KR20070087248A - 뇌졸중을 치료하기 위한 비신경독성의 플라스미노겐 활성화인자 - Google Patents
뇌졸중을 치료하기 위한 비신경독성의 플라스미노겐 활성화인자 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은, 사람에게서 발병하는 뇌졸중을 치료하기 위해, 예를 들어 일반적인 흡혈성 데스모두스 로툰더스(Desmodus rotundus: DSPA)로부터 유래한 비신경독성의 플라스미노겐 활성화 인자의 제조 방법 및 이것의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 사람에게서 발병하는 뇌졸중을 치료하기 위한 신규한 치료적 기재를 제공한다.
뇌졸중, 비신경독성, 플라스미노겐, 활성화, 유로키나아제
Description
본 발명은 우선적으로 뇌졸중을 치료하기 위한, 특히 데스모두스 로툰두스(Desmodus rotundus; DSPA)의 타액으로부터의 비신경독성 플라스미노겐 활성화제의 치료적 용도에 관한 것이다.
상이한 임상 묘사는 이의 임상적 징후와 상호관련된 용어 "뇌졸중"으로 요약된다. 개개의 발병기전에 따라, 상기 임상적 묘사를 소위 허혈성 및 출혈성 손상으로 초기에 구별하는 것이 가능하다.
허혈성 손상(허혈)은 동맥혈 공급의 부족으로 인한 뇌에서의 혈액 순환의 감소 또는 중단을 특징으로 한다. 종종 이것은 동맥경화성 협착 혈관의 혈전증 또는 동맥, 특히 심장 색전증에 의해 초래된다.
출혈성 손상은 그 중에서도 특히 동맥 과다긴장증에 의해 손상된 뇌 공급 동맥의 천공이 원인이다. 그러나, 모든 뇌 손상 중 단지 약 20% 만이 출혈성 손상에 의한 것이다. 따라서, 혈전증으로 인한 뇌줄중이 훨씬 더 많이 관련되어 있다.
그밖의 조직 허혈과 비교하여, 뉴런 조직의 허혈은 허혈이 일어난 세포의 괴 사에 의해 광범위하게 동반된다. 뉴런 조직에서 괴사의 높은 빈도는, 새롭게 파악된 현상으로서 다수의 반응 단계를 포함하는 복합 캐스케이드인 "흥분독성(excitotoxicity)"으로 설명될 수 있다. 상기 캐스케이드는 산소 결핍에 의해 작동된 허혈성 뉴런에 의해 개시된 직후, ATP를 상실하고 탈분극된다. 그 결과, 신경전달물질 글루타메이트의 시냅스후 방출량이 증가하여 양이온 채널을 제어하는 글루타메이트 수용체와 결합된 막을 활성화한다. 그러나, 글루타메이트 방출량의 증가로 인해, 글루타메이트 수용체는 과잉 활성화된다.
글루타메이트 수용체는 수용체에 대한 글루타메이트의 결합에 의해 개방된 전압 의존성 양이온 채널을 조절한다. 이것은, Ca2+ 의존성 세포 대사를 크게 방해하는 세포로의 Na+ 및 Ca2+ 유입을 초래한다. 특히, Ca2+ 의존성 분해 효소의 활성화는 후속하는 세포 치사에 대한 원인을 제공할 수 있었다 [참조: Lee, Jin-Mo et al., "The changing landscape of ischaemic brain injury mechanisms"; Dennis W. Zhol "Glutamate neurotoxicity and diseases of the nervous system"].
글루타메이트 매개된 신경독성의 메커니즘이 아직 완전히 밝혀진 것은 아니나, 이것이 뇌 허혈 이후 뉴런 치사에 크게 기여한다는 점에 대해서는 의견이 일치되고 있다 [참조: Jin-Mo Lee et al.].
급성 뇌 허혈의 치료에 있어서, 핵심 기능을 수호하고 생리학적 파라미터를 안정화시키는 것 이외에, 막힌 혈관의 재개방이 우선시된다. 재개방은 상이한 수단에 의해 수행될 수 있다. 예컨대, 심장 마비 이후의 PTCA와 같이 단순한 기계적 재개방에 의해서는 지금까지 만족스러운 결과가 얻어지지 않았다. 단지 성공적인 피브린용해(fibrinolysis)만이 환자의 물리적 상태에서의 허용되는 개선을 달성할 수 있었다. 이것은 카테터를 이용한 국소 적용에 의해서 달성될 수 있다 [참조: PROCAT, 프로유로키나아제 연구]. 그러나, 최초의 긍정적인 결과에도 불구하고, 이 방법은 약제학적 치료법으로서 공식적으로 승인되지 않았다.
자연 발생적인 피브린용해는 촉매 작용(활성화)에 의해 비활성 전구체로부터 유래된 세린 프로테아제 플라스민의 단백질분해 활성을 근거로 한다. 플라스미노겐의 자연 활성화는 신체에서 자연적으로 발생하는 플라스미노겐 활성화제 u-PA (유로키나아제 유형의 플라스미노겐 활성화제) 및 t-PA(조직 플라스미노겐 활성화제)에 의해 촉매화된다. u-PA와 대조적으로, t-PA는 피브린 및 플라스미노겐과 함께 소위 활성화제 복합체를 형성한다. 따라서, t-PA의 촉매 활성은 피브린에 의존적이고, 약 550배의 피브린 존재시 향상된다. 피브린 이외에, 플라스미노겐 또한 -보다 작은 정도 일지라도- 플라스민에 대한 플라스미노겐의 t-PA 매개 촉매작용을 자극할 수 있다. 플라스미노겐의 존재하에는, t-PA 활성이 단지 25배 증가한다. 또한, 피브린의 분할 생성물(피브린 분해 생성물(FDP))이 t-PA를 자극한다.
급성 뇌졸중에 대한 혈전용해 치료의 초기 시도는 1950년대로 거슬러 올라간다. 베타-용혈성 스트렙토코카이(streptococci)로부터의 피브린용해제로서 스트렙토키나아제를 이용한 최초의 광범위한 임상 시험은 단지 1995년에 시작되었을 뿐이다. 플라스미노겐과 함께 스트렙토키나아제는 그밖의 플라스미노겐 분자를 플라스민으로 촉매화하는 복합체를 형성한다.
스트렙토키나아제를 이용한 치료는 이것이 세균성 프로테아제이기 때문에 극심한 단점을 지니며, 따라서 신체에서 알레르기 반응을 유발할 수 있다. 더욱이, 항체의 생산을 포함하는 선행된 스트렙토코카이 감염으로 인해, 환자는 소위 스트렙토키나아제 내성을 나타내어 치료가 보다 어려워질 수 있다. 이외에, 유럽 (참조: Multicenter Acute Stroke Trial of Europe (MAST-E), Multicenter Acute Stroke Trial of Italy (MAST-l)) 및 오스트레일리아 (Australian Streptokinase Trial (AST))에서의 임상 시험은 스트렙토키나아제로 환자를 치료한 이후, 사망 위험이 증가하고 뇌내출혈(ICH)의 위험이 보다 높아졌다고 보고한 바 있다. 이러한 시도는 조기에 종결되었다.
*대안적으로, 전형적인 피브린용해제인 유로키나아제를 적용할 수 있다. 스트렙토키나아제와 대조적으로, 이것은 다양한 신체 조직에서 자연적으로 발생한 효소이기 때문에 항원 특성을 나타내지 않는다. 이것은 플라스미노겐의 활성화제이고 공동 인자(co-factor)와는 독립적이다. 유로키나아제는 신장 세포 배양으로 생성된다.
치료적인 혈전용해에 대한 광범위한 경험을, 재조합 햄스터 세포에서 생성되는 조직 유형의 플라스미노겐 활성화제, 소위 rt-PA에 대하여 이용할 수 있다 [참조: EP 0 093 619호, US 4,766,075호]. 90년대에 전세계적으로 -주요 용도로서 급성 심근 경색을 지닌- t-PA를 이용한 수개의 임상 시험이 이루어졌고, 그 결과 부분적으로 이해하기 어렵고 모순되는 결과가 얻어졌다. 소위 유럽의 급성 뇌졸중 시험(ECASS)에서, 환자들은 rt-PA를 정맥내에 사용하여 뇌졸중 징후의 개시 이후 6시간의 시간틀 내에서 치료되었다. 90일 후, 환자의 무력증 또는 독립적인 생존력에 대한 지표로서 바르텔(Barthel) 인덱스 뿐 아니라 사망률을 조사하였다. 생존력에는 어떠한 현저한 개선도 보고되지 않았으나 -현저하지는 않을지라도- 사망률이 증가하였다. 따라서, 뇌졸중의 개시 직후 개개 경우의 히스토리에 따라 개별적으로 선택된 환자의 rt-PA를 이용하여 혈전용해증을 치료하는 것이 이로울 수도 있다고 결론내릴 수 있었다. 그러나, 뇌졸중 개시 후 6시간의 시간틀 내에서 rt-PA를 일반적으로 이용하는 것은 이 시간 동안의 적용이 뇌내출혈(ICH)의 위험을 증가시켰기 때문에 권장되지 않았다 [참조: C. Lewandowski C and Wiliam Barsan, 2001: Treatment of Acute Stroke: in Annals of Emergency Medicine 37:2; S. 202 ff.].
또한, 뇌졸중의 혈전용해적 치료는, 미국 국립 신경질환 및 뇌졸중 연구소(National institute of Neurologic Disorder and Stroke)에 의해 수행된 임상 시험 (소위 NINDS rtPA 뇌졸중 시험)의 과제였다. 이 시험은 징후의 개시 이후 단지 3시간 이내에 이루어진 정맥내 rt-PA 치료의 효과를 집중적으로 연구하였다. 환자들을 치료 3개월 후에 검사하였다. 환자의 생존력에 대한 상기 치료에서 관찰된 긍정적인 효과로 인해, 기술자들이 ICH에 대한 위험이 높아짐을 발견했음에도 불구하고, 3시간의 상기 제한된 시간틀내에서 rt-PA 치료가 권장되었다.
뇌졸중 개시 이후 3시간 이내에 취해진 rt-PA 치료의 긍정적인 효과가 6시간 이내의 치료에 의해서도 반복될 수 있는지를 시험하기 위해 두가지의 추가 시험이 수행되었다 [참조: ECASS II 시험: Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischaemic Stroke (ATLANTIS)]. 그러나, 임상적 징후의 개선 또는 사망률에서의 어떠한 감소도 관찰되지 않았기 때문에, 이 질문에 대한 대답이 단정적으로 얻어질 수 없었다. ICH에 대한 높은 위험도는 그대로 남아있다.
