KR20060120568A - 사스-코로나바이러스에 대한 결합분자 및 그것의 용도 - Google Patents
사스-코로나바이러스에 대한 결합분자 및 그것의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 SARS-CoV에 특이적으로 결합하는 결합분자, 결합분자를 암호화하는 핵산분자, 결합분자를 포함하는 조성물 및 결합분자를 동정하거나 생산하는 방법을 제공한다. 결합분자는 SARS-CoV에 특이적으로 결합할 수 있고 SARS-CoV로 인한 병태의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 의약에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 사스-코로나바이러스(SARS-CoV)에 특이적으로 결합할 수 있는 결합분자에 관한 것이다. 결합분자는 SARS-CoV의 진단과 SARS-CoV로 인한 병태의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
최근, 새롭고 몇몇 경우 치명적인 임상 증후군이 인간 환자군에서 관찰되었고, 이것은 중증급성호흡기증후군(SARS)(Holems, 2003)으로 불리운다. 이 증후군은 신규한 코로나바이러스(Ksiazek et al., 2003)에 기인하며, SARS-CoV로 불리운다. SARS-CoV의 게놈 서열이 결정되었다(Rota et al., 2003; Marra et al., 2003). 그러나, 이 바이러스에 대하여 훨씬 많은 것을 배워야 하며, 진단을 위한 수단 및 방법, 바이러스 및 증후군의 예방 및/또는 치료가 요구된다. 본 발명은 SARS-CoV의 진단, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 수단 및 방법을 제공한다.
발명의 설명
이하 본 발명에 사용된 용어를 정의하였다.
정의
아미노산 서열
본 발명에 사용되는 용어 "아미노산 서열"는 천연적으로 발생하거나 또는 합성된 분자, 및 펩티드, 올리고펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질 서열을 말한다.
결합분자
본 발명에 사용되는 용어 "결합 분자'는 키메릭, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체와 같은 모노클로날 항체를 포함하는 완전한 면역글로불린, 또는 항원-결합 및/또는 면역글로불린의 결합 파트너, 즉 SARS-CoV에 특이적으로 결합하기 위해 완전한 면역글로불린과 경쟁하는 면역글로불린의 단편을 포함하는 가변 도메인을 말한다. 구조와 상관없이, 항원-결합 단편은 완전한 면역글로불린에 의해 인식되는 동일한 항원과 결합된다. 항원-결합 단편은 결합 분자의 아미노산 서열의 적어도 2개의 연속 아미노산 잔기, 적어도 5개의 연속 아미노산 잔기, 적어도 10개의 연속 아미노산 잔기, 적어도 15개의 연속 아미노산 잔기, 적어도 20개의 연속 아미노산 잔기, 적어도 25개의 연속 아미노산 잔기, 적어도 30개의 연속 아미노산 잔기, 적어도 35개의 연속 아미노산 잔기, 적어도 40개의 연속 아미노산 잔기, 적어도 50개의 연속 아미노산 잔기, 적어도 60개의 연속 아미노산 잔기, 적어도 70개의 연속 아미노산 잔기, 적어도 80개의 연속 아미노산 잔기, 적어도 90개의 연속 아미노산 잔기, 적어도 100개의 연속 아미노산 잔기, 적어도 125개의 연속 아미노산 잔기, 적어도 150개의 연속 아미노산 잔기, 적어도 175개의 연속 아미노산 잔기, 적어도 200개의 연속 아미노산 잔기, 적어도 250개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 또는 폴리펩티드를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "결합 분자"는 본 분야에 알려진 모든 면역글로불린류 및 아류를 포함한다. 그들의 중사슬의 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라, 결합 분자는 완전 항체의 5가지의 주류로 나눌 수 있다:IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM. 그리고 이들 중 여럿은 아류(이소타입)로 더욱 나눌 수 있다:예를 들면, IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4.
항원-결합 단편은, 무엇보다도, Fab, F(ab'), F(ab')2, Fv, dAb, Fd, 상보성 결정영역(CDR) 단편, 단일-사슬 항체(ScFv), 이가의 단일-사슬 항체, 단일-사슬 파아지 항체, diabodies, triabodies, tetrabodies, 폴리펩티드에 결합된 특이 항원을 제공하기에 충분한 면역글로불린의 적어도 단편을 함유하는 (폴리)펩티드를 포함한다. 상기 단편들은 합성적으로 또는 효소적으로 또는 완전한 면역글로불린의 화학적 분열에 의해 생산될 수 있고 또는 재조합 DNA 기술에 의해 유전적으로 설계될 수 있다. 생산의 방법은 본 분야에 잘 알려져 있고 예를 들면, Antibodies: A Laboratory Manual, Edited By: E. Harlow 및 D. Lane(1988), Cold Spring harbor Laboaatory, Cold Spring Harbor, New York에 기재되어 있고, 여기에 참조로 병합되어 있다. 결합분자 또는 그들의 항원-결합 단편은 하나 이상의 결합 부위를 가질 수 있다. 하나보다 많은 결합부위를 갖는 경우, 결합 부위들은 서로 동일하거나 또는 다를 수 있다.
결합분자는 네이크(nake)된 또는 비컨쥬게이트된 결합 분자일 수 있지만, 또한 면역컨쥬게이트의 일부일 수 있다. 네이크된 또는 비컨쥬게이트된 결합분자는, 컨쥬게이트되고, 효과적으로 연결되고, 또는 한편으로 물리적으로 또는 무엇보다도, 독성 물질, 방사성 물질, 리포좀, 효소와 같은 기능적으로 작동체(effector) 부분 또는 테그와 연결되지 않는 결합분자를 말하는 의도이다. 네이크된 또는 비컨쥬게이트된 결합 분자는 작동체 부분 또는 태그의 결합에 의한 것 이외의, 안정화되고, 멀티머화되고, 인간화되거나 또는 다른 방법으로 조작된 결합분자를 배척하지 않는다. 따라서, 모든 후-번역적으로 변형된 네이크된 및 비컨쥬게이트된 결합 분자들은 여기에 포함되고, 변형이 재조합 결합 분자-생산 세포에 의해, 천연 결합 분자-생산 세포 환경에서 이루어지고, 초기 결합 분자 제조 후 인간의 손에 의해 도입되는 것을 포함한다. 물론, 용어 네이크된, 또는 비컨쥬게이트된 결합분자는 작동체세포 및/또는 분자와 기능적 관련을 형성하는 결합분자의 가능성을 배척하지 않고, 이와 같은 상호작용의 몇몇은 생리적 효과를 발휘하기 위해 필요하기 때문이다. 그러므로, 관련된 작동체 기 또는 태그는, 인 비보는 아닌, 인비트로 네이크된 또는 비컨쥬게이트된 결합 분자에 대한 정의에도 적용된다.
생리적 샘플
여기서 사용되는 바에 따라, 용어 "생리적 샘플"은 혈액 및 생리적 기원의 다른 액체 샘플, 생검 시편 또는 조직 배양물과 같은 고형 조직 샘플, 또는 그로부터 유래된 세포 및 그들의 자손을 포함하여, 샘플 타입의 다양성을 망라한다. 또한, 용어는 그들의 획득 후, 예를 들면 시약으로 처리, 고형화, 또는 단백질 또는 폴리뉴클레오티드와 같은 특정 성분의 풍부에 의한 바와 같이, 여러 방법으로 조작된 샘플을 포함한다. 용어는 어느 종류로부터 얻은 임상적 샘플의 여러 종류를 포함하고, 또한 배양물 중의 세포, 세포 상징액 및 세포 용출물을 포함한다.
상보적 결정 영역(
CDR
)
본 명세서에서 사용되는 용어 "상보적 결정 영역"은 면역글로불린과 같은 결합 분자의 가변영역 내의 서열을 의미하고, 보통 형태와 전하 분포에서 항원에서 인식되는 에피토프와 상보적인 항원 결합 부위에 대부분 기여한다. CDR 영역은 선형 에피토프, 불연속 에피토프, 또는 단백질의 천연 형태로 단백질 상에 존재하거나 또는 몇몇 경우, 예를 들면, SDS에서 안정화됨에 의해 변형된 단백질 상에 존재하는 바와 같이, 단백질 또는 단백질 단편의 구조적(conformational) 에피토프에 특이적일 수 있다. 에피토프는 또한 단백질의 후번역 변형으로 이루어진다.
결실
여기서 사용되는 용어 "결실"은 각각 부모 분자와 비교하여, 종종 천연적으로 발생하는, 하나 이상의 아미노산 또는 뉴클레오티드 잔기가 없는 아미노산 또는 뉴클레오티드에서의 변화를 말한다.
발현-조절 핵산 서열
여기서 사용되는 용어 "발현-조절 핵산 서열"은 특정 숙주 유기물에서 사용가능하게 연결된 암호화 서열의 발현에 필요하거나 및/또는 영향을 미치는 폴리뉴클레오티드 서열을 말한다. 발현-조절 핵산 서열, 무엇보다도 적절한 전사 개시, 종료, 프로모터, 인핸서 서열; 스플라이싱(splicing)과 같은 효과적인 RNA 처리 시그널 및 폴리아데닐화 시그널; 세포질 mRNA를 안정화시키는 서열; 번역 효율을 강화하는 서열(예를 들면, 리보솜 결합부위); 단백질 안정성을 강화하는 서열; 및 필요한 경우, 단백질 분비를 강화하는 서열은 선택된 숙주 유기체에서 활성을 나타내는 어느 핵산 서열일 수 있고 그리고 단백질을 암호화하는 유전자에서 유래될 수 있고, 이것은 숙주 유기체와 상동 또는 비상동이다. 발현-조절 서열의 동정 및 작용은 본 분야의 당업자들에게는 정례적인 것이다.
기능적
변이체
여기서 사용되는 용어 "기능적 변이체"는 부모 결합 분자의 뉴클레오티드 및/또는 아미노산 서열과 비교하여 하나 이상의 뉴클레오티드 및/또는 아미노산에 의해 변형되고 여전히 결합 파트너, 예를 들면, SARS-CoV에 결합하기 위해, 부모 결합 분자와 경쟁할 수 있는 뉴클레오티드 및/또는 아미노산 서열을 포함하는 결합분자를 말한다. 다시 말하면, 부모 결합 분자의 아미노산 및/또는 뉴클레오티드 서열에서의 변형은 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되거나 아미노산 서열을 함유하는 결합 분자의 결합 특성에 상당한 영향을 미치거나 변형시키지 않고, 즉 결합 분자는 여전히 그것의 표적을 인식하고 결합할 수 있다. 기능적 변이체는 뉴클레오티드와 아미노산 치환, 첨가 및 결실을 포함하는 보수적인 서열 변형을 가질 것이다. 이들 변형은 부위-지향 돌연변이 생성 및 랜덤 PCR- 조절 돌연변이 생성과 같은 본 분야에 알려진 표준 기술에 의해 유도될 수 있고, 비-천연 뉴클레오티드와 아미노산 뿐 아니라 천연 뉴클레오티드를 포함할 것이다.
보전적(conservative) 아미노산 치환체는 아미노산 잔기가 유사한 구조적 또는 화학적 특성을 갖는 아미노산 잔기로 대체된 것을 포함한다. 유사한 부사슬을 갖는 아미노산 잔기의 종류들이 본 분야에 정의되어 있다. 이들 종류들은 염기성 부사슬(예를 들면, 라이신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 부사슬(예를 들면, 아스파르트산, 글루타민산), 비하전된 극성 부사슬(예를 들면, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스틴, 트립토판), 비극성 부사슬(예를 들면, 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌), 베타-분지된 부사슬(예를 들면, 트레오닌, 발린, 이소로이신) 및 방향족 부사슬(예를 들면, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)을 갖는 아미노산을 포함한다. 위에서 사용된 것 이외의 아미노산 잔기 종류의 분류가 또한 적용될 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 더우기, 변이체는 비-보전적 아미노산 치환물, 예를 들면, 다른 구조 및 화학적 특성을 갖는 아미노산 잔기에 의한 아미노산의 대체물을 가질 수 있다. 유사한 사소한 변이는 또한 아미노산 결실 또는 삽입, 또는 둘 다를 포함할 수 있다. 면역학적 활성의 파기없이 어느 아미노산 잔기가 치환되고, 삽입되고 또는 결실되는가를 결정하는 안내는 본 분야에 잘 알려진 컴퓨터 프로그램을 사용하여 발견될 수 있다.
뉴클레오티드 서열의 돌연변이는 전이 또는 전위 돌연변이와 같은 유전자자리에서 이루어지는 단일 변형(1점 돌연변이)일 수 있고, 또는 선택적으로, 복수개의 뉴클레오티드가 단일 유전자자리에서 삽입, 결실 또는 변화될 수 있다. 이에 더하여, 하나 이상의 변형이 뉴클레오티드 서열 내의 어느 수의 유전자 자리에서 이루어질 수 있다. 돌연변이는 본 분야에 알려진 어느 알맞은 방법으로 실시될 수 있다.
숙주
여기서 사용되는 용어 "숙주"는 그곳으로 클로닝 벡터 또는 발현 벡터와 같은 벡터가 도입되어진 유기체 또는 세포를 말하는 것을 의도한다. 유기체 또는 세포는 원핵 또는 진핵일 수 있다. 이 용어는 특정 개체 유기물 또는 세포만을 언급하는 것이 아니며 또한 유기체와 세포의 자손도 언급하는 의미이다. 어느 변형은 돌연변이 또는 환경적 영향에 의해 연속적인 세대에서 발생할 수 있기 때문에, 이와 같은 자손은, 실제로, 부모 유기체 또는 세포와 동일하지 않을 수 있지만, 여기서 사용되는 용어 "숙주"의 범위에는 여전히 포함된다.
인간
용어 "인간'은, 여기서 정의된 바와 같이 결합분자에 적용될 때, 인간으로부터 직접 유래되거나 또는 인간 서열을 기재로 하는 분자를 말한다. 결합 분자가 인간서열로부터 유래되거나 기재로 하고 이어서 변형되면, 이것은 여전히 본 명세서에 전반적으로 사용된 바와 같이 인간으로 간주된다. 다시 말하면, 용어 인간은 결합 분자에 적용될 때, 가변 또는 불변 영역 어느 것을 기준으로 하거나, 인간 또는 인간 림프구에서 또는 변형된 형태에서 발생하지 않는 인간 생식계 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는 결합분자를 포함하는 것을 의도한다. 그러므로, 인간 결합 분자는 인간 생식계 면역글로불린 서열에 의해 암호화되지 않는 아미노산 잔기를 포함할 수 있고, 치환 및/또는 결실을 포함한다(예를 들면, 인비트로 임의 또는 부위-특이 돌연변이 또는 인비보 체세포 돌연변이에 의해 도입되는 돌연변이). 여기서 사용되는 "기재로 하는"은 핵산 서열이 주형으로부터 정확히 복사되거나, 또는 에러가 많은(error-pronc) PCT법 의해서와 같이 사소한 돌연변이를 갖거나, 또는 주형과 정확한 매치되도록 인공적으로 제조되거나 또는 사소한 변형을 갖는 상황을 말한다. 인간 서열을 기재로 하는 반합성 분자는 또한 여기서 사용되는 인간으로 간주된다.
삽입
용어 "첨가"로도 알려진, 용어 "삽입"은 부모 분자와 비교하여, 종종 천연적으로 발생하는, 각각, 하나 이상의 아미노산 또는 뉴클레오티드 잔기의 첨가의 결과로 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열에서의 변화를 말한다.
단리
용어 "단리"는, 여기서 정의된 바와 같이 결합분자에 적용될 때, 실질적으로 다른 단백질 또는 폴리펩티드가 없는, 특히 다른 항원 특이성을 갖는 다른 결합 분자가 없고, 또한 실질적으로 다른 세포형 재료 및/또는 화학약품이 없는 결합분자를 말한다. 예를 들면, 결합 분자가 재조합적으로 생산되면, 이들은 바람직하기는 실질적으로 배지가 없고, 결합분자가 화학적 합성에 의해 생산되면, 이들은 바람직하기는 실질적으로 화학적 전구체 또는 다른 화학약품이 없고, 즉 이들은 단백질의 합성에 참여한 화학적 전구체 또는 다른 화학약품으로부터 분리된다. 용어 "단리"는, 여기에 정의된 바와 같이 결합 분자를 암호화하는 핵산 분자에 적용될 때, 결합분자를 암호화하는 뉴클레오티드 서열이, 다른 서열, 특히 SARS-CoV 이외의 결합분자에 결합하는 결합분자를 암호화하는 뉴클레오티드 서열이 없는 핵산분자를 말하는 의도이다. 또한, 용어"단리된"은 천연숙주에서 천연 핵산 분자를 천연적으로 수바나는 다른 세포형 성분으로부터 실질적으로 분리된 핵산분자를 말한다. 더우기, cDNA와 같은 "단리된" 핵산 분자는 다른 세포물질 또는 재조합 기술에 의해 생산될 때는 배지가 실질적으로 없을 수 있고 또는 화학적으로 합성될 때에는 화학적 전구체 또는 다른 화학약품이 실질적으로 없을 수 있다.
