KR20100035718A - 관 스텐트의 전면 코팅 - Google Patents

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Abstract

격자형 또는 망상형 관 스텐트의 전체표면을 코팅하는 공정에서, 관 스텐트는 먼저 관 스텐트의 재료표면을 커버하는 박막을 구비하며, 제2코팅단계에서, 관 스텐트의 전체표면이 코팅되며, 상기 전체코팅은 웨브 및 각각의 웨브(web) 사이의 간극을 커버한다.

Description

관 스텐트의 전면 코팅{ALL-OVER COATING OF VESSEL STENTS}
본 발명은 격자형 또는 메쉬형 관내인공삽입물(endoprostheses)의 전체표면을 코팅하기 위한 방법에 관한 것이며, 관내인공삽입물은 초기에 관내인공삽입물의 재료표면을 커버하는 박막 즉, 격자 또는 메쉬를 형성하는 지주를 구비하며, 관내인공삽입물의 전체 또는 각각의 연속표면영역이 다음으로 코팅되며, 관내인공삽입물의 전체 또는 각각의 연속표면영역의 코팅은 각각의 지주 사이에서 간극(interstice) 및 지주를 커버한다.
임의의 신체통로에 관한 병리학적 변형은 수축 또는 심지어 신체통로의 총 폐색에 이를 수 있다. 급성혈전증 및 동맥경화증은 심근경색증 또는 각각이 졸중성 발작 같은 상태에 대한 주요 원인이다.
신체통로에 관한 또 다른 빈번하게 발생되는 위험요소는 악성 및 양성종양의 성장이다. 신속하고 제어되지 않는 세포분열때문에 종양은 중공기관(中空器官)에 인접한 영역 또는 중공기관 내부의 영역에서 확산되며 침범된 신체통로를 차단하거나 각각 폐쇄한다. 식도암, 결장암, 폐암, 신장암, 담관, 췌장 및 요도의 폐색이 상기 상태의 예로 언급될 수 있다.
지난 20년동안, 스텐트(stent)가 수축된 혈관의 치료를 위해 적절한 국부요법으로 판명되어 왔다. 풍선도자(balloon catheter)에 의해서 침범된 부위를 확장한 후에, 또는 심지어 축소된 부분을 제거한 후에 스텐트는 침범된 부위에 위치되며, 여기서 스텐트는 팽창되어 침범된 혈관의 본래 직경이 회복되고 혈관이 개방된 상태로 유지되는 정도까지 혈관벽을 확장시킨다.
특히 혈액과 접촉하는 스텐트의 경우에 외인(exogenous)재료로서 상기 스텐트는 재협착(restenoses)의 형성을 유발한다. 스텐트재의 개선된 생체적합성, 감소된 재료피로(material fatigue)와 연결되는 고도의 탄력성, 및 이표면(foreign surface)의 감소를 제공할 목적으로 스텐트의 개발에 기울인 노력은 스텐트유도 재협착의 비율을 추가적으로 감소시키는 데 있다.
협착방지 활성제를 위한 운반체로서 작용하는 생체친화성, 생체분해성 또는 생체안정성 재료로 스텐트 표면을 코팅하는 것이 스텐트몸체에 의해 실행되는 전술한 요건에 추가될 때 장래성 있으며 향상된 개발로서 입증되었다. 상기 활성제는 시간 및 농도 측면에서 상기 요건에 적용되는 배출에 의해서 재협착 촉진과정을 정지시키는 것으로 추정된다. 코팅재, 코팅질 및 활성제뿐만아니라 스텐트에 의해 요구되는 요건은 유사하게 높다.
동일한 기본몸체가 예를 들면, 식도 또는 기관지 기관에서 종양성장에 의해 유발되는 수축을 방지하거나 방해하는 데 사용된다. 동맥경화증을 치료하기 위한 혈관스텐트와 대조적으로, 상기 스텐트는 스텐트몸체를 커버하는 고분자층을 구비하는 데, 스텐트몸체는 기계적 장벽로서의 기능때문에 간극을 통하여 관내강(lumen)안으로 종양이 재성장함을 방지하거나 적어도 감소시킬 수 있다고 추정된다.
신체관내강안으로 삽입되는 모든 이물질에 공통적인 특성은 상기 물질이 가능하다면 관내강의 정상기능을 손상하는 국부상태를 제거하거나 지연하는 동안 대상기관이 병리학적으로 필요한 자유자동력이 있는 무제한적 탄력성을 보장하는 것으로 추정된다는 사실에 있다. 상기 탄력성은 중공체(hollow body)의 재료 및 형상에 의존하며 중공체가 혈관벽의 상대적으로 작은 영역을 커버하고 광범위하게 메쉬되거나 각각 메쉬형 구조를 갖도록 한다.
이식물의 특성에 관한 상이한 요건은 질병의 임상적 특성 및 적용부위에 의존하는 것으로 생각된다. 그러므로, 예를 들면 동맥에 삽입되는 관내인공삽입물에관한 요건은 식도에 삽입되는 관내인공삽입물에 의해 요구되는 요건과 상이하다. 스텐트는 침범된 영역을 전부 커버할 수 있는 경우 종양의 치료에서 장벽으로서 사용될 뿐이며, 반면에 코팅된 혈관스텐트 및 코팅되지 않은 혈관스텐트의 이표면(foreign surface)은 스텐트유도 재협착을 방지하는 데 가능한 한 제한되어야 한다. 전자의 상술한 사항은 스텐트에 일반적인 대(大)간극이 투과가능한 상태로 남아있지 않고 종양성장을 억제할 수 있는 경우에 가능하다. 상술한 사항은 관내인공삽입물을 둘러싸는 폴리머셸에 의해서 달성될 수 있다.
그러나, 반면에 혈관스텐트에 있어서 가장 중요한 요건이 혈액친화성 표면인 반면에, 식도스텐트의 경우에는 대조적으로 스텐트가 삼키기의 연동때문에 위 안으로 미끄러짐을 방지하는 방식으로 안전하게 부착되어야 하는 것이 필수요건이다. 폴리머쉘의 재료뿐만아니라 관내인공삽입물의 재료는 부가적으로 위산에 대한 일정한 저항(역류, 구토)을 구비해야 한다.
명백하게는, 기관에 위치된 스텐트는 호흡을 손상시키지 않아야 하고 폴리머쉘은 점액 배출 및 분비를 방해해서는 안된다. 또한, 재채기 및 기침중에 발생하는 고압력 및 공기속도에 대한 일정한 저항을 처리해야 한다. 신장관(renal tract), 요도 또는 예를 들면 담관과 관련하여, 각각의 환경에 의존하는 다른 요건들이 갖추어져야 한다.
적용부위에 따라서, 관내강을 접하는 내부표면 및 외부표면 사이에 상기 의학장치의 표면구조를 다르게 하는 것이 필요할 수 있다.
중합체로 커버된 스텐트는 각각의 부위에 적용되는 방식으로 기능을 이행한다고 간주되며 이상적인 경우로 기능을 방해하거나 손상함이 없이 대상기관의 기능을 제공하거나 각각 지지하는 것으로 간주되기 때문에, 폴리머쉘로 스텐트를 제공하려는 상이한 개념이 창출된다. 그러나, 혈관에 적용하기 위한 스텐트의 사용은 아직 확립되지 않았다.
US 5876448 (WO 93/22986)호는 상기 스텐트의 의료영역을 따라서 실리콘관을 구비한 자가팽창 식도스텐트를 설명하는 데, 상기 실리콘관은 실리콘관에 의해 커버되지 않는 근위(proximal) 및 원위(distal) 단부보다 적은 직경을 갖도록 스텐트를 압축한다. 근위 및 원위단부는 상기 자유스텐트 지주에 의하여 중공벽에 향상된 고정을 제공하도록 커버되지 않는다. 그러나, 스텐트 몸체의 압축은 스텐트가 이동하게 하며 자유단부를 구비한 식도벽에 상해를 유발할 수 있는 방식으로 구토중에 상기 스텐트에 적용되는 힘이 증가된다는 사실 같은 문제를 유발하기 때문에 상기 스텐트는 아직 성공적인 것으로 입증되지 않았다.
또한, 실리콘관은 마모될 수 있거나 상기 환경하에서 각각 탈착될 수 있다. 점액 또는 음식입자는 혈관벽 및 실리콘코팅막 사이에 침착될 수 있다. 염증의 위험이 가능한 것외에도 환자에게 다양한 매우 부정적 효과를 유발한다.
WO 2005/030086 호는 또는 폴리우레탄쉘을 갖는 자가팽창 스텐트몸체의 포면을 완전히 코팅하는 방법을 설명하는 데, 중합체는 중합체를 구비한 스텐트의 최초 스프레이코팅에 뒤이어 풍선 또는 다른 적절한 중공성형물에 의하여 지주의 내부표면에서 막의 형태로 적용한다. 상기 방법은 스텐트의 표면을 완전히 커버하는 코팅이 관내강측에 적용되어서 스텐트지주가 외부표면의 혈관벽에 스텐트를 안전하게 고정할 수 있게 된다. 연화온도보다 높은 온도까지 시스템을 후속가열하는 것은 폴리우레탄이 스텐트까지 달굼(annealing)하는 데 작용한다. 문제점은 중합체쉘이 코팅된 스텐트에 정량적으로 결합되지 않아서 주어진 환경하에서 스텐트에 부착된 상태로 영구히 남아있지 않는다는 사실에 있다.
또한, 중합체의 연화온도 이상까지 가열하는 것은 한편으로는 스프레이코팅이 스텐트지주의 외부표면에 존재하게 하며, 다른 한편으로는 중합체층이 중합체를 구성하는 풍선 및 스텐트에 응착되게 한다. 스텐트로부터 풍선을 제거할 때 내부코팅층이 적어도 부분적으로 탈착되기 때문에 풍선의 사용중지는 응착문제를 유발한다. 음식입자 또는 각각의 점액은 코팅층을 스텐트로부터 분리시키며 무엇보다도 통로의 개방을 손상시키는 내부벽 및 탈착되는 코팅 사이에 침착될 수 있다. 탈착재는 관 안으로 내뿜어지며 부가적으로 가려움, 구역 및 기침을 유발하여서 전반적으로 스텐트의 탈착을 추가적으로 촉진한다.
스텐트지주의 단부가 코팅층을 관통한다는 사실로 인하여 코팅에서 제1구멍이 대부분 스텐트의 단부영역에서 형성되기 때문에 코팅에 있어서 스텐트의 단부는 특히 문제시되는 영역이다. 혈관벽에 유발되는 가능한 손상과 함께, 전술한 사항은 또한 코팅의 추가탈착을 촉진시킨다.
US 5951599호는 스텐트의 부분표면이 완전히 코팅된 스텐트의 예를 도시한다. US 5951599호에 설명된 스텐트는 혈관내부의 동맥류 치료에 사용된다. 동맥류는 혈액이 축적되고 응고되는 혈관벽의 비정상적 확장으로 혈관의 확장을 증가시킨다. 이로써 혈전증의 위험이 증가되며 최종적으로 혈관파열을 유발한다. US 5951599호는 혈관의 확장부위 위에 배치되어 동맥류를 커버하여서 확장부위내부의 혈액흐름이 정체되도록 혈관스텐트의 자유간극을 소망상형의 중합체망으로 충진함으로써 상기 문제를 처리하고자 한다. 흐름중단의 결과로서, 견고한 혈전이 형성되며, 순차적으로 동맥류의 성장을 정지시킨다. 또한, 중합체코팅막은 혈액팽창 또는 혈액응고부분이 혈액순환안으로 쏟아져 나오는 것을 방지하여서 다른 부위에서의 경색증을 유발함을 방지한다. 약한 응착에 고유한 문제가 또한 발생하여서 스텐트의 기능을 악화시켜서 환자에게 위험성이 증가되게 된다. 현재로서는, 동맥류는 아직까지 확장부위 내부의 혈액흐름을 정지시키는 금속와이어("코일")로 충진하여 치료된다.
본 발명은 이식물을 제조하기 위한 최적화된 방법을 제공할 뿐만아니라 전술한 단점을 방지하는 이식물을 제공하는 데 목적이 있다.
본 발명의 목적은 본 발명의 독립항의 기술적인 게시에 의해서 달성된다. 본 발명의 보다 바람직한 실시예가 종속항, 발명의 상세한 설명 및 예에서 설명된다.
종래기술의 문제점은 관내인공삽입물의 지주 사이에 또는 관내인공삽입물의 표면에서 각각 간극을 커버하지 않는 제1 하부층을 관내인공삽입물의 지주에 적용하고, 다음으로 관내인공삽입물의 개별 지주 사이에 각각 또는 관내인공삽입물의 표면내부에서 간극을 커버하여 관내인공삽입물의 격자형 도는 각각의 메쉬형 구조로부터 적어도 부분적으로 연속적 표면영역을 구비한 관형구조를 발생시키는 층을 적용함으로서 해결될 수 있으며, 여기서 두 개의 층은 관내인공삽입물의 개별지주를 둘러싸는 양 중합체막의 접촉점에서 분리될 수 없는 유닛을 형성한다.
따라서, 신체통로용 관내인공삽입물은 코팅용으로 적용되며, 신체통로는 일반적으로 본 출원에서 "관(vessel)"(예를 들면, 혈관, 정맥, 식도, 담관, 신장관, 기관, 기관지튜브, 소장, 대장 또는 다른 대략 관형 신체통로의 분절)이라고 지칭되며, 상기 관내인공삽입물은 스텐트와 같은 격자형 또는 메쉬형 구조를 구비한다. 용어 "신체통로(body passageway)"는 천연신체통로 또는 신체관내강 뿐만아니라 인공신체개구 및 에돌기(bypass) 또는 회장창냄술(ileostomies) 같은 신체관내강을 포함한다. 본 발명에 의해 코팅된 관내인공삽입물에 대한 추가응용은 예를 들면, 후두이식물, 에돌기, 카테터 또는 회장창냄술, 및 충분한 운동성을 구비한 신체내강이 동시에 최적의 혈관벽 공급을 유지하지만 주위환경에 대해 이식된 이물질의 충격을 최소화하는 차단되지 않은 신체관내강이 중요한 일반적으로 생명체의 임의영역이다.
스텐트 같은 관내인공삽입물은 견고한 튜브를 형성하지 않지만 메쉬형 망으로 구성된다. 스텐트를 상세히 살펴보면 상기 스텐트는 예를 들면 각각의 가교화된 지주가 형성되도록 견고한 튜브로부터 레이저에 의해서 절단된다. 용어 "지주(strut)"는 본 출원에서 일정한 교차점에서 가교화되며 관내인공삽입물의 팽창가능하며 탄력적인 구조를 형성하는 스텐트 스캐폴딩(scaffolding)의 각각의 견고한 분절(스텐트 지주)를 일컫는다.
