KR102280457B1 - 메만틴 및 멜라토닌의 배합물을 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents
메만틴 및 멜라토닌의 배합물을 함유하는 약제학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 화학-제약 산업 분야에 관한 것으로, 특히 하기 성분을 포함한 정제형 약제학적 조성물 및 약제학적 조성물의 제조방법에 관한 것이다: 메만틴 2.0 내지 15.0 중량%; 멜라토닌 1.5 내지 10.0 중량%; 만니톨 또는 만니톨 및 코포비돈 혼합물로부터 선택된 충전제 65.0 내지 80.0 중량%; 크로스포비돈으로부터 선택된 붕해제 4.0 내지 15.0 중량%; 솔비톨로부터 선택된 결합제 1.0 내지 2.0 중량%; 말티톨, 소듐 사카리네이트 또는 이의 혼합물로부터 선택된 감미료 1.0 내지 2.5 중량%; 콜로이드성 이산화 규소, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 이의 혼합물로부터 선택된 활택제 0.5 내지 1.0 중량%; 및 향미제 1.5 내지 3.0 중량%. 본 발명은 메만틴 및 멜라토닌의 배합물을 포함하는 약제학적 조성물의 범위 확장, 및 이의 저장 안정성 및 용출률(dissolution rate) 증가를 위해 제공된다.
Description
본 발명은 화학-제약 산업 분야에 관한 것으로, 특히 신규한 멜라토닌 및 메만틴 배합 제제에 관한 것이다.
메만틴 [또는 3,5-디메틸아다만탄-1-아민 (3,5-dimethyladamantane-1-amine)]은 하기 구조의 아다만탄 유도체(adamantane derivative)이다:
N-메틸-O-아스파테이트 (NMDA)-수용체의 비경쟁적 길항제로서, 이는 글루타메이트 시스템(glutamatergic system)에 대한 조절 효과(modulatory effect)를 가진다. 이는 이온 수송을 조절하고, 칼슘 채널을 차단하며, 막 전위를 정상화시키며, 신경 자극의 전달을 향상시킨다. 이는 항정신성 효과(nootropic effect), 뇌 혈관 확장효과(cerebrovasodilatoric effect), 항 저산소 효과(antihypoxic effect) 및 정신활성 효과(psychoactive effect)를 가지고, 인지 과정을 향상시키며, 일상 생활의 활기를 증가시키고, 피로증(fatigability) 및 우울증 증상을 감소시며, 뇌 질병 및 손상에 의해 야기된 경직(spasticity)을 감소시킨다 [의약품 등록 위원회(Community register of medicinal products): http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_2206.html ].
멜라토닌 [또는 N-아세틸-5-메톡시트립타민(N-acetyl-5-methoxytryptamine)]은 합성 송과선 호르몬(epiphysis hormone) 유사체이며, 그 구조는 하기와 같다:
생리학적 조건 하에서, 멜라토닌 분비는 해질녘 후에 바로 증가되고, 오전 2시 내지 4시에 최대치에 달하며, 밤의 후반기 동안에 감소한다. 내인성 멜라토닌의 함량은 나이들수록 감소한다. 멜라토닌은 일주기 리듬(circadian rhythm) 및 낮-밤 사이클 지각(day-night cycle perception)을 제어하고, 진정효과를 가지며, 잠들기(falling asleep)를 향상시키고, 시간대의 빠른 변화에 신체를 적응시키며, 스트레스 반응을 감소시키고, 면역 자극 및 현저한 항산화 특성을 보이며, 고나도트로핀(gonadotropin) 및 다른 선하수체(adenohypophysis) 호르몬-코르티코트로핀(corticotrophin), 티로트로핀(thyrotropin) 및 소마토트로핀(somatotropin)-의 분비를 더 작은 양으로 억제한다 [의약품 등록 위원회: http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_2278.html ]. 아밀로이드 중독 징후(amyloid intoxication sign)의 예방, 관리, 및 치료를 위한 뇌 병상(brain pathology)을 갖는 환자의 질환에 대해 효과적인 메만틴 및 멜라토닌 조성물의 이용은 선행 기술로부터 공지된다 [2014년 12월 20일에 공개된 특허 RU 제2536270 C1호]. 선행 기술 참고 문헌은 메만틴 및 멜라토닌 배합물이 인지 기능 이상을 향상시키고, 알츠하이머 병을 앓는 환자의 뇌에서 아밀로이드 플라크를 형성하는 덩어리인 베타-아밀로이드 응집체의 농도를 감소시키는 것에 대한 상승 효과를 가지는 것을 보인다. 메만틴 및 멜라토닌의 배합물을 함유하는 약제학적 조성물은 정제, 캡슐, 주사 형태 등으로 제공될 수 있고, 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함할 수 있다.
그러나, 선행 기술 참고 문헌은 메만틴 및 멜라토닌의 배합물을 함유하는 약제학적 조성물의 특정한 양태를 개시하지 않고, 또한, 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 임의의 바람직한 용어 없이 일반적인 용어로 기술된다.
본 발명의 가장 가까운 유사체는 (선행 기술) 고체 제형의 약제학적 조성물[2013년 07월 27에 공개된 특허 RU 제2488388 C1호 ; 2015년 04월 30일에 공개된 출원 No. WO 제2015060746 A1호 ]로, 하기 성분 비율, 중량%의 메만틴 및 멜라토닌의 배합물, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 함유한다.
