CN101061130B - 用于合成2-[18f]氟-2-脱氧-d-葡萄糖的氟化方法 - Google Patents

用于合成2-[18f]氟-2-脱氧-d-葡萄糖的氟化方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种改善的对糖氟化物进行氟化的方法，其中在溶剂中存在有可控量的水。

Description

用于合成2-[18F]氟-2-脱氧-D-葡萄糖的氟化方法
技术领域
本发明涉及糖衍生物的氟化方法，具体来说，本发明涉及氟化葡萄糖的生产。该方法尤其可用于制造放射性同位素氟化的糖衍生物，以用于诸如正电子发射断层摄影(PET)的过程。
背景技术
在用于PET的[18F]-标记示踪剂化合物的制造方法中，最重要的因素之一是总的合成非校正收率。这不仅受该方法总化学收率的控制，还受到合成时间的控制，由于[18F]的半衰期相对较短，为109.7分钟，合成时间是十分重要的。
典型地，通过[18O]-水靶底的回旋加速辐射得到水溶液形式的[18F]-氟离子。普遍的作法是进行多个步骤，以便将[18F]-氟化物转化成反应性亲核试剂，使其适合用于亲核放射性同位素标记反应。如非放射性活性氟化一样，这些步骤包括从[18F]-氟化物离子中消除水以及提供合适的抗衡离子(Handbook of Radiopharmaceuticals 2003Welch & Redvanly eds.Ch.6pp 195-227)。然后使用无水溶剂进行亲核放射性同位素氟化反应(Aigbirhio等人，1995 J.Fluor.Chem.70pp 279-87)。从氟化物离子中除去水称之为产生“裸”氟化物离子。据信大量水的存在导致氟化物离子发生溶剂化，这屏蔽着氟化物不受保护糖前体上的亲核进攻。因此，本领域中将除水视作增加氟化物反应性及避免存在水造成羟基化副产物的必要步骤(Moughamir等人，1998 Tett.Letts.39pp 7305-6)。
US 6,17 2,207涉及一种合成[18F]-标记化合物如[18F]-氟脱氧葡萄糖([18F]-FDG)的方法，该专利教导氟化试剂必须通过向水溶液中加入乙腈，然后通过共沸蒸发至干，制成完全无水。
合成[18F]-FDG最常用的方法是Hamacher等人，J.Nucl.Med.27：235-238(1986)中的方法，其中1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-O-三氟甲磺酰基-β-D-吡喃甘露糖与[18F]氟化物的反应在无水溶剂中进行。
目前用于制造[18F]-标记糖衍生物的方法造成了某些问题；其中之一是除去所有来自氟化物离子的残余水合溶剂十分耗时，因此影响着总的非校正合成收率。另外，如果必须除去所有残余水，则在任何自动合成仪上合成上和机械上的复杂性均会增加。例如，合成可能需要更多的干燥循环，而合成仪上可能需要更有效的加热器来进行合成。
而且，很难保证放射性同位素氟化反应始终是可重复的。这是因为溶剂中常有少量的残余水(例如高达1000ppm)，而总的非校正合成收率根据标记反应过程中存在残余水的量大幅变化。结果已经证明，可以保持水含量在1500ppm+/-200ppm，偏差为15％。在750ppm下这种水绝对偏差将会使百分比偏差加倍。
本发明已经作出出乎意料的发现，即并不必要在无水条件下进行糖衍生物的氟化。事实上，如果反应混合物中水的量得到认真控制，则该过程的放射性同位素化学纯度(因而和总收率)实际上得以提高。
这相对于现有技术中强调必须在无水条件下进行反应是尤其出人意料的。
因此，在本发明的第一个方面提供一种制备氟化糖衍生物的方法，该方法包括使非氟化糖衍生物与氟化物反应，其特征在于所述反应在含有其量大于1000ppm且小于50,000ppm的水的溶剂中进行。
本发明的方法相比现有技术方法具有很大的优势。首先，已经发现在存在这些可控量的水的情况下反应的收率并无降低，而是实际上得以升高。
第二，由于反应混合物含有其量大于1000ppm的水，更容易保证反应混合物中所存在水的量一致(例如通过有意地用水使标记溶剂不纯)，这意味着反应条件始终可重复。
第三，可以消除现有技术方法中所用的一些干燥步骤，这将会从试剂成本和合成仪的制造成本这两个方面降低该方法的总成本。预计更为简单的方法将会对方法的总体可靠性产生积极影响。
在本说明书中，术语“非氟化糖衍生物”是指其中的OH基团中的一个被离去基团取代的多糖、寡糖、二糖或单糖，其任选地与固体载体结合，例如WO-A-03/002157中所教导。本发明的方法特别适合对单糖如葡萄糖、果糖、核糖、阿拉伯糖、甘露糖或半乳糖进行氟化。
