratadine), 데스로라타딘(desloratadine), 및 세티리진(cetirizine); 이들의 이성체; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르가 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
기침 억제제 및 거담제의 예에는 다이펜하이드라민, 덱스트로메토르판, 노스카핀(noscapine), 클로페디아놀(clophedianol), 멘톨, 벤조나테이트(benzonatate), 에틸모르폰(ethylmorphone), 코데인(codeine), 아세틸시스테인, 카르보시스테인(carbocisteine), 암브록솔(ambroxol), 벨라도나 알칼로이드(belladona alkaloid), 소브레놀(sobrenol), 구아이아콜(guaiacol), 및 구아이페네신(guaifenesin); 이들의 이성체; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
근육 이완제의 예에는 사이클로벤자프린(cyclobenzaprine) 및 클로르족사존(chlorzoxazone) 메탁살론(metaxalone), 및 오르페나드린(orphenadrine), 메토카르바몰(methocarbamol); 이들의 이성체; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
각성제의 예에는 카페인이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
진정제의 예에는 항히스타민제(예컨대, 다이펜하이드라민), 에스조피클론(eszopiclone), 및 졸피뎀(zolpidem)과 같은 수면 보조제, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
식욕 억제제의 예에는 페닐프로판올아민, 펜테르민(phentermine), 및 다이에틸카티논(diethylcathinone), 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
마취제(예컨대, 인후통 치료용)의 예에는 다이클로넨(dyclonene), 벤조카인(benzocaine), 및 펙틴 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
적합한 스타틴의 예에는 아토르바스틴(atorvastin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 심부스타틴(simvustatin), 아토르바스타틴(atorvastatin), 프라바스타틴(pravastatin) 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
일 실시 형태에서, 구강내 붕해성 투여 형태 내에 포함되는 약학적 활성제는 페닐에프린, 덱스트로메토르판, 슈도에페드린, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 로페라미드, 파모티딘, 탄산칼슘, 시메티콘, 및 만니톨, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약으로부터 선택된다.
일 실시 형태에서, 약학적 활성제는 페닐에프린, 덱스트로메토르판, 슈도에페드린, 클로르펜이르아민, 메토카르보말, 클로페디아놀, 아스코르브산, 멘톨, 펙틴, 다이클로닌, 및 벤조카인, 및 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약으로부터 선택된다.
상기에 논의된 바와 같이, 본 발명의 약학적 활성제는 또한 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 산성/음이온성 또는 염기성/양이온성 염의 형태로 존재할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산성/음이온성 염에는 아세트산염, 벤젠설폰산염, 벤조산염, 탄산염, 바이타르트레이트, 브롬화물, 칼슘 에테이트, 캠실레이트, 탄산염, 염화물, 시트르산염, 2염산염(dihydrochloride ), 에데이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글리셉테이트(glyceptate), 글루코네이트, 글루타민산염, 글리콜릴아르사닐레이트(glycollylarsanilate), 헥실레조르시네이트(hexylresorcinate), 하이드라바민(hydrabamine), 하이드로브로마이드(hydrobromide), 염산염, 하이드록시나프토에이트, 요오드화물, 이세티오네이트(isethionate), 락트산염, 락토비오네이트, 말산염, 말레산염, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 냅실레이트, 질산염, 파모에이트, 판토테네이트, 인산염/2인산염, 폴리갈락튜로네이트, 살리실산염, 스테아르산염, 아아세트산염, 석신산염, 황산, 타닌산염, 타르타르산염, 테오클레이트(teoclate), 토실레이트 및 트라이에티오다이드가 포함되지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 약학적으로 허용가능한 염기성/양이온성 염에는 알루미늄, 벤자틴(benzathine), 칼슘, 클로로프로카인(chloroprocaine), 콜린, 다이메탄올아민, 에틸렌다이아민, 리튬, 마그네슘, 메글루민(meglumine), 칼륨, 프로카인, 나트륨 및 아연이 포함되지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
상기에 논의된 바와 같이, 본 발명의 약학적 활성제는 또한 약학적 활성제의 전구약의 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 이러한 전구약은 생체 내에서 원하는 약학적 활성제로 용이하게 전환될 수 있는, 약학적 활성제의 기능성 유도체일 것이다. 적합한 전구약 유도체의 선택과 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 개시된다. 염에 더하여, 본 발명은 기술된 화합물의 에스테르, 아미드, 및 기타 보호되거나 유도체화된 형태를 제공한다.
본 발명에 따른 약학적 활성제가 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 이는 그에 따라 거울상이성체로서 존재할 수 있다. 약학적 활성제가 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 이는 그에 따라 부분입체이성체로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성체 및 그 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야만 한다. 또한, 약학적 활성제의 결정 형태 중 일부는 다형체로서 존재할 수 있으며 그러한 형태로 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 약학적 활성제 중 일부는 물에 의한 용매화물(즉, 수화물)을 형성하거나, 또는 일반적인 유기 용매에 의한 용매화물을 형성할 수 있고, 이러한 용매화물이 또한 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
일 실시 형태에서, 약학적 활성제 또는 제제들은 치료적으로 유효한 양으로 투여 형태 내에 존재하는데, 이 양은 경구 투여 시 요구되는 치료적 반응을 유발하고 본 기술 분야의 숙련자에 의해 용이하게 결정될 수 있는 양이다. 이러한 양을 결정함에 있어, 본 기술 분야에 공지된 바와 같이, 투여되는 특정한 약학적 활성제, 약학적 활성제의 생체이용가능성 특성, 투여량 계획, 환자의 연령 및 체중, 및 기타 요인들이 고려되어야만 한다.
약학적 활성제는 다양한 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 약학적 활성제는 투여 형태 내에 분자 수준으로 분산될 수 있거나, 예컨대 용융될 수 있거나, 또는 한편으로 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있는 입자의 형태로 존재할 수 있다. 약학적 활성제가 입자의 형태인 경우, 입자는 (코팅되든 코팅되지 않든 상관없이) 평균 입자 크기가 전형적으로 약 1 내지 약 2000 마이크로미터이다. 일 실시 형태에서, 이러한 입자는 평균 입자 크기가 약 1 내지 약 300 마이크로미터인 결정이다. 다른 실시 형태에서, 입자는 평균 입자 크기가 약 50 내지 약 2000 마이크로미터, 예컨대 약 50 내지 약 1000 마이크로미터, 예컨대 약 100 내지 약 800 마이크로미터인 과립 또는 펠렛이다.