희석제는 락토오스, 전분, 전분 유도체, 미세 결정성 셀룰로오스, 수크로오스, 전환 당, 덱스트로오스 및 덱스트레이트로부터 선택되고; 붕해제는 소듐 카르복시메틸-셀룰로오스, 크로스카멜로오스 및 전호화 전분(pregelatinized starch)으로부터 선택되며; 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 셀룰로오스 유도체, 천연 검, 폴리에틸렌 글리콜 및 소듐 알기네이트로부터 선택되고; 감마제는 스테아르산 및/또는 이의 염, 콜로이드성 이산화 규소, 탈크, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 및 소듐 올레이트로부터 선택된다.
불리한 특징으로서, 상기 참고 문헌은 고체 제형의 제공된 약제학적 조성물에 대해 획득된 안정성 및 용출률 연구 결과를 개시하지 않는 것을 유의할 수 있다.
본 발명의 목적은 메만틴 및 멜라토닌의 배합물을 함유하는 약제학적 조성물의 범위를 확장하고 선행 기술에 비해 향상된 특성을 갖는 약제학적 조성물을 제조하는 것이다.
본 발명의 기술적 결과는 메만틴 및 멜라토닌의 배합물을 함유하는 약제학적 조성물의 안전성, 저장 안정성 및 용출률(dissolution rate)을 향상시키는 것이다.
본 발명의 목적 및 기술적 결과는 정신 장애, 행동 장애, 또는 인지 장애의 예방 및 치료를 위한 신규한 고형 약제학적 조성물에 의해 달성되며, 상기 조성물은 하기 성분을 포함한다:
- 메만틴 2.0 내지 15.0 중량%;
- 멜라토닌 1.5 내지 10.0 중량%;
- 부형제 75.0 내지 96.5 중량%.
본 발명의 바람직한 양태에서, 약제학적 조성물은 하기 성분을 포함한다:
- 메만틴 2.0 내지 15.0 중량%;
- 멜라토닌 1.5 내지 10.0 중량%, 및
- 비히클 65.0 내지 80.0 중량%, 및/또는
- 붕해제 4.0 내지 15.0 중량%, 및/또는
- 결합제 1.0 내지 2.0 중량%, 및/또는
- 감미료 1.0 내지 2.5 중량%, 및/또는
- 활택제 0.5 내지 1.0 중량%, 및/또는
- 향미제 1.5 내지 3.0 중량%.
비히클은 바람직하게는 만니톨 또는 만니톨 및 코포비돈 혼합물로부터 선택되는 것이나, 이에 한정되는 것은 아니다.
붕해제는 바람직하게는 크로스포비돈, 소듐 카르복시메틸-셀룰로오스, 크로스카멜로오스 및 전호화 전분으로부터 선택되는 것이나, 이에 한정되는 것은 아니다.
결합제는 바람직하게는 솔비톨, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 셀룰로오스 유도체, 천연 검, 폴리에틸렌 글리콜 및 소듐 알기네이트로부터 선택되는 것이나, 이에 한정되는 것은 아니다.
조성물은 선택적으로 감미료를 포함할 수 있다. 감미료는 말티톨, 소듐 사카리네이트 또는 이의 혼합물, 슈크랄로스 및 포타슘 아세설팜(potassium acesulfame)으로부터 선택되는 것이나, 이로 한정되는 것은 아니다.
활택제는 콜로이드성 이산화 규소, 스테아르산 및/또는 이의 염, 탈크 또는 이의 혼합물, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 및 소듐 올레이트로부터 선택되는 것이나, 이로 한정되는 것은 아니다.
향미제로서, 정제형 약제학적 조성물의 제조에 통상적으로 이용되는 임의의 제제가 이용될 수 있다. 바람직하게는, 향미제는 민트, 멘톨, 딸기, 오렌지 또는 레몬 향미제로부터 선택된다. 이 제제의 선택은 바람직하나, 상기 선택 사항에 제한되는 것은 아니다.
바람직한 양태에서, 정제는 구강 붕해정이다.
다른 바람직한 양태에서, 메만틴의 양은 2.5 내지 10.0 중량%, 바람직하게는 2.5 중량%이고, 멜라토닌의 양은 1.5 내지 6.0 중량%, 바람직하게는 1.5 중량%이다.