모노클로날
항체
여기서 사용되는 용어 "모노클로날 항체"는 단일 분자 조성물의 항체 분자의 제제를 말한다. 모노클로날 항체는 특정 에피토프에 대해 단일 결합 특이성 및 친화성을 나타낸다. 따라서, 용어 "인간 모노클로날 항체"는 인간 생식계 면역글로불린 서열로부터 유래되거나 또는 기재로 하는 또는 완전히 합성 서열로부터 유래된 가변 및 불변영역을 갖는 단일 결합 특이성을 나타내는 항체를 말한다. 모노클로날 항체의 제조방법은 중요하지 않다.
천연적으로
발생하는
여기서 사용되는 용어 "천연적으로 발생하는"은 대상이 천연적으로 발견될 수 있다는 사실을 말한다. 예를 들면, 천연원으로부터 단리될 수 있는 유기체에 존재하고 실험실에서 사람이 의해 의도적으로 변형되지 않은 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열은 천연적으로 발생하는 것이다.
핵산분자
본 발명에 사용되는 용어 "핵산분자"는 뉴클레오티드의 중합형태를 말하고 RNA, cDNA, 게놈성 DNA 및 합성 형태 및 상기의 혼합된 폴리머의 센스 및 안티센스모두를 포함한다. 뉴클레오티드는 리보뉴클레오티드, 데옥시뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드의 어느 타입의 변형된 형태를 말한다. 용어는 또한 DNA의 단일- 및 이중-가닥 형태를 포함한다. 이에 더하여, 폴리뉴클레오티드는 천연적으로-발생하는 및 천연적으로-발생하는 및/또는 비-천연적으로 발생하는 뉴클레오티드 연결에 의해 함께 연결된 변형된 뉴클레오티드 중 어느 것 또는 모두를 포함할 수 있다. 핵산 분자는 화학적으로 또는 생화학적으로 변형될 수 있거나 또는 비-천연적 또는 유도된 뉴클레오티드 염기를 함유할 수 있고, 본 분야의 당업자들에 의해 쉽게 이해될 것이다. 이와 같은 변형은, 예를 들면, 라벨, 메틸화, 하나 이상의 천연적으로 발생한 뉴클레오티드의 동족체에 의한 치환, 비하전된 연결과 같은 뉴클레오티드간 변형(예를 들면, 메틸 포스포네이트, 포스포트리에스테르, 포스포라미데이트, 카바메이트 등), 하전된 연결(예를 들면, 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 등), 펜던트 모이어티(예를 들면, 폴리펩티드), 삽입물(예를 들면, 아크리딘, 소랄렌, 등), 킬레이터, 알킬레이터, 및 변형된 연쇄를 포함한다. 상기 용어는 또한, 단일-가닥, 이중-가닥, 특히 이중체, 삼중체, 머리핀형, 환형 및 패드록(padlock) 배치를 포함하는 어느 위상 배치를 포함하는 의도이기도 하다. 또한, 수소결합 및 다른 화학적 상호작용을 통해 고안된 서열에 결합할 수 있는 그들의 능력에서 폴리뉴클레오티드를 모방하는 합성 분자를 포함한다. 이와 같은 분자는 본 분야에 잘 알려져 있고 예를 들면, 펩티드 연쇄가 분자의 골격에서 인산염 연쇄를 대체하는 것을 포함한다. 핵산 서열에 대한 참조는 다르게 명시되지 않는 한 그것의 상보체를 포함한다. 그러므로, 특정 서열을 갖는 핵산 분자에 대한 참조는 그것의 상보체 서열을 갖는, 그것의 상보체 가닥을 포함하는 것으로 이해되어야한다. 상보체 가닥은 또한, 예를 들면, 안티센스 치료법, 혼성화 프로브 및 PCR 프라이머에 유용하다.
작동적으로
연결된
용어 "작동적으로 연결된"은 보통 물리적으로 연결되고 서로 기능적 관계에 있는 2개 이상의 핵산 서열을 말한다. 예를 들면, 프로모터가 암호화 서열의 전사 또는 발현을 개시 또는 조절할 수 있다면, 프로모터는 암호화 서열과 작동적으로 연결되고, 여기서 암호화 서열은 프로모터의 "조절하에 있다"고 이해되어야 한다.
약제학적으로 허용가능한 부형제
"약제학적으로 허용가능한 부형제"는 약물, 약제와 같은 활성물질과 결합된 어느 불활성 물질 또는 허용가능한 편리한 투여형태를 제조하기 위한 결합 물질을 의미한다. "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 투여량 및 적용된 농도에서 수용체에 비-독성이고, 약물, 약제 또는 결합분자를 포함하는 제형의 다른 구성성분과 양립할 수 있는 부형제이다.
특이적으로 결합하는
여기서 사용되는 용어 "특이적으로 결합하는"은, 결합분자, 예를 들면 항체 및 그것의 결합 파트너, 예를 들면 항원의 상호작용을 참조로 하여, 상호작용이 결합 파트너 상의 특정 구조물, 예를 들면 항원성 결정체 또는 에피토프의 존재에 의존한다는 것을 의미한다. 다시 말하면, 항체는 결합 파트너가 다른 분자들 또는 유기체의 혼합물 중에 존재할 때에도 결합 파트너와 우선적으로 결합하거나 인식한다. 결합은 공유 또는 비-공유 결합에 의해 또는 둘 다의 조합에 의해 이루어질 것이다. 또 다시 말하면, 용어 "특이적으로 결합하는"은 항원 또는 그것의 단편에 대해 면역특이적으로 결합하고 다른 항원에는 면역특이적으로 결합하지 않는 것을 의미한다. 항원에 면역특이적으로 결합한 결합분자는, 예를 들면, 방사선면역조사(RIA), 효소-연결 면역흡수 조사(ELISA), BIACORE, 또는 본 분야에 알려진 다른 조사에 의해 측정된 바와 같이, 다른 펩티드 또는 폴리펩티드와는 낮은 친화력으로 결합할 수 있다. 항원에 면역특이적으로 결합하는 결합분자 또는 단편은 관련 항원과 교차-반응될 수 있다. 바람직하기는, 항원과 면역특이적으로 결합하는 결합분자 또는 단편은 다른 항원과 교차-반응하지 않는다.
치환
여기서 사용되는 "치환"은, 하나 이상의 아미노산 또는 뉴클레오티드가 각각 다른 아미노산 또는 뉴클레오티드에 의해 대체되는 것을 말한다.
치료적으로
효과적인 양
용어 "치료적으로 효과적인 양"은 SARS-CoV에 의한 감염에 의해 생기는 병태의 예방, 개선 및/또는 치료에 효과적인 것으로 여기에 정의된 바에 따른 결합분자의 양을 말한다.
치료
용어 "치료"는 예방 뿐 아니라 치료적 처리 또는 치유 또는 정지 또는 적어도 질병의 진행의 지연을 위한 예방적 조치를 말한다. 치료가 필요하다는 것은 SARS-CoV에 의한 감염이 예방되어져야 하는 것 뿐 아니라 SARS-CoV에 의한 감염으로 인한 병태가 이미 가해지 것을 포함한다. SARS-CoV의 감염으로부터 부분적으로 또는 완전히 회복된 개체도 역시 치료가 필요할 수 있다. 예방은 SARS-CoV의 억제 또는 감소 또는 하나 이상의 SARS-CoV에 의한 감염과 관련된 증후근의 개시, 전개 또는 진행의 억제 및 감소를 포함한다.
벡터
용어 "벡터"는 복제되어질, 그리고 몇몇 경우에는 발현되어질 숙주에 도입되도록 하기 위해 제2 핵산 분자가 삽입될 수 있는 핵산분자를 말한다. 다시 말하면, 벡터는 그것이; 연결되어 있는 핵산 분자를 이송할 수 있다. 발현벡터 뿐만 아니라 클로닝 벡터는 여기서 사용되는 바와 같이 용어 "벡터"에 의해 의도된다. 벡터는 플라즈미드, 코스미드, 세균성 인공염색체(BAC) 및 이스트 인조염색체(YAC), 및 박테리오파아지 또는 식물 또는 동물(인간 포함)로부터 유래된 벡터를 포함하지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다. 벡터는 제안된 숙주에 의해 인식된 복제물의 기원 및 발현 벡터의 경우, 프로모터와 숙주에 의해 인식된 다른 조절 영역을 포함한다. 제2 핵산 분자를 함유하는 벡터는 변형, 트란스펙션, 또는 바이러스성 도입 메카니즘의 사용에 의해 세포에 도입된다. 어느 벡터는 그들이 도입되는 숙주 세포에서 독립적인 복제를 할 수 있다(예를 들면, 복제의 세균성 기원을 갖는 벡터는 세균에 복제될 수 있다). 다른 벡터는 숙주에 도입된 후 숙주의 게놈으로 통합될 수 있고, 그것에 의해 숙주 게놈에 따라 복제된다.
발명의 요약
본 발명은 SARS-CoV에 특이적으로 결합할 수 있는 결합분자를 제공한다. 바람직한 구현예에서, 상기 결합분자는 인간 결합분자이다. 더우기, 본 발명은 적어도 결합분자의 결합영역을 암호화하는 핵산분자에 관한 것이다. 본 발명은 추가로, SARS-CoV로 인한 병태를 갖거나 또는 진행 위험이 있는 개체의 예방 및/또는 치료에 본 발명의 결합분자를 사용하는 것을 제공한다. 그 밖에, 본 발명은 SARS-CoV의 진단/검출에 본 발명의 결합분자를 사용하는 것을 포함한다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 제1 면에서, 본 발명은 SARS-CoV에 특이적으로 결합할 수 있는 결합분자를 포함한다. 결합분자는 활성화된 또는 불활성화된/감쇄된 형태로 SARS-CoV에 특이적으로 결합할 수 있다. 바이러스를 불활성화/감쇄하는 방법은 본 분야에 잘 알려져 있고, 가열 불활성화, UV 조사에 의한 불활성화, 감마선 조사에 의한 불활성화를 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 또한, 결합 분자는 그중에서도 SARS-CoV로부터 유래된 하나 이상의 단백질 및/또는 (폴리)펩티드의 제제와 같은 SARS-CoV의 하나 이상의 단편에 특이적으로 결합할 수 있다. SARS의 치료 및/또는 예방방법을 위해, 결합분자는 바람직하기는 표면접근성 단백질에 특이적으로 결합할 수 있고, 이것은 내부 및 외부 막 단백질, 세포벽에 고착하는 단백질, 및 전위 분비 단백질을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. SARS-CoV의 표면 접근성 단백질은 스파이크 단백질, 막(매트릭스) 단백질, (소)외포단백질, Orf 3, orf 4, Orf 7, Orf 8, Orf 9, Orf 10 및 Orf 14를 포함하지만 이것으로 제한되는 것은 아니다. 진단 목적을 위해, 결합분자는 또한 SARS-CoV의 표면에 존재하지 않는 단백질에 특이적으로 결합할 수 있을 것이다. 그러므로, 뉴클레오캡시드(N) 단백질, Orf 11 및 Orf 13을 포함하는 단백질이 사용될 수 있지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. SARS-CoV의 여러 공지된 균주의 단백질과 유력한 단백질의 아미노산 서열은 EMBL-데이타베이스 및/또는 다른 데이타베이스에서 발견될 수 있다. 예를 들면, SARS 코로나바이러스 Urbani의 완전한 게놈은 EMBL-데이타베이스에서 수탁번호 AY278741로 발견되고, SARS 코로나바이러스 HSR 1의 완전한 게놈은 수탁번호 AY323977로 발견되고, SARS 코로나바이러스 Frankfurt 1의 완전게놈은 수탁번호 AY291315에서 발견되고 그리고 SARS 코로나바이러스 TOR2의 완전 게놈은 수탁번호 AY274119로 발견될 수 있다. 바람직하기는, 단편은 적어도 본 발명의 결합 분자에 의해 인식되는 항원성 결정기를 포함할 수 있다. 여기서 사용되는 "항원성 결정기"는 SARS-CoV(폴리)펩티드, 단백질, 당단백질, 그들의 동족체 또는 단편과 같은 모이어티이고, 이것은 본 발명의 결합분자에 검출가능한 항원-결합 분자 복합체를 형성하기에 충분히 고친화적으로 결합할 수 있다.
본 발명에 따른 결합분자는 바람직하기는 인간 결합분자이고, 바람직하기는 인간 모노클로날 항체이다. 이들은 폴리클로날 또는 모노클로날 항체, 특히 인간 모노클로날 항체와 같은 완전한 면역글로불린 분자일 수 있고, 또는 결합분자는 Fab, F(ab') F(ab')2, Fv, dAb, Fd, 상보적 결정영역(CDR) 단편, 단일-사슬 항체(scFv), 이가 단일-사슬 항체, 단일-사슬 파아지 항체, 다이아바디(diabodies), 트리아바디(triabodies), 테트라바디(tetrabodies) 및 적어도 SARS-Cov 또는 그것의 단편에 특이적 항원을 제공하기에 충분한 면역글로불린의 단편을 함유하는 (폴리)펩티드를 포함하는 항원-결합 단편일 수 있지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 결합분자는 비-단리된 또는 단리된 형태로 사용될 수 있다. 더우기, 본 발명의 결합 분자는 단독으로 또는 적어도 하나의 결합분자(또는 그것의 변이체 또는 단편)를 포함하는 혼합물로 사용될 수 있다. 다시 말하면, 결합분자는 조합물, 예를 들면, 두개 이상의 결합분자, 변이체 또는 그것의 단편을 포함하는 약제학적 조성물로 사용될 수 있다. 예를 들면, 다른, 그러나 상보적 활성을 갖는 결합 분자들은 원하는 예방, 치료 또는 진단 효과를 얻기 위해 단일 치료법에 조합될 수 있지만, 선택적으로, 동일한 활성을 갖는 결합분자들도 역시 원하는 예방, 치료 또는 진단 효과를 얻기 위해 단일 치료법에 조합될 수 있다. 혼합물은 추가로 적어도 하나의 다른 치료제를 포함할 수 있다. 바람직하기는, 치료제는 SARS-CoV로 인한 병태의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
통상적으로, 본 발명에 따른 결합분자는 그들의 결합 파트너, 즉 SARS-CoV 또는 그것의 단편에 0.2×10-4M, 1.0×10-5M, 1.0×10-6M, 1.0×10-7 M 미만, 바람직하기는 1.0×10-8M 미만, 더욱 바람직하기는 1.0×10-9M 미만, 더욱 바람직하기는 1.0×10-10M 미만, 더욱 바람직하기는 1.0×10-11M 미만, 및 가장 바람직하기는 1.0×10-12M 미만의 친화력 상수로 결합할 수 있다. 친화력 상수는 항체 이소타입에 따라 변할 수 있다. 예를 들면, IgM 이소타입의 결합친화력은 적어도 1.0×10-7M 의 결합 친화력을 말한다. 결합 친화력은 예를 들면, 표면 플라즈몬 공명, 즉, 예를 들면 BIACORE 시스템(Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Sweden)을 사용하여 생체 센서 매트릭스 내의 단백질 농도중 변화의 검출에 의해 실시간 생체특이적 상호작용의 분석을 허용하는 광학 현상을 이용하여 측정될 수 있다.
본 발명에 따른 결합 분자는 예를 들면, 샘플에서와 같이 가용성 형태로 SARS-CoV에 결합될 수 있고, 또는 미세 역가 플레이트, 막 및 비드 등과 같은 담체 또는 기질에 결합 또는 부착된 SARS-CoV에 결합될 수 있다. 담체 또는 기질은 유리, 플라스틱(예를 들면 폴리스티렌), 다당류, 나일론, 니트로셀룰로스, 또는 테프론 등으로 이루어질 수 있다. 이와 같은 지지체의 표면은 고형 또는 다공성일 수 있고 어느 통상의 형태일 수 있다. 또한, 결합분자는 순수/단리 또는 비-순수/비-단리된 형태로 SARS-CoV에 결합될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 결합분자는 SARS-CoV 감염성을 중화시킨다. 이것은 숙주세포 상의 가능한 수용체에 SARS-CoV의 부착을 막거나, 또는 세포의 세포질로의 RNA의 방출을 억제하거나 또는 RNA 잔사 또는 번역을 막음으로써 달성될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 결합분자는 상기 결합분자의 부재시 SARS-CoV에 의한 숙주세포의 감염과 비교하여, SARS-CoV가 숙주세포를 감염하는 것을 적어도 99%, 적어도 95%, 적어도 90%, 적어도 85%, 적어도 80%, 적어도 75%, 적어도 70%, 적어도 60%, 적어도 50%, 적어도 45%, 적어도 40%, 적어도 35%, 적어도 30%, 적어도 25%, 적어도 20%, 또는 적어도 10% 예방한다. 중화는 예를 들면 여기에 기재된 바와 같이 측정될 수 있다.