스텐트를 절단하는 데 있어서, 본 명세서에서 "간극(interstices)"이라 지칭되는 각각의 지주 사이의 분절이 잘려진다. 그러므로, 관내인공삽입물은 복수의 견고한 스캐폴딩 구성요소(예를 들면, 지주, 링, 나선, 와이어 및 교차점)를 구비하며, 이는 지주 및 교차점 같은 상기 견고한 성분 사이에서 복수의 간극 뿐만아니라 관내인공삽입물을 함께 형성한다. 관내인공삽입물의 현재 예에서, 지주는 교차점에서 만나서 간극이 주위 지주 및 교차점에 의해 형성된다. 그러나, 또한 교차점이 없거나 사실상 교차점이 없는 관내인공삽입물의 실시예가 있으며, 지주는 예를 들면 링 또는 나선형을 갖는다. 상기 관내인공삽입물의 몇몇의 경우에서 예를 들면 두 개의 수렴된 나선에 의해 형성되는 단지 극소수 또는 단지 하나의 간극만이 복수의 간극 대신에 여전히 존재한다. 몇몇 경우에서 상기 간극은 명확히 형성되지는 않지만 하나 또는 두 개 이상의 개방단부 또는 개방면을 갖는다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "간극"은 관내인공삽입물의 견고한 구성요소 사이의 개방 또는 한정된 영역을 일컫는다.
본 발명은 일측으로 약리제의 배출용으로 사용될 수 있는 관내인공삽입물의 표면증가를 허용하여 각각의 지주에 두꺼운 코팅막을 적용할 필요없이 상기 약리제의 상당량이 관의 증가된 표면영역으로 통합되어서 균일하게 적용될 수 있다. 또한, 본 발명에 의한 코팅방법은 종양에 의해 차단될 위험이 있는 신체통로의 개방을 유지하는 것 같은 특정응용을 위해 관내인공삽입물의 완전코팅된 표면의 제공하게 하며, 상기 관내인공삽입물은 팽창에 대하여 충분히 탄력적인 동시에 관을 영구히 개방된 채로 유지할 수 있다.
상기 목적은 관내인공삽입물의 격자형 또는 각각의 메쉬형 스캐폴딩의 표면을 완전히 커버함으로써 달성된다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "전표면을 코팅"은 간극의 전체표면을 커버하는 코팅을 일컫는다. 상기 코팅은 연속코팅면으로서 설명될 수 있다. 즉, 막이 격자에 형성되며 상기 막은 상기 간극을 형성하는 지주를 접할 뿐이다. 상기 코팅은 말단에서 응착될 뿐이며, 간극에서의 견고한 바닥에 접하지 않는 현수교 같은 간극에 대해서 확장한다. 전체표면을 커버하는 상기 코팅층이 충분히 지주 또는 관내인공삽입물에 각각 응착되도록 하기 위해서, 간극은 커버되지 않지만 지주는 제1 코팅단계에서 중합체로 적어도 부분적으로 코팅되며, 제1 중합체 코팅막을 각각 부분적으로 용해하거나 습식된 후에 제2 코팅단계에서 중합체(B)로 표면을 완전히 코팅하는 단계가 뒤따르며, 여기서 제1 중합체 코팅막은 전체표면에 적용되거나 각각 연속층이 되려는 제2 중합체층에 개선된 응착성질을 전달한다.
중합체(A) 및 중합체(B)는 또한 동일할 수 있으며 바람직하게는 코팅용액의 농도에 있어서만 상이하다.
본 발명은 격자형 또는 메쉬형 관내인공삽입물, 특히 스텐트의 표면을 완전히 코팅하기 위한 방법에 관한 것으로서, 제1 코팅단계에서 관내인공삽입물의 격자형 또는 메쉬형 구조를 형성하는 지주는 중합체코팅으로 완전히 또는 부분적으로 커버되며 제2 코팅단계에서 지중의 격자형 또는 메쉬형 구조를 형성하는 지주 사이의 적어도 일부 간극의 전체표면은 중합체 코팅으로 코팅된다.
상술한 내용은 처음에 관내인공삽입물의 견고한 스캐폴딩이 중합체 코팅으로 구비되며, 코팅은 각각의 지주를 밀폐함을 의미한다. 바람직하게는 적어도 50%, 바람직하게는 적어도 70%, 보다 바람직하게는 적어도 80%, 더욱더 보다 바람직하게는 적어도 90%, 및 특히 바람직하게는 적어도 96%의 두 개의 교차점 사이의 지주분절이 제1 중합체코팅으로 구비된다. 또한, 적어도 50%, 바람직하게는 적어도 70%, 보다 바람직하게는 적어도 80%, 더욱더 보다 바람직하게는 적어도 90%, 및 특히 바람직하게는 적어도 96%의 교차점이 제1 중합체코팅으로 구비된다.
지주 또는 각각의 교차점은 튜브 또는 와이어 주위의 절연 같은 제1 코팅으로 밀폐되나, 상기 코팅은 각각의 지주를 둘러쌀 뿐이며 아직 두 개의 인접지주를 가교화하지 않는다. 상기 제1 코팅은 지주 및 교차점 사이의 간극에 대해서 확장하려는 상부코팅에 개선된 응착성질을 부여하기 위한 지지층으로서 작용한다.
본 발명에 의하면, 제1 코팅은 제2 코팅이 적용되기 전에 건조되거나 각각 건조되도록 허용되거나 각각 경화되고 이어서 습식되거나 흡수되거나 부분적으로 용해되거나 부분용해되도록 작용을 받는다. 제2 코팅은 적어도 부분적으로 지주 및 관내인공삽입물의 격자 스캐폴딩의 교차점 사이에서 간극에 대해서 확장하거나 간극을 각각 커버하거나 간극에 각각 코팅을 한다. 부분적으로는 간극의 전체표면 또는 연속표면의 적어도 50%, 바람직하게는 적어도 70%, 보다 바람직하게는 적어도 80%, 더욱더 보다 바람직하게는 적어도 90%, 및 특히 바람직하게는 적어도 96%가 코팅된다. 간극을 커버하는 제2 중합체층은 또한 지주 및 교차점을 커버하지만, 상기 제2 중합체층이 내부 및 외부표면을 커버하는 것이 반드시 요구되지는 않는다. 응착성질을 제공하는 하부의 중합체코팅막으로 인해 예를 들면, 제2 중합체층이 지주의 외부 또는 내부표면, 즉 관내인공삽입물의 표면만을 커버한다. 예를 들면, 부분코팅은 활성화제가 일측에만 관에 공급되어야 하는 경우에, 또는 종양이 일측으로부터만 관에 압력을 작용하는 경우에 이점이 있다. 용어 "부분코팅"은 관내인공삽입물의 하부, 상부, 후면, 정면, 좌측 또는 우측부분의 코팅을 지칭한다. 부분코팅은 그러나 예를 들면 관내인공삽입물의 전체표면영역에 대하여 격자표면영역의 50%만이 커버된다는 것을 지칭할 수도 있다.
또한, 관내인공삽입물의 각각의 지주 또는 교차점은 약리제로 충진될 수 있으며 제1 중합체코팅 및 제2 코팅으로 커버될 수 있는 요면 또는 중공을 갖을 수 있다. 상기와 같은 요면 및 중공의 커버는 종래기술이며 바람직한 실시예로서 간주되지만 본 발명의 원리로서 간주되지 않는다.
코팅되지 않은 관내인공삽입물 또는 각각의 비코팅된 스텐트는 의학적 스테인레스강, 티타늄, 크롬, 바나듐, 텅스텐, 몰리브덴, 금, 니티놀, 망간, 아연, 전술한 금속의 합금 같은 종래재료로 제조될 수 있거나 세라믹재료 또는 중합체로 구성될 수 있다. 상기 재료는 자가팽창성 또는 풍선팽창성 및 생물학적으로 안정하거나 생물학적으로 분해가능하다.
본 발명에 의한 격자형 또는 메쉬형 관내인공삽입물의 표면을 완전히 코팅하기 위한 방법은 하기의 단계를 포함한다.
a) 격자 또는 메쉬를 형성하는 지주 사이의 간극을 구비한 불연속적이며 격자형이거나 메쉬형인 관내인공삽입물을 제공하는 단계,
b) 중합체(A)에 의해 격자 또는 메쉬를 형성하는 지주를 적어도 부분적으로 코팅하는 단계,
c) 중합체(A)로 코팅된 관내인공삽입물의 표면을 유기용매로 습식하는 단계,
d) 중합체(B)의 중합체코팅을 구비한 격자형 또는 메쉬형 구조를 형성하는 지주사이에서 간극의 적어도 일부분의 전체표면을 코팅하는 단계.
용어 "불연속표면을 구비한 격자형 또는 메쉬형 관내인공삽입물"은 관내인공삽입물이 솔리드튜브 또는 원통이 아님을 지칭한다. "적어도 부분적으로" 또는 "적어도 일부분의"는 백분율에 의하여 이에서 이미 정의하였으며, 용어 "습식(wetting)"은 제1 중합체층의 습식을 포함할 뿐만 아니라 팽창, 부분적 용해 또는 제1층의 부분용해에 접하게 됨을 포함한다. 습식단계는 바람직하게는 관내인공삽입물을 유기용매 또는 유기용매혼합물로 분무하거나, 관내인공삽입물을 유기용매 또는 유기용매 혼합물 안으로 담금질하거나, 유기용매 또는 유기용매혼합물로 포화된 대기에서 관내인공삽입물을 저장함에 의해서 실행된다.
본 발명의 또 다른 실시예는 격자형 또는 메쉬형 관내인공삽입물의 전체표면을 코팅하기 위한 방법이며, 상기 방법은 다음의 단계를 포함한다:
a) 각각의 지주 사이의 간극을 구비한 내부표면 및 외부표면을 갖는 지주를 포함하는 불연속적인 격자형 또는 메쉬형 관내인공삽입물을 제공하는 단계,
b) 지주의 내부표면 및 외부표면을 중합체(A)에 의해 적어도 부분적으로 코팅하는 단계,
c) 중합체(A)로 코팅된 관내인공삽입물의 표면을 유기용매로 습식하는 단계,
d) 지주사이 간극뿐만 아니라 내부 및/또는 외부표면이 적어도 일부분의 전체표면을 중합체(B)의 중합체코팅으로 코팅하는 단계.
지주는 대략 원형이라고 간주하며, 용어 "내부표면"은 내부인공기간의 길이축을 면하는 지주표면부분을 지칭하며, 용어 "외부표면"은 내부표면을 접하지 않는 부분을 설명한다. 그러므로, 내부 및 외부표면이라는 용어는 명확히 구분된다.
바람직하게는, 코팅단계 b)는 분무코팅 또는 전자방사(electrospinning)에 의해서 수행되며, 단계 c) 및 d)는 바람직하게는 담금법, 마이크로피펫법, 전자방사 또는/및 "비누거품방법"에 의해서 수행된다. 중합체표면은 내부표면 및/또는 외부표면에서 중합체(C)로 완전히 또는 부분적으로 코팅될 수 있다. 그러므로, 예를 들면, 기관기관지의 스텐트의 관내강면이 분비물, 점액 등의 배출을 방해하지 않기 위해서 충분히 미끄러지게 이동가능한 상태로 남아있는 것이 중요하다. 친수성은 폴리비닐 피로리돈(PVP) 같은 적절한 중합체로 코팅됨으로써 증가될 수 있다.
바람직하게는 코팅되지 않은 채로 사용되는 관내인공삽입물은 연속구조보다는 내부 및 외부표면 사이에 위치된 간극 또는 요면을 처리할 수 있는 구조를 갖는다.
용어 "내부 및 외부표면"에 대한 참조는 본 발명에 의한 방법용으로 사용되는 관내인공삽입물은 바람직하게는 관형구조를 처리한다. 코팅되는 관내인공삽입물은 바람직하게는 신장되며 중공체이어서 관형, 나선형, 메쉬형, 망상구조 및/또는 격자유사구조가 바람직하다.
상기 코팅방법은 완전한 표면코팅에 대하여 종래기술의 상기 설명된 단점을 극복하고 환자가 노출되는 위험을 제거한다.
본 발명에 의하여 사용되는 상기 의료장치는 일면으로는 고형물질(예를들면 스텐트의 각각의 지주)에 코팅을 적용함으로써 그리고 지주에 의해 형성된 개방영역을 중합체층(B)으로 충진함으로써 코팅될 수 있다. 상기 중합체층은 중합체성질때문에 중합체(A)로 코팅된 스텐트지주의 간극을 커버할 수 있다. 코팅의 안정성은 상기 의료장치의 구성성분을 밀폐하는 중합체(A) 및 중합체(B)의 두 개의 조합된 층의 기능이다.
그러므로 표면구조에서 상기 간극을 갖는 임의의 의료장치는 본 발명에 따라서 코팅될 수 있으며, 개별지주 사이의 상기 간극을 나타내는 스텐트가 이러한 예에 해당한다.
고형부분(예를 들면 관내인공삽입물의 개별 지주)의 코팅은 스프레이코팅 또는 전자방사에 의해서 수행되어서 얻어진 층은 전체표면에 침착된 코팅층보다 상당히 얇다. 제1 코팅단계는 또한 담금질 방법, 플라즈마 침착방법(plasma deposition method) 또는 기상코팅에 의해서 수행될 수 있다.
바람직하게는, 중합체(A)는 제1 코팅단계에서 사용되며, 반면에 중합체(B)는 제2 코팅단계에서 사용되지만, 동일한 중합체를 양 코팅단계에서 사용하는 것이 가능하다.
제1 코팅을 위한 생물학적 분해가능 및/또는 생물학적 안정한 중합체(A) 및적용형태에 따라서 제2 코팅을 커버하기 위해 생물학적 안정한 중합체가 사용될 수 있다.
폴리아크릴산 및 폴리메틸메타아크릴레이트, 폴리부틸메타아크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴로니트릴 같은 폴리아크릴레이트, 폴리아미드, 폴리에테르아미드, 폴리에틸렌아민, 폴리이미드, 폴리카보네이트, 폴리카보우레탄, 폴리비닐케톤, 폴리비닐 할로겐화물, 폴리비닐리덴 할로겐화물, 폴리비닐에테르, 폴리비닐아렌, 폴리비닐에스테르, 폴리비닐피로리돈, 폴리옥시메틸렌, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리우레탄, 폴리올레핀 엘라스토머, 폴리이소부틸렌, EPDM 고무, 플루오로실리콘, 카로복시메틸키토산, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리발레레이트(polyvalerates), 카르복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스, 레이온, 레이온 트리아세테이트, 셀룰로오스 질산염, 셀룰로오스 아세테이트, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 부틸레이트, 셀룰로오스 아세테이트 부틸레이트, 에틸비닐아세테이트 공중합체, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 에폭시수지, ABS수지, 실리콘 부분중합체, 폴리실록산 같은 실리콘, 폴리비닐할로겐 및 공중합체, 셀룰로오스에테르, 셀룰로오스 트리아세테이트, 키토산, 키토산 유도체, 아마씨 오일 같은 중합가능한 오일 및 공중합체 및/또는 이의 혼합물은 생물학적으로 안정한 중합체 또는 낮은 생물학적 분해가능성을 갖는 중합체로서 언급될 수 있다.
또한, 중합체(A)로 코팅하는 단계의 이전단계에서, 혈액친화성 층은 바람직하게는 의료장치의 비코팅된 표면에 공유적으로 결합될 수 있거나 예를 들면, 글루타디알데히드로 교차결합에 의해서 비코팅된 표면에 고정될 수 있다. 혈액응고를 활성화하지 않는 상기 층은 비코팅된 스텐트재가 혈액과 접촉할 때 유용하다. 그러므로, 동맥류의 치료를 위해서 예를 들면, US 595159호에 설명된 것 같은 상기 혈액친화성 층을 구비한 부분적 코팅된 스텐트를 제공하는 것이 바람직하다.