在“保护的非氟化糖衍生物”中，糖的其它OH基团由适当的保护基保护。
术语“氟化糖衍生物”是指其中的OH基团中的一个被氟取代的多糖、寡糖、二糖或单糖，例如葡萄糖、果糖、核糖、阿拉伯糖、甘露糖或半乳糖。
在“保护的氟化糖衍生物”中，糖的其它OH基团由适当的保护基保护。
本发明所用的保护糖衍生物用的适当保护基是本领域公知的，例如，John Wiley & Sons Inc.出版、Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts的“Protecting Groups in Organic Synthesis”中对此进行了描述。所选的具体保护基将取决于氟化产物的预定用途，但是，例如，羟基可以通过转化成烷基酯或芳香酯加以保护，例如，通过与烷酰氯如乙酰氯反应进行。或者，烷基可以转化成醚，如烷基醚或苄基醚。
优选地，起始原料和反应产物均为保护的糖衍生物。
适当的离去基团是本领域公知的，包括甲苯磺酸酯和甲磺酸酯。但是，特别优选离去基团为三氟甲磺酸酯(triflate)基团。
氟化反应通常是亲核取代反应，离去基团被氟取代可以使糖的立体化学通过SN2机理转变。因此，起始的非氟化糖衍生物将常常是不同于产物的糖的衍生物。
优选的产物是保护的氟化葡萄糖衍生物，其可以由相应的甘露糖衍生物如四乙酰基甘露糖衍生物制备。
该反应特别适合由1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-三氟甲磺酰基-β-D-吡喃甘露糖(四乙酰基甘露糖三氟甲磺酸酯)制备2-氟-1，3，4，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖(四乙酰基氟葡萄糖或pFDG)。
适当的溶剂包括非质子有机溶剂，如乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、环丁砜或N-甲基吡咯烷酮、或其任意混合物。但是，已经发现乙腈尤其适合用作反应溶剂。
尽管在溶剂中含有至少1000ppm且小于50,000ppm的水得到的反应收率有所提高，当含水量为约1000至15,000ppm时已实现更好的改善。使用含水量为约2000至7000ppm、合适地为2500至5000ppm的溶剂实现的结果最好。在一个实施方式中，优选的含水量为3000ppm至6000ppm。
如本文所用，术语“ppm”在描述指定溶剂含水量时是指μg水/克。
通过对溶剂进行干燥直至达到所需含水量，或者向干燥溶剂中加入适量水，可以实现溶剂中的精确含水水平。氟化物可以在水溶液中生成，在这种情况下，通过反复加入溶剂然后蒸发溶剂/水混合物，或者用所需的有机溶剂稀释水相氯化物，可以得到具有所需含水量的氟化物溶液。通过使用清除剂树脂，例如官能化聚苯乙烯树脂，如环氧树脂、异氰酸甲酯或酸酐官能化树脂，以从氟化物溶液中除水，还可以减少溶剂的含水量。适合的树脂是市售的，例如获自Novabiochem。通过使用合适的催化剂如4-二甲基氨基吡啶(4-DMAP)，可以提高清除剂树脂的性能。
在该实施方式中，可以通过将清除剂树脂与氟化物溶液在容器中混合，然后通过过滤分离出清除剂树脂，从而进行干燥步骤。另外可选地，尤其适合地，在自动合成仪中使用清除剂树脂时，可以将清除剂树脂包含在容器中，使溶液通过该容器经过。可以使氟化物溶液以连续流动的方式通过清除剂树脂，例如，流速为0.1ml/min至100ml/min，或者以批次形式通过清除剂树脂，使得清除剂树脂上有充分的保留时间以使干燥进行。
这种清除剂树脂的应用是新颖的，因此，根据本发明的进一个方面，提供了降低放射性同位素氟化物、特别是[18F]氟化物溶液含水量的方法，该方法包括使所述溶液与清除剂树脂接触。合适地，该溶液包括在非质子有机溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、环丁砜和N-甲基吡咯烷酮中的氟化物，更合适地，所述溶剂为乙腈。
反应可以在溶液相中进行，或者另外可选地，可以将非氟化糖衍生物结合在固体载体上，以形成式(I)的树脂-连接子-媒介物(RLV)：
固体载体-连接子-X-保护的非氟化糖衍生物    (I)
其中固体载体是任意载体；保护的非氟化糖衍生物如上文所定义；X是促进保护非氟化糖衍生物上特定位点处亲核取代的基团，如-SO2O-；连接子是起作用将反应位点与固体载体结构充分隔开以使反应性最佳的适当有机基团；例如，0至4各芳基基团(如苯基)和/或C1-C6烷基或卤代烷基(特别是氟代烷基)链，和任选1至4个其它官能团如酰基或磺酰胺基团。
