KR20070084361A - 2-〔18ｆ〕플루오로-2-데옥시-ｄ-글루코스의 합성을 위한플루오르화 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 제어된 양의 물이 용매 중에 존재하는, 당 유도체의 개선된 플루오르화 방법에 관한 것이다.
당 유도체, 플루오르화 방법

Description

2-〔18Ｆ〕플루오로-2-데옥시-Ｄ-글루코스의 합성을 위한 플루오르화 방법 {FLUORIDATION PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF 2-[18F]FLUORO-2-DEOXY-D-GLUCOSE}
본 발명은 당 유도체의 플루오르화 방법에 관한 것이며, 특히 플루오르화된 글루코스의 제조에 관한 것이다. 상기 방법은 양전자 방출 단층촬영 (PET)과 같은 절차에서 사용하기 위한 방사성플루오르화된 당 유도체의 제조에 특히 유용하다.
PET에서 사용하기 위한 [18F]-표지 추적자 화합물의 제조 방법에서 가장 중요한 인자 중 하나는 합성의 전체적인 비-보정 수율이다. 이는 상기 방법의 전체적인 화학적 수율에 의해서만이 아니라 합성 시간에 의해서도 정해지는데, 이는 [18F]의 상대적으로 짧은 반감기 (109.7분) 때문에 중요하다.
[18F]-플루오라이드 이온은 전형적으로 [18O]-물 표적의 사이클로트론 (cyclotron) 조사에 의해 제조되는 수용액으로서 수득된다. 이는 [18F]-플루오라이드를 반응성 친핵성 시약으로 전환시켜 친핵성 방사성표지 반응에서 사용하기에 적합하게 하기 위해 다양한 단계를 수행하는, 널리 보급된 실무이다. 비-방사성 플루오르화에서와 같이, 이들 단계는 [18F]-플루오라이드 이온으로부터의 물의 제거 및 적합한 반대이온의 공급을 포함한다 (문헌 [Handbook of Radiopharmaceuticals 2003 Welch ＆ Redvanly eds. ch. 6 pp 195-227]). 이어서, 친핵성 방사성플루오르화 반응은 무수 용매를 사용하여 수행한다 (문헌 [Aigbirhio et al, 1995 J. Fluor. Chem. 70 pp 279-87]). 플루오라이드 이온으로부터의 물의 제거는 “네이키드 (naked)” 플루오라이드 이온의 제조로 지칭된다. 상당량의 물의 존재는 플루오라이드 이온의 용매화를 야기하고, 이는 보호화된 당 전구체 상의 친핵성 공격으로부터 플루오라이드를 보호하는 것으로 여겨진다. 그러므로, 당업계에서 물의 제거는 물의 존재로부터 야기되는 수산화 부산물을 회피할 뿐만 아니라 플루오라이드의 반응성을 증가시키기 위해 필수적인 단계로 간주된다 (문헌 [Moughamir et al, 1998 Tett. Letts. 39 pp 7305-6]).
[18F]-표지된 화합물, 예컨대 [18F]-플루오로데옥시글루코스 ([18F]-FDG)의 합성 방법에 관한 US 6,172,207은, 아세토니트릴을 수용액에 첨가한 후 건조상태로 공비 증발시켜 플루오르화제가 전체적으로 무수 상태로 되어야 함을 교시한다.
[18F]-FDG의 합성에 가장 통상적으로 사용되는 방법은 문헌 [Hamacher et al, J. Nucl. Med. 27:235-238 (1986)]의 방법으로, 이는 무수 용매 중에서 1,3,4,6-테트라-O-아세틸-2-O-트리플루오로메탄술포닐-β-D-만노피라노스와 [18F]플루오라이드와의 반응을 수행하는 것이다.
현재 사용되는 [18F]-표지된 당 유도체의 제조 방법에서 특정 문제점이 발생 했는데, 이들 중 하나는 플루오라이드 이온 및 용매로부터 잔류하는 모든 물을 제거하는데 시간이 걸리고, 따라서 합성의 전체적인 비-보정 수율에 영향을 미친다는 것이다. 또한, 잔류하는 모든 물을 제거해야 하는 경우, 임의의 자동화 합성기 내의 합성 및 기계적 복잡성 둘 다가 증가된다. 예를 들어, 상기 합성은 더 많은 건조 주기를 필요로 할 수 있는 한편, 합성을 수행하는 합성기 상에서는 보다 강력한 가열기를 필요로 할 수 있다.
또한, 방사성플루오르화 반응이 지속적으로 재현가능한지를 보장하기가 어렵다. 이는 종종 용매 중에 소량의 물 (예를 들어, 약 1,000 ppm 이하)이 남아있을 수 있고, 합성의 전체적인 비-보정 수율이 표지 반응 동안 존재하는 물의 잔류량에 따라 상당히 달라지기 때문이다. 1,500 ppm +/- 200 ppm의 물 함량 (편차 15％)을 유지하는 것이 가능하다는 결과가 성립되어 왔다. 750 ppm에서, 이러한 물의 절대 변량은 백분율 단위에서 두 배의 편차를 가질 것이다.