바람직한 혈액친화성 층은 하기의 바람직한 시약 - 약 13 kD의 상업적으로 가용한 헤파린의 표준분자량에 대해 항혈전성 효과에 지대한 것으로 5당류의 분자량범위에서 상이한 수준의 황산화 및 아세틸화를 갖는 위치선택적으로 제조된 헤파린의 유도체 및 천연적으로 얻어진 헤파린; 황산헤파란 및 이의 유도체, 올리고당류, 다당류, 완전히 탈황산화되고 N-재아세틸화 헤파린, 탈황산화되고 N-재아세틸화 헤파린, N-카르복시메틸화되고/되거나 부분적으로 N-아세틸화 키토산, 폴리아크릴산, 폴리에테르 에테르케톤, 폴리비닐피로리돈 및/또는 폴리에틸렌글리콜 및 상기 물질의 혼합물로 구성된다.
생물학적으로 분해가능하거나 흡수가능한 중합체로서 예를 들면, 폴리발레로락톤, 폴리-ε-데카락톤, 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리락티드 및 폴리글리콜리드의 공중합체, 폴리-ε-카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리히드록시부티레이트, 폴리히드록시발레레이트, 폴리히드록시부티레이트-co-발레레이트, 폴리(1,4-디옥산-2,3-디온), 폴리(1,3-디옥산-2-온), 폴리-파라-디옥사논, 폴리말레산무수물, 폴리히드록시메타아크릴레이트, 피브린, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리카프로락톤 디메틸아크릴레이트, 폴리-β-말레산, 폴리카프로락톤부틸-아크릴레이트, 올리고카프로락톤디올 및 올리고디옥사논디올 같은 다중블록 중합체, PEG 및 폴리(부틸렌테레프탈레이트) 같은 폴리에테르에스테르 다중블록 중합체, 폴리피보토락톤(polypivotolactone), 폴리글리콜산 트리메틸-카보네이트, 폴리카프로락톤-글리콜리드, 폴리(γ-에틸글루타메이트), 폴리(DTH-이미노카보네이트), 폴리(DTE-co-DT-카보네이트), 폴리(비스페놀-A-이미노카보네이트), 폴리오르토에스테르, 폴리글리콜산 트리메틸-카보네이트, 폴리트리메틸 카보네이트, 폴리이미노 카보네이트, 폴리(N-비닐)-피로리돈, 폴리비닐알콜, 폴리에스테르아미드, 글리콜레이트화 폴리에스테르, 폴리포스포에스테르, 폴리포스파젠, 폴리[p-카르복시페녹시)프로판], 폴리히드록시펜탄산, 폴리무수물, 산화폴리에틸렌-산화프로필렌, 연성의 폴리우레탄, 주가지(backbone)에 아미노산 잔기를 갖는 폴리우레탄, 산화폴리에틸렌 같은 폴리에테르에스테르, 폴리알켄옥살레이트, 폴리오르토에스테르 및 이의 공중합체, 카라기나(carrageenanes), 피브리노겐, 전분, 콜라겐, 단백질계 중합체, 폴리아미노산, 합성 폴리아미노산, 제인(zein), 변형된 제인, 폴리히드록시알카노에이트. 펙트산(pectic acid), 액틴산(actinic acid), 변형 및 비변형 피브린 및 카세인, 카르복시메틸 황산염, 알부민, 또한 히알루론산, 황산헤파란, 헤파린, 황산콘드로이틴, 덱스트란, β-시클로덱스트린, 및 PEG 와 폴리프로필렌글리콜을 갖는 공중합체, 아라비아고무, 구아, 젤라틴, 콜라겐, 콜라겐-N-히드록시석시니마이드(collagen-N-Hydroxysuccinimide), 변형물 및 공중합체 및/또는 전술한 물질의 혼합물이 사용될 수 있다.
또한, 표면을 완전히 코팅하는 제2 단계로부터 결과적으로 나오는 외부표면은 편평하거나 평면이 아닌 것이 바람직하지만, 스텐트의 구조, 즉 지주의 구조는 여전히 보일 수 있다. 관을 접하는 관내인공삽입물의 외부코팅된 표면이 관 내부의 개선된 고정을 보장하는 거친 구조 및 파형을 갖는다는 점이 장점이다.
또한 제2 코팅단계는 두 단계로 구성되는 것이 바람직하다. 코팅되는 의료장치는 바람직하게는 일면에서 적어도 하나의 개방단부를 갖는 관형이며, 대개는 양면에서 편평하다. 제2 코팅단계[(단계 c),d)]를 수행하는 데 있어서, 상기 의료장치는 바람직하게는 목적 직경을 갖는 핀 또는 로드(rod)에 설치되며 적절한 용매안으로 담금된다. 로드 또는 핀은 코팅후에 의료장치의 장래의 목적 내부직경에 일치하는 직경을 갖는다.
의료장치의 표면구조가 코팅으로부터 상승되게 하거나 각각 코팅 아래에서 가시가능한 구조로서 유지되게 하는 방식으로 층이 외부표면에 축적되어도 의료장치의 내부표면을 부드럽고 균일한 코팅을 형성하도록 의료장치가 담금코팅을 통해서 코팅되는 것이 보다 바람직하다. 스텐트지주 및 로드 사이의 중합체층에 일치하며 전체표면의 담금코팅을 위해 필수적인 거리가 중합체(A)로 코팅하기 때문에만 발생할 수 있으므로 상기 목적을 위해, 제1 코팅단계가 필요하다. 중합체용액(B)는 의료장치의 관내강측에서 개방된 상기 중간영역안으로 흐를 수 있으며 중간영역을 충진할 수 있다.
바람직하게는 중합체(B)의 적절한 용해에 특징적인 적절한 습식을 구비한 유기용매가 용매로서 사용된다. 사용되는 용매는 저농도에서 이미 중합체(B)를 포함할 수 있으므로, 용액의 점성도는 특히 의료장치의 내부표면의 적절하고 완전한 습식을 제공하는 데 충분히 낮다. 단계 c)에 일치하는 습식용으로 사용되는 용매에서 중합체(B)의 농도는 단계 d)에 일치하는 코팅용으로 사용되는 용액에서 중합체(B)의 농도보다 낮다. 아세톤, THF, 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 메탄올, 에탄올, 에테르, 석유 에테르, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 아세트산에틸 또는 아세트산이 같은 낮은 증기압을 갖는 용매가 용매로서 사용된다.
두 개의 중합체(A 및 B)는 사용되는 용매에서 완전히(A 및 B) 또는 부분적으로(A) 용해되기 때문에 습식공정 c)는 전체표면을 커버하는 중합체(B)의 중합체층에서 공기거품의 포함 및 중합체(A)의 중합체층 및 중합체(B)의 중합체층 간에 각각의 강한 접착 또는 융해를 방지하는 이점을 갖는다.
습식처리단계 대신에 또는 습식처리단계에 부가하여, 두 개의 중합체층이 열에 노출될 때 융해될 수 있다.
용매로 습식처리되거나 중합체(B)의 희석용액으로 이미 습식처리되거나 부분적으로 코팅된 의료장치의 표면은 다음으로 중합체(B)의 보다 고농도용액으로 완전히 코팅된다. 상기 코팅은 의료장치를 보다 고농도의 담금용액(B)에 배치함으로써 또는 중합체(B)의 희석용액의 농도를 증가함으로써 수행될 수 있으며, 제1 실시예가 바람직하다.
또한, 습식용액 및 코팅용액은 동일한 용매를 포함하는 것이 바람직하지만, 필수적인 것은 아니다. 그럼에도 불구하고, 습식용액용 용매 및 단계 d)를 따라서 표면을 완전히 코팅하기 위한 용매가 혼합될 수 있고 바람직하게는 중합체(B)를 용해하는 동일한 능력을 갖거나 중합체(B)의 침착 또는 코팅용액의 혼탁을 유발하지 않는 것이 중요하다.
담금방법의 특수한 경우로서, 계면중축합(interfacial polycondensation)이 의료장치의 전체표면을 코팅하기 위해 사용될 수 있다. 상기 방법으로, 담금용액은 혼합될 수 없는 두 개의 단량체 용액으로 구성되며, 양 단량체 용액에 용해가능하지 않는 중합체가 상경계면에 박막을 형성한다. 상기 막은 섬유로서의 상기 막을 반응관의 중앙으로부터 천천히 및 주의깊게 당김으로써 반응관의 에지에 균일하게 형성된다. 단량체용액이 튜브가 파열되는 정도로 희석될 때까지 상기 공정이 수행된다.
스텐트를 저농도 용액안으로 도입할 때, 스텐트는 부상속도가 적절하다면 중합체막을 들어올릴 수 있어서, 중합체막은 몸체를 밀폐하여 튜브와 같이 코팅된다.
상기 방법은 전체표면을 커버하며 예를 들면 산염화물 또는 디아민 또는 디올로 구성된 코팅층을 제공하려는 중합체코팅을 형성하는데 완전히 적합하다. 반응관은 U형 튜브이다. 산염화물은 바람직하게는 1g/ml 보다 높은 밀도를 갖는 유기용매에 용해된다. 유기용매 또는 유기용매의 혼합물로서 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소가 사용될 수 있다. 약제가 산염화물과 반응하지 않는 한, 상기 약제는 예를들면 산염화물을 포함하는 유기용액에 추가될 수 있다. 디아민(또는 예를들면, 디올)이 물에 용해된다. 친수성 약제가 디아민 또는 디올과 각각 반응하지 않는 한, 친수성 약리제를 수용액에 첨가하는 것이 가능하다. 친유성 약리제를 포함할 수 있는 산염화물의 유기용액이 U형 반응관으로 충진되며, 반응관의 하나의 다리만이 친수성 약리제를 포함할 수 있는 디아민의 수용액으로 충진되어서, 계면중합이 상기 다리에서 예외적으로 발생하여서 계면막의 형성후에 종결된다. 제1 코팅을 구비한 관내인공삽입물은 맨드릴(mandrel)에 위치되고 안내와이어를 따라 산염화물의 유기용액만을 포함하는 반응관의 다리안으로 침지되며 반응관의 기저를 관통한다. 이동의 지연은 개별지주를 폐쇄하는 기존재하는 중합체코팅을 부분용해하거나 부분용해에 노출하거나 침지하는 데 충분하다. 중합체 계면막이 형성되고 유기용액이 디아민의 수용액으로 코팅되는 반응관의 두번째 다리에서 관내인공삽입물이 당겨진다. 계면의 패시베이션(passivation)을 할 경우에, 막은 관내인공삽입물에 부착되며 관내인공삽입물과 함께 잡아당겨지며, 막은 튜브의 형태를 취하며 코트와 같은 관내인공삽입물을 밀폐한다.
바람직한 실시예에서, 상청액의 수용액의 재충진 뿐만아니라 유기용액의 재충진이 컴퓨터제어방식으로 수행되며 관내인공삽입물은 중합체 계면막이 찢겨지거나 방해되지 않도록 컨베이어벨트 같이 차례로 반응기구를 통하여 전송되며 연속적으로 배열된 복수의 관내인공삽입물 둘레에서 관 같이 침착된다.
표면을 완전히 커버하는 중합체 코팅층을 부가적으로 경화(curing)할 수 있을 뿐만 아니라 중합체 튜브를 강화하기 위한 관내인공삽입물의 단부 둘레 에지에 대한 각각의 회전 또는 폴딩, 중합체튜브의 커팅이 요건 및 중합체에 따라서 공지된 표준절차에 의해서 수행된다.
단계 d)에 의한 의료장치의 부분의 전체표면 또는 의료장치의 전체표면을 코팅하는 것은 각각의 간극안으로 마이크로피펫에 의해서 수행될 수 있다. 의료장치의 선택된 영역은 마이크로피펫으로 충진되어서 중합체층은 균일하게 의료장치의 한계구성요소 사이의 공간을 커버한다.
단계 d)에서 코팅은 소위 전자방사를 통해서 설계될 수 있으며, 반응파라미터의 변화는 나노단위의 직경으로부터 표면을 완전히 커버하는 층까지의 범위를 갖는 각각의 중합체 섬유를 생산할 가능성 및 지향된 방식으로 대상물에 동일한 중합체 섬유를 적용할 가능성을 제공한다. 상기 방법은 예를 들면 조직엔지니어링 응용에 요구되는 것 같은 필요하다면 구조적 구성성분으로서 공간을 설계할 가능성을 제공한다.
상기 이식물의 전체표면을 코팅하기 위한 부가 변화예는 비누거품의 형성에 유사하게, 질소 또는 산소 또는 다른 적절한 가스를 통해서 링에 의한 풍선 같이 적절한 엘라스토머의 "팽창"용액에서 구성된다. 관내인공삽입물은 거품의 형성중에 링직경의 정중앙에 위치되는 핀에 의해서 상기 풍선 안으로 용이하게 도입될 수 있다.
수축하는 직경때문에 중공체가 크기에서 감소하기 전에 중공체가 중합체용액으로부터 형성되는 상기 "풍선"안으로 삽입되는 경우에, 중합체막은 중공체를 밀폐하며, 지주는 돌출부로서 가시될 수 있다. 제2단계에서, 외부표면에 코팅된 몸체는 내부표면에 코팅되어서 일측으로는 유연한 표면이 형성되며 타측으로는 외부표면의 중합체가 내부중합체에 융해되어 양 중합체는 유닛을 형성한다. 전술한 내용은 예를 들면 직경이 코팅된 관내인공삽입물의 직경보다 약간 작으며 몰드위에 코팅된 스텐트를 배치하고 중합체 용액으로 간극을 충진함으로써 달성될 수 있다. 다음으로, 내부표면에 코팅된 중공체는 툴로부터 주의깊게 제거되며 건조된다. 중합체용액의 응집력 및 계면장력이 중합체막을 각각의 분절로 적용함에 의해서 부분코팅하는 데 물론 이용될 수 있다.
제1 코팅용 용액은 중량당 0.01 내지 80%, 바람직하게는 중량당 0.1 내지 50%, 특히 바람직하게는 중량당 0.5 내지 25%의 중합체 (A)의 농도를 포함한다.
스프레이코팅 또는 전자방사에 의해서 적용되는 상기 제1 하부층의 두께는 바람직하게는 0.0001 내지 1000 ㎛, 보다 바람직하게는 0.001 내지 500 ㎛ 및 특히 바람직하게는 0.1 내지 250 ㎛이다.
표면을 완전히 코팅하기 위한 중합체(B)의 농도는 바람직하게는 중량당 0.1 내지 80 %, 보다 바람직하게는 중량당 1 내지 50 %, 특히 바람직하게는 중량당 5 내지 30 %이다.
선택적으로 하나 이상의 약리제를 포함하는 중합체(B) 또는 중합체(C)로부터 제조된 제2 중합체층의 두께는 바람직하게는 0.1 내지 1500 ㎛, 보다 바람직하게는 1 내지 1000 ㎛ 및 특히 바람직하게는 2 내지 500 ㎛이다.