SARS-CoV 분자가 그것의 숙주세포 수용체에 결합하는 것을 막지 않지만, SARS-CoV 복제를 억제하거나 또는 하강조절하는 본 발명의 결합분자는 SARS-CoV 감염에 관련된 하나 이상의 증상을 처리, 예방 또는 개선하기 위해 포유동물에 투여될 수 있다. SARS-CoV 복제를 억제하거나 또는 하강조절하는 결합분자의 능력은 본 분야에 알려진 기술에 의해 측정될 수 있고, 예를 들면, SARS-CoV 복제의 억제 또는 하강조절은 포유동물, 바람직하기는 인간의 생리적 샘플에서 SARS-CoV 역가를 검출함에 의해 측정될 수 있다. 본 발명의 결합 분자는 SARS-CoV 복제를, 상기 결합분자의 부재시의 SARS-CoV 복제와 비교하여 적어도 99%, 적어도 95%, 적어도 90%, 적어도 85%, 적어도 80%, 적어도 75%, 적어도 70%, 적어도 60%, 적어도 50%, 적어도 45%, 적어도 40%, 적어도 35%, 적어도 30%, 적어도 25%, 적어도 20%, 또는 적어도 10% 억제하거나 또는 하강조절할 수 있다. 또한, 본 발명의 결합분자는 감싸여진 SARS-CoV의 세포의 용해를 도울 수 있는 결합분자를 고정시키는 보체일 수 있다. 본 발명의 결합 분자는 또한 옵소닌으로 작용할 수 있고 그리고 Fc 또는 C3b 수용체를 통한 그것의 흡수를 촉진시키거나 또는 SARS-CoV를 더욱 쉽게 식균작용화되도록 응집시킴에 의해, SARS-CoV의 식균작용을 증대시킬 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 결합 분자는 적어도 하나의 CDR3 영역, 바람직하기는 중쇄 CDR3 영역을 포함하고, 이것은 SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:76, SEQ ID NO:77, SEQ ID NO:78, SEQ ID NO:291, SEQ ID NO:292, SEQ ID NO:293, SEQ ID NO:294, SEQ ID NO:295, SEQ ID NO:296, SEQ ID NO:297, SEQ ID NO:298, SEQ ID NO:299, SEQ ID NO:300 및 SEQ ID NO:301로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 결합분자는 SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:25, SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:80, SEQ ID NO:82, SEQ ID NO:84, SEQ ID NO:86, SEQ ID NO:303, SEQ ID NO:307, SEQ ID NO:311, SEQ ID NO:315, SEQ ID NO:319, SEQ ID NO:323, SEQ ID NO:327, SEQ ID NO:331, SEQ ID NO:335, SEQ ID NO:339, SEQ ID NO:343, SEQ ID NO:347, SEQ ID NO:351, SEQ ID NO:355, SEQ ID NO:359, SEQ ID NO:363, SEQ ID NO:367, SEQ ID NO:371, SEQ ID NO:375, SEQ ID NO:379, SEQ ID NO:383, SEQ ID NO:387, SEQ ID NO:391, SEQ ID NO:395, SEQ ID NO:399, SEQ ID NO:403, SEQ ID NO:407, SEQ ID NO:411, SEQ ID NO:415, SEQ ID NO:419, SEQ ID NO:423, SEQ ID NO:427, SEQ ID NO:431, SEQ ID NO:435, SEQ ID NO:439, SEQ ID NO:443, SEQ ID NO:447, SEQ ID NO:451, SEQ ID NO:455 및 SEQ ID NO:459 로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄를 포함한다.
추가의 구현예에서, 본 발명에 따른 결합분자는 SEQ ID NO:15의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:41의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:17의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:41의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:19의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:41의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:21의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:41의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:23의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:43의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:25의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:41의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:27의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:41의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:29의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:41의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:31의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:41의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:33의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:45의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:35의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:41의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:37의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:41의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:39의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:45의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:80의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:41의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:82의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:41의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:84의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:88의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:86의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:41의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:303의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:305의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:307의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:309의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:311의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:313의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:315의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:317의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:319의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:321의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:323의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:325의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:327의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:329의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:331의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:333의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:335의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:337의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:339의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:341의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:343의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:345의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:347의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:349의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:351의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:353의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:355의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:357의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:359의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:361의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:363의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:365의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:367의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:369의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:371의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:373의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:375의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:377의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:379의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:381의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:383의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:385의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:387의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:389의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:391의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:393의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:395의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:397의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:399의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:401의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:403의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:405의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:407의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:409의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:411의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:413의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:415의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:417의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:419의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:421의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:423의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:425의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:427의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:429의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:431의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:433의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:435의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:437의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:439의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:441의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:443 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:445의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:447의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:449의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:451의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:453의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, SEQ ID NO:455의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:457의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬, 또는 SEQ ID NO:459의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:461의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 포함한다.
본 발명의 구현예에서, SARS-CoV 중화활성을 갖는 결합분자는 적어도, SEQ ID NO:11 및 SEQ ID NO:12로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산을 포함하는 CDR3 영역, 바람직하기는 중사슬 CDR3 영역을 포함하는 결합분자이다. 추가의 구현예에서, SARS-CoV 중화활성을 갖는 결합분자는 SEQ ID NO:35 및 SEQ ID NO:37로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산을 포함하는 가변 중사슬을 포함하는 결합분자이다. 또 다른 추가의 구현예에서, SARS-CoV 중화활성을 갖는 결합분자는 SEQ ID NO:35의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:41의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬 또는 SEQ ID NO:37의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:41의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬 CDR3 영역을 포함하는 결합분자이다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 SARS-CoV 중화활성을 갖는 결합분자는 IgG1 또는 IgA(예를 들면, 점막 투여용) 포맷으로 투여된다.
본 발명의 다른 면은 여기에 정의된 바와 같이 결합 분자의 기능적 변이체를 포함한다. 분자들은, 변이체들이 SARS-CoV 또는 그것의 단편에 특이적으로 결합하기 위해 부모 결합분자와 경쟁할 수 있다면, 본 발명에 따른 결합 분자의 기능적 변이체라고 간주된다. 다시 말하면, 기능적 변이체가 SARS-CoV 또는 그것의 단편에 여전히 결합할 수 있다. 기능적 변이체는 1차 구조적 서열이 실질적으로 유사한 유도체들을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니고, 그러나 예를 들면 인 비트로 또는 인 비보 변형, 화학약품 및/또는 생화학 약품을 포함하며, 이들은 부모 결합분자에서는 발견되지 않는다. 이와 같은 변형에는 무엇보다도, 아세틸화, 아실화, ADP-리보실화, 아미드화, 플라빈의 공유결합, 헴 모이어티의 고유결합, 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 유도체의 공유결합, 지질 또는 지질 유도체의 공유결합, 포스포티딜이노시톨의 공유결합, 가교, 고리화, 이황화결합 형성, 탈메틸화(demethylation), 공유 가교 결합의 형성, 시스틴의 형성, 피로글루타메이트의 형성, 포르밀화, 수산화, 요오드화, 메틸화, 미리스토일화, 산화, 페길화, 단백질분해, 인산화, 프레닐화(prenylation), 라세미화, 셀레노일화, 황산화, 아르기닐화와 같은 아미노산의 단백질로의 전사-RNA 매개변형, 편재화 등을 포함한다.
선택적으로, 기능적 변이체는 부모 결합분자의 아미노산 서열과 비교하여 하나 이상의 아미노산의 치환, 삽입, 결실 또는 그들의 조합을 함유하는 아미노산 서열을 포함하는 본 발명에 정의된 바와 같은 결합분자일 수 있다. 더우기, 기능적 변이체는 아미노 또는 카르복시 말단 어느 것 또는 모두에서 아미노산 서열의 절단체(truncation)를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 기능적 변이체는 부모 결합분자와 비교하여 동일하거나 다른, 더 높거나 낮은 결합 친화력을 가질 수 있지만, 여전히 SARS-CoV 또는 그것의 단편에 결합할 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 기능적 변이체는 부모 결합 분자와 비교하여 SARS-CoV 또는 그것의 단편에 대해 증가된 또는 감소된 결합 친화력을 가질 수 있다. 바람직하기는 골격구조, 초가변(hypervariable) 영역, 특히 CDR3 영역을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아닌 가변 영역의 아미노산 서열이 변형된다. 일반적으로, 경사슬 및 중사슬 가변 영역은 3개의 CDR을 포함하는, 3개의 초가변 영역 및 더욱 보존된 영역, 소위 골격 영역(FRs)을 포함한다. 초가변 영역은 CDRs로부터의 아미노산 잔기와 초가변 루프로부터의 아미노산 잔기를 포함한다. 본 발명의 범위에 속하기 위한 기능적 변이체는 본 명세서에 정의된 바와 같은 부모 결합 분자와, 적어도 약 50%~약 99%, 바람직하기는 적어도 약 60% ~ 약 99%, 더욱 바람직하기는 적어도 약70% ~ 약 99%, 더욱 바람직하기는 적어도 약 80% ~ 약 99%, 더욱 바람직하기는 약 90% ~ 약 99%, 특히 적어도 약 95% ~ 99%, 및 특히 적어도 약 97% ~ 약 99% 아미노산 서열 동질성을 갖는다. 컴퓨터 알고리즘, 무엇보다도 본 분야의 당업자들에게 알려진 Gap 또는 Bestfit를, 비교되어질 아미노산 서열을 최적으로 배열하고 유사하거나 또는 동일한 아미노산 잔기를 정의하기 위해 사용할 수 있다. 기능적 변이체는 부모 결합분자 또는 그것의 일부를, 에러가 많은 PCR, 올리고머뉴클레오티드-지향 돌연변이생성 및 부위-지향 돌연변이생성을 포함하는 공지의 일반 분자생물학적 방법에 의해 변화시킴으로써 얻을 수 있지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 이와 같은 중화활성은 부모 결합분자와 비교하여 더 높거나 낮을 수 있다. 또한, 기능적 변이체는 SARS-CoV 복제를 억제하거나 하강조절할 수 있고, 포장된 SARS-CoV의 세포질 용해를 도울 수 있는 결합분자를 고정하는 보체이고 및/또는 옵소닌으로 작용할 수 있고 그리고 Fc 또는 C3b 수용체를 통한 그것의 흡수를 촉진시키거나 또는 SARS-CoV를 더욱 쉽게 식균작용화 되도록 응집시킴에 의해, SARS-CoV의 식균작용을 증대시킬 수 있다.
또 다른 면에서, 본 발명은 면역컨쥬게이트, 즉 여기서 정의된 바와 같은 적어도 하나의 결합 분자 또는 그것의 기능적 변이체를 포함하고 그리고 추가로, 무엇보다도 검출가능 모이어티/약제와 같은, 적어도 하나의 태그를 포함하는 분자를 포함한다. 또한, 본 발명에서 고려되는 것은 본 발명에 따른 면역컨쥬게이트의 혼합물 또는 본 발명에 따른 적어도 하나의 면역 컨쥬게이트와 치료적 약제 또는 또 다른 결합 분자와 같은 다른 분자 또는 면역컨쥬게이트의 혼합물이다. 추가의 구현예에서, 본 발명의 면역컨쥬게이트는 하나 이상의 태그를 포함할 수 있다. 이들 태그들은 동일하거나 또는 서로 구별할 수 있고 결합분자에 비-공유적으로 연결/컨쥬게이트 될 수 있다. 태그는 또한 공유결합, 이들에 제한되지는 않지만, 이황화결합, 수소결합, 정전기적 결합, 재조합 융합 및 구조적 결합을 통해 결합분자에 직접적으로 연결/컨쥬게이트될 수 있다. 선택적으로, 태그(들)은 하나 이상의 연결화합물에 의해 결합분자에 연결/컨쥬게이트될 수 있다. 태그를 결합분자에 컨쥬게이트하는 기술은 당업자들에게 잘 알려져 있다.
본 발명의 면역컨쥬게이트의 태그는 치료적 약제일 수 있지만, 바람직하기는 이들은 검출가능한 모이어티/약제이다. 검출가능한 약제를 포함하는 면역컨쥬게이트는 진단적으로 사용될 수 있다. 예를 들면, 개체가 SARS-CoV에 의해 감염되었는지를 평가하거나 또는 임상적 시험과정의 일부로서 SARS-CoV 감염의 전개 또는 진행을 모니터하기 위해, 예를 들면 제공된 치료 처방계획의 효율성을 결정하기 위해, 진단적으로 사용될 수 있다. 그러나, 이들은 또한 다른 검출 및/또는 분석 및/도는 진단목적을 위해 사용될 수 있다. 검출가능한 모이어티/약제는 효소, 보결분자단, 형광물질, 발광물질, 생물발광물질, 방사성 물질, 양전자 방출금속, 및 비방사성 파라마그네틱 금속이온을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
검출 및/또는 분석 및/또는 진단 목적을 위해 결합분자를 라벨하는데 사용되는 태그는 특정 검출/분석/진단 기술 및/또는 사용되는 방법, 그중에서도 (조직)샘플의 면역조직화학적 염색, 유동세포계측법, 주사레이저세포계측법, 형광면역분석, 효소-연결 면역흡착제 분석(ELISA's), 방사면역분석(RIA's), 생검, 예를 들면 중화분석), 웨스턴 블로팅 응용법 등에 의존한다. 조직 샘플의 면역조직화학적 염색을 위해 바람직한 태그는 검출가능한 산물의 생산 및 국소침착을 촉매화하는 효소이다. 통상적으로 면역조직화학적 가시화를 허용하기 위한 결합분자에 컨쥬게이트되는 효소는 잘 알려져 있고, 아세틸콜린스테라제, 알칼리성 포스파타제, 베타-갈락토시다제, 글루코스 옥사다제, 서양고추냉이 퍼옥시다제, 및 우레아제를 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 가시적으로 검출가능한 산물의 생산 및 침착을 위한 통상의 기질은 o-니트로페닐-베타-D-갈락토피라노시스(ONPG), o-페닐렌디아민 디히드로클로라이드(OPD), p-니트로페닐포스페이트(PNPP), p-니트로페닐-베타-D-갈라코피라노시스(PNPG), 3'3'-디아미노벤지딘(DAB), 3-아미노-9-에틸카르바졸(AEC), 4-클로로-1-나프톨(CN), 5-브로모-4-클로로-3-인돌릴 포스페이트(BCIP), ABTS, BluoGal, 인도니트로테트라졸륨(INT), 니트로블루 테트라졸륨 클로라이드(NBT), 페나진 메토술페이트(PMS), 페놀프탈레인 모노포스페이트(PMP), 테트라메틸 벤지딘(TMB), 테트라니트로블루테트라졸륨(TNBT), X-Gal, X-Gluc, 및 X-글루코시드를 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 국소침착을 위한 산물을 생산하는데 사용될 수 있는 다른 기질은 발광 기질이다. 예를 들면, 과산화수소의 존재하에, 서양고추냉이 퍼옥시다제는 루미놀과 같은 시클릭디아실히드라지드의 산화를 촉매화할 수 있다. 그 다음, 본 발명의 면역컨쥬게이트의 결합분자는 콜로이드 금을 사용하여 라벨되거나 또는 33P, 32P, 35S, 3H 및 125I와 같은 방사성 동위원소로 라벨될 수 있다. 본 발명의 결합분자는 본 분야에 잘 알려져 있는 방법에 의해 킬레이트화제를 통해 직접 또는 간접적으로 방사성핵종에 부착될 수 있다.
본 발명의 결합분자가 유동세포계측법, 주사레이저세포계측법 또는 형광면역분석에 사용될 때, 그들은 유용하게 형광단으로 라벨될 수 있다. 본 발명의 결합 분자를 형광적으로 라벨링하는데 유용한 형광단의 광범위한 다양성은 Alexa Fluor 및 Alexa Fluor&commat 염료, BODIPY 염료, 케스케이드 블루, 케스케이드 옐로우, Dansyl, 리사민 로다민 B, 마리나 블루, 오레곤 그린 488, 오레곤 그린 514, 패시픽 블루, 로다민 6G, 로다민 그린, 로다민 레드, 테트라메틸로다민, Cy2, Cy3, Cy3.5, Cy5, Cy5.5, Cy7, 플루오레세인 이소티오시아네이트(FITC), 알로피코시아닌(APC), R-피코에리트린(PE), 페리디닌 크로로필 프로테인(PerCP), 텍사스 레드, PerCP-Cy5.5, PE-Cy5, PE-Cy5.5, PE-Cy7, PE-텍사스 레드, 및 PAC-Cy7과 같은 형광공명에너지 직렬 형광단을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 결합분자가 라벨된 아비딘, 스트렙타비딘, 캡타비딘 또는 뉴크라비딘을 사용한 2차 검출을 위해 사용될 때, 결합분자는 알맞은 보결분자단 복합체를 형성하기 위해 비오틴으로 라벨될 수 있다.
본 발명의 면역컨쥬게이트가 인비보 진단용도로 사용되는 경우, 결합 분자는 가돌리늄 디에틸렌트리아민펜타아세트산과 같은 자기공명영상(MRI) 조영제에, 초음파 조영제에, 또는 X-선 조영제에 컨쥬게이트되거나 또는 방사성 동위 라벨화됨으로써 검출가능하게 될 수 있다.