본 발명자들은 무수 조건하에 당 유도체의 플루오르화를 수행할 필요가 없다는 놀라운 발견을 하기에 이르렀다. 사실, 반응 혼합물 내의 물의 양이 세심하게 제어될 경우, 실제로 상기 방법의 방사성화학적 순도 (및 이에 따른 전체적인 수율)가 개선된다.
이는 무수 조건하에 상기 반응을 수행해야 한다는 종래 기술의 강조사항에 비추어 특히 놀랍다.
그러므로, 본 발명의 제1 국면에서, 비-플루오르화된 당 유도체를 플루오라이드와 반응시키는 것을 포함하고, 상기 반응이 1,000 ppm 초과 50,000 ppm 미만의 물을 함유하는 용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 플루오르화된 당 유도체의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 방법은 종래 기술의 방법에 비해 상당한 이점을 갖는다. 먼저, 상기 반응의 수율은 조금도 감소하지 않고, 제어된 양의 물의 존재시에 실제로 증가하는 것을 발견하였다.
두 번째로, 반응 혼합물은 1,000 ppm 초과량의 물을 함유하기 때문에, 일정한 물의 양이 반응 혼합물 내에 존재하도록 하는 것이 훨씬 용이하고 (예를 들어, 표지용 용매를 물로 고의로 오염시킴으로써), 이는 반응 상태가 지속적으로 재현가능함을 의미한다.
세 번째로, 종래 기술의 방법에서 사용된 건조 단계 중 일부를 제거하는 것이 가능할 수 있고, 이는 시약 비용 및 합성기의 제조 비용 둘 다의 면에서 상기 방법의 전체적인 비용을 감소시킬 것이다. 보다 간단한 방법이 상기 방법의 전체적인 신뢰도에 긍정적인 영향을 줄 것으로 기대된다.
본 명세서에서, 용어 "비-플루오르화된 당 유도체"는, 예를 들어 WO-A-03/002157에 교시된 바와 같이 OH기 중 하나가 이탈기로 치환되고 고형 지지체에 임의로 결합된 다당류, 올리고당류, 이당류 또는 단당류 당을 나타낸다. 본 발명의 방법은 특히 단당류, 예컨대 글루코스, 프럭토스, 리보스, 아라비노스, 만노스 또는 갈락토스를 플루오르화하는데 적합하다.
"보호화된 비-플루오르화 당 유도체"에서, 상기 당의 다른 OH기는 적합한 보호기로 보호화된다.
용어 "플루오르화된 당 유도체"는 OH기 중 하나가 플루오로로 치환된 다당류, 올리고당류, 이당류 또는 단당류 당, 예컨대 글루코스, 프럭토스, 리보스, 아라비노스, 만노스 또는 갈락토스를 나타낸다.
"보호화된 플루오르화 당 유도체"에서, 상기 당의 다른 OH기는 적합한 보호기로 보호화된다.
본 발명에 사용된 보호화된 당 유도체에 적합한 보호기는 당 업계에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, published by John Wiley ＆ Sons Inc]에 기술되어 있다. 선택된 특정 보호기는 플루오르화된 생성물의 의도된 용도에 따라 달라질 것이며, 예를 들어 히드록시기는 알킬 또는 방향족 에스테르로 전환시킴으로써, 예를 들어 알카노일 클로라이드, 예컨대 아세틸 클로라이드와 반응시킴으로써 보호화될 수 있다. 별법으로, 히드록시기는 에테르, 예를 들어 알킬 또는 벤질 에테르로 전환될 수 있다.
출발 물질 및 반응 생성물 둘 다가 보호화된 당 유도체인 것이 바람직하다.
적합한 이탈기는 또한 당 업계에 널리 공지되어 있고, 그 예로는 톨루엔 술포네이트 및 메탄 술포네이트가 포함된다. 그러나, 이탈기가 트리플루오로메탄 술포네이트 (트리플레이트) 기인 것이 특히 바람직하다.
플루오르화 반응은 일반적으로 친핵성 치환 반응일 것이고, 플루오로에 의한 이탈기의 대체는 SN2 기전을 통해 당의 입체화학의 전도를 야기할 수 있다. 따라서, 출발 비-플루오르화된 당 유도체는 종종 생성물과 다른 당의 유도체일 것이다.
바람직한 생성물은 보호화된 플루오르화 글루코스 유도체이고, 이는 상응하는 만노스 유도체, 예를 들어 테트라아세틸 만노스 유도체로부터 제조될 수 있다.
상기 반응은 특히 1,3,4,6-테트라-O-아세틸-2-트리플루오로메탄술포닐-β-D-만노피라노스 (테트라아세틸 만노스 트리플레이트)로부터 2-플루오로-1,3,4,6-테트라-O-아세틸-D-글루코스 (테트라아세틸플루오로글루코스 또는 pFDG)를 제조하는데 적합하다.