상기 부분적으로 모순된 결과로부터 rt-PA의 이용에 있어서 강한 경고가 취해졌다. 이미 미국 심장 협회는 뇌졸중의 혈전용해적 치료에 관한, 의사들 사이에서의 강한 회의론을 지적하였다; 반면 심근경색 치료에서 피브린용해제에 관한 회의론은 없었다 [참조: van Gijn J, MD, FRCP, 1996 - Circulation 1996, 93: 1616-1617].
이러한 회의론을 지지하는 이론이 1997년에 공개된 모든 뇌졸중 시험의 요약서에서 처음으로 제시되었다 [2001년 3월 갱신됨]. 이를 검토해보면, 모든 혈전용해제(유로키나아제, 스트렙토키나아제, rt-PA 또는 재조합 유로키나아제)의 치료는 뇌졸중 후 처음 10일 내에 현저히 높은 사망률을 초래하였으나, 사망하거나 불구가 된 환자의 총 수는 뇌졸중 개시 후 6시간 내에 혈전용해제를 적용하는 경우에 감소되었다. 이러한 효과는 주로 ICH 때문이다. 따라서, 뇌졸중 치료에 대한 혈전용해제의 광범위한 사용은 권장되지 않았다.
심지어 그 전에도, 상기 결과는, 뇌졸중 환자가 사망하거나 불구가 되어 생존한다고 몇몇 기술자들이 단순히 풍자적으로 발언하는 이유가 되었다 [참조: SCRIP 1997: 2265, 26].
그럼에도 불구하고, 지금까지 rt-PA를 이용한 치료는 미국 식약청(FDA)에서 승인된 급성 뇌 허혈의 치료 뿐이었다. 그러나, 뇌졸중 개시 후 3시간 이내의 rt-PA의 적용은 제한된다.
rt-PA는 1996년에 승인되었다. 앞서 1995년에, t-PA의 부정적인 부작용이 최초로 공지되었고, 이는 3시간의 시간틀을 벗어나 뇌졸중 치료에 적용되는 경우 이의 급격한 효과에 대한 설명의 근거를 제공한다. 따라서, 해마의 미세아교 세포 및 뉴런이, 글루타메이트 매개 흥분독성에 기여하는 t-PA를 생산한다. 이는 글루타메이트 효능제를 이의 해마에 각각 주입하는 경우, t-PA 결핍 마우스 및 야생형 마우스에 대한 비교 연구로부터 추단된 것이다. t-PA 결핍 마우스는 외부 (경막내) 적용된 글루타메이트에 대하여 현저히 높은 내성을 나타내었다 [참조: Tsirka SE et al., Nature, Vol. 377, 1995, "Excitoxin-induced neuronal degeneration and seizure are mediated by tissue plasminogen activator"]. 상기 결과는 왕 등(Wang et al.)이 t-PA를 정맥내 주입한 경우 t-PA 결핍 마우스에서 거의 2배량의 회저성 뉴런 조직을 입증함으로써 1998년에 확인되었다. 야생형 마우스에 대한 외부 t-PA의 상기 부정적인 효과는 단지 약 33%이었다 [참조: Wang et al., 1998, Nature, "Tissue plasminogen activator (t-PA) increases neuronal damage after focal cerebral ischaemia in wild type and t-PA deficient mice"].
t-PA에 의한 흥분독성의 자극에 대한 추가 결과가 2001년을 시작으로 니콜 등(Nicole et al.)에 의해 공개되었다 [참조: Nicole O., Docagne F Ali C; Margaill I; Carmeliet P; MacKenzie ET, Vivien D and Buisson A, 2001: The proteolytic activity of tissue-plasminogen activator enhances NMDA receptor-mediated signaling; in Nat Med 7, 59-64]. 탈분극된 피질 뉴런에 의해 방출된 t-PA가, NR1의 분할을 유도하는 NMDA 유형의 글루타메이트 수용체의 소위 NR1 서브유닛과 상호작용할 수 있다는 것이 입증될 수 있었다. 이는 수용체의 활성을 증가시켜 글루타메이트 효능제인 NMDA가 적용된 후 보다 높은 조직 손상을 초래한다. NMDA 효능제는 흥분독성을 유도하였다. 따라서, t-PA는 NMDA 유형의 글루타메이트 수용체를 활성화시킴으로써 신경독성 효과를 나타낸다.
추가의 설명적인 개념에 따라, t-PA의 신경독성은 플라스미노겐의 플라스민으로의 전환으로부터 간접적으로 초래된다. 이러한 모델에 따르면, 플라스민은 신경독성의 효능제이다 [참조: Chen ZL and Strickland S, 1997: Neuronal Death in the hippocampus is promoted by plasmin-catalysed degradation of laminin. Cell: 91, 917-925].
t-PA의 경시적인 신경독성 효과가 도 5에 개략적으로 도시되어 있다. 또한, 도 5에는 내인성 t-PA와 비교하여 재조합 t-PA의 독성 증가가 분명히 표시되어 있다. 이는 아마도 rt-PA가 높은 농도로 조직에 유입될 수 있기 때문이다.
신경독성 부작용 및 사망률에 대한 영향력의 증가에도 불구하고, t-PA는 FDA에 의해 승인되었다. 이는 단지 무해성 및 유효한 대안의 부족에 의해서만 설명될 수 있는 바, 이것은 매우 실용적인 비용 이점 분석에 따른 것이다. 따라서, 안전한 치료에 대한 요구가 여전히 존재한다. 그러나, 이들이 여전히 혈전용해제를 기재로 한다면 -혈전증에 대한 대안을 찾아내는 것이 불가능한 경우에- 신경독성의 문제가 고려되어야 한다 [참조: 예를 들어, Wang et al. a.a. O.; Lewandowski and Barson 2001 a.a.O.].
따라서, 주로 모든 혈전용해제가 잠재적으로 적합하긴 하더라도, 뇌졸중에 대해 신규한 약물을 개발하기 위한, DSPA (데스모두스 로툰두스 플라스미노겐 활성화제)를 포함하여 공지된 혈전용해제에 대한 추가의 연구가 종결되었다. 특히 DSPA의 경우, 이의 의약 용도에 대한 잠재적 적합성이 일찍부터 강조되었다 [참조: Medan P; Tatlisumak T; Takano K; Carano RAD; Hadley SJ; Fisher M: Thrombolysis with recombinant Desmodus saliva plasminogen activator (rDSPA) in a rat embolic stroke model; in Cerebrovascdis 1996: 6; 175-194 (4th International Symposium on Thrombolic Therapy in Acute Ischaemic Stroke)]. DSPA는 t-PA에 대해 높은 상동성(유사성)을 지닌 플라스미노겐 활성화제이다. 따라서, t-PA의 신경독성 부작용으로부터 초래된 탈환상성에 추가하여- DSPA가 뇌졸중 치료에 적합한 약물이라는 추가의 기대는 없었다.
대신에, 공지된 혈전용해적 치료의 개선을 목적으로 하는 최근의 방법은 혈전용해 물질을 더 이상 정맥내가 아니라, 혈관내 혈전에 직접 근접시키는 카테터를 통해 동맥내로 적용하고자 하는 것다. 첫 시도는 재조합으로 생성된 유로키나아제를 이용한다. 따라서, 아마도, 혈전용해에 필요한 용량 및 이에 따른 부정적인 부작용이 감소될 수 있었다. 그러나, 이러한 적용은 고도의 기술적 지출을 요구하고, 어디에서나 가능한 것이 아니다. 더욱이, 환자는 시간 소비적인 활동으로 준비되어야 한다. 그러나, 종종 시간은 제한적이다. 따라서, 준비과정이 또다른 위 험 요소를 제공한다.
현재, 새로운 구상은 헤파린, 아스피린, 또는 말레이 독사의 독에 존재하는 활성 물질인 안크로드와 같은 항응고제에 관한 것이다. 그러나, 헤파린의 효과를 검사하는 두가지의 추가적 임상 시험 결과 (International Stroke Trial (IST) and Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST)), 사망률의 현저한 개선 또는 뇌졸중의 예방 효과는 나타나지 않았다.
추가의 새로운 치료는 혈전이나 혈액 희석 또는 항응고에 촛점을 맞추기 보다, 혈액 공급의 중단에 의해 손상된 세포의 생명력을 증가시키려는 시도에 집중하고 있다 [참조: WO 01/51613 A1 및 WO 01/51614 A1]. 퀴논의 군으로부터 이러한 항생제를 얻기 위해, 아미노글리코시드 또는 클로르암페니콜이 이용된다. 유사한 이유로, 뇌졸중 개시 후 시티콜린의 직접적인 적용 개시가 추가로 제안된다. 신체에서, 시티콜린은 시티딘 및 콜린으로 분할된다. 분할 생성물은 뉴런 막의 일부를 형성하고, 따라서 손상된 조직의 재생을 지지한다 [참조: US 5,827,832호].
안전한 치료에 대한 최근의 연구는, 뇌졸중의 일부 치사 예후가, 중단된 혈액 공급에 의해 단지 간접적으로 초래되나, 과잉 활성화된 글루타메이트 수용체를 포함하는 흥분독성 또는 신경독성을 직접적으로 초래한다는 새로운 발견에 기초한 것이다. 이 효과는 t-PA (상기 참조)에 의해 증가된다. 따라서, 흥분독성을 감소시킨다는 개념은 소위 신경보호성을 이용하는 것이다. 이들은 신경독성 효과를 최소화하기 위해 피브린용해제와 개별적으로 또는 조합하여 이용될 수 있다. 이들은, 예컨대 글루타메이트 수용체 길항제와 같이 직접적으로, 또는 나트륨 또는 칼 슘 채널 의존적인 전압을 억제함에 의해 간접적으로 감소된 흥분독성을 야기할 수 있다 [참조: Jin-Mo Lee et al. a.a.O.].