알맞은 발광물질은 루미놀을 포함하지만 이것으로 제한되는 것은 아니고, 알맞은 생물발광 물질은 루시퍼라제, 루시페린 및 에쿼린을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 결합분자, 기능적 변이체 또는 면역컨쥬게이트는 고형 지지체에 부착될 수 있고, 이것은 특히 SARS-CoV 또는 그것의 단편의 인 비트로 면역조사 또는 정제에 유용하다. 이와 같은 고형 담체는 다공성 또는 비다공성, 평면 또는 비평면일 수 있고, 유리, 셀룰로스, 폴리아크릴아미드, 나일론, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드 또는 폴리프로필렌 지지체를 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 결합분자는 또한 예를 들면, 면역친화성 크로마토그래피를 위해 NHS-활성 세파로스 또는 CNBr-활성 세파로스와 같은 여과 매질에 컨쥬게이트될 수 있다. 이들은 또한 파라마그네틱 마이크로스피어에, 통상적으로 비오틴-스트렙타비딘 상호작용에 의해 연결될 수 있다. 마이크로스피어는 SARS-CoV 또는 그것의 단편을 SARS-CoV 또는 그것의 단편을 함유하는 샘플로부터 단리시키기 위해 사용될 수 있다. 또 다른 예로서, 본 발명의 결합 분자는 ELISA용 미세역가 플레이트의 표면에 유용하게 부착될 수 있다.
본 발명의 결합분자 또는 그것의 기능적 단편은 정화를 용이하게 하기 위해 펩티드와 같은 마커 서열에 융합될 수 있다. 예로는 헥사-히스티딘 태그, 헤마글루티닌(HA) 태그, myc 태그 또는 플래그 태그를 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
선택적으로, 항체는 항체 헤테로컨쥬게이트를 형성하기 위해 제2 항체에 컨쥬게이트될 수 있다. 또 다른 면에서, 본 발명의 결합분자는 하나 이상의 항원에 컨쥬게이트/부착될 수 있다. 바람직하기는, 이들 항원은 결합분자-항원 컨쥬게이트가 투여되는 개체의 면역시스템에 의해 인식되는 항원이다. 항원은 동일할 수 있지만, 또한 서로 다를 수 있다. 항원과 결합분자를 부착하기 위한 컨쥬게이션 방법은 본 분야에 잘 알려져 있고, 가교-연결 약제의 사용을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 결합분자는 SARS-CoV에 결합되고 결합분자에 부착된 항원은 컨쥬게이트 상에 강력한 T세포 공격을 개시하고 이것은 마침내는 SARS-CoV의 파괴를 가져올 것이다.
예를 들면, 링커를 통한 직접 또는 간접적인 컨쥬게이트에 의해 화학적으로 면역컨쥬게이트를 생산한 후, 면역컨쥬게이트는 본 발명의 결합분자와 알맞은 태그를 포함하는 융합 단백질로서 생산될 수 있다. 융합단백질은 본 분야에 알려진 방법 예를 들면, 알맞은 태그를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자를 구조화하고 그리고 나서 핵산분자를 발현함으로써 재조합적으로 생산될 수 있다.
본 발명의 또 다른 면은 적어도 본 발명에 따른 결합분자 또는 그것의 단편을 암호화하는 핵산분자를 제공하는 것이다. 이와 같은 핵산 분자는 클로닝 목적을 위한 중간체로서, 예를 들면 상기 친화성 성숙의 과정에 사용될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 핵산분자는 단리되거나 또는 정제된다.
당업자는 이들 핵산분자의 기능적 변이체가 본 발명의 일부로서 의도된다는 것을 이해할 것이다. 기능적 변이체는, 부모 핵산분자로부터 번역된 것과 동일한 아미노산 서열을 제공하기 위해, 표준 유전자코드를 사용하여 직접적으로 번역될 수 있는 핵산서열이다.
바람직하기는, 핵산분자는 CDR3 영역, 바람직하기는, SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:75, SEQ ID NO:76, SEQ ID NO:77, SEQ ID NO:78 SEQ ID NO:291, SEQ ID NO:292, SEQ ID NO:293, SEQ ID NO:294, SEQ ID NO:295, SEQ ID NO:296, SEQ ID NO:297, SEQ ID NO:298, SEQ ID NO:299, SEQ ID NO:300 및 SEQ ID NO:301로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 중사슬 CDR3 영역을 포함하는 결합분자를 암호화한다.
더욱 바람직하기는 핵산분자는 SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:25, SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:80, SEQ ID NO:82, SEQ ID NO:84, SEQ ID NO:86, SEQ ID NO:303, SEQ ID NO:307, SEQ ID NO:311, SEQ ID NO:315, SEQ ID NO:319, SEQ ID NO:323, SEQ ID NO:327, SEQ ID NO:331, SEQ ID NO:335, SEQ ID NO:339, SEQ ID NO:343, SEQ ID NO:347, SEQ ID NO:351, SEQ ID NO:355, SEQ ID NO:359, SEQ ID NO:363, SEQ ID NO:367, SEQ ID NO:371, SEQ ID NO:375, SEQ ID NO:379, SEQ ID NO:383, SEQ ID NO:387, SEQ ID NO:391, SEQ ID NO:395, SEQ ID NO:399, SEQ ID NO:403, SEQ ID NO:407, SEQ ID NO:411, SEQ ID NO:415, SEQ ID NO:419, SEQ ID NO:423, SEQ ID NO:427, SEQ ID NO:431, SEQ ID NO:435, SEQ ID NO: 439, SEQ ID NO:443, SEQ ID NO:447, SEQ ID NO:451, SEQ ID NO:455 및 SEQ ID NO:459로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬을 포함하는 결합분자를 암호화한다.
또 다른 구현예에서, 핵산분자는 SEQ ID NO:15의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:41의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 포함하는 결합분자를 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:17의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:41의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:19의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:41의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:21의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:41의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:23의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:43의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:25의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:41의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:27의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:41의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:29의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:41의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:31의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:41의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:33의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:45의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:35의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:41의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:37의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:41의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:39의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:45의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:80의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:41의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:82의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:41의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:84의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:88의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:86의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:41의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:303의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:305의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:307의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:309의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:311의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:313의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:315의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:317의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:319의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:321의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:323의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:325의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:327의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:329의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:331의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:333의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:335의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:337의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:339의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:341의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:343의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:345의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:347의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:349의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:351의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:353의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:355의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:357의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:359의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:361의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:363의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:365의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:367의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:369의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:371의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:373의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:375의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:377의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:379의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:381의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:383의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:385의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:387의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:389의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:391의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:393의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:395의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:397의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:399의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:401의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:403의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:405의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:407의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:409의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:411의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:413의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:415의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:417의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:419의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:421의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:423의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:425의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:427의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:429의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:431의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:433의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:435의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:437의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:439의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:441의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:443의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:445의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:447의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:449의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:451의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:453의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:455의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:457의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화하거나, 또는 그들은 SEQ ID NO:459의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중사슬과 SEQ ID NO:461의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경사슬을 암호화한다.
본 발명의 특정 구현예에서, 본 발명의 결합분자의 가변 중사슬을 암호화하는 핵산분자는 SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:26, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:79, SEQ ID NO:81, SEQ ID NO:83, SEQ ID NO:85, SEQ ID NO:302, SEQ ID NO:306, SEQ ID NO:310, SEQ ID NO:314, SEQ ID NO:318, SEQ ID NO:322, SEQ ID NO:326, SEQ ID NO:330, SEQ ID NO:334, SEQ ID NO:338, SEQ ID NO:342, SEQ ID NO:346, SEQ ID NO:350, SEQ ID NO:354, SEQ ID NO:358, SEQ ID NO:362, SEQ ID NO:366, SEQ ID NO:370, SEQ ID NO:374, SEQ ID NO:378, SEQ ID NO:382, SEQ ID NO:386, SEQ ID NO:390, SEQ ID NO:394, SEQ ID NO:398, SEQ ID NO:402, SEQ ID NO:406, SEQ ID NO:410, SEQ ID NO:414, SEQ ID NO:418, SEQ ID NO:422, SEQ ID NO:426, SEQ ID NO:430, SEQ ID NO:434, SEQ ID NO:438, SEQ ID NO:442, SEQ ID NO:446, SEQ ID NO:450, SEQ ID NO:454 및 SEQ ID NO:458로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 본 발명의 결합분자의 가변 경사슬을 암호화하는 핵산분자는 SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:87, SEQ ID NO:304, SEQ ID NO:308, SEQ ID NO:312, SEQ ID NO:316, SEQ ID NO:320, SEQ ID NO:324, SEQ ID NO:328, SEQ ID NO:332, SEQ ID NO:336, SEQ ID NO:340, SEQ ID NO:344, SEQ ID NO:348, SEQ ID NO:352, SEQ ID NO:356, SEQ ID NO:360, SEQ ID NO:364, SEQ ID NO:368, SEQ ID NO:372, SEQ ID NO:376, SEQ ID NO:380, SEQ ID NO:384, SEQ ID NO:388, SEQ ID NO:392, SEQ ID NO:396, SEQ ID NO:400, SEQ ID NO:404, SEQ ID NO:408, SEQ ID NO:412, SEQ ID NO:416, SEQ ID NO:420, SEQ ID NO:424, SEQ ID NO:428, SEQ ID NO:432, SEQ ID NO:436, SEQ ID NO:440, SEQ ID NO:444, SEQ ID NO:448, SEQ ID NO:452, SEQ ID NO:456 및 SEQ ID NO:460으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
본 발명의 다른 면은 벡터, 즉 본 발명에 따른 하나 이상의 핵산 분자를 포함하는 핵산 구조물을 제공하는 것이다. 벡터는 플라즈미드, 그중에서도 F, R1, RP1, Co1, pBR322, TOL, Ti 등; 코스미드; 람다, 람도이드(lambdoid), M13, Mu, P1 P22, Qμ, T-even, T2, T4, T7 등과 같은 파아지; 식물 바이러스, 그중에서도 알팔파 모자이크 바이러스(alfalfa mosaic virus), 브로모바이러스(bromovirus), 캐필로바이러스(capilloivirus), 카를라바이러스(carlavirus), 카르모바이러스(carmovirus), 카울리바이러스(caulivirus), 클로스테르바이러스(clostervirus), 코모바이러스(comovirus), 크립토바이러스(cryptovirus), 쿠쿠모바이러스(cucumovirus), 디안토바이러스(dianthovirus), 파바바이러스(fabavirus), 피지바이러스(fijivirus), 푸로바이러스(furovirus), 제미나이바이러스(geminivirus), 호르데이바이러스(hordeivirus), 일라르바이러스(ilarvirus), 루테오바이러스(luteovirus), 마클로바이러스(machlovirus), 마라피바이러스(marafivirus), 네크로바이러스(necrovirus), 네포바이러스(nepovirus), 피토렙바이러스(phytorepvirus), 플랜트 라브도바이러스(plant rhabdovirus), 포텍스바이러스(potexvirus), 포티바이러스(potyvirus), 소베모바이러스(sobemovirus), 테뉴이바이러스(tenuivirus), 토바모바이러스(tobamovirus), 토브라바이러스(tobravirus), 토마토 반점 위조바이러스(tomato spotted wilt virus), 톰부스바이러스(tombusvirus), 티모바이러스(tymovirus) 등; 또는 동물 바이러스, 그중에서도 아데노바이러스(adenovirus), 아레나바이러스과(arenaviridae), 바쿨로바이러스과(baculoviridae), 비르나바이러스과(birnaviridae), 부니야바이러스과(bunyaviridae), 칼시바이러스과(calciviridae), 카르디노바이러시스(cardioviruses), 코로나바이러스과(coronaviridae), 코르티코바이러스과(corticoviridae), 시스토바이러스과(cystoviridae), 엡스타인-바르 바이러스(Epstein-Barr virus), 엔테로바이러시스(enteroviruses), 필로바이러스과(filoviridae), 플라비바이러스과(flaviviridae), 족구병 바이러스(Foot-and-Mouth disease virus), 헤파드나바이러스과(hepadnaviridae), 간염 바이러스(hepatitis viruses), 헤르페스바이러스과(herpesviridae), 면역결핍성 바이러스(immunodeficiency viruses), 인플루엔자 바이러스(influenza virus), 이노바이러스과(inovoridae), 이리도바이러스과(iridoviridae), 오르토믹소바이러스과(orthomyxoviridae), 파포바바이러스(papovaviruses), 파라믹소바이러스과(paramyxoviridae), 파르보바이러스과(parvoviridae), 피코르나바이러스과(picornaviridae), 폴리오바이러스(poliovirus), 폴리드나바이러스과(polydnaviridae), 폭스바이러스과(poxviridae), 레오바이러스과(reoviridae), 레트로바이러스(retroviruses), 라브도바이러스과(rhabdoviridae), 리노바이러스(rhinoviruses), 셈리키삼림바이러스(Semliki Forest virus), 테트라바이러스과(tetraviridae), 토가바이러스과(togaviridae), 토로바이러스과(toroviridae), 백시니아 바이러스(vaccinia virus), 수포성 구내염 바이러스(vescular stomatitis virus) 등으로부터 유래될 수 있다. 벡터는 본 발명의 결합분자의 클로닝 및/또는 발현에 사용될 수 있고 그리고 유전자 치료목적으로도 사용될 것이다. 하나 이상의 발현-조절 핵산분자에 작동적으로 연결된 본 발명에 따른 핵산분자를 하나 이상 포함하는 벡터는 또한 본 발명의 범위이다. 벡터의 선택은 다음의 재조합 과정과 사용되는 숙주에 따른다. 숙주세포로의 벡터의 도입은 무엇보다도, 인산칼슘 트란스펙션, 바이러스 감염, DEAE-덱스트란 조절 트란스펙션, 리포펙타민 트란스펙션 또는 전기영동법에 의해 수행될 수 있다. 벡터는 자율적으로 복제되거나 또는 그들이 집적되어져 있는 염색체와 함께 복제될 수 있다. 바람직하기는, 벡터는 하나 이상의 선택 마커를 함유한다. 마커의 선택은 선택된 숙주세포에 의존하며, 이것이 본 분야의 당업자에게 알려진 바와 같이 본 발명에 결정적인 것은 아니다. 그들은 카나마이신, 네오마이신, 퓨로마이신, 히이그로마이신, 제오신, 헤르페스 단순 바이러스로부터의 티미딘 키나제 유전자(HSV-TK), 마우스로부터의 디히드로폴레이트 리덕타제 유전자(dhfr)을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 결합분자를 단리하는데 사용될 수 있는 단백질 또는 펩티드를 암호화하는 하나 이상의 핵산분자에 작동적으로 연결된 상기와 같은 결합분자를 암호화하는 하나 이상의 핵산분자를 포함하는 벡터는 또한 본 발명에 속한다. 이들 단백질 또는 펩티드는 글루타티온-S-트란스퍼라제, 말토스 결합 단백질, 금속-결합 폴리히스티딘, 녹색형광 단백질, 루시퍼라제 및 베타-갈락토시다제를 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
상기 벡터의 하나 이상의 사본을 함유하는 숙주는 본 발명의 추가의 대상이다. 바람직하기는, 숙주는 숙주세포이다. 숙주세포는 포유동물, 식물, 곤충, 균류 또는 세균성 기원의 세포를 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 세균성 세포는 Bacillus, Streptomyces 및 Staphylococcus 속의 여러 종과 같은 그람양성 세균으로부터의 세포 또는 E. Coli 및 Pseudomonas 와 같은 Escherichia 속의 여러 종과 같은 그람 음성 세균으로부터의 세포를 포함하지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다. 균류 세포의 군에서 바람직하기는 이스트 세포가 사용된다. 이스트에서의 발현은 무엇보다도 Pichia pastoris, Saccharomyces cerevisiae 및 Hansenula polymorpha와 같은 이스트 균주를 사용하여 얻어질 수 있다. 더우기, 초파리 및 Sf9의 세포와 같은 곤충 세포가 숙주 세포로 사용될 수 있다. 그 외에, 숙주세포는 산림식물과 같은 작물의 세포와 같은 식물 세포일 수 있고, 또는 곡물 또는 약용식물과 같은 음식 또는 원료를 제공하는 식물의 세포, 또는 관상용식물의 세포 또는 화초구근작물의 세포일 수 있다. 변형(유전자변형) 식물 또는 식물 세포는, 예를 들면 아그로박테리움-매개 유전자 전이, 잎 디스크의 변형, 폴리에틸렌 글리콜-유도 DNA 전이에 의한 원형질체 변형, 전기영동, 고주파분해, 현미주사 또는 볼리스틱 유전자 전이와 같은 공지의 방법에 의해 생산될 수 있다. 추가적으로, 알맞은 발현 시스템은 바쿨로바이러스 시스템일 수 있다. 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포, COS 세포, BHK 세포 또는 바우스(Bowes) 흑색종 세포를 사용한 발현 시스템이 본 발명에 바람직하다. 포유동물 세포는 발현된 단백질에 포유동물 기원의 천연 분자와 거의 유사한 후번역 변형을 제공한다. 본 발명은 인간에게 투여될 수 있는 분자를 다루기 때문에, 완전 인간 발현 시스템이 특히 바람직할 것이다. 그러므로, 더욱 바람직하기는, 숙주 세포는 인간세포이다. 인간 세포의 예는 무엇보다도 HeLa, 911, AT1080, A549, 293 및 HEK293T 세포이다. 바람직한 포유동물 세포는 European Collection of Cell Cultures(EACC), CAMR, Salisbury, Wiltshire SP4 OJG, Great Britain 에 기탁번호 96022940으로 1996년 2월 29일자로 기탁되고 상표명 PER.C6®(PER.C6는 크루셀 홀란드 비.브이.의 등록상표이다)로 시판중인 세포 또는 세포계와 같은 인간 망막세포이다. 이 출원의 목적을 위해, "PER.C6"는 제96022940로 기탁된 세포 또는 원형종, 기탁된 세포의 원형종으로부터의 자손 뿐 아니라, 계대 상류 또는 하류 뿐 아니라, 상기의 유도체를 말한다.