적합한 용매에는 비-양자성 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 술폴란 또는 N-메틸피롤리디논 또는 이들의 임의 혼합물이 포함된다. 그러나, 아세토니트릴이 상기 반응에 특히 적합한 용매인 것으로 밝혀졌다.
용매 중에 1,000 ppm 이상 50,000 ppm 미만의 물이 포함될 경우에 개선된 반응 수율이 얻어지지만, 물 함량이 약 1,000 내지 15,000 ppm인 경우에 보다 큰 개선이 달성된다. 최고의 결과는 물 함량이 약 2,000 내지 7,000 ppm, 적합하게는 2,500 내지 5,000 ppm인 용매를 사용하여 얻어진다. 한 실시양태에서, 바람직한 물 함량은 3,000 내지 6,000 ppm이다.
본원에 사용된 바와 같이, 주어진 용매의 물 함량을 기술하는 용어 "ppm"은 용매 1 g당 물의 ㎍을 의미한다.
용매 중 물의 정확한 수준은 목적하는 물 함량에 이를 때까지 습윤 용매를 건조시키거나, 또는 적합한 양의 물을 무수 용매에 첨가함으로써 달성할 수 있다. 플루오라이드는 수용액 중에서 제조될 수 있고, 이러한 경우에 목적하는 물 함량을 갖는 플루오라이드 용액은 반복된 용매 첨가에 이어 용매/물 혼합물을 증발시키거나, 또는 수성 플루오라이드를 목적하는 유기 용매로 희석함으로써 수득할 수 있다. 또한, 스캐빈져 수지 (scavenger resin), 예를 들어 관능화된 폴리스티렌 수지, 예컨대 에폭시드, 메틸이소시아네이트 또는 산 무수물 관능화 수지를 사용하여 플루오라이드 용액으로부터 물을 제거함으로써 용매의 물 함량을 감소시킬 수 있다. 적합한 수지는, 예를 들어 노바바이오켐 (Novabiochem)에서 상업적으로 시판하고 있다. 스캐빈져 수지의 성능은 적합한 촉매, 예를 들어 4-디메틸아미노피리딘 (4-DMAP)을 사용하여 개선될 수 있다.
이러한 실시양태에서, 건조 단계는 용기 내에서 스캐빈져 수지를 플루오라이드 용액과 혼합한 다음, 스캐빈져 수지를 여과하여 분리시킴으로써 수행될 수 있다. 별법으로, 및 특히 적합하게는 스캐빈져 수지를 자동화된 합성 장치 내에서 사용할 경우, 스캐빈져 수지는 플루오라이드 용액이 통과하는 관 내에 함유될 수 있다. 플루오라이드 용액은 스캐빈져 수지를 통해 연속 흐름으로서, 예를 들어 0.1 ml/분 내지 100 ml/분의 유속으로 통과하거나 또는 배치로 통과하여, 스캐빈져 수지 상에서 건조되기에 충분한 시간 동안 머무를 수 있다.
이러한 스캐빈져 수지의 적용은 신규하므로, 본 발명의 추가 국면에 따라, 방사성플루오라이드, 특히 [18F]플루오라이드의 용액을 스캐빈져 수지와 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 용액의 물 함량을 감소시키는 방법을 제공한다. 상기 용액은 비-양자성 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 술폴란 및 N-메틸피롤리디논 중에 플루오라이드를 포함하는 것이 적합하고, 상기 용매가 아세토니트릴인 것이 보다 적합하다.
상기 반응은 용액상 (solution phase)에서 수행될 수 있거나, 또는 별법으로 비-플루오르화된 당 유도체가 고형 지지체에 결합되어 화학식 I의 수지-연결기-벡터 (RLV)를 형성할 수 있다.
고형 지지체 - 연결기 - X - 보호화된 비-플루오르화 당 유도체
식 중,
고형 지지체는 임의의 적합한 지지체이고;
보호화된 비-플루오르화 당 유도체는 상기 정의한 바와 같고;
X는 보호화된 비-플루오르화 당 유도체 상의 특정 부위에서 친핵성 치환을 증진시키는 기, 예를 들어 -SO2O-이고;
연결기는 고형 지지체 구조로부터 반응 부위를 충분히 이격시킴으로써 반응성을 최대화시키는 임의의 적합한 유기 기이며, 예를 들어 0 내지 4개의 아릴기 (예를 들어, 페닐) 및/또는 C1-C6 알킬 또는 할로알킬 (특히, 플루오로알킬) 쇄, 및 임의로 1 내지 4개의 추가 관능기, 예컨대 아미드 또는 술폰아미드기이다.
RLV 시스템은 WO-A-03/002157에 상세하게 논의되어 있고, 상기 문헌에는 적 합한 연결기의 세부사항도 제공되어 있다.