WO-A-03/002157中详细讨论了RLV系统，并给出了适当连接子的细节。
使式(I)的RLV与氟化物溶液接触，致使糖从固体载体上置换，产生保护的氟化糖衍生物。
WO-A-03/002157中还讨论了适当的固体载体，包括聚合物，例如聚苯乙烯(其可以是嵌段接枝的，例如用聚乙二醇嵌段接枝)、聚丙烯酰胺或聚丙烯，或者涂覆有这种聚合物的玻璃或硅。另外可选地，树脂可以根据如WO-A-03/002157中所详述的使用。固体载体的形式可以是小的离散颗粒，例如小珠或针(pin)，或者是夹筒(cartridge)内表面上或微装配容器上的涂层。在固体载体上进行本发明的方式使得能够在无需任何额外分离步骤的情况下得到纯的产物。这一点在氟化为放射性同位素氟化时是尤其有利的，因为该过程中节约的任何时间均会使得非校正放射性同位素化学收率更高。
反应通常在5℃至180℃的温度下进行，特别是在75℃至125℃。
本发明的方法可以作为自动合成的一部分进行。这种情况(取决于)反应是否在溶液中发生，或者非氟化糖是否结合在固相上。
与非氟化糖衍生物反应的氟化物可以是离子化合物，可以与任何适当的抗衡离子一起提供。但是，抗衡离子应当充分溶于反应溶剂中对于保持氟化物的溶解性来说十分重要。因此，适当的抗衡离子包括大但是软的金属离子，例如铷或铯，或者另外可选地，非金属离子，例如四烷基铵和四烷基鏻。钾离子也可以用作抗衡离子，在这种情况下，为了提高氟化物的反应性，可以加入相转移催化剂，例如4，7，13，16，21，2 4-六氧代-1，10-二氮杂双环-[8，8，8]-二十六烷(以商标KryptofixTM 2.2.2市售)，以使钾盐溶解在有机溶剂中。
本发明的方法还适用于制造放射性同位素氟化衍生物，特别是[18F]-标记的衍生物，因此，氟化物可以包括[18F]-氟离子。
如上文简述，[18F]-氟离子可以通过辐射[18O]-水靶底而制备，这可以是本发明方法的起始步骤。
本发明的方法具体地可用来制造放射性同位素氟化糖衍生物如[18F]-pFDG，它可以脱保护形成化合物如公知的PET示踪剂[18F]-FDG。脱保护可以是该方法中额外的步骤。产物氟化糖中的保护基是酯时，如乙酰基衍生物，可以通过酸水解或碱水解进行脱保护。
其它额外的步骤包括从溶液中除去过量的[18F]-氟化物和除去有机溶剂。过量的[18F]-氟化物可以通过任何标准方法除去，例如通过离子交换色谱或固相吸收剂。合适的离子交换树脂包括BIO-RAD AG1-X8TM和Waters QMATM，合适的固相吸收剂包括氧化铝。
有机溶剂可以通过在升高的温度下真空蒸发，或者通过向溶液上方通入惰性气体流如氮气或氩气而除去。
这些步骤的最终产物[18F]-示踪剂化合物可以配制用于给予患者，例如以水溶液的形式，其可以通过将[18F]-标记的示踪剂溶解在可含有高达10％适当有机溶剂如乙醇的无菌等渗盐水中，或者另外可选地，溶解在适当缓冲溶液如磷酸盐缓冲液中而制备。可以使用其它添加剂，例如降低辐射分解的抗坏血酸。
如所述，可以通过本发明方法制备的具体优选的化合物是[18F]-pFDG，因此，在本发明的第二个方面，提供一种制备[18F]-pFDG的方法，该方法包括使四乙酰基甘露糖三氟甲磺酸酯与[18F]-氟化物反应，其特征在于氟化物溶解在含有其量大于1000ppm且小于50,000ppm的水的有机溶剂中。在本发明该方面的一个实施方式中，使四乙酰基甘露糖三氟甲磺酸酯(1当量)与[18F]-氟化物在KryptofixTM 2.2.2(0.9-1.1摩尔当量，合适地为0.98-0.99摩尔当量)、碳酸钾(0.4-0.6摩尔当量，合适地为0.50-0.60摩尔当量)的存在下，在含有其量大于1000ppm且小于50,000ppm的水的乙腈中反应。
本发明的优选特征如上文第一个方面中所详述。具体地，该方法包括通过辐射[18O]-水靶底生成[18F]-氟化物的起始步骤，以及通过酸水解或碱水解将[18F]-pFDG转化成[18F]-FDG的额外步骤。
附图说明
现在参考实施例和附图对本发明进行更详细的描述，其中：
图1中的曲线显示了[18F]-pFDG产物的放射性同位素化学纯度与溶剂含水量之间的相互关系。
图2中的图显示了在用树脂-连接子-媒介物进行标记的过程中[18F]-pFDG和pGlucose形成之间的相互关系。
图3中的曲线显示了自动合成过程中[18F]-pFDG产物的放射性同位素化学纯度与溶剂含水量之间的相互关系。