NMDA 유형의 글루타메이트 수용체의 경쟁적인 억제 (길항 작용)는, 예컨대 2-아미노-5-포스포노발레레이트 (APV) 또는 2-아미노-5-포스포노헵타노에이트 (APH)를 이용하여 가능하다. 비경쟁적인 억제는, 예컨대 채널의 펜시클리딘 부위에 결합하는 물질에 의해 달성될 수 있다. 상기 물질은 펜시클리딘, MK-801, 덱스트로판 또는 세타민일 수 있다.
지금까지, 신경보호제를 이용한 치료는 기대한 만큼 성공적이지는 않았는데, 아마도 그 이유는 신경보호제가 이의 보호 효과를 나타내기 위해 혈전용해제와 조합되어야 하기 때문이다. 이것은 다른 물질에도 적용된다 (도 6 참조).
심지어 t-PA 및 신경보호제의 조합은 단지 제한된 손상만을 유발한다. 그럼에도 불구하고, 상기와 같은 피브린용해제의 불리한 신경독성은 피할 수 없었다.
따라서, 본 발명의 목적은 사람의 뇌졸중을 치료하기 위한 신규한 치료제를 제공하는 것이다.
본 발명에 따르면, 뇌졸중의 치료를 위한 비독성의 플라스미노겐 활성 인자의 용도가 청구항 제 1항에 약술한 대로 제안된다. 또한 유리한 용도는 각각의 독립항 및 이의 종속항에 청구되어 있다.
본 발명의 주요한 사상은 뇌졸중의 치료에 플라스미노겐 활성화제를 사용하는 것이고, 여기에서 성숙 효소는 피브린 다양체에 의해 선택적으로 증가된, 즉 650배 넘게 증가된 활성을 나타낸다.
본 발명에 따른 플라스미노겐 활성화제의 용도는 하기 발견에 기초한다: 뇌졸중에 의해 초래된 뇌 조직 손상으로 인해, 혈뇌 장벽이 손상되거나 파괴된다. 따라서, 혈액내에서 순환하는 피브리노겐을 뇌의 뉴런 조직으로 유입시킬 수 있다. 여기에서, -글루타메이트 수용체 또는 플라스미노겐을 활성화시킴에 의해 간접적으로- 추가의 조직 손상을 초래하는 t-PA를 활성화한다. 이러한 효과를 피하기 위해, 본 발명은 고도로 피브린 선택적이고 -이 주장에 대한 반전으로서- 피브리노겐에 의해 활성화되는 감소된 잠재능을 갖는 플라스미노겐 활성화제의 사용을 제안한다. 따라서, t-PA의 활성화제 피브린이 그 크기로 인해 뉴런 조직내로 유입될 수 없기 때문에, 상기 플라스미노겐 활성화제는 손상된 혈뇌 장벽의 결과로서 혈액으로부터 뉴런 조직으로 유입되는 피브리노겐에 의해 활성화되지 않거나 -t-PA와 비교하여 적어도 실질적으로 덜- 활성화된다. 따라서, 본 발명에 따른 플라스미노겐 활성화제는 비신경독성이다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 소위 사이모진 트리아데(cymogene triade)라 불리는 하나 이상의 성분을 포함하는 비독성의 플라스미노겐 활성화제가 사용된다. 비교가능한 트리아데는 3개의 상호작용하는 아미노산 아스파르테이트 194, 히스티딘 40 및 세린 32로 구성되는 키모트립신 군의 세린 프로테아제의 촉매 중심으로부터 공지되어 있다. 그러나, 이러한 트리아데는 세린 프로테아제와 같은 키모트립신 군에 또한 속하는 t-PA에는 존재하지 않는다. 그럼에도 불구하고, 적당한 위치에 상기 아미노산중 하나 이상을 도입시키기 위해 천연 t-PA의 지정 돌연 변이를 유발시키면 전구효소(단일쇄 t-PA)의 활성이 감소되고, 피브린의 존재하에서 성숙 효소(이중쇄 t-PA)의 활성을 증가시킨다는 것이 알려져 있다. 따라서, 트리아데 중 하나 이상의 아미노산- 또는 트리아데 내에서 각각의 기능을 갖는 아미노산-을 도입시키면, t-PA의 사이모지너티(cymogenity: 성숙 효소의 활성과 전구효소의 활성의 비)를 증가시킬 수 있다. 그 결과, 피브린 특이성이 현저하게 증가된다. 이는 야생형 서열의 아미노산 잔기 및/또는 도입된 아미노산 잔기 사이에서의 배열상 상호작용 때문이다.
Phe305를 His(F305H)로 그리고 Ala292을 Ser(A292S)로 치환시킨 자연 t-PA의 돌연변이 유발은 사이모지너티를 20배 증가시키는 반면, 변이체 F305H는 단독적으로 이미 사이모지너티를 5배 넘게 증가시킨다는 사실이 공지되어 있다 [참조: EL Madison, Kobe A, Gething M-J; Sambrook JF, Goldsmith EJ 1993; Converting Tissue Plasminogen Activator to a Zymogen: A regulatory Triad of Asp-His-Ser; Science: 262, 419-421]. 피브린의 존재하에서 이러한 t-PA 돌연변이체는 각각 활성을 30,000배 (F305H) 내지 130,000배(F305H, A292S) 증가시키는 것으로 확인된다. 또한, 이들 돌연변이체는 분할 위치 Aug275-lle276에서 플라스민에 의한 분할을 방지하도록 R275E에 대한 Arg275의 치환부를 포함하여, 이로써 단쇄 t-PA를 이중쇄 형태로 전환시킨다. 상기 돌연변이체 부위인 R275E는 단독으로 t-PA의 피브린 특이성을 6,900배 증가시킨다 [참조: K Tachias, Madison EL 1995: Variants of Tissue type Plasminogen Activator Which Display Substantially Enhanced Stimulation by Fibrin, Journal of Biological Chemistry 270, 31: 18319-18322].
t-PA의 305 및 292 위치는 키모트립픽 세린 프로테아제의 공지된 트리아데의 His40 및 Ser32 위치에 대해 상동이다. 히스티딘 또는 각각 세린을 도입시키는 상응하는 치환부에 의해, 이러한 아미노산은 t-PA 돌연변이체의 기능성 트리아데에서 생성된 t-PA의 아스파르테이트 477과 상호작용할 수 있다 [참조: Madison et al., 1993].
이들 t-PA 돌연변이체는 본 발명에 따르면 뇌졸중의 치료에 사용될 수 있는데, 그 이유는 상기 돌연변이체는 야생형 t-PA와 비교하여 이들의 증가된 피브린 특이성으로 인해 현저히 감소된 신경독성을 전혀 나타내지 않기 때문이다. 상기 언급된 t-PA 돌연변이체(즉, F305H; F305H; A292S 단독으로 또는 R275E와 함께)를 개시하기 위하여, 본 출원인은 특정 문헌들(Madison et al., (1993) 및 Tachias and Madison (1195))을 본원에 참고로 포함시켰다.
대안적으로, 플라스미노겐 활성화제의 피브린 특이성의 증가는 Asp194 (또는 이와 상동성 위치에 있는 아스파르테이트)의 점 돌연변이에 의해 달성될 수 있다. 플라스미노겐 활성화제는 키모트립신 과의 세린 프로테아제 군에 속하므로, 이는 보존된 아미노산 Asp194를 포함하며, 이러한 아미노산은 성숙 프로테아제의 촉매 활성 배열의 안정성을 관할한다. Asp194가, 세린 프로테아제의 사이모진 형태의 His40과 상호작용한다는 것이 공지되어 있다. 사이모진이 분할에 의해 활성화된 후에 이러한 특이적인 상호작용은 중단되고, Asp194의 단일쇄가 lle16과의 신규한 염 브릿지를 형성하도록 약 170°를 중심으로 회전한다. 이러한 염 브릿지는 본질적으로 성숙 세린 프로테아제의 촉매 중심의 옥시음이온 포켓의 안정성에 기여한 다. 이 또한, t-PA 내에 존재한다.
Asp194를 대체하는 점 돌연변이를 확실히 도입하면, 세린 프로테아제의 촉매적 배열의 형성, 또는 상기 촉매적 배열의 안정성이 방해받는다. 이러한 사실에도 불구하고, 돌연변이화된 플라스미노겐 활성화제는 이들의 공동 인자인 피브린의 존재하에서 활성을 특히 성숙한 야생 형태의 것과 비교하여 현저하게 증가시킴을 알 수 있는데, 이는 피브린과의 상호작용이 배열 변형으로부터 촉진되는 촉매적 활성을 나타내도록 하는 방식으로 단지 설명될 수 있다 [참조: L Strandberg, Madison EL, 1995; Variants of Tissue-type Plasminogen Activator with Substantially Enhanced Response and Selectivity towards Fibrin co-factors, Journal of Biological Chemistry 270, 40: 2344-2349].
결론적으로, 플라스미노겐 활성화제의 Asp194 돌연변이체는 피브린의 존재하에서 활성의 높은 증가를 나타내며, 이로써 이들을 본 발명에 따라 사용할 수 있게 된다.
본 발명에 따른 바람직한 구체예에서, Asp194가 글루타메이트(D194E) 또는 각각 아스파라긴(D194N)에 의해 치환된 돌연변이체 t-PA가 사용된다. 이들 돌연변이체에서, t-PA의 활성은 피브린의 부재하에서 1 내지 2000배까지 감소되는 반면, 피브린의 존재하에서는 498,000 내지 1,050,000배까지 활성이 증가될 수 있다. 이들 돌연변이체들은 R15E에 대한 Arg15의 치환부를 추가로 포함할 수 있고, 이는 플라스민에 의한, 펩타이드 결합 Arg115-lle16에서 단일쇄 t-PA의 분할을 방지하며, 이로써 t-PA의 이중쇄 형태가 얻어진다. 이들 돌연변이 단독으로는 피브린에 의한 t-PA의 활성화도를 12,000배까지 증가시킨다. 194 및 15 위치에서 t-PA 돌연변이를 개시하기 위해, 스트랜드베르크 및 매디슨(1995)의 간행물이 본원에 참고로 포함되어 있다.