약학적 활성제가 불쾌한 맛을 갖는 경우, 약학적 활성제는 본 기술 분야에 공지된 바와 같은 맛 은폐(taste masking) 코팅으로 코팅될 수 있다. 적합한 맛 은폐 코팅의 예는 미국 특허 제4,851,226호, 미국 특허 제5,075,114호, 및 미국 특허 제5,489,436호에 기술된다. 구매가능한 맛 은폐된 약학적 활성제가 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 코아세르베이션(coacervation) 공정에 의해 에틸셀룰로오스 또는 기타 중합체로 캡슐화된 아세트아미노펜 입자가 본 발명에 사용될 수 있다. 코아세르베이션-캡슐화 아세트아미노펜은 미국 오하이오주 반달리아 소재의 유랜드 아메리카 인크.(Eurand America, Inc.) 또는 미국 오하이오주 데이톤 소재의 시르카 인크(Circa Inc.)로부터 상업적으로 구매할 수 있다.
약학적 활성제는 맛 은폐 코팅의 부가 전에 순수 결정 형태 또는 과립화된 형태로 존재할 수 있다. 과립화 기술을 사용하여 약학적 활성제의 유동 특성 또는 입자 크기를 개선하여 압축 또는 후속 코팅에 더욱 적합하게 만들 수 있다. 과립화에 적합한 결합제에는 전분, 폴리비닐피롤리돈, 폴리메타크릴레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 및 하이드록시프로필셀룰로오스가 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 약학적 활성제(들)를 포함하는 입자는 본 기술 분야에 공지된 임의의 과립화 방법을 통해 약학적 활성제(들)를 적합한 기재 입자와 함께 과립화(cogranulating)하여 제조할 수 있다. 이러한 과립화 방법의 예에는 고전단 습식 과립화 및 회전 유동상 과립화와 같은 유동상 과립화가 포함되지만 이들로 한정되지 않으며, 이들의 상세한 설명은 문헌["The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd edition", Chapter 11, Lachman, Leon et. al, 1986]에 개시되어 있다.
상기에 논의된 바와 같이, 본 명세서에 기술된 구강내 붕해성 투여 형태/부분의 하나의 이점은 약학적 활성제를 포함하는 변경된 입자, 예컨대 전형적으로 제조 동안 압축력에 민감한 맛-은폐된 입자, 코팅된 입자, 또는 코팅된 비드를 포함하는 능력이다. 전통적 정제 압축은 코팅된 입자에 힘을 가할 수 있는데, 이는 코팅의 기능을 손상시킬 수 있다(예컨대, 맛-은폐 또는 변경된 방출 특성을 변경시킴). 일 실시 형태에서 본 발명의 구강내 붕해성 형태는, 착향제, 활성 성분 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있는, 젤-코팅된 액체 충전 비드를 포함한다. 일 실시 형태에서 젤-충전 비드는, 하이드로콜로이드(예컨대 아카시아, 알지네이트, 한천, 구아 검, 로커스트 빈, 카라기난, 카르복시메틸셀룰로오스, 타라, 아라비아 검, 트라가칸스, 펙틴, 잔탄, 겔란, 젤라틴, 말토덱스트린, 갈락토만난, 푸스툴란(pusstulan), 라미나린, 스클레로글루칸(scleroglucan), 이눌린, 웰란, 람산(rhamsan), 주글란, 메틸란(methylan), 키틴, 사이클로덱스트린, 키토산, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스 화합물(cellulosics), 수크로스, 전분, 등 및 및 이들의 혼합물) 및 가소제(예컨대 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 이들의 혼합물)를 포함하지만 이로 한정되지 않는 재료로 코팅된다. 일 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 투여 형태는 압축 단계를 거치지 않기 때문에, 젤-코팅된 액체 충전 비드는 파괴될 가능성이 더 적다.
일 실시 형태에서, 구강내 붕해성 투여 형태/부분은 변경된 코딩된 입자(즉, 적어도 하나의 약학적 활성제를 포함하는 입자 - 이는 그러한 제제의 변경된 방출 특성을 전달함 - )를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "변경된 방출"은 용해 매질, 예컨대 위장관액 내에서 활성제의 변경된 방출 또는 용해에 적용될 것이다. 변경된 방출의 유형에는 연장된 방출 또는 지연된 방출이 포함되지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 일반적으로, 변경된 방출형 투여 형태는 소화 후 활성제(들)가 장기간에 걸쳐 이용가능해지게 되도록 제형화되고, 이는 그로 인해 통상적인 투여 형태 내 동일한 활성제(들)의 투약과 비교하여 투약 빈도의 감소를 허용한다. 변경된 방출형 투여 형태는 또한 하나의 활성 성분의 지속이 다른 활성 성분의 지속과 달라질 수 있는 활성제 조합의 사용을 가능케 한다. 일 실시 형태에서 본 투여 형태는 즉시 방출 방식으로 방출되는 하나의 약학적 활성제 및 추가의 활성제 또는 변경 방출되는 제1 부분과 동일한 활성제의 제2 부분을 포함한다.
일 실시 형태에서 약학적 활성제는 수 불용성 필름 형성 중합체(이로 한정되는 것은 아니지만, 예컨대 셀룰로오스 아세테이트 또는 에틸셀룰로오스) 및 수용해성 중합체(이로 한정되는 것은 아니지만, 예컨대 포비돈, 롬 아메리카(Rohm America)로부터 상품명 유드래짓(Eudragit) E-100으로 시판되는 것들과 같은 폴리메타크릴계 공-중합체, 및 하이드록시프로필셀룰로오스)의 조합으로 코팅된다. 이러한 실시 형태에서, 수용성 중합체에 대한 수 불용성 필름 형성 중합체의 비는 약 50% 내지 약 95%의 수 불용성 중합체 및 약 5% 내지 약 50%의 수용성 중합체이고, 코팅된 맛 은폐 입자의 중량을 기준으로 코팅의 중량 퍼센트는 약 5% 내지 약 40%이다.
일 실시 형태에서 약학적 활성제의 하나 이상의 활성 성분 또는 부분은 약학적 활성제의 맛을 은폐하거나 변경된 방출 방식으로 활성제를 전달하기 위한 목적으로 이온 교환 수지에 결합될 수 있다.