또한, 의료장치 또는 각각의 관내인공삽입물의 내부표면의 외부층은 예를들면 중합체(B")로 코팅되는 외부표면의 외부층과 상이한 중합체(B')로 제조된다. 상기 코팅은 예를 들면 의료장치 또는 각각의 관내인공삽입물을 직경이 의료장치 또는 각각의 관내인공삽입물보다 적은 핀 또는 로드에 배치하고, 이어서 의료장치 또는 각각의 관내인공삽입물의 외부표면 뿐만아니라 내부표면을 중합체(B')로 코팅함으로써 얻어질 수 있으며, 전술한 단계는 추가코팅단계가 뒤따르며 의료장치 또는 각각의 관내인공삽입물의 내부표면과 핀 또는 로드의 표면 간의 간극이 이미 완전히 중합체(B')로 충진되어 있기 때문에 외부표면만이 중합체(B")로 코팅될 수 있다. 또 다른 가능성이 의료장치 또는 각각의 관내인공삽입물과 동일한 직경의 핀 또는 로드의 사용, 및 중합체(B")를 사용하는데 작용하는 의료장치 또는 각각의 관내인공삽입물의 내부표면에 추가코팅을 후속적용함이 뒤따르는 것으로 중합체(B')를 갖는 간극 뿐만아니라 외부표면을 코팅하는 데 있다.
제1하부층 및 얇은 코팅층의 응용은 갈바닉결합(galvanic couple)의 형성 뿐만 아니라 이온방출, 부식에 대한 방지를 제공하기 위한 금속, 금속염, 금속합금 또는 전술한 재료의 혼합물로 제조된 의료장치 또는 각각의 관내인공삽입물의 응용을 위해 특히 이롭다. 상기 하부코팅층은 예를 들면 플라스틱물질(예를들면 테플론) 같은 비금속성 물질로 제조된 의료장치 또는 각각의 관내인공삽입물이 사용되는 경우에 생략될 수 있다. 이러한 경우에, 전체표면을 커버하는 코팅층은 의료장치의 물질에 결합될 수 있다.
부가적인 바람직한 실시예에서, 중합체(A) 및/또는 중합체(B)의 용액이 사용되는 데, 추가적으로 항증식성, 항이동성, 항혈관유전성, 항염성, 항플로지스톤, 세포정지성, 세포독성 및/또는 항혈전성 활성제이다. 상기 활성제는 공유결합, 착결합 또는 이온결합일 수 있다. 그러므로, 중합체(A)를 갖는 층에서 적어도 하나의 활성제 및/또는 바람직하게는 중합체(B)를 갖는 층에서 적어도 하나의 활성제, 바람직하게는 활성제를 방출하는 층의 형태(약방출시스템)를 포함하는 코팅된 의료장치 또는 각각의 관내인공삽입물이 얻어진다. 명백하게는 추가활성제층이 존재하도록 추가코팅단계에서 제1층 및 바람직하게는 제2층에 활성제를 적용하는 것이 가능하다.
활성제당 농도는 관내인공삽입물의 전체코팅표면의 cm2 당 바람직하게는 0.001 내지 500 mg 이다. 즉, 표면은 코팅된 지주의 총 표면 및 지주 간의 커버된 간극의 표면을 고려하여 계산된다.
활성제는 코팅방법에 따라서 제1 및/또는 제2 중합체층 아래, 안 및/또는 위에 존재할 수 있다. 바람직하게는 시로리무스(라파마이신), 에베로리무스, 피메크로리무스, 소마토스타틴, 타크로리무스, 록시트로마이신, 다우나이마이신(daunaimycin), 아스코마이신, 바필로마이신, 에리트로마이신, 미데카마이신, 조사마이신, 콘카나마이신(concanamycin), 클라리트로마이신, 트로리안도마이신, 폴리마이신, 세리바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 로수바스타틴, 아토르바스타틴, 프라바스타틴, 피바스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈오렐빈, 에토포시드, 테니포시드, 니무스틴, 카르무스틴, 로무스틴, 시클로포스파미드, 4-이드록시옥시 시클로포스파미드, 에스트라무스틴, 멜파란, 이포스파미드, 트로포스파미드, 크로람부실, 벤다무스틴, 다카르바진, 부술판, 프로카르바진, 트레오술판, 테모졸로미드, 티오테파, 다우노루비신, 독소루비신, 아클라루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 아이다루비신, 블레오마이신, 미토마이신, 닥티노마이신, 메토트렉세이트, 플루다라빈, 플루다라빈-5'-디하이드로젠포스펫, 클라드리빈, 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 시타라빈, 플루오로우라실, 젬시타빈, 카페시타빈, 도세탁셀, 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 암사크린, 이리노테칸, 토포테칸, 히드록시카르브아미드, 밀테포신, 펜토스타틴, 알데스레우킨, 트레티노인, 아스파라기나제, 페가스파르가제, 아나스트로졸, 엑셈메스탄, 레트로졸, 포르메스탄, 아미노글루테티미드, 아드리오마이신, 아지트로마이신, 스피라마이신, 세파란틴, 8-α-에르골린, 디메틸 에르골린, 아그로클라빈, 1-알릴 리수리드, 1-알릴 테르구리드(1-allyl terguride), 브로메르구리드(bromerguride), 브로모크립틴(2-브로모-12'-히드록시-2'-(1-메틸에틸)-(2-메틸프로필)-5'-α-에르고타만-3',6',18-트리온,) 에리모클라빈, 에르고스트리스틴 (12'-히드록시-2'-(1-메틸에틸)-5'-(페닐메틸)-(5'-α)-에르고타만-3',6',18-트리온), 에르고크리스틴, 에르고코르닌 (12'-히드록시-2',5'-비스(1-메틸에틸)-(5'-α)-에르고타만-3',6',18-트리온), 에르고코르니닌, 에르고크리핀(9 Cl-12'-히드록시-2'-(1-메틸에틸)-5'-(2-메틸프로필)-(5'-α)-에르고타만-3',6',18-트리온), 에르고메트린, 에르고노빈, (에르고바신, INN: 에르고메트린, 8,β(S)-9,10-디디히드로-N-(2-히드록시-1-메틸에틸)-6-메틸-에르골린-8-카르복사미드), 에르고신, 에로고시닌, 에르고메트리닌, 에로고타민 (9 Cl-12'-히드록시-2'-메틸-5'-(페닐메틸)-(5'-α)-에르고타만-3',6',18-트리온), 에르고타미닌, 에로고발린 (12'-히드록시-2'-(1-메틸에틸)-(5-α)-에르고타만-3',6',18-트리온), 레르고트릴, 일수리드(CAS no: 18016-80-3, 3-(9,10-디디히드로-6-메틸레르골린-8-α-일)-1,1- 디에틸우레아), 리세르골(lysergol), 리세르직산(D-리세르직산), 리세르직 아미드(LSA, D-리세르직산 아미드), 리세르직산 디에틸아미드(LSD, D-리세르직산 디에틸아미드, INN: 리세르진 아미드, 8,β-9,10-디디히드로-N-N-디에틸-6-메틸-에르골린-8-카르복사미드), 이소리세르직산(D-이소리세르직산), 이소리세르직 아미드(D-이소리세르직 아미드), 이소리세르직산 디에틸아미드(D-이소리세르직산 디에틸아미드), 메수레르진, 메테르골린, 메덜진(INN: 메틸레르고메트린, 8,β(S)-9,10-디디히드로-N-(1-(히드록시메틸)프로필)-6-메틸-에르골린-8-카르복사미드), 메틸에르고메트린, 메티세르지드(INN: 메티세르지드, 8,β-9,10-디디히드로-N-(1-(히드록시메틸)프로필)-1,6-디메틸-에르골린-8-카르복사미드), 페르골리드(8,β-8-(메틸티오)메틸)-6-프로필-에르골린), 프로테르구리드(proterguride) 및 테르구리드(terguride), 셀레콕시브, 타이리도마이드, 탈리도마이드, 파수딜®, 시클로스포린, SMC-증식-억제제-2ω, 에포틸론 A 및 B, 미톡산트론, 아자티오프린, 미코페놀레이트 모페틸, c-myc 안티센스, b-myc 안티센스, 베툴리닉산, 캄프토테신, PI-88(황산화 올리고당류), 멜라노사이트 자극 호르몬(α-MSH), 활성단백질 C, IL1-β-억제제, 티모신 α-1, 푸마릭산 및 이의 에스테르, 칼시포트리올, 타칼시톨, 라파콜, β-라파콘, 포도필로탁신, 베툴린, 포도필산의 2-에틸히드라지드, 몰그라모스팀(rhuGM-CSF), 페그인테페론 α-2b, 라노그라스팀(r-HuG-CSF), 필그라스팀, 마크로골, 다카르바진, 바실릭시마브, 다클리주마브(daclizumab), 셀렉틴(사이토카인 대항제), CETP 억제제, 카드헤린, 사이토카인 억제제, COX-2-억제제, NFkB, 안지오펩틴, 시프로플록사신(Ciprofloxacin), 플루로블라스틴, 근육세포증식을 억제하는 단일클론 항상제, bFGF 대항제, 프로부콜, 프로스타글란딘, 1,11-디메톡시칸틴-6-온, 1-히드록시-11-메톡시칸틴-6-온, 스코포레틴, 콜치신, 펜타에리드리톨 테트라질산염 및 시드노니민 같은 NO 도너, S-니트로소 유도체, 타목시펜, 스타우로스포린, β-에스트라디올, α-에스트라디올, 에스트리올, 에스트론, 에티닐 에스트라디올, 포스프에스트로, 메드록시프로게스테론, 에스트라디올 시포네이트, 에스트라디올 벤조에이트, 트라닐라스트, 카메바우카린 및 암의 치료에 사용되는 다른 테르페노이드, 베라파밀, 티로신 키나아제 억제제(티르포스틴), 시클로스포린 A, 팍리탁셀 및 6-α-히드록시-팍리탁셀 같은 팍리탁셀의 유도체, 박카틴, 탁소테레, 합성 및 천연자원으로 부터 얻어진 카본 서브옥시드의 매크로사이클릭 올리고머(MCS) 및 이의 유도체, 모페부타존, 아세메타신, 디클로페낙, 로나졸락, 답손, o-카르바모일-페녹시-아세트산, 리도카인, 케토프레펜, 메페나믹산, 피록시캄, 멕록시캄, 클로로퀸 포스페이트, 페니실아민, 툼스타틴, 아바스틴, D-24851, SC-58125, 히드록시클로로퀸, 아우라노핀, 아우로티오말레이트 나트륨, 옥사세프롤, β-시토스테린, 아데메티오닌, 미르테카인, 폴리도카놀, 노니바미드, 레보멘톨, 벤조카인, 아에스신, 엘립티신, D-24851(칼비오켐), 콜세미드(colcemid), 사이토칼라신(cytochalasin) A-E, 인다노신, 노카다졸, S 100 단백질, 바시트라신, 비트로넥틴 수용체 대항제, 아젤라스틴, 구아니딜 시클라제 촉진제, 금속 프로티나제-1 및 -2의 근육억제제, 자유핵산, 바이러스 전달물질에 포함된 핵산, DNA 및 RNA 절편, 프라스미노겐 활성자 억제제-1, 프라스미노겐 활성자 억제제-2, 올리고뉴클레오티드, VEGF 억제제, IGF-1, 세파드록실, 세파졸린, 세파클로르 같은 항생제의 군으로부터의 활성제, 토브라마이신, 젠타마이신, 디클로삭실린, 옥사실린 같은 페니실린, 술폰아미드, 메트론아이다졸, 아르가트로반 같은 항혈전제, 아스피린, 아브식시마브, 합성 안티트롬빈, 비발리루딘, 쿠마딘, 에녹소파린, 탈황산화 및 N-재아세틸화 헤파린, 근육 플라스미노겐 활성제, GpⅡb/Ⅲa 플라테레트 막수용체, 인자 Xa 억제자 항생체, 인터루킨 억제제, 헤파린, 히루딘, r-히루딘, PPACK, 프로타민, 2-메틸티아졸리덴-2,4-디카르복실산, 프로유로키나제(prourokinase), 스트렙토키나제, 와르파린, 유로키나제, 디피라미돌, 트라피딜, 니트로프루시드 같은 혈관확장제, 트리아졸로피리미딘 및 세라민 같은 PDGF 대항제, 캅토프릴, 실라자프릴, 리시노프릴, 에날라프릴, 로사르탄 같은 ACE 억제제, 티오프로티아제 억제제, 프로스타사이클린, 바피프로스트, 인테페론 α,β 및 γ, 히스타민 대항제, 세로토닌 차단제, 아팝토시스 억제제, p65, NF-kB 또는 Bcl-xL 같은 아팝토시스 조절자, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 할로푸기논(halofuginone), 니페디핀, 토코페롤, 비타민 B1, B2, B6 및 B12, 폴릭산, 폴시도민, 녹차에 들어있는 폴리페놀(tea polyphenol), 에피카테친 갈레이트, 에피갈로카테친 갈레이트, 보스웰릭산 및 이의 유도체, 레플루노미드, 아나킨라, 에타네르셉트, 술파살라진, 디클로삭실린, 테트라사이클린, 트리암시놀론, 무타마이신, 프로카인이미드, D24851, SC-58125, 레티노익산, 퀴니딘, 디소피리미드, 플레카이니드, 프로파페논, 소탈올, 아미다론, 브리오필린 A 같은 천연 및 합성으로 얻어진 스테로이드, 이노토디올, 마퀴로시드 A, 갈라키노시드(ghalakinoside), 만소닌, 스트레블로시드, 히드로코르티손, 베타메타손, 덱사메타손, 페노프로펜, 이부프로펜 같은 비스테로이드성 물질(NSAIDS), 인도메타신, 나프록센, 페닐부타존 및 아시클로비르, 간시클로비르 같은 항바이러스제 및 지도부딘, 클로트리마졸, 플루사이토신, 그리세오풀빈, 케토코나졸, 미코나졸, 니스타틴, 테르비나핀 같은 항진균제, 클로로퀸, 메플로퀸, 퀴닌 같은 항원충제, 히포카에스쿨린, 바링토게놀-C21-앙겔레이트, 14-디히드로아그로스티스타친, 아그로스케린, 아그로스티스타친, 17-히드록시아그로스티스타친, 오바토디올리드, 4,7-옥시사이클로아니소메릭산, 바카리노이드 B1,B2,B3 및 B7, 투베임모시드, 브루시아놀 A,B 및 C 브루시안티노시드 C, 이아단지오시드 N 및 P, 이소디옥시엘레판토핀, 토멘판토핀 A 및 B, 코로나린 A,B,C 및 D, 우르솔릭산, 힙타틱산 A, 제오린, 이소-이리도게르마날(iso-iridogermanal), 마이텐폴리올, 에푸산틴 A, 엑시사닌 A 및 B, 론기카우린 B(longikaurin B), 스쿨포네아틴 C, 카메바우닌, 레우카메닌 A 및 B, 13,18-디히드로-6-알파-세네시오이록시카파린, 탁사마린 A 및 B, 레게닐올, 트립토리드, 또한 시마린, 아포시마린, 아리스토로킥산 (aristolochic acid), 아놉테린, 히드록시아놉테린, 아네모닌, 프로토아네모닌, 베르베리나, 염화 켈리부린(cheliburin chloride), 시큐톡신(cicutoxin), 시노코큘린, 콤브레스타틴 A 및 B, 쿠드라이소플라본 A, 쿠르쿠민, 디히드로니티딘, 염화니티딘, 12-β-히드록시프레그나디엔-3,20-디온, 빌로볼, 긴크골(ginkgol), 긴크골릭산, 헬레날린, 인디신, 인디신-N-옥시드, 라시오카르핀, 글리코시드 1 α, 주스티시딘 A 및 B, 라르레아틴, 말로테린, 말로토크로마놀, 이소부틸말로토크로마놀, 마퀴로시드 A, 마르칸틴 A, 마이탄신, 리코리디신, 마르겐틴, 판크라티스타틴, 리리오데닌, 옥소우신수닌, 아리스토락탐-AⅡ, 비스파르테놀리딘, 페리플로코시드 A, 우르솔릭산, 디옥시프소로스페르민, 프시코루빈, 리신 A(ricin A), 산구이나린(sanguinarine), 만후 소맥산(manwu wheat acid), 메틸소르비폴린, 스파텔리아로부터의 염색체, 스티조필린, 아카게린, 디히드로삼바라엔신, 히드록시우삼바린, 스트리크노펜타민, 스트리크노필린, 우삼바린, 우삼바렌신, 베르베린, 다프노레틴, 라리시레시놀(lariciresinol), 메톡시라리시레시놀, 시린가레시놀, 움벨리페론, 아프로모손, 아세틸비스미온 B, 데스아세틸비스미온 A, 비스미온 A와 B, 및 수소화물, 용매화합물, 거울상 이성질체, 라세미산염, 거울상 이성질체 혼합물, 부분입체 이성질체 혼합물 및 전술한 활성제의 혼합물인 상기 활성제가 항증식성, 항전이성, 항혈관유전성, 항염성, 항플로지스톤성, 세포정지성, 세포독성 및/또는 항혈전성의 활성제로서 사용될 수 있다.