플라스미노겐 활성화제의 피브린 의존성의 증가 또한, 소위 "자가용해 루프(autolysis loop)" 내의 점 돌연변이의 도입에 의해 달성될 수 있다. 이러한 성분은 트립신으로부터 공지되어 있으며; 이 또한 세린 프로테아제 중에서 상동 부분으로서 확인될 수 있고, 특히 3개의 소수성 아미노산(Leu, Pro 및 Phe)에 의해 특징된다. 플라스미노겐 활성화제 내의 자가용해 루프는 플라스미노겐과의 상호작용을 관할한다. 이러한 영역에서의 점 돌연변이는, 플라스미노겐과 플라스미노겐 활성화제 사이의 단백질간 상호작용이 더이상 효과적으로 이루어질 수 없다는 효과를 가질 수 있다. 이들 돌연변이는 단지 피브린의 부재하에서 기능적으로만 연관되어 있다. 피브린의 존재하에서, 이들은 대조적으로 플라스미노겐 활성화제의 증가된 활성을 관할한다 [참조: K Song-Hua, Tachias K, Lamba D, Bode W, Madison EL, 1997: Identification of a Hydrophobic exocite on Tissue Type Plasminogen Activator That Modulates Specificity for Plasminogen, Journal of Biological Chemistry 272; 3, 1811-1816].
바람직한 구체예에서, 420 내지 423 위치에서 점 돌연변이를 나타내는 t-PA가 사용된다. 이들 잔기가 지정 돌연변이 유발에 의해 치환되는 경우, 이는 t-PA의 피브린 의존성을 61,000배까지 증가시킨다 [참조: K Song-Hua et al.]. 송-후아(Song-Hua) 등은 점 돌연변이 L420A, L420E, S421G, S421E, P422A, P422G, P422E, F423A 및 F423E를 조사하였다. 이들 간행물은 본 발명에 따른 용도를 개시하기 위해 본원에 참조로 포함되어 있다.
또한 유리한 구체예에 따르면, SEQ ID No. 1(도 9)에 따른 아미노산 서열을 지닌 개질된 조직 플라스미노겐 활성화제가 사용된다. 이러한 개질된 t-PA는 하기와 같은 자가용해 루프 내의 420 내지 423 위치에서 소수성 아미노산의 교환에 의해 야생형 t-PA와는 상이하다: His420, Asp421, Ala422 및 Cys423. 이러한 t-PA는 우선적으로 194 위치에 페닐알라닌을 함유한다. 추가로, 275 위치는 글루타메이트에 의해 점유될 수 있다. 유리하게는, 194 위치는 페닐알라닌에 의해 점유된다.
또한, 개질된 유로키나아제가 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 유로키나아제는 SEQ ID No. 2(도 10)에 따른 아미노산 서열을 포함할 수 있는데, 여기에서 자가용해 루프의 소수성 아미노산은 Val420, Thr421, Asp422 및 Ser423에 의해 치환된다. 유리하게는, 유로키나아제는 lle275 및 Glu194를 함유한다. 이러한 돌연변이체는 야생형 유로키나아제와 비교하여 피브린 특이성을 500배 증가시키는 것으로 확인되었다.
양 돌연변이체, 즉 유로키나아제 및 t-PA를 반 정량적 시험으로 분석한 결과, 이것이 야생형 t-PA와 비교하여 증가된 피브린 특이성을 나타내는 것으로 확인되었다.
흡혈 박쥐(Desmodus rotundus)의 타액으로부터의 플라스미노겐 활성화제(DSPA) 또한 피브린의 존재하에서 매우 증가된 활성(구체적으로는, 100,000배 증가)을 나타내는 것으로 확인되었다. 따라서, 이는 본 발명에 따라 우선적으로 사 용될 수 있다. 상기 용어 DSPA는 4개의 상이한 프로테아제를 포함하는데, 이러한 프로테아제는 흡혈 박쥐에 대한 본질적 기능, 말하자면 피흡혈체의 상처로부터의 출혈 지속기간을 연장시킨다 [참조: Cartwright, 1974]. 이들 4개의 프로테아제(DSPAα1, DSPAα2, DSPAβ, DSPAγ)는 서로에 대해 그리고 사람의 t-PA에 대해 높은 유사성(상동성)을 나타낸다. 이들은 또한 유사한 생리학적 활성을 나타내어, 일반명 DSPA로 일반적으로 분류된다. DSPA는, 개시를 목적으로 본원에 참조로 포함되어 있는 특허 EP 0 352 119 A1호, 및 US 6,008,019호와 US 5,830,849호에 개시되어 있다.
이들 군 중에서 DSPAα가 지금까지 가장 잘 분석된 프로테아제이다. 이는 공지된 사람 t-PA 아미노산 서열과 비교하여 72%가 넘는 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고 있다 [참조: Kratzschmar et al, 1991]. 그러나, t-PA와 DSPA 사이에는 2가지의 본질적인 차이점이 있다. 첫번째 차이점으로는, 모든 DSPA가, 이것이 t-PA와는 달리 이중쇄 형태로 전환되지 않기 때문에, 단일쇄 분자로서 충분한 프로테아제 활성을 갖는다는 것이다 [참조: Gardell et al., 1989; Kratzschmar et al., 1991]. 두번째 차이점은, DSPA의 촉매적 활성이 피브린에 거의 거의 절대적으로 의존한다는 것이다 [참조: Gardell et al., 1989; Bringmann et al., 1995; Toschie et al., 1998]. 예를 들어, DSPAα1의 활성은 피브린의 존재하에서 100,000배까지 증가하는 반면, t-PA의 활성은 단지 550배로만 증가한다. 대조적으로, DSPA 활성은 피브리노겐에 의해 상당히 덜 강력하게 유도되는데, 그 이유는 이것이 단지 7 내지 9배 정도로만 증가하는 것으로 확인되었기 때문이다 [참조: Bringmann et al., 1995]. 결론적으로, DSPA는 피브린에 상당히 더 의존적이며, 피브린에 의해 단지 550배로만 활성화되는 야생형 t-PA에 비해 훨씬더 많이 피브린 특이적이다.
이것의 피브린 용해성 및 t-PA와의 강력한 유사성 때문에, DSPA는 혈전용해제의 개발에 대한 흥미로운 후보물질이다. 이러한 사실에도 불구하고, 과거에는 혈전용해제로서의 DSPA의 치료적 용도가 심근경색증의 치료에만 제한되어 왔는데, 그 이유는 글루타메이트 유발된 신경독성에 대한 t-PA의 기여도 때문에, t-PA와 관련되는 플라스미노겐 활성화제가 급성 뇌졸중의 치료에 상당히 많이 사용될 수 있었다는 어떠한 정당한 바램도 존재하지 않았기 때문이다.
놀랍게도, DSPA가 t-PA와 높은 유사성(상동성)을 나타내고 이들 분자의 생리학적 효과가 대부분 비교가능하다 하더라도, DSPA가 신경독성 효과를 나타내지 않는다는 사실이 확인되었다. 상기 결론으로부터, 결국 DSPA가 뉴런 조직을 손상시킬 고도의 위험을 유발시키지 않고 뇌졸중 치료용 혈전용해제로서 성공적으로 사용할 수 있다는 사상에 이르렀다. 특히 흥미로운 사실은, DSPA가 또한 뇌졸중 징후의 개시후 3시간까지 사용할 수 있다는 점이다.
상기 발견으로부터 야기된 본 발명의 추가 교시는, 플라스미노겐 활성화제가 DSPA의 본질적 특성, 특히 t-PA의 신경독성의 결핍을 나타내도록 하는 방식으로 또 다른 플라스미노겐 활성화제를 개질시키거나 생산하기 위해 선택하는 것이다. 이것에 대한 근거는, 구조와 생화학적 효과 사이에서의 조사된 관련성이며, 이것으로 신경독성 플라스미노겐 활성화제를 비신경독성의 플라스미노겐 활성화제로 변형시 켜, 공지되거나 새로 발견된 신경독성 플라스미노겐 활성화제를 기초로 하여 비신경독성의 플라스미노겐 활성화제를 생산할 수 있게 된다.
새로운 교시는, 소위 카이닌산(kainic acid) 모델 및 선조체의 NMDA 유발된 병변의 검사용 모델을 사용함으로써 실시되는, DSPA 및 t-PA의 신경퇴행성 효과의 생체내 비교 시험에 기초하고 있다.
카이닌산 모델(또는 카이닌산 손상 모델)은, 카이닌산 유형(KA 유형)의 글루타메이트 수용체, NMDA 유형의 글루타메이트 수용체 및 AMPA 유형의 글루타메이트 수용체의 효능제로서의 카이닌산(KA)의 외부 적용에 의한 신경독성 글루타메이트 캐스케이드의 자극을 기초로 한다. 실험 모델로서 t-PA 결핍된 마우스 스템을 사용하여, 카이닌산에 대한 실험실 동물의 감도가, 외부 t-PA를 보충적으로 적용한 후에 단지 야생형 마우스의 수준에만 도달하였음을 확인할 수 있었다. 대조적으로, 동일한 실험 조건 하에서 등몰 농도의 DSPA를 주입하여도, 카이닌산(KA)에 대한 감도가 회복되지 않는다. 이것으로부터, t-PA의 신경독성 효과가 DSPA에 의해 유발되지 않았다는 결론이 내려졌다. 이들 결과의 개요가 하기 표 1에 기재되어 있다.
표 1:
이러한 모델에 기초하여 정량적으로 검사한 후에, 심지어 DSPA 농도가 10배 증가하여도 KA 치료에 대한 t-PA 결핍 마우스의 감소를 회복시킬 수는 없었으나, 10배 낮은 t-PA 농도는 KA 유발된 조직 손상을 야기시켰다는 사실이 밝혀졌다. 이것으로부터, DSPA는 KA 치료후의 신경퇴행증 자극에 대해 t-PA보다 100배 이상 더 낮은 신경독성 잠재능을 보유한다는 결론이 얻어졌다 [참조: 도 7 및 8].
신경퇴행증 제 2 모델에서, NMDA 의존성 신경퇴행증의 자극에 대한 t-PA 및 DSPA의 가능한 효과를 야생형 마우스와 비교하였다. 이를 위해, NMDA(NMDA 유형의 글루타메이트 수용체에 대한 효능제로서의)를 야생형 마우스에 단독으로 또는 t-PA 또는 DSPA와 함께 주입하였다. 이 모델을 사용하여 일정 조건하에서의 이들 프로테아제의 효과를 비교할 수 있으며, 이러한 효과로부터 혈뇌 장벽의 파열로 인한 혈청 단백질의 유입 및 신경퇴행증이 항상 야기된다 [참조: Chen et al., 1999].