일 실시 형태에서, 약학적 활성제는 물, 위산, 장액(intestinal fluid) 등과 같은 체액과의 접촉 시에 용해될 수 있다. 일 실시 형태에서, 구강내 붕해성 투여 형태 내의 약학적 활성제의 용해 특징은 약학적 활성제를 비롯한 즉시 방출 정제용 USP 규정을 만족한다. 예를 들어, 아세트아미노펜 정제의 경우, USP 24는 pH 5.8 포스페이트 완충제에서, 50 rpm으로 USP 장치 2 (패들)를 사용하여, 투여 형태 내에 포함된 아세트아미노펜의 적어도 80%가 복용 후 30분 이내에 그로부터 방출되는 것을 명시하고, 이부프로펜 정제의 경우, USP 24는 pH 7.2 포스페이트 완충제에서, 50 rpm으로 USP 장치 2(패들)를 사용하여, 투여 형태 내에 포함된 이부프로펜의 적어도 80%가 복용 후 60분 이내에 그로부터 방출되는 것을 명시한다. 문헌[USP 24, 2000 Version, 19 - 20 and 856 (1999)]을 참고한다. 다른 실시 형태에서, 약학적 활성제의 용해 특징은 변경: 예컨대 조절되고, 지속되고, 연장되고, 지체되고, 연기되고, 지연된다.
발포성 커플
일 실시 형태에서, 구강내 붕해성 투여 형태는 추가로 하나 이상의 발포성 커플을 포함한다. 일 실시 형태에서, 발포성 커플에는 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 탄산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 한 구성원 및 시트르산, 말산, 푸마르산, 타르타르산, 인산, 알긴산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 한 구성원을 포함한다.
일 실시 형태에서, 구강내 붕해성 투여 형태내 발포성 커플(들)의 합해진 양은 붕해성 투여 형태의 총 중량을 기준으로 약 0.1 내지 약 20 중량%, 예컨대 약 2 내지 약 10 중량%이다.
기타 성분
구강내 붕해성 투여 형태는 기타 충전제, 폴리비닐 피롤리돈 등과 같은 건조 결합제; 아스파르탐, 아세설팜 칼륨, 수크랄로스, 및 사카린과 같은 감미제; 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 활석, 및 왁스와 같은 윤활제; 보존제; 착향제; 붕해제, 산화방지제; 시트르산, 말산, 타르타르산, 아스코르브산, 및 푸마르산과 같은 그러나 이로 한정되지는 않는 산미제; 계면활성제; 초붕해제(superdisinegrant); 착향제 및 방향제; 산화방지제; 보존제; 텍스처 향상제(texture enheancer); 및 착색제를 비롯한 기타 통상적인 성분들을 포함할 수 있다.
본 투여 형태에 사용하기에 적합한 감미제의 예에는 합성 또는 천연 당, 수크랄로스, 사카린, 나트륨 사카린, 아스파르탐, 아세설팜 K 또는 아세설팜, 칼륨 아세설팜, 타우마틴(thaumatin), 글리시리진, 다이하이드로칼콘, 알리탐(alitame), 미라쿨린(miraculin), 모넬린(monellin), 스테브시드(stevside), 및 이들의 혼합물이 포함되지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
초붕해제의 예에는 크로스카멜로스(croscarmellose) 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 가교-결합된 포비돈(크로스포비돈)이 포함되지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 일 실시 형태에서 구강내 붕해성 형태/부분은 최대 약 5중량%의 이러한 초붕해제를 포함한다.
착향제 및 방향제는 정유 - 알콜, 에스테르, 알데히드 및 락톤의 혼합물을 함유하는, 초핑된(chopped) 꽃, 잎, 껍질 또는 펄프화된 전체 과일(pulped whole fruit)의 증류물, 용매 추출물, 또는 냉압착물을 포함 - ; 에센스 - 정유의 희석 용액 또는, 과일(예를 들어, 딸기, 나무딸기(raspberry) 및 까막까치밥나무(black currant))의 천연 향미와 매치되도록 블렌딩된 합성 화학물질의 혼합물을 포함 - ; 양조주 및 증류주(예를 들어 꼬냑, 위스키, 럼, 진, 셰리, 포트, 및 와인)의 인공 및 천연 향미; 담배, 커피, 차, 코코아, 및 민트; 과일 주스 - 세척하고, 문질러 닦은 과일, 예를 들어 레몬, 오렌지, 및 라임으로부터 압착된 주스를 포함 - ; 민트(mint); 생강; 계피; 카코에(cacoe)/;코코아;바닐라;감초(liquorice); 멘톨; 유칼립투스; 아니스 열매; 견과류 (예를 들어, 땅콩, 코코넛, 개암, 밤, 호두, 콜라나무 열매); 아몬드; 건포도; 및 분말, 가루, 또는 식물성 물질의 부분 - 담배 식물 부분(예를 들어, 치료적 니코틴 수준에 유의하게 기여하지 않는 양의 니코티아나(Nicotiana) 속)을 포함 -을 포함하지만, 이로 한정되지 않는다.
산화방지제의 예에는 토코페롤, 아스코르브산, 파이로아황산나트륨, 부틸하이드록시톨루엔, 부틸화 하이드록시아니솔, 에데트산, 및 에데테이트 염이 포함되지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 보존제의 예에는 시트르산, 타르타르산, 락트산, 말산, 아세트산, 벤조산, 및 소르브산이 포함되지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
텍스처 향상제의 예에는 펙틴, 폴리에틸렌 옥사이드, 및 카라기난이 포함되지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 일 실시 형태에서, 텍스처 향상제는 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 수준으로 사용된다.
붕해성 시험
일 실시 형태에서, 구강내 붕해성 투여 형태/부분은 참고로서 본 명세서에 포함되는, 2007년 4월에 간행된, 미국 식품의약청 안내서 초고(draft Food and Drug Administration guidance)에 의해 규정된 구강내 붕해성 정제에 대한 기준을 충족한다. 일 실시 형태에서, 본 발명의 구강내 붕해성 투여 형태/부분은 하기 기준을 포함하는 구강내 붕해성 정제의 2-배수 규정(two-fold definition)을 충족한다: 1) 고체 투여 형태는 의약 성분을 포함하고, 혀 위에 놓여질 때, 신속하게, 보통 수초 이내에 붕해되고, 2) 특정 의약 물질 또는 물질들에 대한 미국약전(United States Pharmacopeia, USP) 붕해 시험을 근거로 할 때, 대략 30초 이하의 시험관 내 붕해 시간으로, 구강 내에서 신속하게 붕해되는 고체 경구 제제로 간주됨.
투여 형태에 대한 시험관 내 붕해성을 결정하기 위해, USP30-NF25에 따른 "비코팅 정제"에 대한 붕해성 시험(침지액으로서 물을 사용)이 사용되어야만 한다. 간략하게는, 일 용량 단위를 바스켓의 6개 튜브 각각 내에 넣고, 물(37 ± 2℃로 유지됨)을 침지액으로 사용한다. 붕해 시간은 각각의 투여 형태/부분을 완벽하게 붕해하는데 요구되는 기간의 6회 측정치의 최대값을 취하여 결정된다. 일 실시 형태에서, 구강내 붕해성 투여 형태/부분의 시험관 내 붕해 시간은 약 30초 미만, 예컨대 약 15초 미만이다.