다른 바람직한 양태에서, 메만틴 및 멜라토닌의 양은 임의의 상기의 하위 범위를 포함하여 존재할 수 있다, 즉, 메만틴의 양은, 예를 들어, 2.5 내지 10.0 중량%, 또는 2.5 내지 9.5 중량%, 또는 2.5 내지 9.0 중량%, 2.5 내지 8.5 중량%, 2.5 내지 8.0 중량%, 2.5 내지 7.5 중량%, 2.5 내지 7.0 중량%, 2.5 내지 6.5 중량%, 2.5 내지 6.0 중량%, 2.5 내지 5.5 중량%, 2.5 내지 5.0 중량%, 2.5 내지 4.5 중량%, 2.5 내지 4.0 중량%, 2.5 내지 3.5 중량%, 2.5 내지 3.0 중량% 범위에 이르러 존재할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니고, 멜라토닌의 양은, 예를 들어, 1.5 내지 6.0 중량%, 1.5 내지 5.5 중량%, 1.5 내지 5.0 중량%, 1.5 내지 4.5 중량%, 1.5 내지 4.0 중량%, 1.5 내지 3.5 중량%, 1.5 내지 3.0 중량%, 1.5 내지 2.5 중량%, 1.5 내지 2.0 중량% 범위에 이르러 존재할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물은 다양한 중증도의 치매를 포함한 정신, 행동, 인지 장애 및 손상의 예방 및 치료에 이용된다. 상기 제제는 하기와 같은 기질성 정신 증후군(organic psychosyndrome) (및 이의 가장 치명적인 구성요소 - 치매)의 임상적 징후와 관련된 의학적 질환에 이용될 수 있다: 알츠하이머 병, 혈관성 (다발성 뇌경색) 치매, 경도 인지 손상, 알코올 중독, 두개 내 체적 과정 (intracranial volumetric process)-종양, 경막하혈종(subdural hematoma) 및 뇌농양(brain abscess), 산소 결핍증, 두개 뇌 외상(craniocerebral trauma), 정상 뇌압 수두증(normal pressure hydrocephalus), 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear paralysis), 피크 병, 극위축성 측색 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 척수 소뇌 변성증(spinocerebellar degeneration), 이염성 백질 이영양증(metachromatic leukodystrophy) (성인형)과 관련된 안근 마비(ophthalmoplegia), 할러포르덴-스파츠 병(Gellervorden-Spatz disease), 하시시 정신증(hashish psychosis), 진행성, 감염, 크로이츠펠트-야콥 병, 바이러스성 뇌염, 진행성 다초점 백질 뇌병증(progressive multifocal leukoencephalopathy), 신경 매독(neurosyphilis), 베체트 병, 만성 박테리아성 및 진균성 수막염; 결핍성 질환(deficiency condition), 베르니케-코르사코프 증후군, 티아민 결핍, 비타민 B12 결핍, 엽산 결핍, 비타민 B3 결핍, 펠라그라(pellagra), 대사성 장애, 투석 치매, 갑상선 기능 저하증 및 기능 항진증, 중증 신부전, 쿠싱 증후군, 간부전, 부갑상선 병, 전신성 홍반 루푸스 및 뇌혈관염에 관련된 다른 콜라겐 의존성 질병(collagen depended disease), 다발성 경화증, 휘플 병.
상기 정제형 약제학적 조성물 제조방법은 출발 물질을 칭량 및 체질하고, 이를 혼합 및 타정하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 타정 단계는 직접 압축 기법(direct compression technique)을 이용하여 수행된다. 완성된 정제는 블리스터(blister)에 포장될 수 있고, 블리스터는 판지 상자(cardboard box)에 포장될 수 있다.
본 명세서의 발명이 적용 분야의 다양한 통상적인 실질적인 방법에 의해 기술된 반면, 이러한 실질적인 양태가 단지 본 발명의 개념 및 이의 적용을 기술하는 것임을 유의 해야한다. 통상의 기술자는 많은 변형이 본 발명의 범위로부터 벗어나지 않고, 실질적인 본 발명의 통상적인 양태에서 만들어 질 수 있음을 인지할 것이다.
더욱이, 본 발명의 다양한 실시의 다양한 특성 및/또는 특징이 합쳐질 수 있음이 인지되어야 한다. 그러므로, 기술된 실시 양태 외에도, 많은 변형이 이에 만들어 질 수 있고, 본 발명의 범위에서 벗어나지 않고 다른 적용 방법이 발달될 수 있음이 이해되어야 한다.
또한, 본 명세서를 읽고 본 명세서에 제공된 발명을 실시한 후에, 본 발명을 실시하는 다른 양태가 통상적인 기술자에게 생각날 수 있다. 본 명세서 부분 및 실시예는 본 명세서에 제공된 안내 및 기술 분야에서 지식을 고려한 통상적인 실시의 단지 설명만을 의도한 것이다.
본 발명은 하기의 실시예에 의해 설명될 수 있다.
실시예는 메만틴 및 멜라토닌의 배합물을 함유하는 정제형 약제학적 조성물을 제공하며, 이는 본 발명의 범위를 결코 제한하지 않고 설명된다.
실시예
1. 조성 변형물의 제조
출발 물질을 칭량 및 체질하고, 이를 혼합 및 직접 압축 기법을 이용하여 타정하는 단계를 포함하는 정제형 약제학적 조성물의 제조.