바람직한 구현예에서, 인간 프로듀서 세포는 발현가능 포멧에서 적어도 아데노바이러스 E1 영역을 암호화하는 핵산 서열의 기능적 일부를 포함한다. 더욱 바람직한 구현예에서, 상기 숙주세포는 인간 망막으로부터 유래되고 European Collection of Cell Cultures(EACC), CAMR, Salisbury, Wiltshire SP4 OJG, Great Britain에 기탁번호 96022940으로 1996년 2월 29일자로 기탁되고 상표명 PER.C6TM(PER.C6는 크루셀 홀란드 비.브이.의 등록상표이다)로 시판중인 세포계 및 그것의 유도체와 같은 아데노바이러스 E1 서열을 포함하는 핵산으로 고정화된다. 숙주세포에서 재조합 단백질의 생산은 본 분야에 잘 알려진 방법에 따라 실시될 수 있다. 관심있는 단백질의 생산 플랫폼으로서 상표명 PER.C6TM으로 시판중인 세포의 사용은 그 전체가 본 명세서에 참조로서 병합되어 있는 WO 00/63403에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 결합분자 또는 기능적 변이체의 생산방법은 본 발명의 추가적인 부분이다. 본 방법은 a)본 발명에 따른 숙주를 결합분자 또는 기능적 변이체의 발현을 가져오는 조건하에서 배양하는 단계, 및 b) 임의로, 발현된 결합 분자 또는 기능적 변이체를 회수하는 단계를 포함한다. 발현된 결합분자 또는 그것의 기능적 단편은 세포 프리 추출물로부터 회수될 수 있지만, 바람직하기는 배지로부터 회수된다. 세포 프리 추출물 또는 배지로부터 결합분자와 같은 단백질을 회수하는 방법은 본 분야의 당업자에게 잘 알려져 있다. 상기 방법으로 얻을 수 있는 결합분자 또는 그들의 기능적 유도체들은 또한 본 발명의 일부이다.
선택적으로, 숙주 세포와 같은, 숙주에서의 발현에 이어서, 본 발명의 결합분자 또는 그들의 기능적 변이체는 통상의 펩티드 합성기에 의해 또는 본 발명에 따른 DNA 분자로부터 유래된 RNA 핵산분자를 사용한 세포-프리 번역 시스템에서 생산될 수 있다. 상기 합성생산법 또는 세포-프리 번역 시스템에 의해 얻을 수 있는 바와 같은 결합분자 또는 그것의 기능적 유도체는 또한 본 발명의 일부이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 인간 결합 분자는 유전자 변이 비-인간, 그중에서도 토끼, 염소 또는 소와 같은 포유동물에서도 생산될 수 있고, 예를 들면 그것의 우유로 분비된다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 결합분자, 바람직하기는 SARS-CoV 또는 단편에 특이적으로 결합되는 인간 결합분자는, 예를 들면 유전자 변이 마이스 또는 토끼와 같은 유전자 변이 비-인간 포유동물에 의해 생성될 수 있고, 이것은 인간 면역글로불린 유전자를 발현한다. 바람직하기는, 유전자 변이 비-인간 포유동물은 상기 인간 결합 분자의 전체 또는 일부를 암호화하는 인간 중사슬 트란스유전자와 인간 경사슬 트란스유전자를 포함하는 게놈을 갖는다. 유전자 변이 비-인간 포유동물은 SARS-CoV 또는 그것의 단편의 정제된 또는 풍부한 제제로 면역화될 수 있다. 비-인간 포유동물을 면역화하기 위한 프로토콜은 본 분야에 잘 알려져 있다. 그 내용이 여기에 참조로서 기재된 Using Antibodies: A Laboratory Manual, Edited by :E.Harlow, D. Lane(1998), Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York 및 Current Protocols in Immunology, Edited By:J.E. Coligan, A.M. Kruisbeek, D.H. margulies, E.M. Shevach, W. Strober(2001), John Wiley & Sons Inc., New York을 참조하라. 면역프로토콜은 종종 프로인트 완전 보조액과 프로인트 불완전 보조액과 같은 보조액을 갖거나 또는 갖지 않는 다중 면역을 포함하지만, 또한 네이크된 DNA 면역을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 인간 결합분자는 유전자도입 동물로부터 유래된 B 세포 또는 플라즈마 세포에 의해 생성된다. 또 다른 구현예에서, 인간 결합분자는 상기 유전자 변이 비-인간 동물에서부터 얻어진 B 세포의 고정화된 세포에의 융합에 의해 제조되는 하이브리도마에 의해 생산된다. 상기 유전자 변이 비-인간 포유동물로부터 얻을 수 있는 B 세포, 플라즈마 세포 및 하이브리도마와 상기 유전자 변이 비-인간 포유동물, B-세포, 플라즈마 세포 및 하이브리도마로부터 얻을 수 있는 인간 결합분자는 또한 본 발명의 일부이다.
추가의 면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 결합분자, 바람직하기는 인간 모노클로날 항체 또는 그것의 단편과 같은 인간 결합분자 또는 본 발명에 따른 핵산분자를 동정하는 방법을 제공하고 a)결합분자, 바람직하기는 인간 결합분자의 파아지 라이브러리를 SARS-CoV 또는 그것의 단편과 접촉시키는 단계, b) SARS-CoV 또는 그것의 단편에 결합된 파아지에 대해 적어도 1회 선택하는 단계, 그리고 c)SARS-CoV 또는 그것의 단편에 결합된 파아지를 분리 및 회수하는 단계를 포함한다. 본 발명에 따른 선택단계는 바람직하기는 불활성화된 SARS-CoV의 존재하에 수행된다. SARS-CoV는 단리되거나 비단리될 수 있고, 예를 들면 감염 개체의 혈청 및/또는 혈액 중에 존재할 수 있다. 선택적으로, 선택단계는 SARS-CoV의 세포외 부분, SARS-CoV로부터 유래된 하나 이상의 단백질 또는 (폴리)펩티드, 이들 단백질 또는 (폴리)펩티드를 포함하는 융합 단백질 등과 같은 SARS-CoV의 단편의 존재하에 실시될 수 있다. 결합분자, 예를 들면 항체를 동정하고 얻기 위한 파아지 디스플레이방법은 본 분야의 당업자에게 잘 알려져 있다. 그들은 예를 들면, 미국특허 제5,696,108호; Burton and Barbas, 1994; de Kruif et al., 1995b; 및 Phage Display: A Laboratory Manual. Edited by:CF Barbas, DR Burton, JK Scott and GJ Silverman(2001), Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York에 기재되어 있다. 이들 모든 참조들은 본 명세서에 전체적으로 병합되어 있다. 파아지 디스플레이 라이브러리의 구성을 위해, 인간 모노클로날 항체 중 및 경사슬 가시영역 유전자의 수집은 박테리오파아지, 바람직하기는 필라멘트성 박테리오파아지, 입자, 예를 들면 단일-사슬 Fv(scFv) 또는 Fab 포멧(de Kruif et al., 1995b)의 표면에 발현된다. 항체 단편-발현 파아지의 큰 라이브러리는 통상적으로 1.0×109 항체 특이성을 함유하고 면역화된- 또는 비-면역화된 개인의 B 림프구에서 발현되는 면역글로불린 V 영역으로부터 조립될 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에서, 결합분자의 파아지 라이브러리, 바람직하기는 scFv 파아지 라이브러리는 백신화된 또는 SARS-CoV에 노출된 개체로부터 얻어진 세포로부터 단리된 RNA로부터 제조된다. RNA는 골수 또는 말초혈액으로부터, 바람직하기는 말초혈액 림프구로부터 단리될 수 있다. 개체는 백신화되거나 또는 SARS-CoV에 노출된 동물일 수 있지만, 바람직하기는 백신화된 또는 SARS-CoV에 노출된 인간 환자이다. 바람직하기는 인간 환자는 SARS-CoV로부터 회복된다.
선택적으로, 파아지 디스플레이 라이브러리는 라이브러리에 추가의 항체 다양성을 도입하기 위해 부분적으로 인 비트로 조립되어진 면역글로불린 가변 영역으로부터 구성될 수 있다(세미-합성 라이브러리). 예를 들면, 인 비트로 조립된 가변 영역은 항체 특이성에 중요한 분자의 이들 영역, 예를 들면 CDR 영역에서 합성적으로 생산된, 무작위의 또는 부분적으로 무작위의 DNA의 확장을 함유한다. SARS-CoV 특이 파아지 항체는, SARS-CoV로부터의 항원과 같은 표적 항원을 고형상에 고정화시키고, 이어서, 고형상-결합된 항원에 특이적인 항체 단편을 발현하는 파아지의 결합을 허용하도록 표적 항원을 파아지의 라이브러리에 노출시킴에 의해 라이브러리로부터 선택될 수 있다.
비-결합된 파아지는 세척에 의해 제거되고 결합된 파아지는 Escherichia coli(E.coli) 세균의 감염에 대해 고체상으로부터 용출되고 이어서 번식된다. 표적 항원(들)에 특이적으로 결합하는 파아지가 충분히 풍부하게 되는데 통상적으로 선택과 번식의 복수의 운행(round)이 요구된다. 필요하다면, 파아지 라이브러리를 표적 항원에 노출시키기 전에, 우선 파아지 라이브러리를 고형 상에 결합된 비-표적 항원에 노출시킴에 의해 파아지 라이브러리를 제거한다. 파아지는 SARS-CoV 단백질 또는 (폴리)펩티드, SARS-CoV의 하나 이상의 단백질 또는 (폴리)펩티드를 발현하는 숙주세포, 또는 SARS-CoV 자체의 복합혼합물과 같은 복합물 항원에 결합되도록 선택될 수 있다. 항원 특이 파아지 항체는, 예를 들면 파아지의 scFv 또는 Fab 부분을 SARS-CoV 제제의 단백질/폴리펩티드에 결합되도록 하기 위해 항체 라이브러리로 불활성화된 SARS-CoV의 제제를 그 위에 결합시켜 고체상을 배양하는 것으로 라이브러리로부터 선택될 수 있다.
배양 및 비결합된 그리고 느슨히 부착된 파아지를 제거하기 위한 여러번의 세척 후, 그들의 scFv 또는 Fab 부분으로 제제에 결합되어 있는 파아지가 용출되고 새로운 특이성의 증폭을 허용하도록 Escherichia coli를 감염시키는데 사용된다. 일반적으로, 대량의 비-결합 파아지로부터 관심있는 파아지를 분리하는데 하나 이상의 선택 운행가 요구되어진다. 선택적으로, SARS-CoV의 공지의 단백질 또는 (폴리)펩티드가 숙주 세포에서 발현될 수 있고 이들 세포들은 단백질 또는 (폴리)펩티드에 특이적인 파아지 항체의 선택에 사용될 수 있다. 이들 숙주세포를 사용한 파아지 디스플레이법은, 표적 분자 또는 표적과 유사하지만 동일하지 않은 비-표적 분자를 함유하지 않는 다량의 숙주세포의 첨가에 의해 스크리닝 동안 비-관련 바인더를 제거하고, 그것에 의해 관련 결합 분자를 찾는 확률을 크게 강화함으로써 확장되고 개선될 수 있다(이 과정을 MabstractTM 법이라 부른다. MabstractTM법은 크루셀 홀란드 비.브이.의 계류중인 상표명이다. 또한, 여기에 참조로서 병합된 미국특허 제6,265,150를 참조).
추가의 면에서, 본 발명은 결합분자, 바람직하기는 본 발명의 인간 결합분자 또는 핵산분자를 얻는 방법을 제공하고, 여기서 본 발명은 a)결합분자, 바람직하기는 본 발명에 따른 인간 모노클로날 항체 또는 그것의 단편, 또는 본 발명에 따른 핵산분자과 같은 인간 결합분자를 동정하는 상기의 방법을 실시하는 단계, 및 b)회수된 파아지로부터 인간 결합분자 및/또는 인간결합분자를 암호화하는 핵산을 단리하는 단계를 포함한다. 결합 분자 또는 결합분자를 암호화하는 핵산분자의 상기 방법으로 일단 새로운 모노클로날 파아지 항체가 확립되거나 동정되면, scFv 또는 Fab를 암호화하는 DNA는 세균 또는 파아지로부터 단리될 수 있고 표준 분자생물법과 결합하여 이가 scFv를 암호화하는 구조물을 제조하거나 원하는 특이성의 인간 면역글로불린(예를 들면, IgG, IgA 또는 IgM)을 완성할 수 있다. 이들 구조물들은 알맞은 세포계로 트란스펙트될 수 있고 완전 인간 모노클로날 항체가 생산될 수 있다(Huls, et al., 1999; Boel et al., 2000 참조).
추가의 면에서, 본 발명은 결합분자의 파아지 라이브러리, 바람직하기는 백신화되거나 SARS-CoV에 노출된 개체로부터 얻은 세포로부터 단리된 RNA로부터 제조된 scFv 파아지 디스플레이 라이브러리를 지시한다. RNA는 골수 또는 말초혈액, 바람직하기는 말초 혈액 림프구으로부터 단리될 수 있다. 개체는 백신화된 또는 SARS-CoV에 노출된 동물일 수 있고, 그러나 백신화된 또는 SARS-CoV에 노출된 인간이 바람직하다. 바람직하기는 인간 환자는 SARS-CoV로부터 회복되었다.
또 다른 추가의 면에서, 본 발명은 적어도 하나의 결합분자, 적어도 하나의 기능적 변이체 및 그것의 단편, 적어도 하나의 본 발명에 따른 면역컨쥬게이트 또는 그들의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 이것에 더하여, 조성물은 무엇보다도 알부민 또는 폴리에틸렌 글리콜, 또는 염과 같은 안정화분자를 포함할 수 있다. 바람직하기는, 사용된 염은 결합분자의 원하는 생리활성을 유지하고 원하지않는 독물학적 효과를 주지않는 염이다. 이와 같은 염의 예로는 산 부가염과 염기 부가염을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 산 부가염은 염화수소산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산염산과 같은 비독성 무기산으로부터 유래되는 것을 포함할 뿐 아니라, 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환된 알카논산, 히드록시알카논산, 방향족산, 지방족 및 방향족 황산 등과 같은 비독성 유기산을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 염기 부가염은 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등과 같은 알칼리토금속, 뿐 아니라 N,N'-디벤질에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 프로카인 등과 같은 비독성 유기아민으로부터 유래된 것을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 필요에 따라, 본 발명의 결합분자는 결합분자를 불활성화할 수 있는 산의 작용 또는 다른 천연 또는 비천연 조건으로부터 그들을 보호하기 위해 결합분자에 또는 그 위에 코팅될 수 있다.
또 다른 추가의 면에서, 본 발명은 본 발명에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 핵산분자를 포함하는 조성물을 제공한다. 조성물은 염(예를 들면, NaCl 또는 상기와 같은 염), 세척제(예를 들면, SDS) 및/또는 다른 적절한 성분을 함유하는 수용액과 같은 수용액을 포함할 수 있다.
더우기, 본 발명은 적어도 하나의 본 발명에 따른 결합분자, 적어도 하나의 본 발명에 따른 면역컨쥬게이트, 적어도 하나의 본 발명에 따른 조성물 또는 그들의 조합을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 추가로 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 적어도 하나의 다른 치료, 예방 및/또는 진단 약제를 추가로 포함할 수 있다. 바람직하기는, 약제학적 조성물은 적어도 하나의 예방 및/또는 치료 약제를 포함한다. 바람직하기는, 상기 추가의 치료 및/또는 예방 약제는 SARS-CoV로 인한 감염 및/또는 병태를 예방 및/또는 치료할 수 있는 약제이다. 치료 및/또는 예방 약제는 항바이러스 약제를 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 이와 같은 약제는 결합분자, 소분자, 유기 또는 무기 화합물, 효소, 폴리뉴클레오티드 서열 등 일 수 있다.