이러한 모델을 사용하여 작업하면서, NMDA를 주입하여 마우스 선조체 내에 재생가능한 병변을 형성시켰다. 병변의 부피를, t-PA 및 NMDA의 조합된 주입에 의해 적어도 50%까지 증가시켰다. 대조적으로, DSPAα1과 함께 주입하였더니, NMDA에 의해 야기된 병변이 증가하거나 연장되지 않았다. 심지어 NMDA에 의해 유발된 병변 영역에서 자유롭게 확산될 수 있는 혈청 단백질이 존재하더라도, DSPA는 신경퇴행증을 증가시키지 않았다 [참조: 표 2].
표 2
이들 결과로부터, (t-PA와는 대조적으로) 피브린이 제거된 DSPA는 포유동물 및 사람의 중추 신경계에서 거의 불활성인 프로테아제와 유사하게 작용하므로, KA 또는 NMDA에 의해 야기된 신경독성 효과에 기여하지 않는다는 것을 알 수 있다. t-PA와 같은 단백질을 뇌졸중에 사용한다는 치료학적 용도에 대한 편견에도 불구하고, DSPA의 결핍된 신경독성 때문에 이것을 급성 뇌졸중 치료용의 적당한 혈전용해제로서 사용할 수 있다.
임상 시험의 첫번째 결과로부터, 사람의 뇌졸중을 치료하기 위해서도 이들 결과가 동일하게 적용됨을 알 수 있다. 연속적인 관류 후에 환자에게서 현저한 개 선(NIHSS 8 포인트 또는 NIHSS 0 내지 1 스코어 만큼의 개선)이 확인되었다. 데이터가 하기 표 3에 기재되어 있다:
표 3
DSPA 및 다른 비신경독성 플라스미노겐 활성화제(상기 참조)의 결핍된 신경독성은, (야생형 t-PA와는 대조적으로) 이들 플라스미노겐 활성화제의 사용이 뇌졸중 개시후 단 3시간의 최단 기간에 제한되지 않는다는 점에서, 뇌졸중 치료에 있어 특히 이점이 있다. 대조적으로, 상기 치료는, 예를 들어 6시간 또는 심지어 그 후가 흥분독성 반응을 자극하는데 거의 위험이 없기 때문에, 나중에 개시될 수 있다. DSPA를 사용한 최초의 임상 시험으로부터, 뇌졸중 징후의 개시후 6 내지 9시간에 걸친 시간 범위에서 조차도 환자를 안전하게 치료할 수 있음이 판명되었다.
비신경독성 활성화제를 사용하는 시기 제한없는 치료의 이러한 선택은, 이것 에 의해 최초로, 진단이 지연되거나 뇌졸중 개시가 충분한 안전성없이 측정될 수 없는 경우라 하더라도 급성 뇌졸중 징후를 앓는 환자를 안전하게 치료할 수 있기 때문에, 특별한 중요성을 갖는다. 선행 기술에서는, 이러한 군의 환자가 바람직하지 못한 위험 가능성 때문에 플라스미노겐 활성화제를 사용하는 혈전용해적 치료법으로부터 배제되었다. 결과적으로, 뇌졸중에 대한 혈전용해제의 공인된 사용에 대한 본질적인 금기가 배제된다.
DSPA 뿐만 아니라 추가의 비신경독성 플라스미노겐 활성화제는 어떠한 조직 손상 부작용도 나타내지 않는다. 그러나, 이들을 인체 내에서 자연적으로 형성되는 글루타메이트에 의해 유발된 조직 손상을 제한하도록, 뇌졸중 치료용 신경보호제와 함께 사용하는 것이 유리할 수 있다. 글루타메이트 수용체를 경쟁적으로 또는 비경쟁적으로 억제하는 신경보호제가 사용될 수 있다. 예를 들어, APV, APH, 펜시클리딘, MK-801, 덱스트로르판 또는 세타민과 같은, NMDA 유형, 카이닌산 유형 또는 퀴스쿠알레이트 유형의 글루타메이트 수용체의 공지된 억제물질과의 유용한 조합물이 있다.
추가로, 양이온, 특히 Zn 이온이 글루타메이트 수용체에 의해 제어된 양이온 채널을 차단하여 신경독성 효과를 감소시킬 수 있기 때문에, 양이온과의 조합물이 유리할 수 있다.
또 다른 유리한 구체예에서, 비신경독성 플라스미노겐 활성화제가 하나 이상의 추가 치료제 또는 약제학적으로 허용되는 담체와 조합될 수 있다. 세포를 활성화시킴으로써 조직 손상을 감소시키는 치료제와 조합시키는 것이 특히 유리한데, 그 이유는 이러한 치료제가 이미 손상된 조직의 재생에 기여하거나 추가 뇌졸중을 방지하도록 작용하기 때문이다. 유리한 실시예는 퀴논과 같은 항생제, 헤파린 또는 히루딘과 같은 항응고제 뿐만 아니라 시티콜린 또는 아세틸살리실산과의 조합물이다.
하나 이상의 트롬빈 억제물질과의 조합물이 또한 유리할 수 있다. 우선적으로, 트롬보모듈린 및 트롬보모듈린 유사물질, 예를 들어 솔룰린, 트리아빈 또는 팔리디핀이 사용될 수 있다. 추가로, 항염증성 물질과의 조합물은, 이들이 백혈구에 의한 침투에 영향을 미치기 때문에, 유리할 수 있다.
t-PA 및 DSPA의 비교 시험 방법:
1. 동물
야생형 마우스(c57/Black 6) 및 t-PA 결핍된 마우스(t-PA-/-마우스)(c57/Black 6)(참조: Carmeliet et al., 1994)가 벨기에 류벤에 거주하는 피터 카르멜리에트 박사에 의해 공급되었다.
2. 뇌 조직으로부터의 단백질 추출
t-PA 또는 DSPAα1 중 어느 하나를 주입한 뇌 조직 내에서의 단백질분해 활성의 평가를 자이모그래프 분석(zymographic analysis)에 의해 실시하였다 [참조: Granelli-Piperno and Reich, 1974]. 7일의 기간에 걸쳐 해마 내로 주입한 후에 마우스를 마취시킨 다음, PBS를 혈관을 가로질러 관류시키고 뇌를 제거하였다. 해마 영역을 제거하고, 이를 에펜도르프 튜브(eppendorf tube)에 옮기고, 프로테아제 억제물질을 함유하지 않는 동일한 부피(w/v: 대략 30 내지 50μm)의 0.5% NP-40 세포용해물 완충액(0.5% NP-40, 10 mM의 Tris-HCl pH 7.4, 10 mM NaCl, 3 mM MgCl2, 1 mM EDTA)중에서 인큐베이팅시켰다. 뇌 추출물을 수동형 유리 균질화기로 균질화시키고, 30분 동안 얼음 위에 두었다. 이후, 이 샘플을 원심분리하고, 상등액을 제거하였다. 존재하는 단백질 양을 측정하였다 (Bio-Rad-시약).
3. 프로테아제의 자이모그래프 분석
샘플 내의 단백질분해 활성 및 뇌 조직 추출물을 그라넬리, 피페르노 및 레이치(Granelli, Piperno and Reich)(1974)의 방법에 따른 자이모그래프 분석법으로 측정하였다. 재조합 단백질(100 nM 이하) 또는 뇌조직 추출물(20㎍)을 함유하는 샘플에 대해 비환원 조건하에서 (10%의) SDS-PAGE를 실시하였다. 이 겔을 플레이트로부터 제거하고, 2시간 동안 1%의 트리톤으로 100회 세척한 다음, 중합된 피브리노겐 및 플라미노겐을 함유하는 아가로오스 겔 상으로 펼쳐 놓았다 [참조: Granelli, Piperno and Reich, 1974]. 이 겔을, 단백질분해된 영역이 나타날 때까지 습도조절된 챔버 내의 37℃에서 인큐베이팅시켰다.
4. t-PA, DSPA의 해마내 주입, 및 카이닌산의 후속적인 주입
카이닌산 손상 모델은 트시르카 등(Tsirka et al.)(1995)의 연구를 근간으로 하였다. 동물에게 아트로핀(4 mg/kg)을 복강내 (i.p.) 주입한 다음, 펜토바르비톨 나트륨(70 mg/kg)을 복강내 주입하여 마취시켰다. 이후, 마우스를 입체공간적 구조물 내에 위치시키고, PBS 또는 재조합 사람 t-PA(0.12 mg/㎖, 1.85μM) 또는 DSPAα1(1.85μM)중 하나를 100㎕ 함유하는 미세-삼투압 펌프(미국 캘리포니아 알제트사의 알제트 모델 1007D)를 견갑골 사이에 피하 이식하였다. 펌프를 멸균관을 통해 뇌 캐뉼러에 연결시키고, 대천문(bregma) -2.5 mm, 중간측(midiolateral) 0.5 mm 및 복배측(dorsoventral) 1.6 mm의 배향에서 두개골을 통해 형성된 천공기 개구(burr opening)를 통해 삽입하여, 중간선 근처에 액체를 도입시켰다. 캐뉼러를 목적하는 위치에 고정시키고, 펌프를 총 7일 동안 시간 당 0.5㎕의 속도로 각 용액을 주입시켰다.
프로테아제를 주입한지 2일 후에 마우스를 재마취시키고, 이를 다시 입체공간적 구조물 내에 위치시켰다. 이후, 0.3㎕ PBS 중의 1.5 nm의 카이닌산(KA)을 해마 내로 일측으로만 주입하였다. 주입 배향은 다음과 같다: 대천문 -2.5 mm, 중간측 1.7 mm 및 복배측 1.6 mm. 흥분독성물질(KA)을 30초 동안 주입하였다. 카이닌산 처리 후에도, 주사바늘을 상기 액체의 환류가 방지되도록 추가 2분 동안 이 위치에 그대로 두었다.
5. 뇌 프로세싱 과정
KA를 주입한 5일 후에, 동물을 마취시키고, 여기에 30 ㎖의 PBS에 이어 70 ㎖의 4% 파라포름알데히드 용액을 혈관을 가로질러 관류시키고, 동일한 염착제(fixative) 내에서 후고정시킨 다음 추가 24시간 동안 30% 수크로오스 중에서 인큐베이팅시켰다. 이후, 뇌의 관상 절편(40μm)을 동결되는 마이크로톰 상에서 절단하고, 티오닌(BHD, 오스트레일리아)으로 역염색시키거나 하기한 바와 같이 면역조직화학적인 검사를 위해 프로세싱하였다.