본 발명에 의한 방법은 예를 들면 관내인공삽입물을 코팅하는데 적용되며, 특히 예를 들면 심장스텐트, 혈관스텐트, 기관스텐트, 기관지스텐트, 요도스텐트, 식도스텐트, 쓸개스텐트, 신장스텐트, 소장에서 사용을 위한 스텐트, 대장에서 사용을 위한 스텐트 같은 스텐트를 코팅하는 데 적용된다. 또한, 스텐트에 비교되는 구조적 구성성분이 상기 의료장치에 포함되는 경우에 안내와이어, 나선, 카테터, 캐뉼러, 튜브 및 일반적으로 관형 이식물 또는 전술한 의료장치의 일부분이 본 발명에 의하여 코팅될 수 있다.
코팅된 의료장치는 바람직하게는 임의의 관형구조(예를 들면 뇌, 십이지장, 필로루스(pilorus), 소장 및 대장을 포함하여 신체의 요로, 식도, 기관, 담관, 신장관, 혈관)의 개통성을 유지하는 데 사용되며, 또한 결장 또는 기관에 사용되는 것 같은 인공개구의 개통성을 유지하는 데 사용된다. 따라서, 코팅된 의료장치는 협착(stenoses), 재협착(restenoses), 동맥경화증(arterioscleroses), 죽상동맥경화증(atheroscleroses) 및 다른 유형의 관내강 또는 개구의 관 폐색 또는 관폐쇄를 방지, 감소 또는 치료하는 데 유용하다.
또한, 중합체(B)를 포함하며 전체표면을 커버하는 코팅층의 길이는 관내인공삽입물의 길이를 초과하여서 관내인공삽입물의 단부는 코팅층의 단부에 일치하지 않는다. 쉘의 중첩부분이 외부표면에서 관내인공삽입물의 에지주위에 배치되며 결과적으로 형성된 에지는 압력 및 증가된 온도하에서 하부 중합체층(B)안으로 일체된다. 그러므로, 관내인공삽입물의 에지의 연속코팅이 보장되며, 동시에 연약한 지점에서 탈착의 위험성을 제거한다. 또한, 처리되는 구성성분은 스텐트가 언제라도 안전하게 제거될 수 있는 에지 아래에 설치될 수 있다. 그러므로, 중합체섬유는 폴딩에서 원주형으로 배치될 수 있으며 상기 섬유는 중합체층을 통하여 에지로부터 외부표면까지 하나 또는 두 개의 대향면에서 루프의 형태로 돌출된다.
또 다른 가능성은 활성제용 저장소로서 또는 여백영역안으로 특히 활성제를 주입하기 위한 저장소로서 상기 여백영역을 사용하는 데 있으며, 상기 활성제는 중공체의 완전히 코팅된 표면에 존재할 수 있는 활성제와 상이할 수 있다.
요약하자면, 관내인공삽입물을 코팅하는 방법, 특히 스텐트와 다른 생체안정성 및 생분해성 스텐트유사 의료장치를 코팅하는 방법이 발견되었으며, 상기 방법은 전술한 종래기술의 단점을 극복한다. 특히 문제시되는 쉘의 탈착위험성, 관 내부에 안정된 고정을 제공하는 난점, 에지에서 층의 관통 위험성 및 조직자극을 유발하는 금속 및 혈관벽 사이의 접촉이 본 발명에 의한 방법 때문에 방지될 수 있다. 스텐트를 밀폐하는 쉘이 스텐트의 탄력성으로 구비되며 의료장치에 기계적 경도를 부여하는 데 기여한다. 또한, 혈관벽안으로 확산할 수 있는 세포정지제 및 예를들면 의료장치의 내부표면에 감염을 방지하는 항생제 같은 특정한 방식으로 활성제를 도입하는 가능성이 존재한다. 또한, 각각의 이식부위에서 생리적 상태 순응에 관한 추가 최적화가 내부 및 외부표면에 상이한 코팅을 적용하는 가능성 때문에 달성될 수 있다.
추가 첨가제로 예를 들면, 황산바륨 또는 귀금속 같은 물질이 가능하며, 이들 물질은 이식되어 코팅된 의료장치를 방사선 사진에서 관측하도록 허용한다. 또한, 외부표면 및 내부표면은 전술한 대로 상이한 재료로 밀폐될 수 있다. 그러므로, 예를 들면, 외부표면에 소수성 중합체쉘을 갖는 반면에 내부표면은 친수성 중합체로 구성되는 의료장치가 생산될 수 있다.
상기 방법은 필요하다면 쉘의 형태로 의료장치에 첨가제를 포함하거나 포함하지 않는 임의의 생체안정 또는 생체분해성 코팅재료를 적용하는 다양한 가능성을 제시한다.
스텐트의 내부표면이 WO 2005/030086에서 설명되는 것처럼 완전히 코팅되지 않지만, 중합체쉘이 외부표면에 적용된다는 점에서 의료생산품으로부터 발생가능한 탈착의 문제는 제거된다. 코팅이 외부표면에 적용된다고 해도, 스텐트 내부표면은 필요한 경우 유연하고 연속적인 중합체층에 의해 커버될 수 있으며, 반면에 코팅된 외부표면은 또한 틈이 없는 연속적인 코팅층을 갖는다.
스텐트지주에 의해 형성되는 스텐트의 경우에 표면구조의 거친 영역은 코팅층 아래의 편평하지 않은 영역으로서 남아 있고 코팅층으로부터 상승되며 코팅층에 틈을 유발하지 않는다. 그러므로, 커버가 전체표면 뿐만아니라 양 측면에 적용된다는 사실에도 불구하고 관 내부에 확고한 고정이 보장된다.
전술한 방법에 의해서, 코팅이 이식물을 구비한 유닛을 형성하기 때문에 일면으로는 코팅의 탈착이 더 이상 가능하지 않으며, 타면으로는 코팅된 스텐트의 고정이 가장 극한 상태에서도 보장되게 된다. 금속이 조직을 접촉하지 않기 때문에 조직자극이 유발될 수 없다.
형상 및 재료에 무관하게 임의의 이식물은 연속커버로 완전하게 또는 불완전하게 제공될 수 있다.
커버가 이식물의 일체된 부분일 수 있어서 상기 방법 덕분에 어떠한 환경에서도 중합체층 및 스텐트간의 분리 또는 스텐트로부터의 중합체층의 각각의 탈착이 발생할 수 없다는 것이 중요하다. 동시에, 코팅은 탄력성에 악영향을 미치지 않으면서 이식물의 기계경도를 증가시킬 수 있다.
전체표면을 코팅하기 위한 본 발명에 의한 방법은 바람직하게는 3 단계의 분리과정으로 구성된다.
제1단계에서, 간극이 아닌 이식물의 화합물만이 선택된 중합체(A)를 포함하는 용액의 균일하며 얇은 막으로 코팅된다. 상기 코팅단계는 전체표면을 커버하게 될 다음의 코팅단계에 대하여 중요하다.
중합체는 합성하여 또는 천연적으로 얻어질 수 있거나 생체분해성 및/또는 생체안정성의 상이한 중합체의 혼합물로 구성될 수 있다. 시간제어되는 방출때문에 회복과정을 촉진하는 데 적절한 하나 이상의 활성제가 혼합될 수 있다. 적절한 활성제가 질병에 따라서 선택될 수 있다(예를 들면, 전술한 활성제 뿐만아니라 항염성 활성제, 세포정지제 및 세포독성제, 항생제, 항혈전제, 항진균제, 살진균제).
중합체(A)로 코팅된 이식물의 표면 또는 이식물 분절이 완전히 코팅되는 제2단계가 담금과정으로서 전자방사 또는 마이크로피펫에 의해서 수행된다.
상기 목적용으로, 손가락에 대한 핑거스톨(finger stall)과 유사하지만 변위되는 것이 방지되는 방식으로 이식물 또는 각각의 의료장치는 크기 및 형상으로 개조되는 몰드에 배열된다. 또한, 이식물 또는 각각의 의료장치는 변형되도록 밀접하게 부착되어야 한다. 툴의 재료성질이 예를 들면 용액으로부터 용매의 증발에 영향을 끼치기 때문에 명백하게 스테인레스 코팅툴이 제조되는 재료의 선택이 중요하다.
마이크로피펫법 및 전자방사법이 적용되는 경우에, 중합체(B)로 의료장치의 비인접 분절의 간극을 커버하는 가능성이 담금방법과 달리 존재한다.
이미 전술한 유연한 표면의 발생에 부가하여 전자방사는 또한 내부 또는/및 외부표면이 이식물의 간극 또는 각각의 분절에서 작은 메쉬형 또는 비정밀 메쉬형 망상조직을 형성하는 것이 가능토록 한다.
중합체(B)에 의한 코팅단계는 바람직하게는 2단계로 구성된다. 툴에 설치되는 이식물 또는 코팅되는 이식물의 분절은 순수용매에 의해 또는 코팅으로서 제공되는 중합체의 매우 희석된 용액으로 초기에 습식처리된다. 상기 목적용으로 담금코팅이 바람직하다, 현재의 중합체 코팅(A)는 금속성 이식물 및 금속성 커버툴 간의 부식장벽으로서 역할을 한다.
일면으로는, 액체안으로 몸체를 담금할 때 형성되는 공기거품은 제거될 수 있으며, 타면으로는 실제의 점성 코팅용액의 점착이 중합체(A)의 부분용해에 의해서 증가된다.
이식물 및 중합체(A)로 코팅되어 얻어진 툴 간의 거리가 존재하기 때문에 중합체(B)를 포함하는 커버용액(covering solution)이 모세관효과에 의해서 이식물의 내부표면에 도달하고 중합체(A)로 완전히 코팅된 인접의 이식물 구성성분의 자유공간 안으로 코팅툴의 표면을 확장시키기 때문에 이식물 및 중합체(A)로 코팅되어 얻어진 툴 간의 거리는 제2 코팅단계에서 필수적이다.
이식물은 내부표면에 요구되는 유연하고 평편한 표면을 얻는다. 외부표면에서, 이식물의 구성성분은 예를들면 식도 또는 기관에서 존재할 수 있는 극한 조건하에서 이식물의 안전한 고정을 제공하는 중합체층으로부터 상승된다.
또한, 상기 방법때문에 내부표면의 중합체재료와 상이한 중합체재료로 외부표면을 제공하는 것이 가능하다. 따라서, 내부표면은 예를 들면 기관스텐트의 경우에 친수성 중합체로 부가적으로 커버될 수 있다. 이로써 점액의 배출이 보다 향상될 수 있다.
또한, 코팅에 적절한 활성제를 도입하는 추가가능성이 존재하며, 외부표면의 활성제는 내부표면에 포함되는 활성제와 상이할 수 있다.
이식물의 단부에 의해 상해가 유발됨을 방지하기 위해, 부가단계가 표면이 단부에서 완전히 코팅되는 상기 의료장치가 유용하다. 얻어진 코팅은 이식물의 에지를 따라서 잘려지지 않지만, 돌출부는 양 단부에서 남겨지며, 상기 돌출부는 최종작업단계 중에 이식물이 에지에 대해서 접혀진다. 접힘부는 압력 및 열을 적용함에 의해서 하부층안으로 통합된다. 커팅에지는 더 이상 볼 수 없다. 접힘에지 및 하부코팅은 더 이상 상호 구분할 수 없는 방식으로 결합된다. 이로써 코팅이 에지에서 탈착되는 위험성이 제거된다.
또 다른 이점은 두터워진 코팅이 용이하게 손상될 수 없다는 사실에 있다. 전술한 사실은 기침과정 중에 기관스텐트가 변위되는 경우에 언제라도 발생할 수 있으므로 지주단부는 박막된 코팅을 관통할 수 있다. 결과로서, 기관에서의 상해는 비코팅되고 개방된 단부끝으로 인해 유발되지만, 기관에서의 상해는 또한 추가문제를 수반할 수 있는 코팅내부의 약점을 나타낸다. 얻어진 안정성 증가에 더하여, 두터워진 여백층은 또한 이식물을 제거하기 위해 필요할 것 같은 구성성분의 부착을 허용하며, 상기 층은 에지에 대해서 원주형으로 배치될 수 있으므로 장치에 밀봉될 수 있다. 활성제는 상기 접혀진 코팅의 에지 안으로 도입될 수 있으며 다음으로 상기 저장소로부터 천천히 방출될 수 있다.
예를 들면, 금속간의 직접접촉의 경우에 용이하게 발생할 수 있는 갈바닉결합(galvanic couple)이 형성되는 위험성없이 전체코팅안으로 및 두터워진 에지안으로 일체될 수 있는 중금속염 또는 귀금속에 의해서 방사선상의 과정에서 시각성을 향상시키는 가능성이 또한 존재한다.
그러므로, 본 명세서에서 설명되는 방법은 본 명세서에서 설명되는 공지된 관내보철물의 문제점을 완전히 극복한다. 상기 목적을 위해, 활성제 뿐만아니라 생체적합성 코팅재료인 이식물의 형상 및 재료에 관한 다양한 가능성이 제한되지 않으며 무엇보다도 환자에게 유용한 조합이 가능해진다.
그러므로, 현재까지 예를 들면 담관 암종의 제한을 위한 스텐트의 사용은 표준절차가 아니다. 그러나, 10% 의 경우에서만, 외과적 제거가 성공적이다. 상기 환자의 평균수명기대치는 1년이다. 본 발명에 의해 완전히 코팅되고, 선택적으로 화학치료제를 포함할 수 있는 것으로 담관에서 응용하기 위해 개조되는 이식물의 사용은 일면으로는 관내인공삽입물이 일정한 역압력을 발생하며 동시에 종양성장을 지연하거나 심지어 정지시킬 수 있어서 고도 또는 양질의 수명을 유지하는 동안에 지연치료를 생명체에 적어도 제공한다.