하기의 조성 변형물을 아래의 표 1-5에 제시된 바와 같이 제조하였다.
| 제제 | 물질의 양, 중량% | ||
| 변형물 1 | 변형물 2 | 변형물 3 | |
| 메만틴 (하이드로클로라이드 형태임) | 2.5 | 8.0 | 15.0 |
| 멜라토닌 | 1.5 | 6.0 | 10.0 |
| 만니톨 | 75.46 | 69.8 | 60 |
| 코포비돈 | 0.175 | 2.5 | 5 |
| 크로스포비돈 | 13.05 | 9.0 | 4.0 |
| 솔비톨 | 1.68 | 1.4 | 1.0 |
| 말티톨 | 1.235 | 0.9 | 0.5 |
| 소듐 사카리네이트 | 1.0 | 0.7 | 0.5 |
| 콜로이드성 이산화 규소 | 0.9 | 0.7 | 0.5 |
| 민트/멘톨 향미제 | 2.5 | 1.0 | 1.5 |
| 제제 | 물질의 양, 중량% | ||
| 변형물 4 | 변형물 5 | 변형물 6 | |
| 메만틴 (하이드로클로라이드 형태임) | 2.5 | 8.0 | 15.0 |
| 멜라토닌 | 1.5 | 6.0 | 10.0 |
| 만니톨 | 75.46 | 69.8 | 60 |
| 코포비돈 | 0.175 | 2.5 | 5 |
| 크로스포비돈 | 13.05 | 9.0 | 4.0 |
| 솔비톨 | 1.68 | 1.4 | 1.0 |
| 말티톨 | 1.235 | 0.9 | 0.5 |
| 스테아르산 | 1.0 | 0.7 | 0.5 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 0.9 | 0.7 | 0.5 |
| 딸기 향미제 | 2.5 | 1.0 | 1.5 |
| 제제 | 물질의 양, 중량% | ||
| 변형물 7 | 변형물 8 | 변형물 9 | |
| 메만틴 (하이드로클로라이드 형태임) | 2.5 | 8.0 | 15.0 |
| 멜라토닌 | 1.5 | 6.0 | 10.0 |
| 만니톨 | 77.56 | 70.8 | 63.5 |
| 코포비돈 | 0.175 | 2.5 | 5 |
| 크로스포비돈 | 13.05 | 9.0 | 4.0 |
| 솔비톨 | 1.68 | 1.4 | 1.0 |
| 소듐 사카리네이트 | 1.235 | 0.9 | 0.5 |
| 탈크 | 0.9 | 0.7 | 0.5 |
| 레몬 향미제 | 1.4 | 0.7 | 0.5 |
| 제제 | 물질의 양, 중량% | ||
| 변형물 10 | 변형물 11 | 변형물 12 | |
| 메만틴 (하이드로클로라이드 형태임) | 2.5 | 8.0 | 15.0 |
| 멜라토닌 | 1.5 | 6.0 | 10.0 |
| 만니톨 | 75.46 | 69.8 | 60 |
| 코포비돈 | 0.175 | 2.5 | 5 |
| 소듐 카르복시메틸-셀룰로오스 | 13.05 | 9.0 | 4.0 |
| 폴리에틸렌 글리콜 | 1.68 | 1.4 | 1.0 |
| 말티톨 | 1.235 | 0.9 | 0.5 |
| 슈크랄로스 | 1.0 | 0.7 | 0.5 |
| 콜로이드성 이산화 규소 | 0.9 | 0.7 | 0.5 |
| 민트/멘톨 향미제 | 2.5 | 1.0 | 1.5 |
| 제제 | 물질의 양, 중량% | ||
| 변형물 13 | 변형물 14 | 변형물 15 | |
| 메만틴 (하이드로클로라이드 형태임) | 2.5 | 8.0 | 15.0 |
| 멜라토닌 | 1.5 | 6.0 | 10.0 |
| 만니톨 | 75.46 | 69.8 | 60 |
| 코포비돈 | 0.175 | 2.5 | 5 |
| 크로스카멜로오스 | 13.05 | 9.0 | 4.0 |
| 소듐 알기네이트 | 1.68 | 1.4 | 1.0 |
| 말티톨 | 1.235 | 0.9 | 0.5 |
| 아세설팜 | 1.0 | 0.7 | 0.5 |
| 콜로이드성 이산화 규소 | 0.9 | 0.7 | 0.5 |
| 민트/멘톨 향미제 | 2.5 | 1.0 | 1.5 |
실시예 2. 가속 에이징 기법(Accelerated Ageing Technique)에 의한 정제 안정성의 측정. 변형물 1 내지 15의 정제의 저장 안정성을 멜라토닌의 함유량에 기초하여 평가하였고, 선행 기술의 정제의 안정성과 비교하였다 [2013년 07월 27일에 공개된 특허 RU 제2488388 C1호 , 실시예 1].
변형물 1 내지 15 및 선행기술의 정제를 알루미늄 호일 블리스터 ('알루-알루')에 포장하여, 가속 테스트(accelerated test) 조건 하의 안정성 챔버(stability chamber)에 두었다. 멜라토닌 함유량을 HPLC에 의해 표준 규격을 이용하여 분석하였다.
"가속 에이징" 기법은 테스트 약제를 핸들링 하는 동안에 이의 저장 온도 및 습도 보다 높은 온도 및 습도에서 유지하는 단계를 수반한다. 높아진 온도에서, 약제에서 진행한 물리화학적 과정은 보통 가속되고, 이는 시간에 따른 바람직하지 않은 품질 변화를 야기한다. 따라서, 높아진 온도에서, 약제에서 제어된 품질 측정치가 허용 가능한 범위 (실험적인 보관 수명) 내에서 유지되는 기간은 저장 온도에서 보관 수명에 비해 인위적으로 감소된다. 이는 보관 수명의 측정에 필요한 시간을 현저히 감소시키는 것을 허용한다.