6. 해마 내에서의 뉴런 손실에 대한 정량화
CA1-CA3 해마 서브필드 내에서의 뉴런 손상에 대한 정량화를 상기한 바와 같이 실시하였다 [참조: Tsirka et al., 1995; Tsirka et al., 1996]. 모든 치료군으로부터 복배측 해마의 5개 연속부를, 이 부분들이 CA-주입 위치 및 병변 영역의 위치를 포함할 수 있도록 주의하면서 제조하였다. 이들 절편의 해마 서브필드(CA1-CA3)를 해마의 카메라 루시다(camera lucida) 드로잉에 의해 추적하였다. 서브필드의 전체 길이를, 동일한 배율 하에서 추적된 1 mm 표준물질과 비교하여 측정하였다. 살아있는 추체 뉴런(정상적인 형태를 갖는)을 갖는 조직의 길이, 및 뉴런이 결여된(어떠한 세포도 존재하지 않으며, 티오닌 착색도 이루어지지 않은) 조직의 길이를 측정하였다. 각각의 해마 서브필드 상에서의 미손상된 뉴런 및 뉴런 손실을 나타내는 길이를 절편을 가로질러 평균화시키고, 표준 편차를 측정하였다.
7. t-PA 또는 DSPA를 갖거나 갖지 않는 선조체 내 NMDA 흥분독성 병변
야생형 마우스(c57/Black 6)를 마취시키고, 이를 (상기) 입체공간적 구조물에 위치시켰다. 이후, 마우스의 좌측 층에 50nmol의 NMDA를 일측으로만 주입하는데, NMDA를 단독으로 주입하거나, 46 μM rt-PA 또는 46 μM DSPAα1중 어느 하나와 함께 주입하였다. 대조 물질로서, t-PA 및 DSPA를 또한 단독으로(둘다 46 μM의 농도로) 주입하였다. 주입 배향은 하기와 같다: 대천문 -0.4 mm, 중간측 2.0 mm 및 복배측 2.5 mm. 용액(모든 치료에 대해 1㎕의 총 부피)을 0.2㎕/분의 속도에서 5분에 걸쳐 이동시키고, 유체의 환류를 최소화시키기 위해 주입후 추가 2분 동안 바늘을 그 위치에 남겨두었다. 24시간 후에 쥐를 마취시키고, 30㎖의 PBS에 이어 70㎖의 4% 파라포름알데히드 용액으로 혈관을 가로질러 관류시키고, 24시간 동안 동일한 염착제 중에서 후고정시킨 다음, 추가 24시간 동안 30%의 수크로오스 중에서 인큐베이팅시켰다. 이후, 뇌를 동결되는 마이크로톰 상에서 절단(40㎛)시키고, 이를 젤라틴으로 코팅된 유리 슬라이드 상에 놓았다.
8. NMDA를 주입한 병변 부피의 정량화
선조체 병변 부피의 정량화는 칼라웨이 등(Callaway et al.)(2000)에 의해 기술된 방법으로 실시되었다. 이후, 병변이 일어난 영역을 스패닝하는 10개의 연속적인 관상 절편을 제조하였다. 병변이 일어난 영역을 칼라웨이의 방법을 사용하여 시각화하고, 병변의 부피를 마이크로컴퓨터 화상 장치(캐나다 온타리오 브록 유니버시티의 이미징 리서치 인코포레이티드사로부터 제조된 MCID)를 사용하여 정량화하였다.
9. 면역조직화학법
면역조직화학법은 표준 방법으로 실시되었다. 관상 절편을 3%의 H2O2 및 10%의 메탄올의 용액 중에서 5분 동안 침지시킨 후에, 5%의 염소의 정상 혈청 중에서 60분 동안 인큐베이팅시켰다. 상기 절편을, 성상 세포의 검출을 위해서는 항-GFAP 항체(1: 1,000; 미국 캘리포니아 카핀테리아에 소재한 다코 제품); 미세아교 세포의 검출에 대해서는 항-MAC-1 항체(1:1,000; 미국 노쓰캐롤라이나 랄레에 소재한 세로텍 제품) 또는 다클론성 항-DSPA 항체(베를린 쉐링 아게 제품)를 사용하여 하룻밤 동안 인큐베이팅하였다. 헹군 후에, 상기 절편을, 적당한 비오티닐화된 2 차 항체(미국 캘리포니아 벌링검 벡터 라보라토리즈 제품)를 사용하여 인큐베이팅시켰다. 이후, 이를 아비딘/비오틴-복합체(미국 캘리포니아 벌링검 벡터 라보라토리즈 제품)를 사용하여 60분 동안 최종적으로 항온배양시킨 후에, 3,3'-디아민베브시딘/0.03% H2O2를 사용하여 시각화시켰다. 이후, 이들 절편을 젤라틴으로 코팅된 슬라이드 상에 놓고, 건조시킨 후에 탈수화시켜 적정량을 커버슬립시켰다.
B. 결과
1. t-PA-/-마우스의 해마 내로 분산되어 단백질분해 활성을 지니는 t-PA 또는 DSPA의 주입
최초 실험은 DSPA 및 t-PA 모두가 7일의 주입 기간 동안 단백질분해 활성을 지니는 지를 확인하기 위해 설계되었다. 이를 위해, t-PA 및 DSPA의 분취량(100 nmol)을 37℃ 및 30℃에서 7일 동안 수욕 내에서 인큐베이팅시켰다. 단백질분해 활성을 측정하기 위해, 프로브의 5배 연속적인 희석액에 대해 비환원 조건 하에서 SPS-PAGE를 실시하고, 단백질분해 활성을 자이모그래프 분석으로 평가하였다. 7일 동안 동결상태로 유지된 분취량의 t-PA 및 DSPA를 대조 물질로서 사용하였다. 도 1로부터 확인할 수 있는 바와 같이, 이 기간에 걸친 30℃ 또는 37℃에서의 인큐베이팅 시에 DSPA 또는 t-PA의 소량의 손실만이 존재하였다.
2. 주입 후의 t-PA-/-마우스로부터 제조된 해마 추출물로부터 얻어지는 t-PA 및 DSPA 활성
먼저, 주입된 프로테아제가 주입을 받은 동물의 뇌에 존재하는 지를 그리고 이 구획 내에 존재하는 동안에 이들의 단백질분해 활성이 유지되는 가에 대해 확인해야 했다. 이 점을 다루기 위해, t-PA/-마우스를 t-PA 또는 DSPA(상기 참조)중 어느 하나를 사용하여 7일 동안 주입하였다. 이후, 마우스에 PBS를 혈관을 가로질러 관류시키고, 뇌를 제거하였다. 동측 및 반대측 해마 영역 뿐만 아니라 소뇌 영역(음성 대조 물질로서 사용함)을 단리시켰다. 조직 샘플(20㎍)에 SDA-PAGE를 실시하고, 방법 부분에서의 설명에 따라 자이모그래프 분석을 실시하였다. 도 2로부터 확인할 수 있는 바와 같이, t-PA 및 DSPA 활성 모두를 해마의 동측 영역에서 검출하면서, 일부 활성을 또한 반대측에 대해서 검출하였다. 이로부터, 주입된 프로테아제가 뇌에서는 이들의 활성을 유지할 뿐만 아니라 해마 영역 내에서는 확산되었음을 알 수 있다. 대조 물질에 대해서는, 소뇌로부터 제조된 추출물에서는 어떠한 활성도 검출될 수 없었다.
3. DSPA의 면역조직화학적 평가
DSPA가 해마영역 내로 정말로 확산되는 지를 추가로 확인하기 위해, DSPA 주입한 후의 t-PA-/-마우스의 뇌 관상 절편에 대해 면역조직화학적 분석을 실시하였다. DSPA-항원은, 주입 위치 영역 내에서의 가장 우세한 착색법을 사용하여 해마 영역 내에서 검출되었다. 이러한 결과로부터, 주입된 DSPA는 가용성이고, 이는 해마 내에 정말로 존재함이 확인된다.
4. DSPA 주입은 생체 내에서 카이닌산 매개된 신경퇴행증을 회복시키지 않는다.
t-PA-/-마우스는 카이닌산(KA) 매개된 신경퇴행증에 특징적으로 저항성이 있 다. 그러나, rt-PA의 해마내 주입은 KA-매개된 손상에 대한 감도를 완전히 회복시킨다. DSPA가 이 모델에서 t-PA로 치환될 수 있었는 지를 측정하기 위해, t-PA 또는 DSPA를 t-PA-/-마우스의 해마 내로 미니-삼투압 펌프를 사용하여 주입하였다. 양 그룹에 대해, 12마리의 마우스를 시험하였다. 2일 후에, 동물들에게 카이닌산을 주입하고, 회복되도록 그대로 두었다. 5일 후에, 동물을 치사시켜 뇌를 제거하고, 제조하였다(상기 참조). 대조 물질로서, KA 처리 전에 t-PA-/- 마우스(N=3) 에 PBS를 또한 주입시켰다.
뇌 관상 절편을 제조하고, 뉴런을 니슬 착색법(Nissl staining)으로 검출하였다. 도 3a 및 3b에 도시된 바와 같이, PBS를 주입한 t-PA-/-마우스는 KA의 후속적인 접종에 대해 저항성이 있었다. 그러나, 재조합 t-PA를 주입하였더니 KA 처리에 대한 감도가 회복되었다. 대조적으로, 동일한 농도의 DSPA를 해마 영역 내로 주입시켜도 KA에 대한 동물의 감도가 달라지지 않았다.
이들 결과의 정량화는 각 군에서의 12마리 마우스로부터 수득된 데이터에 기초하였다. 12마리의 마우스 중 2마리에게 DSPA를 주입시켰더니, 신경퇴행증의 약간의 연장이 확인되었다. 이 이유는 확실치 않으나, 가능하게는 DSPA의 존재와는 무관한 것이다. 조합된 데이터는, 이들 2마리의 동물에서 확인되었던 작은 효과를 고려하고 있다. t-PA를 처리한 12마리의 마우스 모두는 KA 처리에 대해 민감하였다. 이들 결과로부터, 등몰 농도의 t-PA 또는 DSPAα1을 단지 주입하는 경우에는 t-PA의 투여만이 KA 유발된 신경퇴행증에 대한 감도를 회복시켰다.