항-바이러스제의 예로는, 아바카비르(abacavir), 아시클로비르(acyclovir), 아데포비르(adefovir), 아포비르센(afovirsen), 아만타딘(amantadine), 암프레나비르(amprenavir), AZT, 캄프토테신스(camptothecins), 카스타노스페르민(castanospermine), 시도포비르(cidifovir), D4T, ddC, ddI, d4T, 델라비르딘(delavirdine), 디다노신(didanosine), 에파비렌쯔(efavirenz), 팜시클로비르(famciclovir), 피알루리딘(fialuridine), 포스카르네트(foscarnet), FTC, 간시클로비르(ganciclovir), GG167, 이독스루리딘(idoxuridine), 인디나비르(indinavir), 인터페론 알파(interferon alpha), 라미브딘(lamivudine), 로부카비르(lobucavir), 로비리드(loviride), 넬피나비르(nelfinavir), 네비라핀(nevirapine), 오셀타미비르(oseltamivir), 펜시클로비르(penciclovir), 피로다비르(pirodavir), 리바비린(ribavirin), 리만타딘(rimantadine), 리토마비르(ritonavir), 사퀴나비르(saquinavir), sICAM-1, 소리버딘(sorivudine), 스타버딘(stavudine), 트리플루리딘(trifluridine), 3TC, 발라시클로비르(valacyclovir), 비다라빈(vidarabine), 잘시타빈(zalcitabine), 자나미지르(zanamivir), 지도부딘(zidovudine), 및 상기 어느 것의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체를 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. SARS-CoV에 감염된 개체를 치료하는데 현재사용되는 다른 약제는 인터페론-알파, 스테로이드 및 유력한 리플리카제 억제제이다. 더우기, SARS-CoV에 감염된 개체는 현재, 바이러스에 노출되어진 후 항체를 생산하는 회복중인/회복된 SARs 개체로부터 기부된 혈액으로 생산된 혈청의 수혈로 치료된다. 실험단계에 있는 SARS-CoV의 감염 및 SARS-CoV로 인한 병태를 예방 및/또는 치료할 수 있는 약제는 본 발명에 유용한 다른 치료적 및/또는 예방적 약제로서 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 결합분자 또는 본 발명의 약제학적 조성물은 인간에 사용되기에 앞서 알맞은 동물 모델 시스템에서 시험될 수 있다. 이와 같은 동물 모델 시스템은 마이스, 래트, 닭, 소, 원숭이, 돼지, 개, 토끼 등을 포함할 수 있지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 본 분야에 잘 알려진 어느 동물 시스템도 사용될 수 있다.
통상적으로, 약제학적 조성물은 제조 및 저장조건하에서 무균이며 안정하다. 본 발명의 결합분자, 그것의 변이체 및 단편, 면역컨쥬게이트, 핵산분자 또는 조성물은 전달시 또는 전달 전에 적절한 약제학적으로 허용가능한 부형제 중에 재구성을 위해 분말 형태로 존재할 수 있다. 살균성 주사용액의 제조를 위한 살균분말의경우, 바람직한 제조방법은 활성 구성성분의 분말과 그것의 미리 살균-여과된 용액으로부터의 추가의 원하는 구성성분을 생산하는 진공건조 및 냉동-건조(냉동건조)이다.
선택적으로, 본 발명의 결합분자, 그것의 변이체 및 단편, 면역컨쥬게이트, 핵산 또는 조성물은 용액상태일 수 있고, 적절한 약제학적으로 허용가능한 부형제가 단위 투여량 주사형을 제공하기 위해 전달되기 전 또는 전달시에 첨가 및/또는 혼합될 수 있다. 바람직하기는, 본 발명에 사용되는 약제학적으로 허용가능한 부형제는 고 약물농도에 알맞고, 알맞은 흐름성을 유지할 수 있고, 필요에 따라 흡수가 지연될 수 있다.
약제학적 조성물의 투여의 최적 경로의 선택은 조성물 내의 활성 분자들의 물리-화학적 특성, 임상적 상황의 긴급성 및 원하는 치료적 효과에 대한 활성분자의 플라즈마 농도의 관계를 포함하는 여러 인자들에 의해 영향을 받는다. 예를 들면, 본 발명의 결합분자는 필요에 따라, 임플란트, 피부에 바르는 패치, 및 마이크로캡슐화 전달시스템을 포함하는, 조절된 방출 제형과 같은 그들의 신속한 방출을 막는 담체와 함께 제조될 수 있다. 에틸렌 비닐 아세테이트, 다가무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산과 같은 생분해성, 생체적합성 폴리머가 사용될 수 있다. 또한, 결합분자는 결합분자의 불활성화를 막는 물질 또는 화합물로 코팅되거나 또는 함께 투여되는 것이 필요할 수 있다. 예를 들면, 결합분자는 적절한 담체에서, 예를 들면 리포좀 또는 희석제에서 개체로 투여될 수 있다.
투여경로는 2개의 주요 카테고리, 경구 및 비경구로 나뉠 수 있다. 이들 2개의 카테고리는 큰 알약(bolus), 구강정(buccal), 표피, 경막외, 흡입, 복강-내, 동맥-내, 관절-내, 기관지내, 캡슐내, 심장내, 연골내, 공동내, 복강내, 소뇌내, 뇌실내, 결장내, 경관내, 피부내, 위내, 간내, 골수내, 근육내, 심근내, 비내, 눈-내, 안와-내, 골-내, 골반내, 심낭내, 복막내, 치구내, 늑막내, 전립선내, 폐내, 직장내, 신장내, 망막내, 척수내, 흉골내, 관절활액내, 외피내, 흉부내, 종양내, 자궁-내, 정맥내, 심실내, 방광내, 직장, 척수, 지주막하, 캡슐하, 피하, 표피하, 설하, 국소, 경피, 점막투과, 기관투과 및 질투과를 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 바람직한 투여경로는 정맥내이고 특히 바람직하기는 근육내이다.
경구 투여형태는 그중에서도 정제, 트로키제, 약용 드롭스제, 수성 또는 유성 현택제, 산제 또는 분산과립제, 에멀션제, 강성 캡슐제, 연성 젤라틴 캡슐제, 시럽제 또는 엘릭서제, 필제, 당의정, 액제, 겔제, 또는 슬러리제로서 제제화될 수 있다. 이들 제형은 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨과 같은 불활성 희석제; 콘스타치 또는 알긴산과 같은 과립화 또는 붕해제; 전분, 젤라틴, 또는 아카시아와 같은 결합제, 스테아르산 칼슘, 글리세릴베헤네이트, 수소첨가 식물성유, 마그네슘 스테아레이트, 미네랄유, 폴리에틸렌글리콜, 소듐 스테아릴, 퓨마레이트, 스테아르산, 탈크, 아연 스테아레이트와 같은 광택제; n-프로필-p-히드록시벤조에이트와 같은 보존제; 슈크로스, 사카린, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 또는 솔비톨과 같은 착색제, 풍미제 또는 감미제; 땅콩유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유와 같은 식물성유; 액체 파라핀과 같은 미네랄유; 벤즈알코늄 클로라이드, 도쿠세이드 나트륨, 레시틴, 폴록사머, 소듐라우릴 설페이트, 소르비탄 에스테르와 같은 습윤제; 아가, 알긴산, 비왁스, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 카라기난, 덱스트린 또는 젤라틴과 같은 점증제를 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물은 비경구적 투여용으로 제형화될 수 있다. 비경구 투여용 제형은 그중에서도, 수성 또는 비-수성 등장성 살균 비-독성 주사 또는 주입 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 바람직한 비경구 투여 경로는 정맥내, 복막내, 경막외, 근육내 및 종양내 주사 또는 주입을 포함한다. 용액 또는 현택액은 적용된 투여량 및 농도에서 수용체에 비독성인 1,3-부탄디올, 링거스 용액, 행크스용액, 등장성 염화나트륨 용액과 같은 약제, 합성 모노- 또는 디글리세리드와 같은 오일, 올레산과 같은 지방산, 국소마취제, 보존제, 완충액, 점도 또는 용해도 증가제, 아스코르브산, 시스테인 염화수소, 황산수소나트륨, 메타아황산수소나트륨, 아황산나트륨 등과 같은 수용성 항산화제, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니졸(BHA), 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등과 같은 유용성 항산화제, 및 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 솔비톨, 타르타르산, 인산 등과 같은 금속 킬레이트화제를 포함할 수 있다.
추가의 면에서, 본 발명의 결합분자, 기능적 변이체, 면역 컨쥬게이트, 조성물 또는 약제학적 조성물은 의약으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 결합분자, 기능적 유도체, 면역컨쥬게이트, 조성물 또는 약제학적 조성물을 사용한 SARS-CoV 감염의 치료 및/또는 예방법은 본 발명의 또 다른 부분이다. 상기 분자는 무엇보다도 SARS-CoV로 인한, 하나 이상의 병태의 진단, 예방, 치료 또는 그것의 조합을 위해 사용될 수 있다. 이들은 SARS-CoV로 인한 병태를 겪는 비처리 개체 및 SARS-CoV로 인한 병태의 또는 병태로부터 치료된 개체의 치료에 알맞다. 이들은 SARS-CoV에 의한 추가의 감염에 대해 보호하고 및/또는 SARS 관련 증상의 개시 또는 전진을 저지시킨다. 이들은 용의선상의 SARS 개체를 돌보는 병원 관계자와 같이 SARS-CoV에 노출된 사람들의 SARS 예방에 사용될 수 있다.
상기 분자 또는 조성물은 진단, 예방 및/또는 치료에 유용한 다른 분자들과 함께 적용될 수 있다. 이들은 인비트로, 엑스비트로 또는 인비보에서 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 결합분자 기능적 변이체, 면역컨쥬게이트 또는 약제학적 조성물은 SARS-CoV에 대한 백신과 함께 투여될 수 있다. 선택적으로, 백신은 또한 본 발명의 분자를 투여하기 전 또는 후에 투여될 수 있다. 백신과 함께 본 발명의 분자의 투여는 노출 후 예방에 알맞을 수 있고 면역력이 약화된 수용체에서 생-감쇄된 백신의 부작용 가능성을 감소시킬 수 있다.
분자는 통상적으로 치료적으로 또는 진단학적으로 유효한 양으로 본 발명의 조성물과 약제학적 조성물에서 제형화된다. 투여량 처방계획은 원하는 최적의 반응(예를 들면 치료적 반응)을 제공하도록 조절될 수 있다. 알맞은 투여량 범위는 예를 들면, 0.1~100 mg/kg(체중)이고, 바람직하기는 0.5~15 mg/kg(체중)일 수 있다. 더우기 예를 들면, 단일 큰 알약이 제공되는 경우 몇 개로 나누어진 투여량이 시간에 걸쳐 투여될 수 있고 또는 투여량은 치료적 상황의 긴급사태에 의해 나타나는 바에 따라 비례적으로 감소되거나 또는 증가될 수 있다. 본 발명에 따른 분자 및 조성물은 바람직하기는 살균된다. 이들 분자들과 조성물을 살균하는 방법은 본 분야에 잘 알려져 있다. 진단, 예방 및/또는 치료에 유용한 다른 분자는 본 발명의 결합분자에 제안되는 유사한 투여량 처방계획으로 투여될 수 있다. 다른 분자들이 개별적으로 투여된다면, 이들은 개체에게 하나 이상의 본 발명의 결합 분자 또는 약제학적 조성물의 투여 전(예를 들면, 2분, 5분, 10분, 15분, 30분, 45분, 60분, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간, 14시간, 16시간, 18시간, 20시간, 22시간, 24시간, 2일, 3일, 4일, 5일, 7일, 2주, 4주 또는 6주), 동시에, 또는 이후에 (예를 들면, 2분, 5분, 10분, 15분, 30분, 45분, 60분, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간, 14시간, 16시간, 18시간, 20시간, 22시간, 24시간, 2일, 3일, 4일, 5일, 7일, 2주, 4주 또는 6주 후)에 투여될 수 있다. 정확한 투여량 처방계획은 보통 인간 환자에서의 임상시험 동안 가려진다.
인간결합분자와 인간결합분자를 포함하는 약제학적 조성물은, 투여된 항체에 대한 수용체 면역반응은 실질적으로 모노클로날 뮤린(murine), 키메릭 또는 인간화된 결합분자의 투여에 의해 발생하는 것보다 실질적으로 덜하므로, 인간에게 인비보 치료제로서 투여될 때 특히 유용하고, 종종 바람직하다.
다른 면에서, 본 발명은 SARS-CoV로 인한 병태의 진단, 예방, 치료 또는 그들의 조합을 위한 의약의 제조에 결합분자, 바람직하기는 인간 결합분자, 그것의 기능적 변이체, 본 발명에 따른 면역 컨쥬게이트, 본 발명에 따른 핵산분자, 본 발명에 따른 조성물 또는 약제학적 조성물의 사용에 관한 것이다.
그 다음, 적어도 하나의 본 발명에 따른 결합분자, 바람직하기는 인간 결합분자, 적어도 하나의 본 발명에 따른 그것의 기능적 변이체, 적어도 하나의 본 발명에 따른 면역 컨쥬게이트, 적어도 하나의 본 발명에 따른 핵산분자, 본 발명에 따른 적어도 하나의 조성물, 적어도 하나의 본 발명에 따른 약제학적 조성물, 적어도 하나의 본 발명에 따른 벡터, 적어도 하나의 본 발명에 따른 숙주 또는 그들의 조합물을 포함하는 키트는 또한 본 발명의 일부이다.
임의로, 본 발명의 키트의 상기 성분들은 표시된 병태의 진단, 예방 및/또는 치료를 위해 알맞은 용기에 포장되고 라벨을 붙여 분리될 수 있다. 상기 성분들은 유니트 또는 다중-용량 용기, 예를 들면, 밀봉된 앰플, 바이알, 병, 주사기, 및 시험관에, 바람직하기는 멸균된 수용액으로서 또는 재구성을 위해 냉동건조된, 바람직하기는 멸균된 제형으로 저장될 수 있다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 재료로 형성될 수 있고 멸균 통로구멍을 가질 수 있다(예를 들면, 용기는 피하주사기용 바늘이 꽂힐 수 있는 마개를 갖는 정맥 용액 주머니 또는 바이알일 수 있다). 키트는 추가로, 인산염-완충용액, 링거용액 및 포도당 용액과 같은, 약제학적으로 허용가능한 완충액을 포함하는 용기를 포함한다. 이것은 추가로 다른 완충액, 희석제, 필터, 바늘, 주사기, 하나 이상의 알맞은 숙주용 배지를 포함하는 시판 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 재료를 포함할 수 있다. 키트와 관련한 것은 치료적, 예방적, 또는 진단적 제품의 시판 패키지에 관습적으로 포함된 구성물일 수 있고, 즉, 예를 들면, 치료적, 예방적, 또는 진단적 제품의 사용에 관한 증상, 사용법, 투여량, 제조, 투여, 모순 및/또는 경고를 포함한다.
본 발명은 추가로, 샘플 중의 SARS-CoV를 검출하는 방법에 관한 것이고, 여기서 상기 방법은 a)샘플과 본 발명에 따른 결합분자, 기능적 변이체 또는 면역컨쥬게이트의 진단적으로 효과적인 양이 접촉하는 단계, 및 b)결합분자, 기능적 변이체 또는 면역컨쥬게이트가 샘플의 분자와 특이적으로 결합하는 단계를 포함한다.
샘플은 혈액, 혈청, 뇨, 조직 또는 다른 (잠재적으로)감염된 개체의 생리적 물질을 포함하는 생리적 샘플, 또는 물, 음료 등과 같은 비생리적 샘플일 수 있지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. (잠재적으로)감염된 개체는 인간 환자일 수 있지만, 또한 SARS-CoV의 담체로서 추측되는 동물이 본 발명의 결합분자, 기능적 변이체 또는 면역컨쥬게이트를 사용하여 SARA-CoV의 존재에 대해 시험될 수 있다. 샘플은 우선 검출방법에 더욱 알맞게 되도록 조작될 수 있다. 조작은 SARS-CoV를 함유하고 있다고 추측되는 및/또는 함유하는 샘플을, SARS-CoV를 단백질, (폴리)펩티드 또는 다른 항원 단편과 같은 항원성 성분들로 분해되도록 하는 방법으로 처리하는 것을 의미한다. 바람직하기는, 본 발명의 결합분자, 기능적 변이체 또는 면역컨쥬게이트는, 결합분자와 샘플에 존재하는 SARS-CoV 또는 그들의 항원성 성분들간의 면역 복합체의 형성을 허용하는 조건하에서 샘플과 접촉된다. 그리고 나서, 샘플 중에 SARS-CoV의 존재를 나타내는 면역학상의 복합체의 형성은 알맞은 방법에 의해 검출되고 측정된다. 이와 같은 방법은, 무엇보다도, 방사면역측정법(RIA), ELISA, 면역형광법, 면역세포화학, FACS, BIACORE 및 웨스턴 블롯 분석과 같은 균질 및 이종성 결합면역분석을 포함한다.
바람직한 분석법, 특히 개체 혈청 및 혈액과 혈액-유도 산물의 대규모 임상 스크리닝을 위한 분석법은 ELISA 및 웨스턴 블롯법이다. ELISA 시험이 특히 바람직하다. 이들 분석에서 시약으로 사용하기 위해, 본 발명의 결합분자, 기능적 변이체 또는 면역컨쥬게이트는 통상적으로 미세역가 웰의 내부표면에 결합된다. 본 발명의 결합분자, 기능적 변이체 또는 면역컨쥬게이트는 미세역가 웰에 직접 결합된다. 그러나, 본 발명의 결합분자, 기능적 변이체, 또는 면역컨쥬게이트의 웰에 대한 최대 결합은 본 발명의 결합분자, 기능적 변이체 또는 면역컨쥬게이트의 첨가 전에 웰을 폴리라이신으로의 예비처리에 의해 수행된다. 더우기, 본 발명의 결합분자 기능적 변이체 또는 면역컨쥬게이트는 공지의 수단에 의해 웰에 공유적으로 결합될 수 있다. 일반적으로 본 발명의 결합분자, 기능적 변이체 또는 면역컨쥬게이트는 더 높거나 낮은 양으로 사용될 수 있지만 코팅을 위해 0.01~100㎍/㎖의 농도로 사용된다. 그리고 나서 샘플이 본 발명의 결합분자, 기능적 변이체 또는 면역컨쥬게이트로 코팅된 웰에 첨가된다.