구강내 붕해성 내측 부분이 식용가능 외측 부분과 조합되는 실시 형태에서, 외측의 식용가능 외측 부분의 시험관 내 붕해 시간은 구강내 붕해성 부분의 붕해 시간보다 적어도 10배, 예컨대 적어도 50배 또는 적어도 100배 더 길다.
경도 시험
경도는 문헌[Leiberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms - Tablets, Volume 2, 2nd ed., Marcel Dekker Inc., 1990, pp. 213 - 217, 327 - 329]에 기술된 바와 같은 슐레우니거(Schleuniger) 경도 시험기에 의해 측정되는 바와 같이 직경 파괴 강도를 기술하기 위해 당업계에서 사용되는 용어이다. 경도 시험을 수행하기 위해, 단일 투여 형태/부분을 경도 시험기 내의 강철 챔버 내에 넣고, 투여 형태가 파괴될 때까지 강 피스톤을 투여 형태에 대하여 밀어서, 적용된 힘을 경도 측정값으로서 측정한다. 일반적으로, 5개 투여 형태/부분이 킬로폰드 단위로 평균 경도 값을 제공하기 위해 임의의 하나의 샘플로부터 시험된다. 일 실시 형태에서, 투여 형태는 5 kp/㎤ 미만, 예컨대 2 kp/㎤ 미만, 예컨대 1.5 kp/㎤ 미만의 경도를 갖는다.
본 발명의 구강내 붕해성 투여 형태/부분의 경도에 대한 추가의 시험은 7 밀리미터 직경의 평평한 표면의 탐침자가 장착되고 그램 단위로 압축력을 측정하여 기록하도록 셋업된 텍스처 분석기(Texture Analyser) TA-XT2i에 의존한다. 탐침자를 초당 0.5 밀리미터로 2 밀리미터의 침투 깊이로 이동시킨다. 최대 압축력을 기록한다. 일 실시 형태에서, 본 발명에 따라 제조된 구강내 붕해성 투여 형태/부분에 대해 기록된 측정된 힘은 바람직하게는 대략 700 그램 내지 약 6000 그램, 최대 10,000 그램까지의 범위이다.
일 실시 형태에서, 유동가능 재료(예컨대, 분말)는 가열 단계 전에 가볍게 탬핑한다(tamped). 수화물의 입자 크기는 탬핑 이후에 감소되기 때문에, 더 적은 열이 동일한 경도를 달성하기 위해 응집체를 융합시키는데 요구된다.
구강내 붕해성 투여 형태의 제조 및 포장
(a) 단위 제품 시트
약학적 투여 형태, 예컨대 알약, 캡슐, 정제 등은 단위 제품 시트, 예컨대 블리스터 패키지(blister package) 내에 포장될 수 있다. 일 실시 형태에서, 블리스터 패키지는 투여 형태를 함유하기 위한 포켓을 갖는 재료의 다층 시트로 이루어진다. 통상적인 블리스터 패키지는 패키지의 사용자가 포일(foil)을 파괴하면서, 그를 통해 정제를 밀어내야 하는 포일층을 갖는 패키지를 포함한다. 미국 특허 제4,158,411호는 이러한 블리스터 패키지를 기술한다. 약학적 정제를 함유하기 위한 개방 상부를 갖는 블리스터는 플라스틱 또는 알루미늄 재료의 가요성 시트 내에 형성된다. 디스크-형상의 펀치-아웃(punch-outs)을 갖는 선택적 판지층은 각각의 투여 형태 위에 놓인 블리스터의 개방 상부를 덮는다. 포일층은 판지층을 덮어, 펀치-아웃을 적소에 유지한다. 패키지를 개방하기 위해, 사용자는 블리스터를 붕괴시키고, 또한 펀치 아웃을 제거하여 포일을 통해 정제를 밀어낸다.
블리스터 패키지의 다른 유형은 사용자가 개방 전에 패키지로부터 개별적인 용량을 분리할 수 있도록 분리가능 블리스터 단위 사이에 천공을 제공한다. 미국 특허 제4,398,634호는 이러한 유형의 블리스터 패키지를 예시한다. 블리스터 부분은 밀봉 구역 내에서 서로에게 밀봉된 내인열성의, 실질적으로 평면인 플라스틱 시트에 의해 규정된다. 밀봉 구역은 각각의 블리스터 단위의 주변 근처에 위치하여, 블리스터 단위 내에서 중앙으로 위치하는, 블리스터를 규정하는 밀봉되지 않은 영역의 포켓을 형성한다. 밀봉 구역 내 약화된 영역은 단위를 패키지로부터 인열시킴으로써 사용자가 개별적인 단위로 블리스터를 분리하는 것을 허용한다. 단위의 분리시에, 사용자는 블리스터를 통해, 플라스틱층을 인열시켜서 투여 형태에 접근한다. 단위의 모서리 내 슬릿(slit)이 용이한 인열을 위해 제공된다.
블리스터 패키지의 다른 유형은, 분리시에, 블리스터를 개방하기 위한 탭을 드러내는 개별적인 단위를 포함한다. 미국 특허 제5,046,618호는 이러한 유형의 블리스터 패키지를 개시한다. 블리스터 패키지는 실질적으로 평면의 뚜껑(lidding) 시트와, 블리스터가 내부에 형성된 재료의 시트로부터 형성된다. 이 블리스터 패키지는 2열의 블리스터를 갖고, 각각의 블리스터 단위는 천공에 의해 인접한 단위로부터 분리된다. 인열 스트립(Tear strips)은 인열 스트립과 블리스터 단위 사이에 늘어선 천공을 갖는 열들을 분리한다. 패키지를 개방하기 위해, 사용자는 단위에 여전히 부착되어 있는 인열 스트립을 갖는 패키지로부터 개별적인 단위를 분리한다. 이 인열 스트립은 탭에 접근하기 위해 제거되어야만 하는데, 이는 블리스터 단위의 모서리에 밀봉되지 않은 영역을 포함한다. 인열 스트립이 제거된 후, 사용자는 뚜껑 시트의 모서리를 잡고 이 시트를 뒤로 벗겨내어 투여 형태를 드러낸다. 본 명세서에 기술된 발명에 사용하기 위한 블리스터 공동을 형성하기에 적합한 재료에는 폴리비닐 클로라이드(PVC), 폴리비닐리덴 클로라이드(PVDC), 알루미늄, 및 폴리클로로트라이플루오로에틸렌(PCTFE)이 포함되지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
모델명 UPS4 하의 울만 패키징 시스템즈 컴퍼니(Uhlmann Packaging Systems company)에 의해 제조되는 것과 같은 플래튼(platen) 밀봉의 사용 및 모델명 TLT 1400 및 TLT 2800 하의 미국 미네소타주 미니애폴리스 소재의 보쉬 패키징 그룹 컴퍼니(Bosch Packaging Group company)에 의해 제조되는 것과 같은 회전 밀봉의 사용을 비롯한, 블리스터 패키지를 제조하기에 적합할 수 있는 기계에 기반한 다양한 생산법이 있다.