具体实施方式
实施例1-不同含水量对糖18F-标记的影响
在本实施例中，使用3种用18F-标记糖的不同方法，评价了不同反应混合物含水量的影响。
a)树脂-连接子媒介物(RLV)标记
将18F-引入Tracerlab MXTM，并使用制造2-[18F]氟-2-脱氧葡萄糖所用的标准干燥方法进行干燥。使用KryptofixTM 2.2.2/碳酸钾使氟化物溶解于乙腈。干燥过程结束时，在氟化物溶解于乙腈之后，取乙腈中干燥18F-的样品进行含水量分析，在KarlFisher滴定计上进行测量。如果需要，引入额外添加的水，使含水量高于干燥过程得到的正常水平。
将1ml HiTrap
Figure 10003_0
夹筒装有约370mg固相结合的保护甘露糖前体，取代度为0.003mmol/g。夹筒一端通过环与注射器驱动器相连。夹筒另一端然后与装有分子筛排气孔、充满N2的容器相连。使用热气枪将夹筒加热至外夹筒温度为80℃。
然后通过系统注入6×0.5ml干燥乙腈，洗出任何杂质和(由于如干燥不完全造成的树脂上天然存在的)水，然后弃去乙腈。将含有干燥18F-溶液(450μl)的自动取样器容器装在仪器上相应位置处。然后注射器驱动器将干燥氟化物以180μl/mi n的流速向后向前推动5个循环。干燥的氟化物与固相甘露糖前体反应，产生保护的[18F]-2-脱氧葡萄糖衍生物(其随后脱保护形成2-[18F]-2-脱氧葡萄糖)。
然后从自动取样器容器中取出5μl样品进行薄层色谱(TLC)分析，在硅胶60 F254板上点样，然后以比例接近(made up to)90/10的乙腈/水溶剂爬板。放射性同位素化学纯度在Perkin Elmer InstantImager上确定。
b)四乙酰基三氟甲磺酸酯标记
制备32mg K2CO3溶解于600μl HPLC级H2O中的溶液，和150mgKryptofixTM 2.2.2溶解于2.5ml乙腈中的溶液。将其0.6ml与约40MBq18F-/富18O的水加入到玻璃碳反应器中。加热器控制器设置在95℃，反应容器加热共计35分钟，以对氟化物进行干燥。水和乙腈在氮气流中蒸发。
每隔2分钟向干燥过程中注入1ml乙腈，共计3次，第一次加入在20分钟，将水从氟化物中共沸除去。35分钟后关闭加热器，通过反应容器外部的压缩空气流将反应容器冷却至约45℃。
然后将在2.0ml CH3CN中的25mg甘露糖三氟甲磺酸酯加入到干燥的氟化物中，之后混合。加热器控制器设置在85℃。达到设定温度后2分钟，获取TLC分析的样品。关闭加热器，通过压缩空气流将反应容器冷却至约45℃。
将TLC分析样品在硅胶条上点样，然后以比例接近95/5的乙腈/水溶剂爬板。放射性同位素化学纯度在Perkin Elmer Instant Imager上确定。然后拿下反应容器的顶部，取50μl样品在Karl Fisher滴定计上进行含水量分析。
c)自动标记
标记在原型自动合成平台上进行，该自动合成平台包括25个三通阀，具有机载加热的反应容器和可拆卸聚丙烯盒。盒的流体通道还使得人们可以进行中间体或最终产物的SPE纯化。
氟化物最初捕获于QMA夹筒，并用20mg KryptofixTM 2.2.2、4.1mg K2CO3、320μL CH3CN、80μL H2O的溶液洗脱。然后将其在氮气流中在105℃/120℃下加热约6分钟，并再次溶解在1.5ml在乙腈中的约20mg/ml的四乙酰基甘露糖三氟甲磺酸酯。
标记反应在105或125℃的标记温度下进行，反应时间为90或270秒。标记之后通过TLC对2[18F]-2-脱氧葡萄糖进行分析。TLC板为硅胶60 F254，采用95％乙腈、5％水作为展开溶剂。放射性同位素化学纯度在Perkin Elmer Instant Imager上确定。
实施例1中三个实验的结果显示于图1，从其中可以看出，当反应混合物含水量低于1000ppm时产物的放射性同位素化学纯度相对较低，但是当含水量为1000至5000ppm时放射性同位素化学纯度则大大提高。曲线显示，溶剂中的最佳含水量为约2000至7000ppm。
实施例2-标记过程中[18F]-pFDG和pGlucose形成之间的相互关系
RLV的18-氟化物标记在KryptofixTM 2.2.2、碳酸钾和不同量水的存在下在乙腈中进行。标记之后，对生成的混合物进行反相HPLC，运行梯度为10分钟内以1ml/min从90％溶剂A：10％溶剂B(溶剂A＝0.1％三氟乙酸的水溶液；溶剂B＝0.1％三氟乙酸的乙腈溶液)至5％A、95％B，使用Phenomenex Luna 5μm C18柱(4.6mm×150mm)。测定折合成3分钟保留时间时的保护葡萄糖和6.6分钟时的保护FDG(主要由于存在[19F]-FDG，其与[18F]-FDG成比例)的峰积分并相互关联。