더우기, 본 발명의 결합분자 또는 기능적 변이체는 SARS-CoV의 에피토프를 동정하는데 사용될 수 있다. 에피토프는 선형일 수 있지만, 또한 구조적 및/또는 형태적일 수 있다. 한 구현예에서, SARS-CoV의 단백질의, 15-mer 펩티드와 같은 오버래핑 펩티드에 본 발명의 결합분자 또는 기능적 변이체의 결합은 PEPSCAN 분석의 수단에 의해 분석될 수 있다(그중에서도, WO 84/03564, WO 93/09872, Slootstra et al. 1996 참조). 각 펩티드에 대한 결합분자의 결합은 PEPSCAN-기초 효소-연결 면역분석법(ELISA)에서 시험될 수 있다. 또 다른 구현예에서, SARS-CoC의 펩티드를 포함하는 랜덤 펩티드 라이브러리는 본 발명의 결합분자 또는 기능적 변이체에 결합할 수 있는 펩티드를 스크리닝할 수 있다. 상기 조사에서 중화된 결합분자의 사용은 하나 이상의 중화된 에피토프를 동정할 수 있다. 발견된 펩티드/에피토프는 백신으로서 및 SARS의 진단용으로 사용될 수 있다. 추가의 구현예에서, 본 발명의 (중화된)결합분자가, 스파이크 당단백질과 같은 SARS-CoV의 표면 단백질의 영역에 결합되는 것이 분석될 수 있다. 선택적으로, 본 발명의 결합분자는, 막 단백질(M 단백질), 소형 외포단백질(E 단백질) 및 뉴클레오캡시드 단백질(N 단백질)을 포함하는 SARS-CoV의 또 다른 단백질의 하나 이상의 에피토프를 동정하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 바람직한 구현예에서, 결합분자 018은 N 단백질 상의 에피토프를 인식한다. 이들 에피토프들은 SARS-CoV의 치료 뿐만 아니라 검출에도 유용할 것이다.
또 다른 면에서, 본 발명은 본 발명의 결합분자 또는 기능적 변이체에 의해 결합된 헤피토프와 동일한 SARS-CoV의 에피토프에의 특이 결합을 위한 결합분자 또는 결합분자의 기능적 변이체를 스크리닝하는 방법을 제공하고, 여기서 상기 방법은 a) 스크리닝될 결합분자 또는 기능적 변이체, 본 발명의 결합분자 또는 기능적 변이체 및 SARS-CoV 또는 그것의 단편을 접촉하는 단계, b) 스크리닝될 결합분자 또는 기능적 변이체가 본 발명의 결합분자 또는 기능적 변이체와 SARS-CoV 또는 그것의 단편과의 특이적 결합에 대해 경쟁할 수 있는지를 측정하는 단계를 포함한다. 추가의 단계에서, SARS-CoV 또는 그것의 단편에 특이적으로 결합하기 위해 경쟁할 수 있는 스크린된 결합분자가 중화활성을 갖는가를 측정할 수 있다. 본 발명의 결합분자 또는 기능적 변이체와, SARS-CoV 또는 그것의 단편에 특이적으로 결합하기 위해 경쟁할 수 있는 결합분자 또는 기능적 변이체는 본 발명의 또 다른 부분이다. 상기 스크리닝법에서, "동일한 에피토프에 대한 특이적 결합"은 또한 본 발명의 결합분자에 의해 결합된 에피토프와 실질적으로 또는 필수적으로 동일한 에피토프에 특이적으로 결합하는 것을 말한다. 본 발명의 결합분자가 SARS-CoV에 결합하는 것을 블록하거나 경쟁할 수 있는 능력은 스크리닝될 결합분자가 본 발명의 결합분자에 의해 면역특이적으로 인식되는 SARS-CoV의 결합부위와 실질적으로 오버랩하는 SARS-CoV 상의 결합부위 또는 에피토프와 결합한다는 것을 나타낸다. 선택적으로, 이것은 스크리닝될 결합분자가 에피토프 또는 본 발명의 결합분자에 의해 면역특이적으로 인식되는 결합부위에 충분히 근접한 결합부위에 입체구조적으로 결합하거나 그렇지 않으면 본 발명의 결합분자가 SARS-CoV에 결합하는 것을 억제한다는 것을 나타낼 수 있다.
일반적으로, 경쟁적 저해는 조사 수단에 의해 측정되고, 여기서 항원 조성물, 즉 SARS-CoV 또는 그것의 단편을 포함하는 조성물은 참조결합분자, 즉, 본 발명의 결합분자와 스크리닝될 결합분자와 혼합된다. 보통 스크리닝될 결합분자는 과량으로 존재한다. ELISA 및 웨스턴 블롯을 기준으로 하는 프로토콜이 이와 같은 단순 길항적 연구에 사용하기에 알맞다. 특정 구현예에서, 항원 조성물에 적용하기 전 시간의 기간동안 참조 결합분자를 스크리닝 되어질 결합분자의 다양한 양(예를 들면, 1:10, 1:20, 1:30, 1:40, 1:50, 1:60, 1:70, 1:80, 1:90 또는 1:100)과 예비-혼합할 수 있다. 다른 구현예에서, 참조 결합분자와 스크리닝 되어질 결합분자의 변화된 양은 항원 조성물에 노출되는 동안 단순히 혼합될 수 있다. 어느 경우라도, 종 또는 이소타입 2차 항체를 사용하여 오직 결합된 참조 결합분자만을 검출할 수 있고, 그것의 결합은 실질적으로 동일한 이소타입을 인식하는 스크리닝 되어질 결합분자의 존재에 의해 감소될 것이다. 참조 결합분자와 스크린 되어질 어느 결합분자간의 (종 또는 이소타입에 관계없이)결합분자 경쟁연구의 실시에서, 참조분자는 검출가능한 라벨, 비오틴, 효소적, 방사활성과 같은 검출가능한 라벨 또는 이후의 동정화가 가능한 라벨로 우선 라벨화된다. 이들 경우에, 라벨된 참조결합분자는 여러비율로 스크리닝 되어질 결합분자와 예비-혼합되고(예를 들면, 1:10, 1:20, 1:30, 1:40, 1:50, 1:60, 1:70, 1:80, 1:90 또는 1:100) 그리고 (임의로 적당한 시간 후에) 라벨된 참조 결합분자의 활성을 조사하고 그리고 이것을 배양에서 유력한 경쟁 결합분자가 배양되지 않는 대조치와 비교한다. 조사는 다시 항체 혼성화를 기준으로 하는 면역학적 조사의 범위 중 하나일 수 있고, 참조결합분자는 예를 들면 비오틴화된 참조결합분자의 경우 스트렙타비딘을 사용하는 그들의 라벨을 검출함에 의해 또는 (퍼옥시다제 효소를 갖는 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘(TMB)기질과 같은)효소 라벨과 연결된 발색성 기질을 사용함에 의해, 또는 단순히 방사성 라벨을 검출함에 의해 검출될 수 있다. 참조결합분자로서 동일한 에피토프에 결합된 스크리닝 되어질 결합분자는 결합분자에 대해 효과적으로 경쟁할 수 있고, 그러므로 결합 라벨에서의 감소의 증가로서 참조 결합분자의 결합을 상당히 감소시킬 수 있다. 완전히 관련없는 결합분자의 부재하에 (라벨된)참조 결합분자의 반응성은 고도로 조절된다. 대조 낮은 값은 경쟁이 발생하고 라벨된 참조결합분자의 반응이 감소될 때 정확히 동일한 형태의 비-라벨된 참조결합분자와 함께 라벨된 참조결합분자를 배양함에 의해 얻어질 것이다. 시험조사에서, 스크린되어질 결합분자의 존재하에 라벨된 참조결합분자 반응성에서의 상당한 감소는 동일한 이소토프를 인식하는 결합분자, 즉, 라벨된 참조결합분자와 "교차-반응"하는 것을 나타낸다.
이들 경쟁조사에 의해 동정된 결합분자("경쟁결합분자" 또는 "교차-반응성 결합분자")는 항체, 항체 단편 및 에피토프 또는 스크리닝 되어질 결합분자와 참조결합분자 사이의 경쟁 결합 일어나기 위해 참조결합분자에 의해 결합된 에피토프에 충분히 근접한 결합부위에 결합하는 다른 약제 뿐 아니라, 항체, 항체 단편 및 에피토프 또는 참조결합분자에 의해 결합된 결합부위에 결합하는 다른 결합약제를 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 바람직하기는 본 발명의 경쟁 결합분자는 과량으로 존재할 때, 선택된 표적 종에 대한 참조 결합분자의 특정 결합을 적어도 10%, 바람직하기는 적어도 25%, 더욱 바람직하기는 적어도 50%, 및 가장 바람직하기는 적어도 75%~90% 또는 그 이상으로 억제한다. 거의, 실질적으로 또는 필수적으로 또는 본 발명의 결합분자와 동일한 에피토프에서 결합하는 하나 이상의 경쟁 결합분자의 동정은 간단한 기술문제이다. 경쟁 결합분자의 동정이 참조 결합분자, 즉 본 발명의 결합분자와 비교하여 정의됨에 따라, 참조 결합분자와 경쟁 결합분자가 결합하는 에피토프를 실질적으로 결정하는 것은, 참조결합분자와 동일하거나 실질적으로 동일한 에피토프에 결합하는 경쟁 결합분자를 동정하기 위해 어떤 점에서는 요구되지 않는다는 것을 이해할 것이다.
또 다른 면에서 본 발명은 잠재적으로 SARS-CoV에 대한 중화 활성을 갖는 결합분자, 바람직하기는 인간결합분자를 동정하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 방법은 (a) 결합을 수행하는 조건에서 복제가능한 유전자 패키지의 표면상의 결합분자의 수집물을 SARS-CoV와 접촉시키는 단계, (b) SARS-CoV에 결합된 결합분자를 결합하지 않은 결합분자들로부터 분리하고 회수하는 단계; (c)적어도 하나의 회수된 결합분자를 단리하는 단계, (d)단리된 결합분자가 SARS-CoV에 대해 중화활성을 갖는지를 확인하는 단계를 포함하고, 단계 (a)에서 SARS-CoV는 불활성인 것을 특징으로 한다. 불활성화된 SARS-CoV는 불활성화되기 전에 정제될 수 있다. 정제는 예를 들면, 글리세롤 쿠션을 통한 원심분리와 같은 바이러스에 알맞은 공지의 정제 방법에 의해 실시될 수 있다. 단계(a)의 불활성화된 SARS-CoV는 사용 전에 알맞은 재료로 고정화될 수 있다.
여기서 사용되는 복제가능한 유전자 패키지는 원핵 또는 진핵일 수 있고, 세포, 포자, 세균, 바이러스, (박테리오)파아지 및 폴리리보솜을 포함한다. 바람직한 복제가능한 유전자 패키지는 파아지이다. 예를 들면 단일사슬 Fv's와 같은 결합분자는 복제가능한 유전자 패키지 상에 나타나고, 즉 그들은 복제가능한 유전자 패키지의 외부 표면에 위치하는 기(group) 또는 분자에 부착된다. 복제가능한 유전자 패키지는 결합분자를 암호화하는 핵산에 연결된 스크린되어질 결합분자를 포함하는 스크린가능 단위이다. 핵산분자는 인비보(예를 들면, 벡터와 같이) 또는 인비트로(예를 들면 PCR, 전사 및 번역) 복제가능하다. 인 비보 복제는 (세포에 관하여는) 숙주 인자들의 도움으로(바이러스의 경우), 또는 숙주와 헬퍼 바이러스 모두의 도움으로(phagemid) 자율적일 수 있다. 결합분자의 수집물을 나타내는 복제가능한 유전자 패키지는, 전시될 외인성 결합분자를 암호화하는 핵산분자를, 복제가능한 유전자 패키지의 외표면으로부터 일반적으로 발현되는 내인성 단백질과의 융합 단백질을 형성하기 위해 복제가능한 유전자 패키지의 게놈에 도입시킴에 의해 형성된다. 융합단백질의 발현, 외표면으로의 이송 및 조립은 복제가능한 유전자 패키지의 외표면으로부터 외인성 결합분자를 전시한다.
SARS-CoV의 불활성화는 파스퇴르법(습식 가열), 즉 수용액 중에서 60에서 10시간 가열처리; 건조가열처리, 즉 냉동건조상태에서 80℃에서 72시간 동안 열처리; 60℃에서 10시간 동안 그리고 80℃에서 1시간 동안 증기가열처리; 저 pH처리, 즉 pH4에서6시간내지 21일 동안 처리; 유기용매/세척제로 처리, 즉 바이러스에 유기용매와 세척제(Triton X-100 또는 Tween-80)의 첨가; 냉동 에탄올 분류법에 의한 처리; 칼럼 크로마토그래피, 나노여과법; UV/광 조사법; 감마 조사법; 및 요오드 첨가법과 같은 당업자에게 잘 알려진 바이러스 불활성화법에 의해 실시될 수 있다. 바람직하기는, 불활성화는 감마- 또는 UV- 조사에 의해 실시된다. 바이러스가 여전히 감염성인자 또는 부분적으로 또는 완전히 불활성화되었는가를 시험하는 방법은 본 발명의 당업자에게 잘 알려져 있다.
추가의 면에서, 본 발명은 SARS-CoV에 대한 중화활성을 갖고 상기의 동정법에 의해 얻을 수 있는 결합분자에 관한 것이다. 결합분자를 포함하는 약제학적 조성물, 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물은 또한 본 발명의 한 면이다. 약제학적으로 허용가능한 부형제는 앞에 기재되어 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 추가로 적어도 하나의 다른 치료적 약제를 포함할 수 있다. 적당한 약제는 앞에 기재되어있다.
본 발명은 추가로 의약으로 사용되는 본 발명에 따른 결합분자 또는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이들은 SARS-CoV로 인한 병태의 진단, 예방, 치료 또는 그것의 조합에 사용될 수 있다.
도 1은 ELISA의 결과를 나타내고, 여기서 고정화된 SARS-CoV 제제(좌측 칼럼) 또는 고정화된 FBS(우측 칼럼)에 대한 SC03-001, SC03-002, SC03-003, SC03-005, SC03-006, SC03-007, SC03-008, SC03-009, SC03-0010, SC03-012, SC03-013, SC03-014 및 SC03-015 라고 불리는 단일-사슬 파아지 항체의 결합을 측정하였다. SC02-006이라고 불리는 대조 단일-사슬 파아지 항체의 결합도 나타내었다. y-축 상에는 492nm에서의 흡광도(OD)를 나타내었다.
도 2는 LISA의 결과를 나타내고, 여기서 고정화된 SARS-CoV 제제(좌측 칼럼) 또는 고정화된 FBS(우측칼럼)에 대한 SC03-016, SC03-107 및 SC03-018이라고 불리는 단일-사슬 파아지 항체의 결합을 측정하였다. SC02-300으로 불리는 대조 단일-사슬 파아지 항체의 결합도 나타내었다. y-축 상에 492nm에서의 흡광도(OD)를 나타내었다.
도 3은 2가의 scFv 발현 벡터 pPICZbiFVH의 구조를 나타낸다. 도 3A은 벡터 pPICZαB를 나타내고 도 3B는 2가의 ScFv 발현벡터 pPicZbiFVH를 나타낸다. 도 3C는 scFv's의 pPicZbiFVH로의 클로닝 전략을 나타낸다.
도 4는 SC03-001, SC03-002, SC03-003, SC03-004, SC03-005, SC03-006, SC03-007, SC03-008, SC03-009, SC03-0010, SC03-012, SC03-013, SC03-014, SC03-015, SC03-016, SC03-017 및 SC03-018 라고 불리는 SARS-CoV 특이 단일-사슬 파아지 항체 및 03-001, 03-002, 03-009, 03-013, 03-014 및 03-018이라고 불리는 인간 모노클로날 항-SARS-CoV 항체(각 단일 사슬 항체에 대해 좌측에서부터 우측으로)의 경쟁 ELISA를 나타낸다. 02-361이라고 불리는 항체는 대조항체(우측으로부터 두번째 칼럼)이다. X-축 상에 시험된 단일-사슬 파아지 항체를 나타내었고 Y축 상에는 인간 모노클로날 항-SARS-CoV 항체의 존재하에 SARS-CoV 제제에 대한 단일-사슬 파아지 항체의 잔여 결합(%)을 나타내었다. 인간 모노클로날 항-SARS-CoV 항체의 부재하에 결합가를 100%로 맞추었다. 이 값은 각 단일-사슬 파아지 항체의 우측면에서 발견할 수 있다(IgG 없음).