5. DSPA를 주입해도 미세아교 세포 활성화는 일어나지 않는다.
t-PA 주입에 의해 야기된 t-PA-/-마우스의 KA 감도 회복 또한 미세아교 세포 활성화를 일으키지는 않는다 [참조: Rogove et al, 1999]. t-PA 또는 DSPA 주입에 의한 미세아교 세포의 활성화에 이어 후속적인 KA 처리의 정도를 평가하기 위해서, 마우스의 관상 절편에, Mac-1 항체를 사용하여 활성화된 미세아교 세포에 대한 면역조직화학적 착색을 실시하였다. t-PA 주입에 의한 KA 감도 회복은 Mac-1 양성 세포에서의 확실한 증가를 초래하였다. 이는 DSPA가 주입된 마우스에서는 확인되지 않았다. 따라서, DSPA의 존재는 KA 처리한 미세아교 세포의 활성화를 야기시키지는 않는다.
6. 마우스 해마 영역에서의 DSPA 및 t-PA의 적정
*주입에 사용된 t-PA의 농도는 트시르카 등(Tsirka et al.)(1995)에 의해 기술된 농도(0.12 mg/㎖의 100㎕ [1.85 μM])에 기초하였다. KA-손상 실험을 10배 더 낮은 t-PA(0.185 μM) 및 10배 더 많은 양의 DSPA(18.5μM)를 사용하여 반복하였다. 더 낮은 t-PA 농도는 KA-처리에 대한 감도(n = 3)를 여전히 회복시킬 수 있었다. 특히 흥미로운 것은, 10배 증가된 DSPA 농도로 주입하면 KA 처리한 뉴런 손실은 거의 일어나지 않았다는 것을 발견한 것이다. 이들 데이터는 DSPA가 KA에 대한 감도를 증가시키지 않는다는 것을 지적한다.
7. 야생형 마우스에서 NMDA-의존성 신경퇴행증에 대한 t-PA 및 DSPA의 효과
t-PA 및 DSPA의 효과를 또한 야생형 마우스에서의 신경퇴행증 모델에서 조사하였다. 이들 마우스의 선조체에 t-PA를 주입하였더니, 글루타메이트 유사물질 NMDA에 의해 야기된 신경퇴행성 효과가 증가됨을 알 수 있었다 [참조: Nicole et al., 2001].
NMDA를, t-PA 또는 DSPA(각각 46 μM)의 존재하에서 야생형 마우스의 선조체 영역 내로 총 부피 1㎕로 하여 주입하였다. 24시간 후에 뇌를 제거하고, 병변의 크기를 칼라웨이의 방법에 따라 정량화하였다 [참조: Callaway et al., 2001]. 도 4에서 확인할 수 있는 바와 같이, NMDA를 단독으로 주입하면 모든 처리된 마우스(N= 4)에서의 재생가능한 병변이 생성되었다. t-PA 및 NMDA가 함께 적용되는 경우, 병변의 크기는 약 50%까지 증가하였다 (P < 0.01, n = 4). 확실히 대조적으로, NMDA와 동일 농도의 DSPA를 함께 주입하였더니, NMDA 단독으로 주입한 경우와 비교하여 병변 크기가 증가되지 않았다.
t-PA 또는 DSPA중 하나를 단독으로 주입하면 검출가능한 신경퇴행증은 야기되지 않았다. 단독으로 투여되는 경우의 t-PA의 결핍 효과는 니콜 등(2001)의 결과와 일치되었다. 이들 데이터로부터, DSPA가 존재하면, 심지어 신경퇴행성 증상이 나타나는 경우라 하더라도 신경퇴행증을 증가시키지 않는다는 것을 알 수 있다.
DSPA의 주입액이 해마 영역 내로 정말로 확산되는 지를 확인하기 위해서, DSPA 항체를 사용하여 관상 절편 상에서 면역조직화학법을 실시하였다. 검사 결과로부터, DSPA가 정말로 선조체 영역내로 유입되지 않는다는 것을 확인하였다.
간접적 크로모겐 시험에 의한 플라스미노겐 활성화의 동력학적 분석
기질 Lys-플라스미노겐 (어메리칸 다이아그노스티카 제품) 및 스펙트로사임(spectrocyme) PL (어메리칸 다이아그노스티카 제품)을 사용하여 문헌에 따라 t- PA 활성에 대한 간접적인 크로모겐 시험을 실시하였다 [참조: Madisan E.L., Goldsmith E.J., Gerard R.D., Gething M.-J., Sambrook J.F. (1989) Nature 339 721-724; Madison E.L.O., Goldsmith E.J., Gething M.J., Sambrook J.F. and Bassel-Duby R.S. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci USA 87, 3530-3533 및 Madison E.L., Goldsmith E.J., Gething M.J., Sambrook J.F. and Gerard R.D. (1990) J. Biol. Chem 265, 21423-21426]. 이들 시험은 보조 인자 DESAFIB(어메리칸 다이아그노스티카 제품)의 존재 및 부재하 모두의 경우에서 실시되었다. DESAFIB는 프로테아제 바트록소빈을 사용하여 고도로 순수한 사람 피브리노겐의 분할에 의해 얻어진 수용성 피브린 단량체로부터 제조된다. 바트록소빈은, 피브리노겐의 Aα쇄 내에서의 Arg16 - Gly17 결합을 분할시켜, 피브리노펩타이드 A를 방출시킨다. 생성되는, 피브린 I 단량체를 나타내는 des-AA-피브리노겐은 펩타이드 Gly-Pro-Arg-Pro의 부재하에서 가용성이다. Lys-플라스미노겐의 농도는 DESAFIB의 존재하에서는 0.0125 내지 0.2 μM로 변화되며, 보조 인자의 부재하에서는 0.9 내지 16 μM로 변화된다.
상이한 자극의 존재하에서의 간접적 크로모겐 시험
간접적 크로모겐 표준 시험을 상기 열거된 간행물에 따라 실시하였다. 0.25 내지 1 ng의 효소, 0.2μM의 Lys-플라스미노겐 및 0.62 mM의 스펙트로사임 PL을 함유하는 총 부피 100㎕의 프로브를 사용하였다. 이 시험은 완충액; 25 ㎍/㎖의 DESAFIB; 100 ㎍/㎖의, 피브리노겐의 시아노겐 브로마이드의 단편; 또는 100 ㎍/㎖ 의 자극성 13 아미노산 펩타이드 P368의 존재하에서 실시하였다. 분석은 미량역가판에서 실시되었고, 광 밀도는 "몰리큘러 디바이스사(Molecular Devices)의 터모맥스(Thermomax)"를 사용하여 1시간 동안 매 30분 간격으로 405 nm의 파장에서 측정되었다. 반응 온도는 37℃이었다.
도 1은 t-PA 및 DSPA의 분취량을 37℃ 및 30℃에서 7일 동안 수욕 내에서 인큐베이팅시킨 결과를 도시한다.
도 2는 t-PA 또는 DSPA가 이러한 프로테아제가 주입된 동물의 뇌에 존재하는 지를 그리고 이 구획 내에 존재하는 동안에 이들의 단백질분해 활성이 유지되는 가에 대한 분석 결과를 도시한다.
도 3a 및 3b는 재조합 t-PA를 주입 후 KA 처리에 대한 감도 변화를 도시한 도면이다.
도 4는 t-PA 또는 DSPA의 존재 또는 부재하에서의 NMDA의 주입 후 병변 크기를 도시한다.
도 5는 t-PA의 경시적인 신경독성 효과를 개략적으로 도시한 도면이다.
도 6은 혈전용해제와 조합되어 사용될 필요가 있는 기존의 신경보호제를 이용한 치료를 도시한다.
도 7은 % 해마 영역의 미손상율
도 8은 카이닌산 주입후의 해마 길이
도 9는 SEQ ID No. 1에 따른 아미노산 서열을 도시한다.
도 10은 SEQ ID No. 2에 따른 아미노산 서열을 도시한다.
SEQUENCE LISTING
<110> Paion GmbH
<120> Nicht-neurotoxische Plasminogen Aktivierende Faktoren zur Behandlung von Schlaganfall
<130> 44 956 K
<140> PCT/EP02/12204
<141> 2002-10-31
<150> DE 101 53 601.1
<151> 2001-11-02
<150> 01 130 006.8
<151> 2001-12-17
<160> 2
<170> PatentIn version 3.1
<210> 1
<211> 477
<212> PRT
<213> Synthetic Sequence
<400> 1
Met Val Asn Thr Met Lys Thr Lys Leu Leu Cys Val Leu Leu Leu Cys
1 5 10 15
Gly Ala Val Phe Ser Leu Pro Arg Gln Glu Thr Tyr Arg Gln Leu Ala
20 25 30
Arg Gly Ser Arg Ala Tyr Gly Val Ala Cys Lys Asp Glu Ile Thr Gln
35 40 45
Met Thr Tyr Arg Arg Gln Glu Ser Trp Leu Arg Pro Glu Val Arg Ser
50 55 60
Lys Arg Val Glu His Cys Gln Cys Asp Arg Gly Ser Asn Glu Leu His
65 70 75 80
Gln Val Pro Ser Asn Ser Cys Asp Glu Pro Arg Cys Leu Asn Gly Gly
85 90 95
Thr Cys Val Ser Asn Lys Tyr Phe Ser Ile His Trp Cys Asn Cys Pro
100 105 110
Lys Lys Phe Gly Gly Gln His Cys Glu Ile Asp Lys Ser Lys Thr Cys
115 120 125
Tyr Glu Gly Asn Gly His Phe Tyr Arg Gly Lys Ala Ser Thr Asp Thr
130 135 140
Met Gly Arg Pro Cys Leu Pro Trp Asn Ser Ala Thr Val Leu Gln Gln
145 150 155 160
Thr Tyr His Ala His Arg Ser Asp Ala Leu Gln Leu Gly Leu Gly Lys
165 170 175
His Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Asn Arg Arg Arg Pro Trp Cys Tyr
180 185 190
Val Gln Val Gly Leu Lys Pro Leu Val Gln Glu Cys Met Val His Asp
195 200 205
Cys Ala Asp Phe Gln Cys Gly Gln Lys Thr Leu Arg Glu Pro Arg Phe
210 215 220
His Ser Thr Gly Gly Glu Phe Thr Thr Ile Glu Asn Gln Pro Trp Phe
225 230 235 240
Ala Ala Ile Tyr Arg Arg His Arg Gly Gly Ser Gly Val Thr Tyr Val
245 250 255
Cys Gly Gly Ser Leu Met Ser Pro Cys Trp Val Ile Ser Ala Thr His
260 265 270
Cys Phe Ile Asp Tyr Pro Lys Lys Glu Asp Tyr Ile Val Tyr Leu Gly
275 280 285
Arg Ser Arg Leu Asn Ser Asn Thr Gln Gly Glu Met Lys Phe Glu Val
290 295 300
Glu Asn Leu Ile Leu His Lys Asp Tyr Ser Ala Asp Thr His His Asn
305 310 315 320
Asp Ile Ala Leu Leu Lys Ile Arg Ser Lys Glu Gly Arg Cys Ala Gln
325 330 335
Pro Ser Arg Thr Ile Gln Thr Ile Cys Leu Pro Ser Met Tyr Asn Asp
340 345 350
Pro Gln Phe Gly Thr Ser Cys Glu Ile Thr Gly Phe Gly Lys Glu Asn
355 360 365
Ser Thr Asp Tyr Leu Tyr Pro Glu Gln Leu Lys Met Thr Val Val Lys
370 375 380
Leu Ile Ser His Arg Glu Cys Gln Gln Pro His Tyr Tyr Gly Ser Glu
385 390 395 400
Val Thr Thr Lys Met Leu Cys Ala Ala Asp Pro Gln Trp Lys Glu Ile
405 410 415
Tyr Pro Asn Val Thr Asp Ser Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro Leu
420 425 430
Val Cys Ser Leu Gln Gly Arg Met Thr Leu Thr Gly Ile Val Ser Trp
435 440 445
Gly Arg Gly Cys Ala Leu Lys Asp Lys Pro Gly Val Tyr Thr Arg Val
450 455 460
Ser His Phe Leu Pro Trp Ile Arg Ser His Thr Lys Leu
465 470 475
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<211> 476
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- 4 -
Claims (43)
- 플라스미노겐(plasminogen) 활성화 인자의 활성이 피브린의 존재하에서 650배 이상 향상되는, 뇌졸중 치료를 위한 플라스미노겐 활성화 인자의 용도.