단위 제품 시트는 예를 들어, 열 및 세로행으로 배열된 투여 형태를 포함하는 하나 또는 복수의 오목부(예컨대 약 2 내지 약 12개, 예컨대 약 2 내지 약 6개)를 갖는 시트로 이루어질 수 있다. 단위 제품 시트는 복수의 단위 패키지를 포함할 수 있고, 각각의 단위 패키지는 하나의 오목부 및 그 오목부 위에 놓인 시트를 포함한다. 패키지의 사용자가 단위 패키지를 분리하기 위해 인열선을 따라 인열할 수 있도록 인접한 단위 패키지들 사이에 인열선 세트가 포함될 수 있다.
패키지의 오목부 및 오목부 내에 배치된 투여 형태는 본질적으로 임의의 형상을 가질 수 있다. 예를 들어, 투여 형태는 디스크-형상의 정제, 장방형 캡슐, 사각형-형상의 알약, 반구체 또는 절두형(truncated) 원뿔일 수 있다. 오목부의 형상에는 블리스터 시트의 평면 내 원형, 장방형, 다각형, 삼각형 또는 별 형상이 포함된다.
더욱이, 오목부의 벽 및 바닥은, 각각의 오목부를 둘러싸는 플랜지에 대해 직각을 이루는 수직축 주위의 회전 표면 형태로 형상을 규정할 수 있다. 예를 들어, 오목부는 만곡된, 컵-유사 형상을 가질 수 있다. 투여 형태가 디스크-형상일 때, 이들은 각각의 투여 형태가 그 안에 배치되는 오목부의 벽과 접촉하는 에지를 각각 가질 수 있다. 에지 및 벽은 오목부의 수직축과 동축인 환상 접촉 영역을 규정한다. 이러한 디스크-형상의 투여 형태의 에지는, 오목부의 벽과 접촉하는 베벨(bevel)을 포함할 수 있다. 환상 접촉 영역은 블리스터 내 투여 형태의 이동 및 이러한 이동과 관련된 투여 형태의 손상을 방지한다. 단위 제품 시트는 투여 형태를 파괴하지 않으면서 구강내 붕해성 투여 형태의 펀치 아웃 및 제거를 허용하기 위해 실질적으로 변형 가능해야만 한다. 단위 제품 시트의 형상은 또한 구강내 붕해성 투여 형태가 투여 형태의 파괴 없이 펀치 아웃되고 제거될 수 있는 것이어야만 한다. 일 실시 형태에서, 블리스터의 측벽의 각도에 대한 블리스터의 바닥면의 (둔각) 각도는 90℃ 초과, 예컨대 110℃ 초과이다.
(b) 단위 제품 시트 내 제작
구강내 붕해성 투여 형태가 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 일 실시 형태에서, 구강내 붕해성 투여 형태는 (a) 생성된 구강내 붕해성 투여 형태를 포함하기에 적합한 요구되는 형상 및 부피로 적어도 하나의 오목부를 갖는 단위 제품 시트를 제공하는 단계; (b) 적어도 약 5 중량%의 적어도 하나의 수화된 염 - 상기 적어도 하나의 수화된 염은 탈수 온도가 약 20 내지 약 120℃임 - 및 약학적 활성제를 포함하는 소정량의 유동가능 재료를 오목부 내로 도입하는 단계; (c) 선택적으로, 오목부 내에 유동가능 재료를 밀봉하는 단계; (d) 오목부 내의 재료를 상기 적어도 하나의 수화된 염의 상기 탈수 온도보다 높은 온도로 이 재료가 응집체로 융합되는 것을 야기하기에 충분한 기간 동안 가열하는 단계, 및 (e) 오목부 내 응집체를 냉각시켜 응집체를 소비에 적합한 구강내 용해성 투여 형태로 고형화하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
일 실시 형태에서, 윤활제가 유동가능 재료의 첨가 전에 단위 제품 시트(예컨대, 블리스터 패키지)에 첨가된다. 이 윤활제는 액체 또는 고체이거나, 단위 제품 시트 재료 내로 통합될 수 있다. 적합한 윤활제에는 스테아르산마그네슘, 전분, 스테아르산칼슘, 스테아르산알루미늄, 활석, 수소화 식물성 기름, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 및 스테아르산과 같은 고체 윤활제; 또는 시메티콘, 레시틴, 식물성 기름, 올리브유, 또는 광물유와 같은 그러나 이에 한정되는 것은 아닌 액체 윤활제가 포함되지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 특정 실시 형태에서, 윤활제는 구강내 붕해성 투여 형태의 중량을 기준으로 5% 미만, 예컨대 2% 미만, 예컨대 0.5% 미만의 백분율로 첨가된다.
바람직하게는 분말 또는 미립자형 응집체와 같은 고체의 형태로, 유동가능 재료는 단위 제품 시트 내의 적어도 하나의 오목부 내로 도입된다. 일 실시 형태에서, 유동가능 재료는 20 내지 44도의 안식각을 갖는 것으로 정의될 수 있다. 안식각은 문헌[Terzaghi, "The Theoretical Soil Mechanics in Enginee고리 Practice", Wiley, New York, 1948]에 의하면 얼마간의 높이에서 떨어진 흙(또는 분말) 더미의 수평면과 기울기 사이의 각도로서 정의된다. 본 발명의 실시 형태에서, 이는 재료의 원뿔 유사 더미에 의해 추정되는 수평면에 대한 일정한 각도로 정의된다. 이 더미는 적어도 1.3 ㎝(½ 인치)만큼 분리되는 2개의 평평한 유리판을 이용하여 수평면 위의 지점으로부터 형성되고 이는 범람을 허용한다.