通常，据信反应混合物中存在大量水因三氟甲磺酸酯基团处的亲核取代而导致形成大量保护的葡萄糖(而不是[18F]-pFDG)。因此，预计将产物混合物中[18F]-pFDG的浓度针对保护葡萄糖衍生物的浓度作图，斜率为负，含水量高则产生高水平的保护葡萄糖和低水平的[18F]-pFDG。
但是，从对连接于树脂的四乙酰基甘露糖三氟甲磺酸酯的标记研究可确认，HPLC上两个峰之间存在良好的正关联(见图2)。这表明存在有高浓度的水，这抑制了两种产物的形成。
实施例3-自动合成1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-氟-β-D-吡喃甘露糖
标记过程开始时对放射性同位素活性反应溶液进行取样有很多问题。因此，在标记反应结束时与RCP(通过ITLC测量)一起进行含水量的测定。然后如下文所述通过把水扣除计算在内，计算标记过程开始时的含水量。
放射性同位素标记实验
在自动合成仪上进行1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-氟-β-D-吡喃甘露糖的合成，该自动合成仪设计成附有一次性使用的可拆卸盒。该盒包括25个阀式可拆卸盒，其包括含有各种试剂的小瓶连同注射器和用于固相萃取夹筒的空间。
合成顺序进行如下：将在2ml水中的50MBq 18-氟化物捕获于Waters Access Plus QMA夹筒(其形式为碳酸盐)，然后用乙腈/水中kryptofix和碳酸盐的溶液(kryptofix 222-20.3mg、碳酸钾-4.3mg、乙腈-320μl、水-80μL)洗脱至加热的反应器中。然后将其在干燥氮气流中通过加热干燥，然后将界定含水量的甘露糖三氟甲磺酸酯的乙腈溶液加入到反应器中。
然后使反应继续进行80秒，外部加热器温度为125℃，然后抽取0.6ml并作为废液弃去(从线上除去残余的水)，剩余物转移至产物小瓶中。通过Karl Fisher滴定计使用50μl溶液测定产物小瓶的含水量，通过即时薄层色谱(ITLC)测定RCP。TLC在硅胶TLC板上进行，用95％乙腈、5％水洗脱，然后使用ITLC测量18-氟化物和1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-氟-β-D-吡喃甘露糖(在所有情况下均为单独的两种组分)的相对比例。
水扣除测量
进行三次冷运行(cold run)，其中在标记之前和标记之后都取一定体积的反应器液体，以观察通过与甘露糖三氟甲磺酸酯的反应减少了多少水。这使得可以将水扣除计算在测得的含水量内。
进行与放射性同位素标记实验类似的合成顺序，其中使2ml水通过Waters Access PlusQMA夹筒(其形式为碳酸盐)，然后用乙腈/水中kryptofix和碳酸盐的溶液(kryptofix 222-20.3mg、碳酸钾-4.3mg、乙腈-320μl、水-80μL)洗脱至加热的反应器中。然后将其在干燥氮气流中通过加热干燥，然后将一定含水量的甘露糖三氟甲磺酸酯的乙腈溶液加入到反应器中。
一经将甘露糖三氟甲磺酸酯加入到反应器中，抽取0.6ml，并注射到产物小瓶中。然后使标记反应继续进行80秒，外部加热器温度为125℃，然后抽取剩余溶液，并转移至单独的产物小瓶中。使用KarlFisher滴定计用50μl溶液测量每个小瓶的含水量。
含水量运行的结果显示于表1，其显示了乙腈溶液中所存在水的水平。
表1
标记前    标记后
/ppm      /ppm
786       802
2603      2527
8433      7860
在中低水平的水含量下通过与甘露糖三氟甲磺酸酯反应并没有明显的水扣除。但是，在更高的水平下水含量会有7％的下降。
放射性同位素标记结果
测量每次放射性同位素标记反应的含水量，然后通过以甘露糖三氟甲磺酸酯将水扣除计算在内进行调节，得到标记前的含水量。各个含水量下得到的RCP在表2中给出，并且显示于图3。
表2
 ppm水?标记前(计算) RCP％
 50670728033855411457795943798092061538243375 94.6％91.4％97.6％95.9％96.7％98.4％94.1％85.6％73.6％85.0％85.5％