- 제 1항에 있어서, 플라스미노겐 활성화 인자가, 아스파르테이트 잔기와 함께 사이모진 트리아데(cymogene triade)의 일부 또는 전부를 형성하는 히스티딘 잔기 또는 세린 잔기중 하나 이상을 포함함을 특징으로 하는 용도.
- 제 2항에 있어서, 세린 잔기가 t-PA의 292 위치에 대해 부분적으로 또는 전체적으로 상동성인 위치에 위치하고, 히스티딘 잔기가 t-PA의 305 위치에 대해 부분적으로 또는 전체적으로 상동성인 위치에 위치하고, 아스파르테이트 잔기가 t-PA의 447 위치에 대해 부분적으로 또는 전체적으로 상동성인 위치에 위치함을 특징으로 하는 용도.
- 제 3항에 있어서, 플라스미노겐 활성화 인자가, t-PA/R275E; t-PA/R275E, F305H; t-PA/R275E, F305H, A292S로 구성되는 t-PA 돌연변이체의 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 용도.
- 제 1항에 있어서, 플라스미노겐 활성화 인자가 Asp194 또는 상동성 위치의 아스파르테이트의 점 돌연변이를 지녀서, 피브린의 부재하에서 플라스미노겐 활성화 인자의 촉매적으로 활성인 배열의 안정성을 감소시킴을 특징으로 하는 용도.
- 제 5항에 있어서, Asp194가 글루타메이트 또는 아스파라긴에 의해 치환됨을 특징으로 하는 용도.
- 제 6항에 있어서, t-PA가 Glu194 또는 Asn194로의 Asp194의 치환을 지님을 특징으로 하는 용도.
- 제 1항에 있어서, 플라스미노겐 활성화 인자가 이것의 자가용해 루프 내에 하나 이상의 돌연변이를 포함하며, 이는 피브린의 부재하에 플라스미노겐과 플라스미노겐 활성화 인자 사이에서의 기능적 상호작용을 감소시킴을 특징으로 하는 용도.
- 제 8항에 있어서, 자가용해 루프 내의 하나 이상의 돌연변이가, 야생형 t-PA의 아미노산 위치 420 내지 423, 또는 이의 상동성 위치에 영향을 미침을 특징으로 하는 용도.
- 제 9항에 있어서, 돌연변이가 L420A, L420E, S421G, S421E, P422A, P422G, P422E, F423A 및 F423E의 돌연변이체로 구성되는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하 는 용도.
- 제 1항에 있어서, 플라스미노겐 활성화 인자가, 플라스민에 의한 촉매 작용을 방해하는 하나 이상의 점 돌연변이를 포함하는 사이모진임을 특징으로 하는 용도.
- 제 11항에 있어서, 점 돌연변이가 t-PA의 15 또는 275 위치, 또는 이에 대해 상동성인 위치에 위치함을 특징으로 하는 용도.
- 제 12항에 있어서, 글루타메이트가 15 또는 275 위치에 위치함을 특징으로 하는 용도.
- 제 1항에 있어서, 플라스미노겐 활성화 인자가 흡혈 박쥐의 타액(DSPA)으로부터 단리됨을 특징으로 하는 용도.
- 뇌졸중 개시후 3시간 이상이 지난 사람의 뇌졸중을 치료하기 위한, 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 따른 플라스미노겐 활성화 인자의 용도.
- 뇌졸중 개시후 6시간 이상이 지난 사람의 뇌졸중을 치료하기 위한, 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 따른 플라스미노겐 활성화 인자의 용도.
- 뇌졸중 개시후 9시간 이상이 지난 사람의 뇌졸중을 치료하기 위한, 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 따른 플라스미노겐 활성화 인자의 용도.
- 뇌졸중 개시가 일시적이어서 정확히 측정되지는 않는 뇌졸중 환자를 치료하기 위한, 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 따른 플라스미노겐 활성화 인자의 용도.
- 야생형 t-PA의 신경독성의 방지하에 뇌졸중을 치료하기 위한, 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 따른 플라스미노겐 활성화 인자의 용도.
- His420, Asn421, Ala422 및 Cys423을 포함하는 자가용해 루프를 갖는, 조직 플라스미노겐 활성화 인자.
- 제 20항에 있어서, 피브린의 부재하에 플라스미노겐 활성화 인자의 촉매적 활성 배열의 안정성을 감소시키는 점 돌연변이가 194 위치에 위치함을 특징으로 하는 조직 플라스미노겐 활성화 인자.
- 제 21항에 있어서, Phe194를 가짐을 특징으로 하는 조직 플라스미노겐 활성화 인자.
- 제 20항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 플라스민에 의한 촉매 작용을 방해하는 하나 이상의 점 돌연변이를 지님을 특징으로 하는 조직 플라스미노겐 활성화 인자.
- 제 23항에 있어서, Glu275를 가짐을 특징으로 하는 조직 플라스미노겐 활성화 인자.
- SEQ ID No. 1에 따른 아미노산 서열을 갖는 조직 플라스미노겐 활성화 인자.
- Val420, Thr421, Asp422 및 Ser423을 포함하는 자가용해 루프를 갖는 유로키나아제(urokinase).
- 제 26항에 있어서, 피브린의 부재하에 유로키나아제의 촉매적 활성 배열의 안정성을 감소시키는 점 돌연변이가 194 위치에 위치함을 특징으로 하는 유로키나아제.
- 제 27항에 있어서, Glu194를 가짐을 특징으로 하는 유로키나아제.
- 제 26항 내지 제 28항 중 어느 한 항에 있어서, 플라스민에 의한 촉매 작용 을 방해하는 하나 이상의 점 돌연변이를 지님을 특징으로 하는 유로키나아제.
- 제 29항에 있어서, lle275를 가짐을 특징으로 하는 유로키나아제.
- SEQ ID No. 2에 따른 아미노산 서열을 갖는 유로키나아제.
- 제 20항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 따른 플라스미노겐 활성화 인자, 및 하나 이상의 부가적인 약제학적 활성 성분 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제 조성물.
- 제 32항에 있어서, 신경보호제임을 특징으로 하는 약제 조성물.
- 제 33항에 있어서, 글루타메이트 수용체 길항제임을 특징으로 하는 약제 조성물.
- 제 34항에 있어서, 경쟁적 또는 비경쟁적 길항제임을 특징으로 하는 약제 조성물.
- 제 33항에 있어서, 우선적으로, 트롬보모듈린, 트롬보모듈린 유사물질, 트리아빈, 팔리디핀 또는 솔룰린의 물질로 구성되는 군으로부터 선택된, 하나 이상의 트롬빈 억제물질임을 특징으로 하는 약제 조성물.
- 제 33항에 있어서, 우선적으로, 히루딘, 헤파린, 아세틸살리릴산 또는 안크로드의 항응고제의 군으로부터 선택된 하나 이상의 항응고제임을 특징으로 하는 약제 조성물.
- 제 33항에 있어서, 항염증제임을 특징으로 하는 약제 조성물.
- 제 33항에 있어서, 항생제임을 특징으로 하는 약제 조성물.
- 제 33항에 있어서, 시티콜린(citicholine)임을 특징으로 하는 약제 조성물.
- 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 따른, 제 36항 내지 제 45항 중 어느 한 항에 따른 약제 조성물의 용도.
- 하나의 비신경독성 플라스미노겐 활성화 인자를 함유하는 뇌졸중 치료용 약물의 제조 방법으로서, 플라스미노겐 활성화 인자를 개질시키기 위한 하기 단계 중 하나 이상을 포함하는 방법:- 사이모진 트리아데의 일부 또는 전부를 도입시키는 단계;- 피브린의 부재하에서 촉매적 활성 배열의 안정성을 감소시키기 위해 Asp194 또는 상동성 아스파르테이트를 치환시키는 단계;- 자가용해 루프 또는 이에 대해 상동성인 펩타이드 절편 내에서 소수성 아미노산 잔기를 치환시키는 단계; 및- 플라스민에 의한 사이모진의 촉매 작용을 방해하기 위해 사이모진 내에 돌연변이를 도입시키는 단계.
- 제 42항에 따라 제조된 약물.
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