약제 "가속 에이징"의 과정에서 획득된 결과에 기초하여, 역문제를 해결하는 것, 즉, 임의의 목적하는 보관 수명을 보장하는 저장 온도를 측정하는 것도 가능하다.
저장 온도( t st )에서 보관 수명(S)은 하기의 관계에 의해 실험적인 저장 온도(t exp )의 높아진 온도에서 실험적인 보관 수명(S exp )과 관련된다:
S=K·
S
exp
여기서, 일치 계수는 
이다.
화학 반응률의 온도 계수(A)는 2.5가 될 것으로 추정된다. 상기의 관계는 온도의 10°C 증가를 수반한 화학 반응률의 약 2 내지 4배 증가의 반트-호프 규칙(Vant-Hoff rule)에 기초한다.
GM 1.1.0009.15에 따라서, 30°C와 동일한 선택된 온도 구간(t exp - t st )에 따른 일치 계수(K)의 값은 15.6이다. 3년의 선택된 보관 수명의 실험적인 저장 기간은 71일이다.
연구 결과의 제시 및 매개변수의 통계적인 처리를 유라시안 이코노믹 유니언의 굿 클리니컬 프랙티스 룰(Rules of Good Clinical Practice of the Eurasian Economic Union)에 따라 SPSS 통계 19.0 통계적 소프트웨어 묶음(SPSS Statistics 19.0 statistical software suite)을 이용하여 수행하였다.
71일의 저장 후에, 가속 에이징 기법 조건 하에서, 변형물 1 내지 15의 정제는 등가적인 안정성을 갖는 것으로 밝혀졌고 화학적으로 순수하게(chemically pure) 유지되었다. 선행 기술의 정제는 10일 미만 동안 화학적으로 순수하게 유지되었고, 더욱이 멜라토닌 함유량은 3% 넘게 감소하였다. 다시 말해서, 본 발명의 변형물 1 내지 15의 정제는 선행 기술에 비해서 훨씬 더 안정하다.
[표 6] 선행 기술과 비교한 가속
에이징
기법을 이용한 저장 동안에 정제 변형물 1 내지 15의 안정성 평가
[표 7] 선행 기술과 비교한 12개월 동안의 저장 동안에 정제 변형물 1 내지 15의 안정성 평가
[표 8] 선행 기술과 비교한 정제 변형물 1 내지 15의 용출 동역학(dissolution kinetics)의 평가
실시예
3. 장시간 테스트 기법(Long Time Test Technique)을 이용한 정제 안정성 측정
변형물 1 내지 15의 정제의 저장 안정성을 멜라토닌의 함유량에 기초하여 평가하였고 선행 기술의 정제의 안정성과 비교하였다 [2013년 07월 27에 공개된 특허 RU 제2488388 C1호 , 실시예 1].
변형물 1 내지 15 및 선행기술의 정제를 알루미늄 호일 블리스터 ('알루-알루')에 포장하여, 장시간 테스트 조건 하의 안정성 챔버(stability chamber)에 두었다. 멜라토닌 함유량을 HPLC에 의해 표준 규격을 이용하여 분석하였다.
실시간 조건 하의 12개월 동안의 저장 후에, 변형물 1 내지 15의 정제가 등가적 안정성을 가지는 것으로 밝혀졌고 화학적으로 순수하게 유지되었다. 선행 기술의 정제는 6개월 미만 동안에 화학적으로 순수하게 유지되었고, 더욱이 멜라토닌 함유량은 0.7% 넘게 감소하였다. 다시 말하면, 본 발명의 변형물 1 내지 15의 정제는 선행 기술에 비하여 더욱 안정하다.
본 발명의 발명자들은, 선행 기술에 비해, 변형물 1 내지 15의 고체 제형의 안정성을 향상시키는 뜻밖의 효과가 고체 제형의 메만틴 함유량의 감소로 인한 것일 수 있음을 제시한다. 화학적 성질에 의해 알칼리성인, 선행 기술의 고체 제형인 메만틴의 높은 함유량 (40 중량% 초과)은 제형의 제2의 활성 성분-함유량이 하기의 실시예에서 측정된 멜라토닌-에 대한 불안정 효과(destabilizing effect)를 가질 수 있다.
실시예
4. 변형물 1 내지 14 및 선행 기술의 정제에서 용출 프로파일의 비교.
변형물 1 내지 15의 정제에서 용출 동역학을 물질의 함유량에 기초하여 평가하였고 선행 기술의 정제에서 용출 동역학과 비교하였다 [2013년 07월 27일에 공개된 특허 RU 제2488388 C1호 , 실시예 1].
용출률 측정 장치는 3구 1L 플라스크(three-necked 1 L flask)이다. 온도계를 3구 중 하나에 도입하고, 샘플링 및 샘플 통합(sample integrating)을 위한 유리 튜브를 다른 하나에 도입하며, 장치의 주요 부위, 즉, 직경 40 메쉬(약 0.351 mm)의 개구가 있는 격자(grid)로서 3.6 cm 높이 및 2.5 cm 직경의 원통 스테인리스 스틸 바스켓(cylindrical stainless steel basket)을 또 다른 하나에 도입한다. 바스켓은 모터 축 상에 장착된다.