화학식 I의 RLV를 플루오라이드의 용액과 접촉시켜 고형 지지체로부터 당을 이탈시킴으로써 보호화된 플루오르화 당 유도체를 수득한다.
적합한 고형 지지체는 또한 WO-A-03/002157에 논의되어 있고, 그 예로는 중합체, 예컨대 폴리스티렌 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜과 블록 그래프팅될 수 있음), 폴리아크릴아미드 또는 폴리프로필렌, 또는 상기 중합체로 코팅된 유리 또는 규소가 있다. 별법으로, 예를 들어 WO-A-03/002157에 상술된 수지를 사용할 수 있다. 고형 지지체는 분리된 소립자 형태, 예컨대 비드 또는 핀이거나, 또는 카트리지의 내부 표면 또는 미세조립 관 상에서의 코팅물일 수 있다. 고형 지지체 상에서 본 발명의 방법을 수행하면, 임의의 추가 분리 단계를 필요로 하지 않는 순수 형태로 생성물을 수득하는 것이 가능해진다. 이는 특히 플루오르화가 방사성플루오르화인 경우에 유리하며, 그 이유는 상기 방법에서 절약한 시간이 더 높은 비-보정 방사화학적 수율을 야기하기 때문이다.
상기 반응은 일반적으로 5℃ 내지 180℃, 특히 75℃ 내지 125℃의 온도에서 수행된다.
본 발명의 방법은 자동화 합성의 일부로서 수행될 수 있다. 이것은 상기 반응이 용액 내에서 일어나는지의 여부, 또는 비-플루오르화된 당이 고체상에 결합하는지의 여부와 무관하게 그러하다.
비-플루오르화된 당 유도체와 반응하는 플루오라이드는 이온성 화합물일 수 있고, 임의의 적합한 반대이온과 함께 제공될 수 있다. 그러나, 반대이온은 플루 오라이드의 용해도를 유지할 수 있도록 반응 용매 중에 충분히 가용적이어야 하는 것이 중요하다. 그러므로, 적합한 반대이온에는 크고 연질인 금속성 이온, 예컨대 루비듐 또는 세슘, 또는 별법으로 비-금속성 이온, 예컨대 테트라알킬암모늄 및 테트라알킬포스포늄이 포함된다. 칼륨 이온이 반대 이온으로서 사용될 수도 있는데, 이 경우에는 플루오라이드의 반응성을 증가시키기 위해 상 전이 촉매, 예컨대 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자비시클로-[8,8,8]-헥사코산 (상표명 크립토픽스 (Kryptofix) 2.2.2로 시판되고 있음)을 첨가하여 유기 용매 중에 칼륨염을 용해시킬 수 있다.
본 발명의 방법은 방사성플루오르화된 유도체, 특히 [18F]-표지된 유도체의 제조에 매우 적합하고, 따라서 플루오라이드는 [18F]-플루오라이드 이온을 포함할 수 있다.
위에서 간단하게 논의된 바와 같이, [18F]-플루오라이드 이온은 [18O]-물 표적의 조사에 의해 제조될 수 있고, 이는 본 발명의 방법의 최초 단계일 수 있다.
본 발명의 방법은 특히 방사성플루오르화된 당 유도체, 예컨대 [18F]-pFDG를 제조하는데 유용하고, 상기 물질을 이후에 탈보호화시켜 널리 공지된 PET 추적자인 [18F]-FDG와 같은 화합물을 수득할 수 있다. 탈보호화는 상기 방법에서 추가 단계일 수 있다. 생성물인 플루오르화된 당 내의 보호기가 에스테르, 예를 들어 아세 틸 유도체일 경우, 탈보호화는 산 또는 염기 가수분해에 의해 달성될 수 있다.
다른 추가 단계로는 용액으로부터의 잉여량의 [18F]-플루오라이드 제거 및 유기 용매의 제거가 포함된다. 잉여량의 [18F]-플루오라이드는 임의의 표준 방법, 예를 들어 이온-교환 크로마토그래피 또는 고체상 흡수제에 의해 제거될 수 있다. 적합한 이온 교환 수지에는 BIO-RAD AG 1-X8 (상표명) 및 워터스 (Waters) QMA (상표명)가 포함되고, 적합한 고체상 흡수제에는 알루미나가 포함된다.
유기 용매는 진공하에 승온에서 증발시키거나, 또는 불활성 기체, 예컨대 질소 또는 아르곤의 기류를 용액에 통과시킴으로써 제거할 수 있다.
이들 단계의 최종 생성물인 [18F]-추적자 화합물을 환자에게 투여하기 위해 제제화될 수 있는데, 예를 들어 10％ 이하의 적합한 유기 용매 (예컨대, 에탄올)를 함유할 수 있는 멸균 등장성 염수 중에, 또는 별법으로 적합하게 완충된 용액 (예컨대, 인산염 완충액) 중에 [18F]-표지된 추적자를 용해시켜 제조될 수 있는 수용액으로서 제제화될 수 있다. 다른 첨가제, 예를 들어 방사성분해를 감소시키는 아스코르브산을 사용할 수 있다.