유동가능 재료는 바람직하게는 상기에 기술된 블리스터-유형 패키지일 수 있는 제품 보유 트레이 내에 제공되는 오목부 내로 도입된다. 각 단위 내 재료는 적어도 하나의 수화된 염의 탈수 온도보다 높은 온도로 재료의 응집체로의 융합을 야기하기에 충분한 기간 동안 가열되어, 단위 제품 시트(예컨대 블리스터)의 취급, 그의 오목부로부터의 제거 및 섭취에 적합한 단일 투여 형태를 생성한다. 일 실시 형태에서, 기타 성분들은 고체 상태로 남아있고 경도(예컨대, 가열 단계 도중에 오목부 내용물의 온도는 탈수 온도보다는 높지만, 약학적 활성제를 포함하는 투여 형태의 기타 성분들의 융점 및 분해 온도보다는 낮아야 함)를 비롯한 이들의 물리적 특성을 유지한다. 가열 시간은 적어도 하나의 수화된 염 및 구강내 붕해성 형태 또는 부분의 치수에 의존적이고, 응집체 형태를 융합하고 안정화시키기 위해 당해 온도와 함께 충분해야만 한다. 소정의 경우, 활성 성분은 더 긴 가열 시간으로 상이한 최소 가열 온도를 요구하는, 온도 민감성일 수 있다.
적합한 열 공급원에는 복사 난방기, 전도 가열, 대류 가열, 무선주파수 가열, 음파 가열, 극초단파 가열, 또는 레이저가 포함된다. 일 실시 형태에서, 냉각 온도 및 시간은 탄수화물 또는 탄수화물 과립과 수산화물 염을 가교시켜, 고형화된 투여 형태를 형성하도록 하는 것과 같은 것이다. 일 실시 형태에서, 탄수화물 부분(예컨대, 탄수화물 과립)은 수화된 염으로부터 물의 방출 하에 용해된 후, 재결정화 시, 미시적 수준에서 가교된 결정 구조를 형성한다. 일 실시 형태에서, 냉각 도중의 온도는 약 25℃ 내지 약 0℃이고, 냉각 시간은 약 10 내지 약 60초이다. 일반적으로, 냉각 도중의 온도가 높아질수록, 냉각 시간은 더 길어진다. 일 실시 형태에서, 냉각은 5분을 초과하는 시간 동안 실온(25℃)에서 일어난다.
(c) 식용가능 외측 부분 내 제작
구강내 붕해성 투여 형태는 또한 경질 캔디와 같은, 별개의 식용가능 외측 부분 내에 포함될 수 있다. 일 실시 형태에서, 경질 캔디 부분은 끓인 슈가 캔디를 냉각시켜서 형성된 슈가 글래스(sugar glass) 경질 캔디이다. 다른 실시 형태에서, 경질 캔디 부분은 압축에 의해 만들어진 압축 슈가 캔디로서, 적어도 15 킬로폰드, 예컨대 적어도 20 킬로폰드의 경도를 갖는다. 일 실시 형태에서, 식용가능 외측 부분은 구강내 붕해성 투여 형태의 첨가 전에 미리 제조된다. 이러한 일 실시 형태에서, 외측 경질 캔디 또는 압축 캔디 링은 식용가능 외측 부분으로서 제작되고, 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 고정량의 유동가능 재료가 첨가되고, 투여 형태를 투여 형태 내 구강내 붕해성 정제 부분을 형성하기 위해 상기에 기술된 온도 및 시간동안 가열하고, 후속적으로 블리스터, 파우치 또는 병 내에 패키징한다. 일 실시 형태에서, 식용가능 외측 부분은 가열 또는 융합 단계를 위하여 재료를 보유하기 위해 실질적으로 봉입된다. 이들 실시 형태에서, 실질적으로 봉입되는 것은 재료를 보유하기에 충분한 내측 중공 부분을 갖는 링형, 타원형, 또는 삼각형, 별, 달 등과 같은 그러나 이로 한정되지 않는 기타 형상을 형성함으로써 달성될 수 있다. 이 형태는 재료를 보유하기 위해 표면 위에 놓여진다. 이 표면은 임의의 평평한 형상을 보유하기에 적합할 수 있으며, 이는 플라스틱, 금속 또는 복합체를 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다. 이는 또한 사전 형성된 단위 제품 시트 내에서 달성될 수 있고 투여 형태의 가열 및 융합시에 로고, 이미지 또는 제품 식별을 전달하기 위해 네가티브 엠보싱(negative embossing)를 가질 수 있다. 대안적으로, 투여 형태는 미적 이미징(형상, 캐릭터, 색상 등) 또는 식별(제품명, 용량 등)을 위해 레이저로 새겨지거나 인쇄될 수 있다.
일 실시 형태에서, 외측 경질 캔디 형태는 몰딩 내로의 침착뿐만 아니라 유니플라스트 롤링(uniplast rolling), 로우핑(roping) 및 이어지는 절단 및 스탬핑(stamping)을 이용해 제조된다. 일 실시 형태에서, 경질 캔디 부분은 이소말트, 수크로스, 덱스트로스, 옥수수 시럽, 락티톨, 및 수소화된 전분 가수분해물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 당을 포함한다. 일 실시 형태에서, 경질 캔디 부분은 적어도 50 중량%(예컨대 적어도 75 중량%, 예컨대 적어도 90 중량%)의 그러한 당(들)을 포함한다.
일 실시 형태에서, 식용가능 외측 부분 및 내측 구강내 붕해성 부분을 포함하는 투여 형태는 즉시 방출형 당 코팅 또는 필름 코팅으로 코팅된다. 이러한 투여 형태를 생산하기 위해, 투여 형태의 융합(가열) 및 후속 냉각 이후의 단계는 코팅 팬에서의 당 또는 필름 코팅을 추가로 포함할 것이다.
일 실시 형태에서, 식용가능 외측 부분은 약학적 활성제를 포함하고 구강내 붕해성 부분은 동일한 약학적 활성제를 포함한다. 일 실시 형태에서, 식용가능 외측 부분은 약학적 활성제를 포함하고 구강내 붕해성 투여 형태는 상이한 약학적 활성제를 포함한다. 일 실시 형태에서, 식용가능 외측 부분은 구강내 붕해성 투여 형태 부분보다 적어도 10배 더 빠른, 예컨대 적어도 20배 더 빠른 속도로 붕해된다. 일 실시 형태에서, 구강내 붕해성 부분은 구강내 붕해성 정제에 있어서의 FDA 요건을 충족한다. 일 실시 형태에서, 구강내 붕해성 부분은 슈도에페드린, 덱스트로메토르판, 세티리진, 다이펜하이드라민, 및 클로르펜이라민과 같은 상기도(upper respiratory) 약학적 활성제를 포함하고 식용가능 외측 부분은 메탄올을 포함한다.