또한, 본 발명에 의한 코팅은 혈관시스템에서 사용될 수도 있다. 동맥류의 형성의 경우에서, 예를 들면 연속된 혈액공급때문에 동맥류의 증가를 방지하는 방식으로 사용될 수 있다.
부가예로서 상기 의료장치는 조직엔지니어링을 위한 베이스로서 작용할 수 있으며, 전자방사는 주요한 택일적 방법일 수 있다.
본 발명은 일측으로 약리제의 배출용으로 사용될 수 있는 관내인공삽입물의 표면증가를 허용하여 각각의 지주에 두꺼운 코팅막을 적용할 필요없이 상기 약리제의 상당량이 관의 증가된 표면영역으로 통합되어서 균일하게 적용될 수 있다. 또한, 본 발명에 의한 코팅방법은 종양에 의해 차단될 위험이 있는 신체통로의 개방을 유지하는 것 같은 특정응용을 위해 관내인공삽입물의 완전코팅된 표면의 제공하게 하며, 상기 관내인공삽입물은 팽창에 대하여 충분히 탄력적인 동시에 관을 영구히 개방된 채로 유지할 수 있다.
또한, 표면을 완전히 코팅하는 제2 단계로부터 결과적으로 나오는 외부표면은 편평하거나 평면이 아닌 것이 바람직하지만, 스텐트의 구조, 즉 지주의 구조는 여전히 보일 수 있다. 관을 접하는 관내인공삽입물의 외부코팅된 표면이 관 내부의 개선된 고정을 보장하는 거친 구조 및 파형을 갖는다는 점이 장점이다.
또한, 두 개의 중합체(A 및 B)는 사용되는 용매에서 완전히(A 및 B) 또는 부분적으로(A) 용해되기 때문에 습식공정 c)는 전체표면을 커버하는 중합체(B)의 중합체층에서 공기거품의 포함 및 중합체(A)의 중합체층 및 중합체(B)의 중합체층 간에 각각의 강한 접착 또는 융해를 방지하는 이점을 갖는다.
또한, 단계 d)에서 코팅은 소위 전자방사를 통해서 설계될 수 있으며, 반응파라미터의 변화는 나노단위의 직경으로부터 표면을 완전히 커버하는 층까지의 범위를 갖는 각각의 중합체 섬유를 생산할 가능성 및 지향된 방식으로 대상물에 동일한 중합체 섬유를 적용할 가능성을 제공한다. 상기 방법은 예를 들면 조직엔지니어링 응용에 요구되는 것 같은 필요하다면 구조적 구성성분으로서 공간을 설계할 가능성을 제공한다.
코팅된 의료장치는 바람직하게는 임의의 관형구조(예를 들면 뇌, 십이지장, 필로루스(pilorus), 소장 및 대장을 포함하여 신체의 요로, 식도, 기관, 담관, 신장관, 혈관)의 개통성을 유지하는 데 사용되며, 또한 결장 또는 기관에 사용되는 것 같은 인공개구의 개통성을 유지하는 데 사용된다. 따라서, 코팅된 의료장치는 협착(stenoses), 재협착(restenoses), 동맥경화증(arterioscleroses), 죽상동맥경화증(atheroscleroses) 및 다른 유형의 관내강 또는 개구의 관 폐색 또는 관폐쇄를 방지, 감소 또는 치료하는 데 유용하다.
또한, 중합체(B)를 포함하며 전체표면을 커버하는 코팅층의 길이는 관내인공삽입물의 길이를 초과하여서 관내인공삽입물의 단부는 코팅층의 단부에 일치하지 않는다. 쉘의 중첩부분이 외부표면에서 관내인공삽입물의 에지주위에 배치되며 결과적으로 형성된 에지는 압력 및 증가된 온도하에서 하부 중합체층(B)안으로 일체된다. 그러므로, 관내인공삽입물의 에지의 연속코팅이 보장되며, 동시에 연약한 지점에서 탈착의 위험성을 제거한다.
또한, 본 발명에 따른 관내인공삽입물을 코팅하는 방법, 특히 스텐트와 다른 생체안정성 및 생분해성 스텐트유사 의료장치를 코팅하는 방법은 전술한 종래기술의 단점을 극복한다. 특히 문제시되는 쉘의 탈착위험성, 관 내부에 안정된 고정을 제공하는 난점, 에지에서 층의 관통 위험성 및 조직자극을 유발하는 금속 및 혈관벽 사이의 접촉이 본 발명에 의한 방법 때문에 방지될 수 있다. 스텐트를 밀폐하는 쉘이 스텐트의 탄력성으로 구비되며 의료장치에 기계적 경도를 부여하는 데 기여한다. 또한, 혈관벽안으로 확산할 수 있는 세포정지제 및 예를들면 의료장치의 내부표면에 감염을 방지하는 항생제 같은 특정한 방식으로 활성제를 도입하는 가능성이 존재한다. 또한, 각각의 이식부위에서 생리적 상태 순응에 관한 추가 최적화가 내부 및 외부표면에 상이한 코팅을 적용하는 가능성 때문에 달성될 수 있다.
스텐트의 내부표면이 WO 2005/030086에서 설명되는 것처럼 완전히 코팅되지 않지만, 중합체쉘이 외부표면에 적용된다는 점에서 의료생산품으로부터 발생가능한 탈착의 문제는 제거된다. 코팅이 외부표면에 적용된다고 해도, 스텐트 내부표면은 필요한 경우 유연하고 연속적인 중합체층에 의해 커버될 수 있으며, 반면에 코팅된 외부표면은 또한 틈이 없는 연속적인 코팅층을 갖는다. 스텐트지주에 의해 형성되는 스텐트의 경우에 표면구조의 거친 영역은 코팅층 아래의 편평하지 않은 영역으로서 남아 있고 코팅층으로부터 상승되며 코팅층에 틈을 유발하지 않는다. 그러므로, 커버가 전체표면 뿐만아니라 양 측면에 적용된다는 사실에도 불구하고 관 내부에 확고한 고정이 보장된다. 전술한 방법에 의해서, 코팅이 이식물을 구비한 유닛을 형성하기 때문에 일면으로는 코팅의 탈착이 더 이상 가능하지 않으며, 타면으로는 코팅된 스텐트의 고정이 가장 극한 상태에서도 보장되게 된다. 금속이 조직을 접촉하지 않기 때문에 조직자극이 유발될 수 없다.
또한, 형상 및 재료에 무관하게 임의의 이식물은 연속커버로 완전하게 또는 불완전하게 제공될 수 있다. 커버가 이식물의 일체된 부분일 수 있어서 상기 방법 덕분에 어떠한 환경에서도 중합체층 및 스텐트간의 분리 또는 스텐트로부터의 중합체층의 각각의 탈착이 발생할 수 없다는 것이 중요하다. 동시에, 코팅은 탄력성에 악영향을 미치지 않으면서 이식물의 기계경도를 증가시킬 수 있다.
예 1: 분무과정에 의한 스텐트의 사전코팅
스텐트는 회전자의 로드에 고정되며 피스톨을 위아래로 천천히 이동시킴으로써 매우 낮은 회전속도에서 1% 폴리우레탄 용액으로 분무된다. 분무된 후에, 스텐트는 매트 회색(mat gray color)이어서, 선택적 분무제어가 수행될 수 있다. 에지가 정확히 분무되는 것이 중요하며, 이는 추가 원주형 분무에 의해서 보장될 수 있다. 다음으로 스텐트가 건조된다.
예 2: 폴리술폰 분무용액:
176 mg의 PS(폴리에테르 술폰, Odel®, Solvay로부터 가용함)가 중량측정되며 클로로포름으로 20 g까지 채워지며(0.88% PS 용액) 예1에서와 같이 스텐트 위에 분무된다.
예 3: 담금코팅에 의해 분무된 스텐트의 전체표면의 코팅
폴리우레탄이 THF에 용해되어서, 14% 용액이 얻어진다. 예 1에 의해 사전코팅된 스텐트는 충분한 몰드에서 주의깊게 설치된다. 설치되는 스텐트를 구비한 툴은 공기거품이 상승하는 것이 보일 때까지 두부가 먼저 순수 THF안으로 담금된다. 다음으로, 스텐트는 14% 폴리우레탄용액 안으로 천천히 담금된다. 15초 후에, 중심부가 천천히 제거되고 수평으로 즉시 지향되며 PU가 스텐트에 균일하게 분포해서 건조되도록 스텐트가 회전된다.
PU가 작용을 중지할 때에, 중심부는 국소배기장치하에서 건조되며 다음으로 건조오븐에서 45분동안 95℃에서 알맞게 가열된다. 냉각 후에 중심부는 툴로부터 스텐트를 탈착하기 위해 미지근한 0.3% SDS 용액 안으로 담금질된다. 흐르는 물하에서 정화하고 0.5 m NaOH로 헹굼한 후에, 중심부는 흐르는 물 하에서 및 DI수에서 완전히 헹구어진다.
예 4: 담금코팅에 의해 분무된 스텐트의 전체표면의 PU /테르구리드( terguride)에 의한 코팅
담금용액은 중합체에서 테르구리드의 중량당 30%로 구성되며, 다음으로 THF로 10%까지 희석된다. 다음의 절차는 예2에서 설명되는 것과 같다.
예 5: 담금코팅에 의해 분무된 스텐트의 전체표면의 PU / 시클로스포린에 의한 코팅
담금용액은 중합체에서 테르구리드의 중량당 30%로 구성되며, 다음으로 THF로 10%의 농도까지 희석된다. 다음의 절차는 예2에서 설명되는 것과 같다.
예 6: 분무코팅방법에 의하여 팍리탁셀로 코팅된 스텐트의 전체표면의 코팅
전체표면이 예 1 및 예 2에 의하여 중합체로 코팅되는 스텐트는 얇은 금속막대에 수평하게 부착되는 데, 상기 금속막대는 회전의 회전축 및 피드장치에 설치되며 10 rpm 으로 회전한다. 스텐트는 스텐트의 내부표면이 2.2 cm의 공급진폭, 4 cm/s의 공급속도 및 8 cm 의 스텐트 및 노즐간의 거리에서 각각의 분무용액으로 분무된다. 실온에서 (약 15분동안) 건조되고 다음으로 밤새 국소배기장치에서 건조된 후에, 스텐트는 다시 중량측정된다.
분무용액의 제조: 44 mg의 탁솔이 6g의 클로로포름에 용해된다.
예 7: PU 로 커버된 스텐트 에지의 접힘
중합체쉘의 돌출에지는 PU가 서로 붙는 것을 방지하기 위해서 에탄올로 세정된다. 다음으로, PU 에지는 스텐트의 에지에 원주형으로 접혀진다. 에지는 더 이상의 접힌 자국이 보여지지 않을 때까지 편평해진다. 스텐트 단부가 커버링을 관통하고 구멍이 발생할 수 있기 때문에 상기 과정동안에, 에지는 너무 밀착접힘되지 않는 것이 중요하다(크라운 구조가 아님).
예 8: 활성제용 저장소로서 에지의 사용
완전코팅된 스텐트의 양 단부에서 중합체쉘의 중첩에지는 예6에서 설명된 대로 다시 접혀지며 편평해지기 전에 에탄올/물 (50:50 v:v)에서 파수딜(fasudil)의 중량당 30%의 용액 200μl로 충진되며 다음으로 예6에서와 같이 과정이 계속될 때 까지 천천히 건조된다.
예 9: 스텐트를 제거하기 위한 처리구성성분의 설치
상기 목적용으로 접착성이 우수한 폴리우레탄섬유가 예3에 의해서 코팅된 중공체의 중첩된 중합체에지 주위에 원주형으로 설치되어서, 섬유의 개시부 및 말단부는 직선을 따라서 맞닿으며 예7에서 설명되는 것처럼 접힘된 이후에 스텐트단부 바로 아래에서 종결된다. 루프를 형성하기 위해서, 섬유는 섬유의 개시부로터 90℃의 각에서 니들(needle)을 구비한 돌출된 중합체쉘을 통하여 안내되며 제1 구멍으로부터 충분한 거리에서 외부표면으로 다시 복귀하므로, 스텐트의 길이축에 대하여 90도의 각도를 갖으며 원의 중심으로 지향되는 핸들이 형성된다. 섬유의 말단부가 섬유의 개시부에 도달하기 전에 섬유의 개시부로부터 270도의 각도에서 동일절차가 수행된다. 이어지는 에지의 접힘은 두 개의 루프의 위치를 길이축에 수직인 위치로부터 길이축에 평행한 위치로 변화시키므로, 양 부위에서의 중합체 루프는 코팅된 중공체의 루프형 확장부로서 간주될 수 있다. 예 10에서 설명된 대로 접힘된 에지를 밀봉함에 의해서, PU섬유는 에지로 견고히 일체될 수 있다.
예 10: 접힘부의 밀봉
접힘된 에지는 압력 및 열의 적용하여 밀봉된다. 상기 목적용으로, 스텐트는 몰드에 다시 위치된다. 실리콘폼 스트립으로 패딩된 하나의 호스클램프 각각이 각각의 스텐트단부에 위치되며 토크렌치에 의해서 밀착된다. 다음으로 스텐트는 95℃의 건조오븐에서 약 4시간동안 놓여진다. 냉각 후에, 클램프는 풀려지며 스텐트는 예3에서와 같이 탈착, 정화 및 SDS 조에서 습식처리에 의해 공기건조된다.
예 11: 완전코팅된 관내강면의 친수성 코팅
용매 이소프로판올, 메틸에틸케톤 및 디아세톤 알콜이 1:2:1의 부피비로 혼합되며 35% 용액을 얻기 위해 PVP에서 교반된다.
중합체로 코팅된 전체표면을 구비한 스텐트는 금속원추에 설치되어서 PVP 용액은 원추 및 스텐트 간의 공간에 충진될 수 있다. 위 과정에서, 내부표면만이 코팅되어야 하기 때문에 용액의 액적이 상부에지 아래로 흐르지 않는 것이 중요하다. 약간의 시간경과후에, 스텐트는 상승되며 용액은 원추에 대해 배출된다. 용액이 스텐트에서 점적된다.
건조 및 가교화: 건조오븐에서 건조된 후에 스텐트는 UV 실에서 직각 위치로 놓여져서 빛이 위로부터 스텐트안으로 비추어 질 수 있으며 500 와트로 빛이 방사된다. 다음으로, 과량이지만 가교되지 않은 PVP가 물로 스텐트를 철저히 세정한 이후에 제거된다.
예 12: 스텐트의 부분코팅(d= 3 mm )
용액: 20 ml의 N-메틸-2-피로리돈에 용해된 3.2 mg의 PU
분무코팅된 스텐트가 적절하며 자유롭게 회전가능한 몰드에 설치되어서 유연한 베이스에 완전히 연접한다.
코팅은 적어도 두 개의 층에 적용되는 데, 용액은 브러시헤어에 의해서 흡수되며 완전히 용액으로 커버될 때까지 코팅되는 영역에 적용된다.
목적된 코팅두께가 얻어질 때까지 코팅을 위해 선택된 각 영역이 충진된 이후에, 스텐트는 90℃에서 건조된다. 냉각후에 스텐트는 몰드로부터 탈착된다.