이 실험에서 용매 매질(solvent medium)을 플라스크 (1000 mL)에 추가하는데, 이는 인간 타액 매질(human saliva medium)에 해당하는 판크레아틴의 알칼라인 용액이고, 설하 (구강 붕해) 제형의 용해도의 측정에 중요하다. 검사 샘플을 플라스크의 바닥으로부터 2 cm 떨어져 설치되는 원통 바스켓에 둔다.
실험 동안에, 용출 매질(dissolution medium)의 온도는 일정하게 (37±0.5 °C) 유지된다. 매질에서 바스켓 회전율(Basket rotation rate)은 ± 5% 내로 조정되고 200 rpm이다. 소정의 시점에서, 1 내지 2 mL의 표본을 샘플링하여 용질의 함유량을 측정한다. 용질의 샘플링된 부피는 새로운 것으로 즉시 보충한다.
용출은 선택된 성분, 즉, 메만틴에 기초하여 제어된다. 비교 샘플의 경우, 변형물 1 내지 15 및 선행 기술의 250 mg의 정제를 이용하여, 완전히 용해되면, 변형물 1 내지 15에 6.25 mg/L, 20 mg/L, 37.5 mg/L의 메만틴, 및 선행 기술에 100 mg/L의 메만틴을 포함한 용액을 제공하였다.
최대 농도에 의한 용해된 활성 성분의 획득된 결과 백분율을 표 8에 나타낸다.
상기 결과는 본 발명의 변형물 1 내지 15의 정제의 용출률이 선행 기술의 정제의 용출률 보다 현저히 높고, 특히 본 발명의 변형물 1 내지 15의 정제의 50% 용출 시간(time to 50% dissolution)이 선행 기술의 비교 샘플보다 2배 작은 것-특히, 구강붕해 정제의 제조에 유용할 수 있는-을 입증한다.
획득된 결과는 선택된 부형제 제형 및 비율이 메만틴 및 멜라토닌의 배합물을 함유하는 구강 붕해 제제에 최적임을 보인다.
실시예
5. 제조의 급성 독성 연구
신규한 조성물의 급성 독성을 연구하기 위해, 하기의 조성 변형물을 아래의 표 9에 제시된 바와 같이 더 제조하였다.
| 제제 | 물질 양, wt. % | |
| 변형물 16 | 변형물 17 | |
| 메만틴 (하이드로클로라이드 형태임) | 2.0 | 10.0 |
| 멜라토닌 | 10.0 | 2.0 |
| 만니톨 | 67.8 | 68.7 |
| 코포비돈 | 0.2 | 5.6 |
| 크로스포비돈 | 12.9 | 8.7 |
| 솔비톨 | 1.5 | 1.2 |
| 말티톨 | 1.2 | 0.8 |
| 소듐 사카리네이트 | 1.0 | 0.7 |
| 콜로이드성 이산화 규소 | 0.9 | 0.6 |
| 민트/멘톨 향미제 | 2.5 | 1.7 |
테스트 그룹 특성
급성 독성 연구에서, 10 마리의 수컷 위스타 랫트(Wistar rat) 그룹을 각 투여량 별로 형성하였다. 랫트에게 변형물 1, 16, 및 17의 조성물, 및 선행 기술의 조성물을 위장관으로 투여하였다 [2013년 07월 27일에 공개된 특허 RU 제2488388 C1호, 실시예 1].
LD50 계산이 필요한 투여량을 실험적으로 측정하였다. LD50은 프로비트 분석(probit analysis)을 이용하여 프로조로프스키의 방법론(Prozorovsky's methodology)에 따라 계산하였다.
치사 투여량 측정
급성 독성 연구에서, 투여량을 실험적으로 선택하였고, 더욱 독성인 성분으로서 메만틴에 의해 투여량을 계산하였다.
변형물 1, 16 및 17의 조성물, 및 선행 기술의 조성물에 대한 급성 독성 연구의 그룹, 투여량, 및 결과가 표 10에서 제공된다.
| 그룹 번호. |
활성 성분 투여량
(메만틴), mg/kg |
조성물 | 투여 빈도 | LD 50 과 신뢰구간, mg/kg |
| 1 | 100 | 변형물 1 | 1회 | 509.5 (358.8 내지 648.2) |
| 2 | 300 | |||
| 3 | 500 | |||
| 4 | 600 | |||
| 5 | 800 | |||
| 6 | 100 | 변형물 16 | 1회 | 498.1 (242.9 내지 553.1) |
| 7 | 300 | |||
| 8 | 500 | |||
| 9 | 600 | |||
| 10 | 800 | |||
| 11 | 100 | 변형물 17 | 1회 | 469.4 (320.6 내지 507.4) |
| 12 | 300 | |||
| 13 | 500 | |||
| 14 | 600 | |||
| 15 | 800 | |||
| 16 | 100 | 선행기술 | 1회 | 168.0 (142.9 내지 353.1) |
| 17 | 300 | |||
| 18 | 500 | |||
| 19 | 600 | |||
| 20 | 800 |
위장관으로 투여된 물질의 조성물을 나타낸 변형물 1, 16 및 17에 대응한 비율 및 선행 기술에 대해 획득된 비율로 제조된 물질의 조성물에 대한 급성 독성 연구 결과의 분석은, 호지 및 스터너의 분류 (Hodge and Sterner's classification)에 따라서 이를 3d 독성 수준-중등 독성(moderately toxic)-을 갖는 물질로 분류하는 것을 허용한 투여량에서 독성 특성을 보인다. K. K. 시도로프의 분류(K. K. Sidorov's classification)에 따르면, 복강으로 투여된 물질의 배합물은 4번째 등급-낮은 독성 물질-에 속한다.