이미 언급한 바와 같이, 본 발명의 방법에 의해 제조될 수 있는 특히 바람직한 화합물은 [18F]-pFDG이고, 따라서 본 발명의 제2 국면에서는 테트라아세틸 만노스 트리플레이트를 [18F]-플루오라이드와 반응시키는 것을 포함하고, 상기 플루오라 이드를 1,000 ppm 초과 50,000 ppm 미만의 양으로 물을 함유하는 용매 중에 용해시키는 것을 특징으로 하는, [18F]-pFDG의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 이러한 국면의 한 실시양태에서, 테트라아세틸 만노스 트리플레이트 (1 당량)를 1,000 ppm 초과 50,000 ppm 미만의 양으로 물을 함유하는 아세토니트릴 중에서 크립토픽스 (상표명) 2.2.2 (0.9 내지 1.1 몰 당량, 적합하게는 0.98 내지 0.99 몰 당량) 및 탄산칼륨 (0.4 내지 0.6 몰 당량, 적합하게는 0.50 내지 0.60 몰 당량)의 존재하에 [18F]-플루오라이드와 반응시킨다.
본 발명의 바람직한 특징은 제1 국면에 대해 상기 상술한 바와 같다. 특히, 상기 방법은 [18O]-물 표적을 조사하여 [18F]-플루오라이드를 제조하는 최초 단계, 및 산 또는 알칼리 가수분해에 의해 [18F]-pFDG를 [18F]-FDG로 전환시키는 추가 단계를 포함할 수 있다.
본 발명은 실시예 및 도면에서 보다 자세하게 기술될 것이다.
도 1은 [18F]-pFDG 생성물의 방사화학적 순도와 용매의 물 함량과의 상관관계를 도시하는 도식이다.
도 2는 수지-연결기-벡터를 사용한 표지 과정 동안의 [18F]-pFDG의 형성과 p글루코스의 형성과의 상관관계를 도시하는 그래프이다.
도 3은 자동화 합성시의 [18F]-pFDG 생성물의 방사화학적 순도와 용매의 물 함량과의 상관관계를 도시하는 도식이다.
실시예 1 - 당의 18 F-표지에 대한 변하는 물 함량의 효과
본 실시예에서, 당을 18F로 표지하는 3개의 다른 방법을 사용하고, 반응 혼합물의 물 함량을 다르게 하는 효과를 평가하였다.
a) 수지-연결기 벡터 (RLV) 표지
18F-를 트레이서랩 (Tracerlab) MX (상표명)에 도입시키고, 2-[18F]플루오로-2-데옥시글루코스의 제조에 사용되는 표준 건조 과정을 사용하여 건조시켰다. 크립토픽스 (상표명) 2.2.2/ 탄산칼륨을 사용하여 아세토니트릴 중에 플루오라이드를 가용화시켰다. 건조 과정의 완료시, 아세토니트릴 중에 플루오라이드를 용해시킨 다음, 아세토니트릴 중 건조시킨 18F-의 샘플을 물 함량 분석용으로 채취하여 카를 피셔 (Karl Fisher) 적정계로 측정하였다. 필요에 따라 여분의 물을 추가하여, 물 함량을 건조 과정에 의해 통상적으로 수득되는 물 함량보다 높게 하였다.
1 ml 하이 트랩 (Hi Trap, 등록상표) 카트리지를 0.003 mmol/g의 치환도로 고체상 결합된 보호화 만노스 전구체 대략 370 mg으로 패킹하였다. 카트리지의 한쪽 말단을 루프를 통해 시린지 드라이버에 연결하였다. 이어서, 카트리지의 다른 쪽 말단을 분자체 배출구가 장착된 N2 충전 바이알에 연결하였다. 이어서, 고온의 에어 건 (air gun)을 사용하여 카트리지의 외부 온도를 80℃로 가열하였다.
이어서, 무수 아세토니트릴 6 x 0.5 ml를 상기 시스템을 통해 주입하여 임의의 불순물과 물 (예를 들어, 불완전 건조로 인해 수지에 자연적으로 존재하는 것)을 세척하여 제거한 다음, 아세토니트릴을 폐기하였다. 건조된 18F- 용액 (450 ㎕)을 함유하는 자동샘플링기 바이알을 장치의 정해진 위치에 장착시켰다. 이어서, 시린지 드라이버에 의해 건조된 플루오라이드를 앞뒤로 이동시켰다 (180 ㎕/분의 유속, 5 주기). 건조된 플루오라이드를 고체상 만노스 전구체와 반응시켜 보호화된 [18F]-2-데옥시글루코스 유도체를 유리시켰다 (이후 탈보호화로 2-[18F]-2-데옥시글루코스를 수득함).