구강내 붕해성 투여 형태의 용도
일 실시 형태에서, 본 발명은 투여 형태가 병(ailment)을 치료하기에 효과적인 양의 약학적 활성제를 포함하는 상기에 기술된 투여 형태를 경구 투여하는 단계를 포함하는, 병을 치료하는 방법을 특징으로 한다. 이러한 병의 예에는 통증(예컨대 두통, 편두통, 인후통, 경련, 요통 및 근육통), 열, 염증, 상기도 질환(예컨대 기침 및 울혈), 감염(예컨대 세균 및 바이러스 감염), 우울증, 당뇨병, 비만, 심혈관 장애(예컨대 고 콜레스테롤, 트라이글리세라이드, 및 혈압), 위장관 질환(예컨대 오심, 설사, 과민성 장 증후군 및 가스), 수면 장애, 골다공증, 및 니코틴 의존성이 포함되지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
일 실시 형태에서, 본 방법은 상기도 장애의 치료를 위한 것으로, 약학적 활성제는 페닐에프린, 세티리진, 로라티딘, 펙소페나딘, 다이펜하이드라민, 덱스트로메토르판, 클로르펜이라민, 클로페디아놀, 및 슈도에페드린의 군으로부터 선택된다.
실시예
본 발명의 특정 실시 형태가 하기 실시예에 의해서 예시된다. 본 발명은 이들 실시예에 설명된 특정한 제한으로 한정되지 않는다.
실시예 1: 구강내 붕해성 즉시 방출형 로라티딘 정제 블렌드
(a) 블리스터 패키지의 냉간 성형
보쉬 TLT 1400(회전식 열성형 실링) 블리스터 라인 기계를 사용하여, 알루미늄 블리스터 형성 재료의 웨브를 롤로부터 풀어준 후, 성형 스테이션 내로 인덱싱(indexing)되는데, 성형 스테이션에서 압축 공기 및/또는 진공이 열성형된 웨브를 생산하기 위해 식별자로서 제품의 상품명을 포함하는 함몰부를 갖는 1.6 ㎝(5/8 인치)의 평평한 둥근 공동에서 웨브 내에 공동을 형성하기 위해 사용된다.
생성된 열성형된 웨브는 실시예 2에서 하기에 기술된 정제 블렌드 제형이 형성된 공동 내로 침착되는 공급기 스테이션 내로 인덱싱된다.
(b) 정제 블렌드 제형
표 1의 성분들을 포함하는 구강내 붕해성 즉시 방출형 로라티딘 정제 블렌드 제형을 하기와 같이 제조한다:
Figure pct00001
덱스트로스 1수화물, 수크랄로스 및 착향제를 30 메시 스크린을 통해 스크리닝하고 500cc 플라스틱 병에 넣고 5분간 빙글빙글 회전시켜(end-over-end) 혼합한다. 로라티딘 및 인산수소나트륨 수화물을 첨가하고 추가로 3분간 빙글빙글 회전하여 블렌딩한다. 이어서 블렌드를 실시예 1에서 사전 형성된 블리스터 공동 내에 충전시킨다.
(c) 블리스터의 패키징
유동가능 재료의 첨가 전에 블리스터 공동을 사전 형성하기 위해 사용되는, 블리스터 형성 핀 또는 펀치는 블렌드 제형의 배출을 용이하게 하기 위해, 공동의 형성시에 블리스터의 표면 위에 대략 약 0.1-5 ㎎의 대두 레시틴을 주입하는 작은 주입구를 포함한다. 이어서 실시예 1로부터의 형성된 블리스터 재료는 포일 뚜껑이 적용되는 시일(seal) 스테이션 내로 인덱싱된다. 뚜껑 재료를 롤로부터 풀고 열 및 기계적 압력을 이용하여 함께 밀봉하여 공동 내에 포함되는 제품을 생산한다. 밀봉된 블리스터를 15분간 55℃로 설정한 대류식 오븐 내에 놓아둔다.
밀봉된 웨브는 천공 스테이션을 향해 인덱싱된다. 천공 스테이션은 웨브를 관통하는 천공을 배치하기 위해 날카로운 절단 블레이드를 사용하여, 개방 특징부를 갖는 블리스터 카드를 생성한다. 마지막으로, 웨브는, 개별적인 블리스터가 웨브로부터 카드 당 6개의 구강내 붕해성 투여 형태를 포함하는 개별적인 카드로 절단되는 펀치 스테이션으로 이동된다.
이어서 블리스터 공동을 0℃에서 5분간 냉각시키고 밀봉한다. 그 후에 정제를 섭취를 위한 단일 투여 단위로서 블리스터 공동으로부터 제거한다.
실시예 2: 구강내 붕해성 정제 내측 부분과 융합된 외측 식용가능 링 부분의 제조
(a) 식용가능 외측 링 부분의 제조
하기 표 2에 개시된 모든 재료를 30 메시 스크린에 수동으로 통과시킨다. 생성된 블렌드의 1과 1/2 ㎏(1.5 ㎏)을 4 쿼트 V자-블렌더 내에 넣고 5분간 혼합한다.
Figure pct00002
이어서 400 g의 생성된 블렌드를 블렌더로부터 제거하고, 1.3 ㎝(1/2")의 빈 중심을 갖고 1000 ㎎의 중량 및 15 kp/㎠ 이상의 경도 범위, 및 약 0.5 ㎝(0.20 인치)의 두께를 갖는 평평한 표면의 링을 얻기 위해 1.9 ㎝(3/4") 링형 정제 공구를 이용하여 60 rpm으로 회전식 정제 프레스 상에서 압축한다.
(b) 내측 구강내 붕해성 부분의 제조
표 3의 성분들을 포함하는 구강내 붕해성 즉시 방출형 로라티딘 정제 블렌드 제형을 하기와 같이 제조한다:
Figure pct00003
덱스트로스 1수화물, 수크랄로스 및 착향제를 30 메시 스크린을 통해 스크리닝하고 500cc 플라스틱 병에 넣고 5분간 빙글빙글 회전시켜 혼합한다. 로라티딘 및 인산수소나트륨 수화물을 첨가하고 추가로 3분간 빙글빙글 회전하여 블렌딩한다.