변형물 1, 16 및 17의 조성물은 동일한 메만틴 투여량으로 투여된 선행 기술의 조성물 보다 현저히 낮은 독성이었다. 임의의 특정 이론에 얽매이지 않고, 본 발명의 발명자들은 이 효과가 본 발명의 조성물에서 멜라토닌 비율에 대한 최적의 메만틴과 관련될 수 있다고 여긴다.
테스트 로젠지의 활성 성분 함유량, 독성 정량평가(toxicometry) 결과, 급성 투여 후에 14일 동안의 실험 동물 관찰 및 부검 데이터에 기초하여, 위장관으로 투여된 본 발명의 조성물 (완성된 제형의)은 실질적으로 비독성 약물인 5번째 등급으로서 분류될 수 있었다 (II Hodge et all Clinical Toxicology of Commercial Products. Acute Poisoning. Ed. IV, Baltimore, 1975, 427 p.; K.K. Sidorov, 1977).
실시예
6.
다회
투여 독성
만성 (180-일) 독성의 연구를 이종교배 위스타 랫트(90마리의 수컷 및 90마리의 암컷, 총 180마리)를 이용하여 수행하였다. 만성 독성 연구에서, 동물을 그룹 당 20마리(10마리의 암컷 및 10마리의 수컷)의 9그룹으로 배정하였다. 제제는 위장관으로 투여되었다.
만성 독성 데이터 분석은 비교 그룹 (변형물 1, 16, 17의 본 발명의 조성물 및 선행기술의 조성물)이 심폐 대상부전(cardiopulmonary decompensation)의 발달과 아마도 관련된 산발적인 사망률을 보이는 것으로 나타났다. 동물 신체 무게 값, 먹이 및 물 소비량이 생리학적 표준 내에 있었다.
변형물 1, 16, 및 17의 본 발명의 테스트 조성물은 동물 행동에 관한 부작용이 없었다.
변형물 1, 16, 17의 본 발명의 테스트 조성물이 투여될 경우, 심장 생체전위 활성(heart bioelectrical activity)의 장애 빈도는 변형물 1, 16, 17의 본 발명의 조성물의 성분들 사이의 잠재 효과(potentiation effect)의 부재를 나타내는 약물 메만틴 투여로부터 야기된 비슷한 장애의 빈도에 대응한다.
변형물 1, 16, 17의 본 발명의 조성물의 투여는 조혈(hematopoiesis)에 대한 부작용을 갖지 않았다. 대조군(백혈구, 단핵구, 적혈구, 헤모글로빈, 적혈구 용적, MCV, MCH, 혈소판)에 대한 기록된 현저한 편차는 생리학적 표준 내에 있었다. 변형물 1, 16, 17의 본 발명의 테스트 조성물 내 약제학적 물질 사이의 독성 효과 잠재성(toxic effect potentiation)은 없다.
적혈구 용적 프로파일은 생리학적 표준 내에 있었다.
생화학적 혈액 분석에서, 측정된 편차의 기능적 특성을 나타내는 다른 측정치 및 획득된 결과 사이의 현저한 관계는 없었으며, 조직학적 연구에 의해 확인된 바와 같이 이 요법 및 약물 투여의 지속 동안 현저한 세포 용해 현상을 야기하지 않았다. 성분들(메만틴 + 멜라토닌) 사이의 잠재성은 없었다.
소변검사(urinalysis)는 변형물 1, 16, 17의 본 발명의 조성물의 180-일 투여가 소변에서 단백질 및 혈구의 출현을 야기함을 보였다. 이 변화는 지속적이었다. 획득된 결과는, 소변 변색과 요도루(urethrorrhea) 출현의 기술된 사건, 및 임상 연구 동안에 이전에 발견된 결과와 일치한다. 조직학적 연구는 신장에서 병리학적 과정을 나타내지 않았다. 그러므로, 실험 데이터는 손상이 신장 구조 및 기능 상태와 관련 없음을 나타낸다. 성분들(메만틴 + 멜라토닌) 사이의 잠재 효과는 없었다.
내부 기관 조직 형태학적 구조(internal organ histomorphological structure)의 연구는 선행 기술의 조성물 및 변형물 1, 16, 17의 본 발명의 조성물의 투여 후에 병리학적 변화의 증상을 나타내지 않았다.
국소적 자극 효과(local irritative effect)는 없었다.
제제의 일반적인 독성 특성에 관한 수행된 연구의 결과는 변형물 1, 16, 17의 본 발명의 조성물의 성분들 사이에 독성 효과 잠재성이 없음을 제시한다.
변형물 1, 16, 17의 본 발명의 신규한 조성물의 일반적인 독성 특성에 관한 수행된 연구는 배합 제제의 성분들 사이에 독성 효과 잠재성이 없음을 제시한다.