이어서, 박층 크로마토그래피 (TLC) 분석을 위해 샘플 5 ㎕를 자동샘플링기 바이알로부터 채취하여, 실리카 겔 60 F254 플레이트 상에 스폿팅한 다음, 90/10의 비율로 맞춰진 아세토니트릴/물 용매 중에서 TLC 분석을 수행하였다. 퍼킨 엘머 인스탄트 이미저 (Perkin Elmer Instant Imager) 상에서 방사화학적 순도를 측정하였다.
b) 테트라 아세틸 만노스 트리플레이트 표지
HPLC 급 H2O 600 ㎕ 중에 용해시킨 K2CO3 32 mg 및 아세토니트릴 2.5 ml 중에 용해시킨 크립토픽스 (상표명) 2.2.2 150 mg의 용액을 제조하였다. 상기 용액 0.6 ml를 18O가 풍부한 물 중 대략 40 MBq의 18F-와 함께 유리질 탄소 반응기에 첨가하였 다. 가열 제어기를 95℃로 설정하고, 반응관을 총 35분 동안 가열하여 플루오라이드를 건조시켰다. 물 및 아세토니트릴을 질소 흐름하에 증발시켰다.
아세토니트릴 1 ml를 2분 간격으로 총 3회 주입하여 플루오라이드로부터 물의 공비 제거를 촉진시키고, 제1 첨가를 20분 동안 한 후 건조 과정을 진행하였다. 35분째에, 가열기를 끄고, 반응관 외부에서 압축 기류에 의해 반응관이 대략 45℃가 되도록 냉각시켰다.
이어서, CH3CN 2.0 ml 중 만노스 트리플레이트 25 mg을 건조 플루오라이드에 첨가한 다음, 혼합하였다. 가열 제어기를 85℃로 설정하였다. 설정된 온도에 이른지 2분 후에, TLC 분석용 샘플을 수득하였다. 가열기를 끄고 압축 기류에 의해 반응관을 대략 45℃로 냉각시켰다.
TLC 분석용 샘플을 실리카 겔 스트립 상에 스폿팅한 다음, 95/5의 비율로 맞춰진 아세토니트릴/물 용매 중에서 TLC 분석을 수행하였다. 퍼킨 엘머 인스탄트 이미저 상에서 방사화학적 순도를 측정하였다. 이어서, 반응관의 상단을 제거하고, 카를 피셔 적정계 상의 물 함량 분석을 위해 샘플 50 ㎕를 채취하였다.
c) 자동화 표지
내장 가열 반응관 및 1회용 폴리프로필렌 카세트가 있는 25개의 3구 (three way) 밸브를 포함하는 원형 자동화 합성 플랫폼 상에서 표지를 수행하였다. 또한, 카세트 유체 경로에 의해 중간체 또는 최종 생성물의 SPE 정제가 가능해졌다.
처음에 플루오라이드를 QMA 카트리지 상에 포획하고, 크립토픽스 (상표명) 2.2.2 20 mg, K2CO3 4.1 mg, CH3CN 320 ㎕, H2O 80 ㎕의 용액으로 용리하였다. 이어서, 이를 질소 기류하에 대략 6분 동안 105℃/120℃에서 건조시키고, 아세토니트릴 중 대략 20 mg/ml의 테트라아세틸 만노스 트리플레이트 1.5 ml에 재용해시켰다.
표지 반응을 105 또는 125℃의 표지 온도에서 90 또는 270초의 반응 시간으로 수행하였다. 표지한 후에, 2[18F]-2-데옥시글루코스를 TLC로 분석하였다. TLC 플레이트는 전개 용매로서 95％ 아세토니트릴 및 5％ 물을 사용하는 실리카 겔 60 F254였다. 방사화학적 순도는 퍼킨 엘머 인스탄트 이미저 상에서 측정하였다.
실시예 1의 세 가지 실험의 결과를 도 1에 도시하였으며, 이 결과로부터 반응 혼합물의 물 함량이 1,000 ppm 미만인 경우에는 생성물의 방사화학적 순도가 상대적으로 낮으나, 물 함량이 1,000 내지 5,000 ppm인 경우에는 상기 순도가 크게 개선된다는 것을 알 수 있다. 상기 도식은 용매 중 물의 최적 수준이 약 2,000 내지 7,000 ppm임을 보여준다.
실시예 2 - 표지 과정 동안의 [ 18 F]- pFDG 의 형성과 p 글루코스 형성과의 상관관계
RLV의 18-플루오라이드 표지는 크립토픽스 (상표명) 2.2.2, 탄산칼륨 및 다양한 양의 물의 존재하에 아세토니트릴 중에서 수행하였다. 표지 후에, 생성된 혼합물을 역상 HPLC [90％ 용매 A:10％ 용매 B (용매 A = 0.1％ 트리플루오로아세트산 수용액; 용매 B = 아세토니트릴 중 0.1％ 트리플루오로아세트산 용액)에서 5％ A, 95％ B의 구배로 10분에 걸쳐 1 ml/분으로 시행하고, 페노메넥스 루나 (Phenomenex Luna) 5 μm C18 컬럼 (4.6 mm x 150 mm)을 사용함]에 적용시켰다. 체류 시간 3분에서의 보호화된 글루코스 및 체류 시간 6.6분에서의 보호화된 FDG에 상응하는 피크의 통합 (주로 [18F]-FDG에 비례할 [19F]-FDG의 존재에 기인함)을 측정하고 상관관계를 분석하였다.