예 13: 전자방사에 의한 폴리에테르술폰 섬유의 작은 메쉬형 망상구조로써 스텐트 분절의 코팅
용액: 염화메틸렌에서 폴리에테르술폰의 중량당 20%
상기 용액이 전자방사장치의 유리피펫 안으로 충진된다. 12 kV의 전압이 인가되며 폴리에티르술폰 섬유가 3 ml/hr의 유속에서 코팅되는 스텐트분절에 적용되는 데, 스텐트의 거리는 25cm이며 하나의 스텐트지주는 다른 하나가 코팅된 이후에 코팅된다.
예 14: 계면축중합에 의한 스텐트의 전체표면의 코팅
계면축중합용으로 사용되는 몰드는 일단부에서 원뿔형으로 테이퍼링(tapering)되며 타단부에서 편평한 핀 또는 로드(rod)로 구성되어서, 툴은 안정하고 직립된 방식으로 위치될 수 있다. 얇은 와이어가 코팅과정을 통하여 상방된 테이퍼링 단부에 부착되며 스텐트가 위로 수직으로 잡아당겨질 수 있도록 와이어가리프팅장치에 연결된다.
스텐트는 적절한 몰드에 주의깊게 설치되며 반응관의 중앙에 위치되는 데, 반응관은 500 ml의 클로로포름에 15 ml의 이염화 아디피닉산(adipinic acid dichloride)의 용액을 포함한다. 몰드는 기초용액으로 완전히 커버되어야 한다. 리프팅장치에 부착된 얇은 와이어만이 관으로부터 돌출되어 있다. 이후에, 용액은 600 mL의 물에서 22 g의 α,ω-1,6-헥사메틸렌디아민 및 40g의 나트륨 카보네이트의 혼합물로 천천히 코팅된다. 중합체막은 계면영역에 형성된다. 스텐트는 용액으로부터 천천히 일정하게 잡아당겨져서 형성된 튜브는 스텐트를 에워쌀 수 있다. 코팅이 1cm로 스텐트의 단부와 중첩될 때 응축반응은 상향이동의 중단으로 정지된다. 봉해진 스텐트는 다음으로 50% 에탄올로 세정되며 물로 완전히 정화되어서 30℃에서 건조오븐에서 건조된다.
예 15: 혈액친화성 특성을 스텐트표면에 전달하기 위해 헤파린 유도체에 의한 스텐트의 전자쌍공유 코팅( covalent coating )
의료 스테인레스강 LVM 316으로 제조된 비팽창 스텐트가 아세톤 및 에탄올로 초음파조에서 유지가 제거되며 건조오븐에서 100℃에서 건조된다. 다음으로, 상기 스텐트는 5분 동안 에탄올/물 혼합물(50: 50 (v/v))에서 3-아미노프로필트리에톡시실란의 2% 용액안으로 담금되며 100℃에서 건조된다. 다음으로 스텐트는 환원수로서 세정된다.
3 mg의 탈황산화 및 재아세틸화된 헤파린이 30 ml 의 0.1 M MES 완충(2-N-모르포리노)에탄술폰산) pH 4.75 에서 4℃에서 용해되며 30 mg의 N-시클로헥실-N'-(2-모르포리노에틸)카르보디이미드메틸-p-황산톨루엔과 혼합된다. 스텐트는 상기 용액에서 15시간동안 4℃에서 교반된다. 다음으로, 스텐트는 물, 4M NaCl 용액 및 물로 각각 2시간동안 세정된다.
예 16: 회장창냄술(ileostomy)에 사용하기 위한 실리콘쉘에 의한 스텐트의 담금코팅
적절한 몰드에 설치된 스텐트는 상업적으로 가용한 N-메틸피로리돈에 용해된 실리콘-블록 중합체(Gelest Sibrid ®)용액으로 예2에 의하여 코팅된다. 다음으로, 용매는 건조오븐에서 75℃에서 완전히 제거되며 코팅된 스텐트는 온수를 사용하여 툴로부터 조심스럽게 탈착된다. 중첩에지는 에탄올 및 THF로 습식처리됨으로써 예2 및 예3에 설명된 대로 접혀지며 스텐트에 연결된다.
예 17: 실리콘쉘에 의한 스텐트의 코팅
예1에 의해 코팅된 스텐트는 적절한 몰드에 설치되며 아세톡시 가교시스템(예를 들면 MED1-6604; NuSil로부터의 MED-6605 또는 MED6-6606)에 의하여 중축합된 예비중합체 실리콘 살포으로 분무코팅된다. 상기 과정전에 살포물은 적절한 용매(예를 들면, n-헥산, THF, 클로로포름, 디클로로메탄, 아세톤, 에탄올, 에테르)에 의해서 분무코팅에 적절한 농도로 희석된다(용매에서의 폴리디메틸실록산 예비중합체의 중량당 약 1- 2%). 분무과정후에, 스텐트는 실온 및 최소 30%의 상대습도에서 건조되며 예비중합체의 축중합이 각각의 저분자 탄산의 분리로 발생하여서 실리콘쉘을 형성한다.
건조과정이 완성된 후에는, 실리콘으로 코팅된 스텐트는 소량의 물로 몰드로부터 탈착되며 이어서 물의 pH가 얻어질 때까지 물로 세정된다.
예 18: PBS 완충용액에서 활성제가 부가된 스텐트의 용리(溶離)작용의 측정
스텐트의 크기에 따라서, 관이 PBS로 완전히 커버될 때까지 PBS 완충용액이 스텐트를 포함하는 충분히 작은 관 안으로 부어진다. 이후에, 관은 파라필름으로 폐쇄되며 건조오븐에서 37℃에서 배양된다. 선택된 시간간격의 경과후에, 상청액은 피펫에 의해 제거되며 UV 흡수는 306 mm에서 측정된다.
예 19: 생체분해성 중합체에 의한 스텐트 전체표면의 담금코팅
예1에 의해 분무코팅된 스텐트는 몰드에 설치되며 중량당 15%의 폴리악티드-클로로포름 용액안으로 이동되며 예3에서 설명된 대로 코팅된다. 다음으로, 스텐트는 실온에서 공기중에 건조되며 아세톤으로 습식처리됨으로써 몰드로부터 탈착된다.
예 20: 생체분해성 중합체 및 활성제에 의한 스텐트 전체표면의 분무코팅
예1에 의해 분무코팅된 스텐트가 몰드에 설치되며 모든 면으로부터 라파마이신 폴리악티드 용액으로 균일하게 코팅되고 실온에서 공기중에 건조된다. 상기 과정은 최소 2번 반복된다. 다음으로, 완전코팅된 스텐트가 몰드로부터 탈착된다.
분무용액:
22 mg의 PLGA 및 22 mg의 라파마이신이 중량측정되며 클로로포름으로 5g까지 이르게 된다.

Claims (16)

  1. 격자형 또는 메쉬형 관내인공삽입물(endoprostheses)의 전체표면을 코팅하기 위한 방법에 있어서, 제1 코팅단계에서 격자형 또는 메쉬형 구조를 형성하는 관내인공삽입물의 지주가 중합체 코팅으로 완전히 또는 부분적으로 커버되고, 제2 코팅단계에서 격자형 또는 메쉬형 구조를 형성하는 지주 사이에 위치된 간극의 전체표면 및 상기 지주가 중합체 코팅으로 코팅되며, 상기 중합체 코팅의 돌출부가 상기 관내인공삽입물의 양 단부에 남겨지고, 상기 돌출부는 상기 관내인공삽입물의 에지에 대해서 접혀지는 것을 특징으로 하는 격자형 또는 메쉬형 관내인공삽입물의 전체표면을 코팅하기 위한 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    a) 격자 또는 메쉬를 형성하는 지주 사이에 간극을 구비한 불연속적인 표면을 갖는 격자형이거나 메쉬형인 관내인공삽입물을 제공하는 단계와,
    b) 지주를 중합체(A)로 적어도 부분코팅하는 단계와,
    c) 중합체(A)로 코팅된 관내인공삽입물의 표면을 유기용매로 습식처리하는 단계와,
    d) 격자형 또는 메쉬형 구조를 형성하는 지주 사이의 간극의 전체표면을 중합체(B)의 중합체 코팅으로 코팅하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 격자형 또는 메쉬형 관내인공삽입물의 전체표면을 코팅하기 위한 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    a) 각각의 지주 사이의 간극을 구비한 내부표면 및 외부표면을 갖는 지주를 포함하며 불연속적인 표면을 갖는 격자형 또는 메쉬형 관내인공삽입물을 제공하는 단계와,
    b) 지주의 내부표면 및 외부표면을 중합체(A)에 의해 적어도 부분코팅하는 단계와,
    c) 중합체(A)로 코팅된 관내인공삽입물의 표면을 유기용매로 습식처리하는 단계와,
    d) 지주 사이의 간극뿐만 아니라, 내부표면 및 외부표면 중 적어도 어느 하나의 전체표면을 중합체(B)의 중합체 코팅으로 코팅하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 격자형 또는 메쉬형 관내인공삽입물의 전체표면을 코팅하기 위한 방법.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 코팅단계 b)는 분무코팅 또는 전자방사(electrospinning)에 의해서 수행되는 것을 특징으로 하는 격자형 또는 메쉬형 관내인공삽입물의 전체표면을 코팅하기 위한 방법.
  5. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 지주사이의 간극은 코팅단계 b)에서 중합체층으로 커버되지 않는 것을 특징으로 하는 격자형 또는 메쉬형 관내인공삽입물의 전체표면을 코팅하기 위한 방법.
  6. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 단계 c)에 의한 습식처리단계는 담금코팅 또는 분무코팅에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 격자형 또는 메쉬형 관내인공삽입물의 전체표면을 코팅하기 위한 방법.
  7. 제2항 또는 제3항에 있어서, 단계 c)에 의한 습식처리단계에 사용되는 유기용매는 단계 d)에 의한 용액에서 중합체(B)의 농도보다 낮은 농도에서 중합체(B)를 포함하는 것을 특징으로 하는 격자형 또는 메쉬형 관내인공삽입물의 전체표면을 코팅하기 위한 방법.
  8. 제2항 또는 제3항에 있어서, 중합체(A)와 중합체(B) 중 적어도 어느 하나는,
    폴리아크릴산 및 폴리메틸메타아크릴레이트, 폴리부틸메타아크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴로니트릴 같은 폴리아크릴레이트, 폴리아미드, 폴리에테르아미드, 폴리에틸렌아민, 폴리이미드, 폴리카보네이트, 폴리카보우레탄, 폴리비닐케톤, 폴리비닐 할로겐화물, 폴리비닐리덴 할로겐화물, 폴리비닐에테르, 폴리비닐아렌, 폴리비닐에스테르, 폴리비닐피로리돈, 폴리옥시메틸렌, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리우레탄, 폴리올레핀 엘라스토머, 폴리이소부틸렌, EPDM 고무, 플루오로실리콘, 카로복시메틸키토산, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리발레레이트(polyvalerates), 카르복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스, 레이온, 레이온 트리아세테이트, 셀룰로오스 질산염, 셀룰로오스 아세테이트, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 부틸레이트, 셀룰로오스 아세테이트 부틸레이트, 에틸비닐아세테이트 공중합체, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 에폭시수지, ABS수지, 실리콘 부분중합체, 폴리실록산 같은 실리콘, 폴리비닐할로겐 및 공중합체, 셀룰로오스에테르, 셀룰로오스 트리아세테이트, 키토산, 키토산 유도체, 아마씨 오일 같은 중합가능한 오일 및 공중합체 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 격자형 또는 메쉬형 관내인공삽입물의 전체표면을 코팅하기 위한 방법.
  9. 제2항 또는 제3항에 있어서, 중합체(A)와 중합체(B) 중 적어도 어느 하나는,
    폴리발레로락톤, 폴리-ε-데카락톤, 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리락티드 및 폴리글리콜리드의 공중합체, 폴리-ε-카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리히드록시부티레이트, 폴리히드록시발레레이트, 폴리히드록시부티레이트-co-발레레이트, 폴리(1,4-디옥산-2,3-디온), 폴리(1,3-디옥산-2-온), 폴리-파라-디옥사논, 폴리말레산무수물, 폴리히드록시메타아크릴레이트, 피브린, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리카프로락톤 디메틸아크릴레이트, 폴리-β-말레산, 폴리카프로락톤부틸-아크릴레이트, 올리고카프로락톤디올 및 올리고디옥사논디올 같은 다중블록 중합체, PEG 및 폴리(부틸렌테레프탈레이트) 같은 폴리에테르에스테르 다중블록 중합체, 폴리피보토락톤(polypivotolactone), 폴리글리콜산 트리메틸-카보네이트, 폴리카프로락톤-글리콜리드, 폴리(γ-에틸글루타메이트), 폴리(DTH-이미노카보네이트), 폴리(DTE-co-DT-카보네이트), 폴리(비스페놀-A-이미노카보네이트), 폴리오르토에스테르, 폴리글리콜산 트리메틸-카보네이트, 폴리트리메틸 카보네이트, 폴리이미노 카보네이트, 폴리(N-비닐)-피로리돈, 폴리비닐알콜, 폴리에스테르아미드, 글리콜레이트화 폴리에스테르, 폴리포스포에스테르, 폴리포스파젠, 폴리[p-카르복시페녹시)프로판], 폴리히드록시펜탄산, 폴리무수물, 산화폴리에틸렌-산화프로필렌, 연성의 폴리우레탄, 주가지(backbone)에 아미노산 잔기를 갖는 폴리우레탄, 산화폴리에틸렌 같은 폴리에테르에스테르, 폴리알켄옥살레이트, 폴리오르토에스테르 및 이의 공중합체, 카라기나(carrageenanes), 피브리노겐, 전분, 콜라겐, 단백질계 중합체, 폴리아미노산, 합성 폴리아미노산, 제인(zein), 변형된 제인, 폴리히드록시알카노에이트, 펙트산(pectic acid), 액틴산(actinic acid), 변형 및 비변형 피브린 및 카세인, 카르복시메틸 황산염, 알부민, 또한 히알루론산, 황산헤파란, 헤파린, 황산콘드로이틴, 덱스트란, β-시클로덱스트린, 및 PEG 와 폴리프로필렌글리콜을 갖는 공중합체, 아라비아고무, 구아, 젤라틴, 콜라겐, 콜라겐-N-히드록시석시니마이드(collagen-N-Hydroxysuccinimide), 변형물 및 공중합체 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 격자형 또는 메쉬형 관내인공삽입물의 전체표면을 코팅하기 위한 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 관내인공삽입물의 표면은 담금코팅, 전자방사 또는 마이크로피펫을 사용함에 의해서 중합체 코팅으로 완전히 커버되는 것을 특징으로 하는 격자형 또는 메쉬형 관내인공삽입물의 전체표면을 코팅하기 위한 방법.
  11. 제10항에 있어서, 적어도 하나의 항증식성, 항전이성, 항혈관유전성, 항염성, 항플로지스톤성, 세포정지성, 세포독성 또는 항혈전성의 활성제가 중합체(A)의 층 아래, 내부 또는 위에, 중합체(B)의 층 아래, 내부 또는 위에, 또는 상기 층의 일부에 적용되거나 포함되는 것을 특징으로 하는 격자형 또는 메쉬형 관내인공삽입물의 전체표면을 코팅하기 위한 방법.