这些结果支持了优选的含水量为3000至6000ppm。忽略73.6％RCP的干扰结果，即使在反应条件非常湿润时，反应倾向于逼进约85％PCP。

Claims (14)

1.一种制备保护的氟化葡萄糖衍生物的方法，所述方法包括使四乙酰基甘露糖衍生物与氟化物反应，其特征在于所述反应在含有其量大于1000ppm且小于50,000ppm的水的溶剂中进行。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述保护的氟化葡萄糖衍生物是2-氟-1，3，4，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖且所述四乙酰基甘露糖衍生物是1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-三氟甲磺酰基-β-D-吡喃甘露糖。
3.根据权利要求1的方法，其中所述溶剂选自乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、环丁砜、和N-甲基吡咯烷酮。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述溶剂是乙腈。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中所述溶剂的含水量为1000至15,000ppm。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述溶剂的含水量为2000至7000ppm。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述溶剂的含水量为3000ppm至6000ppm。
8.根据权利要求1-4中任意一项所述的方法，所述方法在溶液相中进行。
9.根据权利要求1-4中任意一项所述的方法，所述方法是自动的。
10.根据权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中所述氟化物是抗衡离子为钾的离子氟化物，并且相转移催化剂是4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环-[8，8，8]-二十六烷。
11.根据权利要求1-4中任意一项所述的方法，用于制备放射性同位素氟化糖衍生物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述放射性同位素氟化糖衍生物是[18F]-标记的糖衍生物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述[18F]-标记的糖衍生物是[18F]-pFDG。
14.根据权利要求1-4中任意一项所述的方法，其进一步包括任意顺序的以下一个和多个额外步骤：
i.从溶液中除去过量的氟化物；
ii.对保护的氟化糖衍生物进行脱保护，得到脱保护的氟化糖衍生物；
iii.除去有机溶剂；和
iv.将所述脱保护的氟化糖衍生物配制在水溶液中。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007031647A (ja) * 2005-07-29 2007-02-08 Japan Health Science Foundation 固相合成を利用した超短半減期核種を含む化合物の製造方法およびそれに用いる化合物
WO2007066567A1 (ja) * 2005-12-06 2007-06-14 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. 放射性フッ素標識有機化合物の製造方法
CN101511854B (zh) * 2006-09-06 2012-07-11 日本医事物理股份有限公司 放射性氟标记有机化合物的制造方法、合成装置及程序
WO2008140616A2 (en) * 2006-12-21 2008-11-20 Hammersmith Imanet Limited Nucleophilic radiofluorination using microfabricated devices
JP5835801B2 (ja) * 2010-02-12 2015-12-24 国立大学法人東京工業大学 １８ｆ標識化合物の製造方法及びその方法に用いる高分子化合物