일반적으로, 반응 혼합물 내 다량의 물의 존재는 트리플레이트기에서의 친핵성 이탈의 결과로서, ([18F]-pFDG 보다) 다량의 보호화된 글루코스 형성을 야기하는 것으로 여겨진다. 따라서, 생성물 혼합물 내 보호화된 글루코스 유도체의 농도에 대한 [18F]-pFDG 농도를 도식화한 그래프는 음의 기울기를 가질 것으로 기대되며, 다량의 물 함량에 의해 고수준의 보호화된 글루코스와 저수준의 [18F]-pFDG가 수득된다.
그러나, 수지에 연결된 테트라아세틸 만노스 트리플레이트 상의 표지 연구로부터, HPLC 상의 두 피크 사이에 우수한 양의 상관관계 (도 2 참조)가 있음을 확인하였다. 이는 고농도의 물이 존재할 경우, 이로 인해 2가지 생성물의 형성이 억제됨을 나타낸다.
실시예 3: 1,3,4,6- 테트라 -O-아세틸-2- 플루오로 -β-D- 만노피라노스의 자동화 합성
표지 절차를 시작할 때 방사성 반응 혼합물을 샘플링하는 것은 문제가 있었 다. 그러므로, 물 함량은 RCP (ITLC로 측정함)와 함께 표지 반응의 종료시에 측정하였다. 이어서, 표지 절차를 시작할 때의 물 함량은 하기 기술한 바와 같이 물의 격리를 요인으로 포함하여 계산하였다.
방사성표지 실험
1,3,4,6-테트라-O-아세틸-2-플루오로-β-D-만노피라노스의 합성은 1회용 카세트의 부착용으로 고안된 자동화 합성기 상에서 수행하였다. 이러한 카세트는 시린지 및 고체상 추출 카트리지용 스페이스와 함께 다양한 시약을 함유하는 바이알을 포함하는 25 밸브 1회용 카세트를 포함한다.
합성은　물 2 ml 중 대략 50 MBq의 18-플루오라이드를 워터스 액세스 플러스 (Waters Access Plus) QMA 카트리지 (이의 탄산염 형태로서)에 포획한 다음, 카트리지를 아세토니트릴/물 중 크립토픽스 및 탄산염의 용액 (크립토픽스 222 - 20.3 mg, 탄산칼륨 - 4.3 mg,　아세토니트릴 - 320 ㎕,　물 - 80 ㎕)을 사용하여 가열 반응기 내로 용리하는 순서로 수행하였다. 이를 건조 질소 기류에서 가열하여 건조시킨 다음, 정의된 물 함량에서 아세토니트릴 중 만노스 트리플레이트 용액을 상기 반응기에 첨가하였다.
상기 반응을 추가 80초 동안 125℃의 외부 가열기 온도에서 진행시킨 다음, 0.6　ml를 꺼내고, 폐기물을 폐기하고 (상기 라인으로부터 임의의 남아있는 물을 제거하기 위함), 나머지를 생성물 바이알로 옮겼다. 생성물 바이알의 물 함량은 용액 50 ㎕를 사용하여 카를 피셔 적정으로 측정하고, 즉석 박층 크로마토그래피 (ITLC)로 RCP를 측정하였다. 95％ 아세토니트릴 및 5％　물로 스폿을 용리하는 실 리카 TLC 플레이트 상에서 TLC를 수행한 다음, ITLC를 사용하여 18-플루오라이드 및 1,3,4,6-테트라-O-아세틸-2-플루오로-β-D-만노피라노스의 상대 비율 (모든 경우에 두 성분만의 비율임)을 측정하였다.
물 격리 측정
3가지 냉각 구동을 수행하면서, 표지하기 전/후에 정의된 양의 반응 액체를 샘플링하여, 얼만큼의 물이 만노스 트리플레이트와의 반응을 통해 감소하였는지를 확인하였다. 이로써, 측정된 물 함량에 물의 격리를 요인으로 포함시키는 것이 가능해졌다.
방사성표지 실험과 유사한 합성 순서를 수행하여, 물 2 ml를 워터스 액세스 플러스QMA 카트리지 (이의 탄산염 형태로서)를 통해 통과시킨 다음, 카트리지를 아세토니트릴/물 중 크립토픽스 및 탄산염의 용액 (크립토픽스 222 - 20.3 mg, 탄산칼륨 - 4.3 mg,　아세토니트릴 - 320 ㎕,　물 - 80 ㎕)을 사용하여 가열 반응기 내로 용리하였다. 이를 건조 질소 기류에서 가열한 다음, 정의된 물 함량에서 아세토니트릴 중 만노스 트리플레이트 용액을 상기 반응기에 첨가하였다.