  12. 제11항에 있어서, 적어도 하나의 항증식성, 항전이성, 항혈관유전성, 항염성, 항플로지스톤성, 세포정지성, 세포독성 또는 항혈전성의 활성제는,
    시로리무스(라파마이신), 에베로리무스, 피메크로리무스, 소마토스타틴, 타크로리무스, 록시트로마이신, 다우나이마이신(daunaimycin), 아스코마이신, 바필로마이신, 에리트로마이신, 미데카마이신, 조사마이신, 콘카나마이신(concanamycin), 클라리트로마이신, 트로리안도마이신, 폴리마이신, 세리바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 로수바스타틴, 아토르바스타틴, 프라바스타틴, 피바스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈오렐빈, 에토포시드, 테니포시드, 니무스틴, 카르무스틴, 로무스틴, 시클로포스파미드, 4-히드록시옥시 시클로포스파미드, 에스트라무스틴, 멜파란, 이포스파미드, 트로포스파미드, 크로람부실, 벤다무스틴, 다카르바진, 부술판, 프로카르바진, 트레오술판, 테모졸로미드, 티오테파, 다우노루비신, 독소루비신, 아클라루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 아이다루비신, 블레오마이신, 미토마이신, 닥티노마이신, 메토트렉세이트, 플루다라빈, 플루다라빈-5'-디하이드로젠포스펫, 클라드리빈, 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 시타라빈, 플루오로우라실, 젬시타빈, 카페시타빈, 도세탁셀, 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 암사크린, 이리노테칸, 토포테칸, 히드록시카르브아미드, 밀테포신, 펜토스타틴, 알데스레우킨, 트레티노인, 아스파라기나제, 페가스파르가제, 아나스트로졸, 엑셈메스탄, 레트로졸, 포르메스탄, 아미노글루테티미드, 아드리오마이신, 아지트로마이신, 스피라마이신, 세파란틴, 8-α-에르골린, 디메틸 에르골린, 아그로클라빈, 1-알릴 리수리드, 1-알릴 테르구리드(1-allyl terguride), 브로메르구리드(bromerguride), 브로모크립틴(2-브로모-12'-히드록시-2'-(1-메틸에틸)-(2-메틸프로필)-5'-α-에르고타만-3',6',18-트리온), 에리모클라빈, 에르고크리스틴(12'-히드록시-2'-(1-메틸에틸)-5'-(페닐메틸)-(5'-α)-에르고타만-3',6',18-트리온), 에르고크리스티닌, 에르고코르닌(12'-히드록시-2',5'-비스(1-메틸에틸)-(5'-α)-에르고타만-3',6',18-트리온), 에르고코르니닌, 에르고크리핀(9 Cl-12'-히드록시-2'-(1-메틸에틸)-5'-(2-메틸프로필)-(5'-α)-에르고타만-3',6',18-트리온), 에르고메트린, 에르고노빈(에르고바신, INN: 에르고메트린, 8,β(S)-9,10-디디히드로-N-(2-히드록시-1-메틸에틸)-6-메틸-에르골린-8-카르복사미드), 에르고신, 에르고시닌, 에르고메트리닌, 에르고타민(9 Cl-12'-히드록시-2'-메틸-5'-(페닐메틸)-(5'-α)-에르고타만-3',6',18-트리온), 에르고타미닌, 에르고발린(12'-히드록시-2'-(1-메틸에틸)-(5-α)-에르고타만-3',6',18-트리온), 레르고트릴, 일수리드(CAS no: 18016-80-3, 3-(9,10-디디히드로-6-메틸레르골린-8-α-일)-1,1- 디에틸우레아), 리세르골(lysergol), 리세르직산(D-리세르직산), 리세르직 아미드(LSA, D-리세르직산 아미드), 리세르직산 디에틸아미드(LSD, D-리세르직산 디에틸아미드, INN: 리세르진 아미드, 8,β-9,10-디디히드로-N-N-디에틸-6-메틸-에르골린-8-카르복사미드), 이소리세르직산(D-이소리세르직산), 이소리세르직 아미드(D-이소리세르직 아미드), 이소리세르직산 디에틸아미드(D-이소리세르직산 디에틸아미드), 메수레르진, 메테르골린, 메덜진(INN: 메틸레르고메트린, 8,β(S)-9,10-디디히드로-N-(1-(히드록시메틸)프로필)-6-메틸-에르골린-8-카르복사미드), 메틸에르고메트린, 메티세르지드(INN: 메티세르지드, 8,β-9,10-디디히드로-N-(1-(히드록시메틸)프로필)-1,6-디메틸-에르골린-8-카르복사미드), 페르골리드(8,β-8-(메틸티오)메틸)-6-프로필-에르골린), 프로테르구리드(proterguride) 및 테르구리드(terguride), 셀레콕시브, 타이리도마이드, 탈리도마이드, 파수딜®, 시클로스포린, SMC-증식-억제제-2ω, 에포틸론 A 및 B, 미톡산트론, 아자티오프린, 미코페놀레이트 모페틸, c-myc 안티센스, b-myc 안티센스, 베툴리닉산, 캄프토테신, PI-88(황산화 올리고당류), 멜라노사이트 자극 호르몬(α-MSH), 활성단백질 C, IL1-β-억제제, 티모신 α-1, 푸마릭산 및 이의 에스테르, 칼시포트리올, 타칼시톨, 라파콜, β-라파콘, 포도필로탁신, 베툴린, 포도필산의 2-에틸히드라지드, 몰그라모스팀(rhuGM-CSF), 페그인테페론 α-2b, 라노그라스팀(r-HuG-CSF), 필그라스팀, 마크로골, 다카르바진, 바실릭시마브, 다클리주마브(daclizumab), 셀렉틴(사이토카인 대항제), CETP 억제제, 카드헤린, 사이토카인 억제제, COX-2-억제제, NFkB, 안지오펩틴, 시프로플록사신(Ciprofloxacin), 플루로블라스틴, 근육세포증식을 억제하는 단일클론 항상제, bFGF 대항제, 프로부콜, 프로스타글란딘, 1,11-디메톡시칸틴-6-온, 1-히드록시-11-메톡시칸틴-6-온, 스코포레틴, 콜치신, 펜타에리드리톨 테트라질산염 및 시드노니민 같은 NO 도너, S-니트로소 유도체, 타목시펜, 스타우로스포린, β-에스트라디올, α-에스트라디올, 에스트리올, 에스트론, 에티닐 에스트라디올, 포스프에스트로, 메드록시프로게스테론, 에스트라디올 시포네이트, 에스트라디올 벤조에이트, 트라닐라스트, 카메바우카린 및 암의 치료에 사용되는 다른 테르페노이드, 베라파밀, 티로신 키나아제 억제제(티르포스틴), 시클로스포린 A, 팍리탁셀 및 6-α-히드록시-팍리탁셀 같은 팍리탁셀의 유도체, 박카틴, 탁소테레, 합성 및 천연자원으로 부터 얻어진 카본 서브옥시드의 매크로사이클릭 올리고머(MCS) 및 이의 유도체, 모페부타존, 아세메타신, 디클로페낙, 로나졸락, 답손, o-카르바모일-페녹시-아세트산, 리도카인, 케토프레펜, 메페나믹산, 피록시캄, 멕록시캄, 클로로퀸 포스페이트, 페니실아민, 툼스타틴, 아바스틴, D-24851, SC-58125, 히드록시클로로퀸, 아우라노핀, 아우로티오말레이트 나트륨, 옥사세프롤, β-시토스테린, 아데메티오닌, 미르테카인, 폴리도카놀, 노니바미드, 레보멘톨, 벤조카인, 아에스신, 엘립티신, D-24851(칼비오켐), 콜세미드(colcemid), 사이토칼라신(cytochalasin) A-E, 인다노신, 노카다졸, S 100 단백질, 바시트라신, 비트로넥틴 수용체 대항제, 아젤라스틴, 구아니딜 시클라제 촉진제, 금속 프로티나제-1 및 -2의 근육억제제, 자유핵산, 바이러스 전달물질에 포함된 핵산, DNA 및 RNA 절편, 프라스미노겐 활성자 억제제-1, 프라스미노겐 활성자 억제제-2, 올리고뉴클레오티드, VEGF 억제제, IGF-1, 세파드록실, 세파졸린, 세파클로르 같은 항생제의 군으로부터의 활성제, 토브라마이신, 젠타마이신, 디클로삭실린, 옥사실린 같은 페니실린, 술폰아미드, 메트론아이다졸, 아르가트로반 같은 항혈전제, 아스피린, 아브식시마브, 합성 안티트롬빈, 비발리루딘, 쿠마딘, 에녹소파린, 탈황산화 및 N-재아세틸화 헤파린, 근육 플라스미노겐 활성제, GpⅡb/Ⅲa 플라테레트 막수용체, 인자 Xa 억제자 항생체, 인터루킨 억제제, 헤파린, 히루딘, r-히루딘, PPACK, 프로타민, 2-메틸티아졸리덴-2,4-디카르복실산, 프로유로키나제(prourokinase), 스트렙토키나제, 와르파린, 유로키나제, 디피라미돌, 트라피딜, 니트로프루시드 같은 혈관확장제, 트리아졸로피리미딘 및 세라민 같은 PDGF 대항제, 캅토프릴, 실라자프릴, 리시노프릴, 에날라프릴, 로사르탄 같은 ACE 억제제, 티오프로티아제 억제제, 프로스타사이클린, 바피프로스트, 인테페론 α,β 및 γ, 히스타민 대항제, 세로토닌 차단제, 아팝토시스 억제제, p65, NF-kB 또는 Bcl-xL 같은 아팝토시스 조절자, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 할로푸기논(halofuginone), 니페디핀, 토코페롤, 비타민 B1, B2, B6 및 B12, 폴릭산, 폴시도민, 녹차에 들어있는 폴리페놀(tea polyphenol), 에피카테친 갈레이트, 에피갈로카테친 갈레이트, 보스웰릭산 및 이의 유도체, 레플루노미드, 아나킨라, 에타네르셉트, 술파살라진, 디클로삭실린, 테트라사이클린, 트리암시놀론, 무타마이신, 프로카인이미드, D24851, SC-58125, 레티노익산, 퀴니딘, 디소피리미드, 플레카이니드, 프로파페논, 소탈올, 아미다론, 브리오필린 A 같은 천연 및 합성으로 얻어진 스테로이드, 이노토디올, 마퀴로시드 A, 갈라키노시드(ghalakinoside), 만소닌, 스트레블로시드, 히드로코르티손, 베타메타손, 덱사메타손, 페노프로펜, 이부프로펜 같은 비스테로이드성 물질(NSAIDS), 인도메타신, 나프록센, 페닐부타존 및 아시클로비르, 간시클로비르 같은 항바이러스제 및 지도부딘, 클로트리마졸, 플루사이토신, 그리세오풀빈, 케토코나졸, 미코나졸, 니스타틴, 테르비나핀 같은 항진균제, 클로로퀸, 메플로퀸, 퀴닌 같은 항원충제, 히포카에스쿨린, 바링토게놀-C21-앙겔레이트, 14-디히드로아그로스티스타친, 아그로스케린, 아그로스티스타친, 17-히드록시아그로스티스타친, 오바토디올리드, 4,7-옥시사이클로아니소메릭산, 바카리노이드 B1,B2,B3 및 B7, 투베임모시드, 브루시아놀 A,B 및 C 브루시안티노시드 C, 이아단지오시드 N 및 P, 이소디옥시엘레판토핀, 토멘판토핀 A 및 B, 코로나린 A,B,C 및 D, 우르솔릭산, 힙타틱산 A, 제오린, 이소-이리도게르마날(iso-iridogermanal), 마이텐폴리올, 에푸산틴 A, 엑시사닌 A 및 B, 론기카우린 B(longikaurin B), 스쿨포네아틴 C, 카메바우닌, 레우카메닌 A 및 B, 13,18-디히드로-6-알파-세네시오이록시카파린, 탁사마린 A 및 B, 레게닐올, 트립토리드, 또한 시마린, 아포시마린, 아리스토로킥산 (aristolochic acid), 아놉테린, 히드록시아놉테린, 아네모닌, 프로토아네모닌, 베르베리나, 염화 켈리부린(cheliburin chloride), 시큐톡신(cicutoxin), 시노코큘린, 콤브레스타틴 A 및 B, 쿠드라이소플라본 A, 쿠르쿠민, 디히드로니티딘, 염화니티딘, 12-β-히드록시프레그나디엔-3,20-디온, 빌로볼, 긴크골(ginkgol), 긴크골릭산, 헬레날린, 인디신, 인디신-N-옥시드, 라시오카르핀, 글리코시드 1 α, 주스티시딘 A 및 B, 라르레아틴, 말로테린, 말로토크로마놀, 이소부틸말로토크로마놀, 마퀴로시드 A, 마르칸틴 A, 마이탄신, 리코리디신, 마르겐틴, 판크라티스타틴, 리리오데닌, 옥소우신수닌, 아리스토락탐-AⅡ, 비스파르테놀리딘, 페리플로코시드 A, 우르솔릭산, 디옥시프소로스페르민, 프시코루빈, 리신 A(ricin A), 산구이나린(sanguinarine), 만후 소맥산(manwu wheat acid), 메틸소르비폴린, 스파텔리아로부터의 염색체, 스티조필린, 아카게린, 디히드로삼바라엔신, 히드록시우삼바린, 스트리크노펜타민, 스트리크노필린, 우삼바린, 우삼바렌신, 베르베린, 다프노레틴, 라리시레시놀(lariciresinol), 메톡시라리시레시놀, 시린가레시놀, 움벨리페론, 아프로모손, 아세틸비스미온 B, 데스아세틸비스미온 A, 비스미온 A와 B, 및 수소화물, 용매화합물, 거울상 이성질체, 라세미산염, 거울상 이성질체 혼합물, 부분입체 이성질체 혼합물 및 전술한 활성제들의 혼합물을 포함하는 군으로로부터 선택된 것을 특징으로 하는 격자형 또는 메쉬형 관내인공삽입물의 전체표면을 코팅하기 위한 방법.
  13. 제10항에 있어서, 코팅되는 상기 관내인공삽입물은 튜브구조, 나선구조 또는 망상구조를 갖는 것을 특징으로 하는 격자형 또는 메쉬형 관내인공삽입물의 전체표면을 코팅하기 위한 방법.
  14. 제13항에 있어서, 코팅되는 상기 관내인공삽입물은 스텐트, 심장스텐트, 혈관스텐트, 기관스텐트, 기관지스텐트, 요도스텐트, 식도스텐트, 쓸개스텐트, 신장스텐트, 소장에서 사용을 위한 스텐트, 대장에서 사용을 위한 스텐트, 후두이식물, 에돌기(bypass), 카테터 또는 회장창냄술(ileostomy)인 것을 특징으로 하는 격자형 또는 메쉬형 관내인공삽입물의 전체표면을 코팅하기 위한 방법.
  15. 제1항에 따른 방법에 의해 얻어질 수 있는 관내인공삽입물.
  16. 제15항에 있어서, 협착(stenosis), 재협착(restenosis), 동맥경화증(arteriosclerosis), 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 관 폐색, 관 수축 및 동맥류를 방지, 감소 또는 치료하는 데 적합하며, 인공개구 및 인공접촉용으로 적합한 관내인공삽입물.
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