CA2795762C (en) 2010-04-08 2017-03-28 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Synthesis of 18f-labeled tracers in hydrous organic solvents
RU2608932C2 (ru) * 2010-12-29 2017-01-26 ДжиИ ХЕЛТКЕР ЛИМИТЕД Раствор элюента
US9101895B2 (en) 2011-04-15 2015-08-11 General Electric Company System for mixing and dispersing microbubble pharmaceuticals
CN103974762A (zh) * 2011-09-30 2014-08-06 通用电气健康护理有限公司 用于多步放射化学的反应器
JP6758065B2 (ja) * 2016-03-30 2020-09-23 日本メジフィジックス株式会社 放射性標識化合物の製造装置及び製造方法
CN113801173B (zh) * 2021-09-24 2024-03-12 上海安迪科正电子技术有限公司 一种氟-18标记的脱氧葡糖注射液的制备方法及应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2581558B1 (fr) * 1985-05-10 1987-06-26 Elf France Procede de traitement d'un carburant compose d'un melange d'hydrocarbures et d'alcools, et produit d'adsorption selective d'eau
GB0115927D0 (en) * 2001-06-29 2001-08-22 Nycomed Amersham Plc Solid-phase nucleophilic fluorination

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HAMACHEER K ET AL.COMPUTER-AIDED SYNTHESIS(CAS) OF NO-CARRIER-ADDED EFFICIENT AUTOMATED SYSTEM FOR THEAMINOPOL YETHER-SUPPORTED NUCLEOPHILICFLUORINATION.INTERNATIONAL JOURNAL OF RADIATION APPLICATIONS AND INSTRUMENTATION PART A:APPLIED RADIATION AND ISOTOPES, PERGAMON PRESS LTD,EXETE,GB41 1.1990,41(1),49-53,55.
HAMACHEER K ET AL.COMPUTER-AIDED SYNTHESIS(CAS) OF NO-CARRIER-ADDED EFFICIENT AUTOMATED SYSTEM FOR THEAMINOPOL YETHER-SUPPORTED NUCLEOPHILICFLUORINATION.INTERNATIONAL JOURNAL OF RADIATION APPLICATIONS AND INSTRUMENTATION PART A:APPLIED RADIATION AND ISOTOPES, PERGAMON PRESS LTD,EXETE,GB41 1.1990,41(1),49-53,55. *
MIRKO DIKSIC, DEAN JOLLY.Synthesis of 2-Dexoy-2-fluorohexoses by fluorination of glycalsin aqueous media.CARBOHYDRATE RESEARCH153.1986,15317-24. *
TIMOTHY J. TEWSON.Cyclic Sulfur Esters as Substrates for NucleophilicSubstitution. a New Synthesisi of 2-Deoxy-2-fluoro-D-glucose.JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY48.1983,483507-3510. *
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