만노스 트리플레이트 용액을 상기 반응기에 첨가하자마자, 0.6 ml를 꺼내어 생성물 바이알 내로 주입하였다. 이어서, 표지 반응을 추가 80초 동안 125℃의 외부 가열기 온도에서 진행시킨 다음, 용액의 나머지를 꺼내어 별도의 생성물 바이알 내로 옮겼다. 각 바이알 내의 물 함량은 용액 50 ㎕를 사용하여 카를 피셔 적정기를 사용하여 측정하였다.
아세토니트릴 용매 중에 존재하는 물 수준을 보여주는 표 1에 물 격리의 결 과를 나타내었다.
표지 전/ ppm 표지 후/ ppm
786 802
2603 2527
8433 7860
낮은 수준 및 중간 수준의 물 함량에서, 만노스 트리플레이트와의 반응에 의해 유의한 물의 격리는 나타나지 않았다. 그러나, 보다 높은 수준의 물 함량에서 물 함량이 약 7％ 감소되었다.
방사성표지 결과
각 방사성표지 반응의 물 함량을 측정한 다음, 만노스 트리플레이트에 의한 물의 격리를 요인으로 포함시킴으로써 그 값을 조정하여 표지-전 물 함량을 수득하였다. 각 물 함량에서 수득한 RCP를 표 2에 나타내고, 도 3에 예시하였다.
Figure 112007036669001-PCT00001
이러한 결과는 3,000 내지 6,000 ppm의 물 함량이 바람직함을 지지한다. 73.6％ RCP라는 비논리적인 결과를 무시하면, 상기 반응은 반응 조건이 매우 습할 때에도 대략 85％ RCP를 점근선으로 하는 경향이 있다.

Claims (21)

  1. 비-플루오르화된 당 유도체를 플루오라이드와 반응시키는 것을 포함하고, 상기 반응이 1,000 ppm 초과 50,000 ppm 미만의 물을 함유하는 용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 플루오르화된 당 유도체의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 플루오르화된 당 유도체 및 비-플루오르화된 당 유도체가 단당류인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 플루오르화된 당 유도체 및 비-플루오르화된 당 유도체 둘 다가 보호화된 것인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 플루오르화된 당 유도체 및 비-플루오르화된 당 유도체가 아세틸기로 보호화된 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 비-플루오르화된 당 유도체가 보호화된 만노스 유도체인, 보호화된 플루오르화 글루코스 유도체의 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서, 1,3,4,6-테트라-O-아세틸-2-트리플루오로메탄술포닐-β-D-만노피라노스 (테트라아세틸 만노스 트리플레이트)로부터 2-플루오로-1,3,4,6-테트 라-O-아세틸-D-글루코스 (테트라아세틸플루오로글루코스 또는 pFDG)를 제조하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용매가 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 술폴란 및 N-메틸피롤리디논으로부터 선택된 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 용매가 아세토니트릴인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 용매의 물 함량이 약 1,000 내지 15,000 ppm인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 용매의 물 함량이 약 2,000 내지 7,000 ppm인 방법.
  11. 제9항에 있어서, 용매의 물 함량이 3,000 ppm 내지 6,000 ppm인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 용액상 (solution phase)에서 수행되는 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 자동화된 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 플루오라이드가 칼륨 반대이온을 갖는 이온성 플루오라이드이고, 상 전이 촉매, 예컨대 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자비시클로-[8,8,8]-헥사코산을 상기 플루오라이드에 첨가하는 것인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 방사성플루오르화된 당 유도체의 제조 방법.
  16. 제15항에 있어서, 방사성플루오르화된 당 유도체가 [18F]-표지된 당 유도체인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 테트라아세틸 만노스 트리플레이트를 [18F]-플루오라이드와 반응시키는 것을 포함하는, [18F]-pFDG의 제조 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    i. 용액에서 잉여량의 플루오라이드를 제거하는 단계;
    ii. 보호화된 플루오르화 당 유도체를 탈보호화하여 탈보호화된 플루오르화 당 유도체를 수득하는 단계;
    iii. 유기 용매를 제거하는 단계; 및
    iv. 탈보호화된 플루오르화 당 유도체를 수용액 중에서 제제화하는 단계
    중 하나 이상의 추가 단계를 임의의 순서로 더 포함하는 방법.
  19. 방사성플루오라이드, 특히 [18F]플루오라이드의 용액을 스캐빈져 수지 (scavenger resin)와 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 용액의 물 함량을 감소시키는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 용액이 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 술폴란 및 N-메틸피롤리디논으로부터 선택된 비-양자성 유기 용매 중의 플루오라이드를 포함하는 것인 방법.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 용액이 아세토니트릴 중의 플루오라이드를 포함하는 것인 방법.
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