(c) 구강내 붕해성 정제 내측 부분과 융합된 식용가능 외측 링 부분의 제조
부분 (a)로부터의 식용가능 외측 링 부분을 형성된 블리스터 공동 내에 위치시킨다. 이어서 부분 (b)로부터의 500 ㎎의 블렌드를 링 내 구멍에 충전시키고, 블리스터를 밀봉한다. 밀봉된 블리스터를 15분간 55℃로 설정한 대류식 오븐 내에 놓아둔다. 이어서 블리스터 공동을 0℃에서 5분간 냉각시킨다. 그 후에 투여 형태를 섭취를 위한 단일 투여 단위로서 블리스터 공동으로부터 제거한다.
본 발명이 그의 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용과 함께 기술되었지만, 전술한 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용은 예시하고자 하는 것이고, 첨부된 특허청구범위의 범주에 의해 규정되는 본 발명의 범주를 제한하는 것이 아님이 이해된다. 기타 태양, 이점, 및 변경이 특허청구범위 내에 있다.

Claims (20)

  1. 약 5 중량% 내지 약 40 중량%의 적어도 하나의 수화된 염 - 상기 적어도 수화된 염은 탈수 온도가 약 20 내지 약 120℃임 - 및 약학적 활성제를 포함하는, 구강내 붕해성 투여 형태.
  2. 제1항에 있어서, 시험관 내에서 붕해 시간이 30초 미만인, 구강내 붕해성 투여 형태.
  3. 제1항에 있어서, 적어도 40 중량%의 적어도 하나의 탄수화물을 추가로 포함하는, 구강내 붕해성 투여 형태.
  4. 제3항에 있어서, 상기 적어도 하나의 탄수화물이 덱스트로스, 덱스트로스 일수화물, 락토스, 글루코스, 프룩토스, 이소말트, 수크로스, 만노스, 말토스, 말토덱스트린, 옥수수 시럽 고형물, 수소화된 전분 가수분해물, 락티톨, 자일리톨, 만니톨, 에리트리톨, 및 소르비톨과 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 구강내 붕해성 투여 형태.
  5. 제3항에 있어서, 상기 적어도 하나의 탄수화물에 대한 상기 적어도 하나의 수화된 염의 중량비가 약 1:4 내지 약 1:30인, 구강내 붕해성 투여 형태.
  6. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 수화된 염이 황산나트륨 수화물, 탄산나트륨 수화물, 염화칼슘 수화물, 인산수소나트륨 수화물, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 구강내 붕해성 투여 형태.
  7. 제1항에 있어서, 경도가 5 kp/㎤ 미만인, 구강내 붕해성 투여 형태.
  8. 제1항에 있어서, 상기 약학적 활성제가 아세트아미노펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 로페라미드, 파모티딘, 세티리진, 페닐에프린, 덱스트로메토르판, 탄산칼슘, 아스코르브산, 및 다이페니하이드라민으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 구강내 붕해성 투여 형태.
  9. 제1항에 있어서, 젤-코팅된 액체 충전 비드를 포함하는, 구강내 붕해성 투여 형태.
  10. 구강내 붕해성 투여 형태를 제조하는 방법으로서,
    a) 상기 구강내 붕해성 투여 형태를 포함하기에 적합한 요구되는 형상 및 부피의 오목부(recess)를 갖는 단위 제품 시트를 제공하는 단계;
    b) 상기 오목부 내에 적어도 약 5 중량%의 적어도 하나의 수화된 염 - 상기 적어도 하나의 수화된 염은 탈수 온도가 약 20 내지 약 120℃임 - 및 약학적 활성제를 포함하는 소정량의 유동가능 재료를 도입하는 단계;
    c) 상기 오목부 내의 상기 재료를 상기 적어도 하나의 수화된 염의 상기 탈수 온도보다 높은 온도로 상기 재료가 응집체로 융합되는 것을 야기하기에 충분한 기간 동안 가열하는 단계; 및
    d) 상기 오목부 내 상기 응집체를 냉각시켜 상기 응집체를 소비에 적합한 구강 용해성 투여 형태로 고형화하는 단계를 포함하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 단위 제품 시트가 블리스터형 패키지(blister-type package)인, 방법.
  12. 제10항에 있어서, 열을 대류, 전도, 음파 가열, 무선주파수, 레이저, 적외선, 또는 극초단파를 통해 적용하는, 방법.
  13. 제10항에 있어서, 상기 오목부가 그의 내측 표면 위에 양각된 부분을 갖고 최종 투여 형태에 대응하는 패턴을 생성하는 것인, 방법.
  14. 제10항에 있어서, 상기 가열 단계 (c) 전에 상기 오목부 내에 상기 유동가능 재료를 밀봉하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  15. 식용가능 외측 부분 및 구강내 붕해성 부분을 포함하는 투여 형태로서, 상기 식용가능 외측 부분은 상기 투여 형태의 상기 구강내 붕해성 부분을 포함하고, 상기 구강내 붕해성 부분은 적어도 약 5 중량%의 적어도 하나의 수화된 염 및 약학적 활성제를 포함하며, 상기 적어도 하나의 수화된 염은 탈수 온도가 약 20 내지 약 120℃인, 투여 형태.
  16. 제15항에 있어서, 상기 식용가능 외측 부분이 약학적 활성제를 포함하는, 투여 형태.
  17. 제15항에 있어서, 상기 식용가능 외측 부분이 경질 캔디인, 투여 형태.
  18. 식용가능 외측 부분 및 구강내 붕해성 부분을 포함하는 투여 형태를 제조하는 방법으로서,
    a) 상기 투여 형태의 상기 구강내 붕해성 부분을 포함하기에 적합한 요구되는 형상 및 부피로 오목부를 갖는 식용가능 외측 부분을 제조하는 단계;
    b) 상기 오목부 내에 적어도 약 5 중량%의 적어도 하나의 수화된 염 - 상기 적어도 하나의 수화된 염은 탈수 온도가 약 20 내지 약 120℃임 - 및 약학적 활성제를 포함하는 소정량의 유동가능 재료를 도입하는 단계;
    c) 상기 오목부 내의 상기 재료를 상기 적어도 하나의 수화된 염의 상기 탈수 온도보다 높은 온도로 상기 재료가 응집체로 융합되는 것을 야기하기에 충분한 기간 동안 가열하는 단계; 및
    d) 상기 오목부 내 상기 응집체를 냉각시켜 상기 응집체를 소비에 적합한 구강 용해성 투여 형태로 고형화하는 단계를 포함하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 식용가능 외측 부분을 압축을 통해 제조하는, 방법.
  20. 제18항에 있어서, 상기 식용가능 외측 부분이 유니플라스트 롤링(uniplast rolling), 로핑(roping) 및 이어지는 절단 및 스탬핑(stamping), 또는 몰드 침착(mold depositing)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법에 의해 제조된 외측 경질 캔디인, 방법.
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