본 발명은 제약, 화학, 약제학적 산업 분야에서 이용될 수 있다.
Claims (15)
- 정신 장애, 행동 장애, 또는 인지 장애의 예방 및 치료를 위한, 구강 붕해정(orally disintegrating tablet) 형태의 약제학적 조성물로서, 상기 조성물은 하기 성분을 포함하는, 약제학적 조성물:
- 메만틴 2.0 내지 15.0 중량%;
- 멜라토닌 1.5 내지 10.0 중량%; 및
- 부형제 75.0 내지 96.5 중량%.
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 하기 성분을 포함하는 것인, 약제학적 조성물:
- 메만틴 2.0 내지 15.0 중량%;
- 멜라토닌 1.5 내지 10.0 중량%; 및
하기 성분들 중 적어도 하나:
- 만니톨 및 코포비돈으로부터 선택된 적어도 하나의 성분을 포함한 비히클 65.0 내지 80.0 중량%;
- 크로스포비돈, 소듐 카르복시메틸-셀룰로오스, 크로스카멜로오스 및 전호화 전분(pregelatinized starch)으로부터 선택된 적어도 하나의 성분을 포함한 붕해제 4.0 내지 15.0 중량%;
- 솔비톨, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 셀룰로오스 유도체, 천연 검, 폴리에틸렌 글리콜 및 소듐 알기네이트로부터 선택된 적어도 하나의 성분을 포함한 결합제 1.0 내지 2.0 중량%;
- 슈크랄로스, 말티톨 및 소듐 사카리네이트로부터 선택된 적어도 하나의 성분을 포함한 감미료 1.0 내지 2.5 중량%;
- 콜로이드성 이산화 규소, 스테아르산 또는 이의 염, 탈크 또는 이의 혼합물, 스테아르산 또는 이의 염, 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 및 소듐 올레이트로부터 선택된 적어도 하나의 성분을 포함한 활택제(glidant) 0.5 내지 1.0 중량%; 및
- 향미제 1.5 내지 3.0 중량%.
- 구강 붕해정 형태의 약제학적 조성물로서, 상기 조성물은 하기 성분을 포함하는 약제학적 조성물:
- 메만틴 2.0 내지 15.0 중량%;
- 멜라토닌 1.5 내지 10.0 중량%; 및
하기 성분들 중 적어도 하나:
- 만니톨, 또는 만니톨과 코포비돈의 혼합물로부터 선택된 비히클 65.0 내지 80.0 중량%;
- 붕해제로서 크로스포비돈 4.0 내지 15.0 중량%;
- 솔비톨 또는 폴리비닐피롤리돈로부터 선택된 결합제 1.0 내지 2.0 중량%;
- 말티톨, 소듐 사카리네이트 또는 이의 혼합물, 및 슈크랄로스로부터 선택된 감미료 1.0 내지 2.5 중량%;
- 콜로이드성 이산화 규소, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 또는 이의 혼합물로부터 선택된 활택제 0.5 내지 1.0 중량%; 및
- 향미제 1.5 내지 3.0 중량%.
- 제4항에 있어서,
상기 향미제는 민트, 멘톨, 딸기, 오렌지 또는 레몬 향미제로부터 선택되는 것인, 약제학적 조성물.
- 제4항에 있어서,
상기 비히클은 만니톨과 코포비돈의 혼합물이고, 상기 감미료는 슈크랄로스이며, 상기 활택제는 콜로이드성 이산화규소이고, 상기 향미제는 민트 또는 멘톨 향미제로부터 선택되는 것인, 약제학적 조성물.
- 제4항에 있어서,
상기 조성물은 메만틴 2.5 내지 10.0 중량%를 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
- 제7항에 있어서,
상기 조성물은 메만틴 2.5 중량%를 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
- 제4항에 있어서,
상기 조성물은 멜라토닌 1.5 내지 6.0 중량%를 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
- 제9항에 있어서,
상기 조성물은 멜라토닌 1.5 중량%를 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
- 하기 성분을 포함하는, 구강 붕해정 형태의 약제학적 조성물:
하이드로클로라이드 형태의 메만틴 2.5중량%
멜라토닌 1.5중량%
만니톨 75.46중량%
코포비돈 0.175중량%
크로스포비돈 13.05중량%
솔비톨 1.68중량%
말티톨 1.235중량%
소듐 사카리네이트 1.0중량%
민트 또는 멘톨 향미제 2.5중량%.
- 제4항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 정신 장애, 행동 장애, 또는 인지 장애의 예방 및 치료에 이용되는, 약제학적 조성물.
- 제1항 및 제3항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 다양한 중증도의 치매에서 인지 손상(cognitive impairment)의 예방 및 치료에 이용되는, 약제학적 조성물.
- 제1항 및 제3항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 구강 붕해정 형태의 약제학적 조성물의 제조방법으로서, 상기 방법은 출발 물질을 칭량(weighing) 및 체질(sieving)하고, 이를 혼합 및 타정하는 단계를 포함하는 것인, 정제형 약제학적 조성물의 제조방법.
- 제14항에 있어서,
상기 타정 단계는 직접 압축 기법(direct compression technique)을 이용하여 수행되는 것인, 정제형 약제학적 조성물의 제조방법.
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