도 5는 03-001, 03-002, 03-009, 03-013, 03-014 03-018이라고 불리는 인간 모노클로날 항-SARS-CoV 및 02-027(인간 모노클로날 항-EPCAM 항체)이라고 불리는 대조 항체의 UV- 또는 감마-조사된 SARS-CoV 제제에 대한 결합을 나타낸다. 각 항체로부터 1 및 5㎍/㎖를 시험하였다. 492nm에서 X-축 상의 항체 및 Y-축 상의 흡광도(OD)를 나타내었다. 각 항-SARS-CoV 항체는 좌측에서부터 우측으로, 감마-조사된 제제에 대한 항체 5㎍/㎖의 결합, UV-조사된 제제에 대한 항체 5㎍/㎖의 결합, 감마-조사된 제제에 대한 항체 1㎍/㎖의 결합, 및 UV-조사된 제제에 대한 항체 1㎍/ ㎖의 결합을 나타낸다. UV- 및 감마-조사된 SARS-CoV 제제에 대한 대조 항체의 결합은 5㎍/㎖의 농도에서만 처리되었다.
도 6A~D는 좌측에서부터 우측으로, SARS-CoV 제제, 변성된 SARS-CoV 제제 및 BSA를 갖는 03-001, 03-002, 03-009, 03-013, 03-014, 03-018이라고 불리는 고정화된 재조합 인간 모노클로날 항-SARS-CoV 항체와 대조항체 02-300(CD46를 향한 항체)의 샌드위치 ELISAs를 나타낸다. Y-축 상에, 492nm에서의 흡광도(OD)를 나타내었다. 도 6A에서, 검출은 완전 SARS-CoV를 인식하는 다중클로날 토끼 항혈청으로 실시되었다. 도 6B에서, 검출은 SARS-CoV의 스파크 단백질을 인식하는 다중클로날 토끼 항체(IMG-542)로 실시되었다. 도 6C에서 검출은 SARS-CoV의 뉴클레오캡시드(N) 단백질을 인식하는 다중클로날 토끼 항혈청(IMG-543)으로 실시되었고, 도 6D에서 검출은 SARS-CoV의 스파이크 단백질을 인식하는 또 다른 다중클로날 토끼 항혈청(IMG-557)으로 실시하였다.
도 7은 벡터 pDV-C05를 나타낸다.
도 8은 SARS-CoV 제제, S565 단편(SARS-CoV의 S 단백질의 아미노산 1-565), SARS-CoV의 뉴클레오캡시드 단백질 및 대조단백질에 대한 SC03-009, SC03-014 및 대조 SC02-006의 ELISA 결합을 나타낸다. Y측 상에 492nm에서의 흡광도(OD)를 나타내었다.
도 9는 SARS-CoV 뉴클레오캡시드 단백질 및 대조단백질에 대한 항체 03-001, 03-002, 03-006, 03-009, 03-013, 03-014, 03-015, 03-018 및 대조 항체 02-027(항-EPCAM)의 ELISA 결합을 나타낸다. Y측 상에 492nm에서의 흡광도(OD)를 나타내었 다.
도 10은 SARS-CoV 뉴클레오캡시드 단백질에 대한 항체 03-009, 03-018 및 대조 항체 02-027의 ELISA 결합을 나타낸다. Y측 상에 492nm에서의 흡광도(OD)를 나타내었고 X-축 상에 항체의 양을 M로 나타내었다.
도 11은 경쟁항체없이 또는 경쟁항체 03-009 또는 03-018 25~50㎍/㎖를 갖는 비오틴화된 항체 03-009 사이에 SARS-CoV의 뉴클레오캡시드 단백질에 대한 결합에 대한 경쟁 ELISA를 나타낸다. Y측 상에는 최대 결합의 %를 나타내었고 X축 상에는 경쟁 항체의 양을 ㎍/㎖로 나타내었다.
도 12는 HEK293T 세포상에 발현된 전장 S 단백질에 대한 항체 03-001, 03-002, 03-006, 03-009, 03-013, 03-014, 03-015, 03-018 및 대조 항체 02-027(항-EPCAM)의 FACS 결합(좌측), 및 S565 단편(SARS-CoV의 S 단백질의 아미노산 1-565; 중간 칼럼)과 S318-510 단편(SARS-CoV의 S 단백질의 아미노산 318-510)에 대한 이들 항체의 ELISA 결합을 나타낸다. 우측 Y측 상에 492nm에서의 흡광도(OD)를 나타내었고, 좌측 Y-축 상에 평균 형광 강도를 나타내었다.
도 13은 SARS-CoV의 S 단백질의 S565단편에 대한 항체 03-006, 03-013, 03-014 및 대조항체 02-027의 희석물에 대한 ELISA 결합을 나타낸다. Y-축상에 492nm에서의 흡광도(OD)를 나타내었고, X-축 상에 항체의 양을 M으로 나타내었다.
도 14는 경쟁항체 없이, 또는 경쟁항체 03-006 또는 03-014 25~50㎍/㎖를 갖는 비오틴화된 항체 03-014 사이에 SARS-CoV의 S 단백질의 S565 단편의 결합에 대한 경쟁 ELISA를 나타낸다. Y축 상에는 최대 결합의 %를 나타내었고 X축 상에는 경 쟁 항체의 양을 ㎍/㎖로 나타내었다.
도 15는 항체 03-014의 존재 또는 부재하에 베로(Vero) 세포에 대한 SARS-CoV의 S 단백질의 S565 단편의 결합의 유동세포계측분석을 나타낸다. 점선은 myc-태그된 대조 단백질, 즉 이가의 scFv 02-006으로 배양된 베로 세포를 나타낸다. 실선과 굵은 선은 각각 항체 03-014의 존재 또는 분재하에 myc-태그된 S365로 배양된 베로 세포를 나타낸다.
도 16은 항체 03-018의 존재 또는 부재하에 베로 세포에 대한 SARS-CoV의 S 단백질의 S565 단편의 결합의 유동세포계측분석을 나타낸다. 점선은 myc-태그된 대조 단백질, 즉 이가의 scFv 02-006으로 배양된 베로 세포를 나타낸다. 실선과 굵은 선은 각각 항체 03-018의 존재 또는 분재하에 myc-태그된 S365로 배양된 베로 세포를 나타낸다.
도 17은 대조 항-EPCAM 항체 02-027의 존재 또는 부재하에 베로 세포에 대한 SARS-CoV의 S 단백질의 S565 단편의 결합의 유동세포계측분석을 나타낸다. 점선은 myc-태그된 대조 단백질, 즉 이가의 scFv 02-006으로 배양된 베로 세포를 나타낸다. 실선과 굵은 선은 각각 항체 02-027의 존재 또는 분재하에 myc-태그된 S365로 배양된 베로 세포를 나타낸다.
도 18은 바이러스-대조 항체 혼합물 또는 바이러스-03-014 항체 혼합물로 접종된 흰담비의 제2, 4 및 7일에서 SARS-CoV 분비를 나타낸다.
도 19는 바이러스-대조 항체 혼합물 또는 바이러스-03-014 항체 혼합물로 접종된 흰담비의 제4일 및 제7일에서 SARS-CoV 폐 역가를 나타낸다. 점선은 조사의 검출한계를 나타낸다.
도 20은 바이러스-대조 항체 혼합물 또는 바이러스-03-014 항체 혼합물로 접종된 흰담비의 제4일 및 7일에서 폐 병리 점수를 나타낸다.
도 21은 투여 후 제4일에 폐 세포파괴액에서의 SARS-CoV 적정을 나타낸다. 대조항체(대조) 또는 항체 03-014로 투여된 흰담비의 SARS-CoV 역가를 나타낸다.
도 22는 SARS-CoV 게놈 등가물로 표현된, 제2 일 및 4일에 비인두 면봉 중의 RT/PCR로 측정된 SARS-CoV의 배설을 나타낸다. 03-014-처리군(CR3014로 명명)에서, 3마리는 SARS-CoV 배설이 없었고 첨부되었다.
도 23은 모노클로날 항-SARS-CoV 03-014 IgG1 항체(a 부분) 또는 인간 모노클로날 대조 IgG1 항체(b 부분)로 배양된 SARS-CoV의 전자현미경사진을 나타낸다. 바(bar)는 100nm이다.
도 24는 SARS-CoV로 감염된 베로 세포의 극-박(ultra-thin) 부분의 전자현미경 사진이다. 도 24A: 비염색(대조) 부분; 도 24B: 인간 모노클로날 대조 IgG1 항체 02-027(항-Epcam 항체)로 염색된 부분; 도 24C: 모노클로날 항-SARS-CoV IgG1 항체 03-009로 염색된 부위; 및 도 24D: 모노클로날 항-SARS-CoV IgG1 항체 03-018로 염색된 부위.
도 25는 SARS-CoV 균주 Frankfurt 1 (WT S318-510)의 S 단백질의 318-510의 아미노산 영역 및 변종 S318-510 단편(변종 A, 돌연변이 K344R; 변종 B, 돌연변이 S353F; 변종 C, 돌연변이 R426G 및 N437D; 변종 D, 돌연변이 Y436H; 변종 E, 돌연변이 Y442S; 변종 F, 돌연변이 N479S; 변종 G, 돌연변이 K344R, F360S, L472P, D480G, 및 T487S; 변종 H, 돌연변이 K344R, F501Y)에 대한 모노클로날 항-SARS-CoV IgG1 항체 03-014 및 대조 모노클로날 항-His 6 항체의 결합을 나타낸다. 대조군은 관계없는 myc-His-태그된 단백질이다. Y-축에서 WT 318-510에 결합의 백분률로써 결합을 검출하였고, 이것은 두 항체에 대해 100%로 맞춰졌다.
본 발명을 설명하기 위해, 하기 실시예들이 제공된다. 실시예들은 어느 방법으로도 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
실시예
1
SARS-
CoV
를 특이적으로 인식하는 단일-사슬
Fv
단편을 전달하는
파아지의
선택
항체 단편을, 본 명세서에 전체 내용이 병합되어 있는 미국특허 제6,265,510호 및 WO 98/15833에 기재된 바에 따라 항체 파아지 디스플레이 라이브러리 및 기술을 사용하여 선택하였다. 모든 과정은 다른 언급이 없는 한 실온에서 실시되었다. 불활성화된 SARS-CoV 제제(Frankfurt 1 균주)는 다음과 같이 제조되었다. SARS-CoV 균주 Frankfurt 1으로 감염된 베로 세포로부터의 배지를 세포변성효과(CPE)가 관찰되자마자 수확하였다. 세포 부스러기를 수확된 배지를 15분 동안 3000 rpm동안 원심분리하여 제거하였다. 얻어진 상징액을 수집하고, 다시 15분 동안 3000 rpm으로 스핀하고 깨끗한 튜브로 옮겼다. 이어서, 초원심분리기 튜브를 PBS 중의 멸균 25% 글리세롤 10㎖로 채웠다. 세척된 상징액 20㎖를 글리세롤 쿠션에 부드럽게 공급하고 튜브를 2시간동안 20,000rpm에서 4℃에서 회전하였다. 상징액을 따라버리고 바이러스 펠렛을 TNE 완충액(10mM Tris-HCl pH 7.4, 1mM EDTA, 200mM NaCl) 1㎖에 재현탁하고 -80℃에서 저장하였다. 다음, 재현탁된 바이러스 펠렛을 드라이아이스 상에서 45kGy에서 감마-조사하였다. 이어서, 이들을 세포 배양물에서 전염성 없음에 대해 시험하였다. 전염성 없음이 확립되면, 이와 같이 얻은 불활성화된 SARS-CoV 제제를 SARS-CoV에 특이적으로 결합하는 단일-사슬 항체의 선택에 사용하였다.
불활성화된 바이러스 제제와 열-불활성화된 태아 소 혈청(FBS)을 밤새도록 4℃에서 분리된 MaxisorpTM 플라스틱 튜브(Nunc)상에 코팅하였다. 튜브를 2시간 동안2% FBS와 2% 무지방 우유분말(2% PBS-FM)을 함유하는 PBS 3㎖ 중에서 블록하였다. 2시간 후, FBS-코팅된 튜브를 비우고, PBS로 3회 세척하였다. 이 튜브에, De Kruif et al 에 의해 기재되고(1995a) 본 명세서에 참조된(그 내용 전체가 본 명세서에 병합되어 있다) 바에 따라 본질적으로 제조된 단일-사슬 Fv 단편 (scFv's)를 발현하는 파아지 디스플레이 라이브러리 500㎕(약 1013 cfu), 4% PBS-FM 500㎕ 및 2% PBS-FM 2㎖를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고 실온에서 2시간 동안 천천히 회전시켰다. 이어서, 얻어진 블록된 파아지 라이브러리(3㎖)를 PBS로 3회 세척된 SARS-CoV 제제-코팅 튜브에 이송하였다. Tween-20을 최종농도 0.05%에 첨가하고 결합을 2시간 동안 실온에서 또는 37℃에서 느린 회전휠 상에서 진행하도록 하였다. 튜브를 비우고 0.05% Tween-20을 함유하는 PBS로 10회 세척하고, 이어서 PBS로 10회 세척하였다. 결합 파아지를 용출하기 위해 글리신-HCL(0.05M, pH 2.2) 1㎖를 첨가하고, 그리고 튜브를 천천히 10분 동안 회전하였다. 중화목적을 위해, 용출된 파아지를 1M Tris-HCl pH 7.4 500㎕에 첨가하였다. 이 혼합물에, 대수적으로 성장한 XL-1 블루 박테리아배지 5㎖를 첨가하였다. 얻어진 배양물을 30분 동안 흔들지 않고 37℃에서 배양하였다. 그리고나서, 세균을 암피실린, 테트라실린 및 글루코스를 함유하는 TYE 아가 플레이트에 평판배양하였다. 플레이트를 37℃에서 밤새도록 배양한 후에, 콜로니를 플레이트에서 긁어내고 농축 파아지 라이브러리를 제조하는데 사용하였고, 전체적으로 De Kruif et al.(1995a) 및 WO 02/103012(모두 본 명세서에 참조로 병합되어있다)에 기재되어 있다. 간단히 말하면, 긁어진 세균을 암피실린, 테트라실린 미 글루코스를 함유하는 2TY 매질을 예방접종하는데 사용하였고, 37℃에서 ~0.3의 OD600nm로 성장시켰다. CT 또는 VCSM13 헬퍼 파아지를 첨가하고, 배지를 암피실린, 테트라실린 및 카나마이신을 함유하는 2TY로 변화시킨 후 세균에 감염되도록 하였다. 배양을 밤새도록 30℃에서 계속하였다. 다음날, 원심분리에 의해 2TY 매질로부터 세균을 제거한 후, 얻어진 상징액에서 파아지를 폴리에틸렌 글리콜 6000/NaCl을 사용하여 침전시켰다. 최종적으로, 파아지를 1% BSA를 함유하는 PBS의 작은 용적에 용해시키고, 여과-살균하고 다음 운행의 선택에 사용하였다. 선택/재-감염 과정은 2회 또는 3회 실시되었다. 각 운행의 선택 후, 개개의 E.coli 콜로니를 모노클로날 파아지 항체를 제조하는데 사용하였다. 필수적으로, 개개의 콜로니를 대수기(log-phase)로 성장시키고 VCSM13 헬퍼 파아지로 감염시키고 그 후 파아지 항체 생산은 밤새도록 진행하도록 허용되었다. 파아지 항체를 함유하는 상징액을 96-웰 플레이트로 코팅된 SARS-CoV 제제에 대한 결합 활성에 대해 ELISA에서 시 험하였다. 상기 선택에서, SC03-001, SC03-002, SC03-003, SC03-004, SC03-005, SC03-006, SC03-007, SC03-008, SC03-009, SC03-0010, SC03-0012, SC03-0013, SC03-0014 및 SC03-0015라고 불리는 파아지 항체들을 얻었다.
이전에 동정된 파아지 항체의 선택을 극복하기 위해, 미리 선택된 파아지 항체에 대응하는 ScFv's의 존재하에 대체적인 선택은 다음과 같이 실시되었다. 파아지 항체 SC03-001, SC03-002, SC03-003, SC03-004, SC03-005, SC03-006, SC03-007, SC03-008, SC03-009, SC03-0010, SC03-0012, SC03-013, SC03-104 및 SC03-015의 ScFv's를 De Kruif et al(1995a)에 기재된 바와 같이 생산하였다. ScFv's의 완충액을 1×PBS로 조절하였다. 그리고 나서, scFv's를 De Kruif et al 및 그것의 참조(그 전체가 본 명세서에 병합되어 있다)에 의해 기재된 방법에 따라 단일-사슬 Fv 단편을 발현하는 파아지 디스플레이 라이브러리의 500㎕(약 1013cfu)와 혼합하였다. 그리고 나서, 얻어진 혼합물을 상기와 같이 FBS-코팅된 튜브에 블록하고 이어서 블록된 파아지 라이브러리에 대해 상기와 같이 필수적으로 선택을 얻어진 블록된 혼합물로 실시하였다. 이 대체적인 선택에서, SC03-016, SC03-017 및 SC03-108로 불리는 파아지 항체를 얻었다.
실시예
2
SARS-
CoV
특이 단일-사슬
파아지
항체의 확인
상기 스크린에서 얻은 선택된 단일-사슬 파아지 항체를 특이성, 즉, 상기와 같이 제조된 SARS-CoV 제제에 대한 결합에 관하여 ELISA에서 확인하였다. 이에 더 하여, 단일-사슬 파아지 항체를 10% FBS에 대한 결합에 관하여 시험하였다. 이 목적을 위해, SARS-CoV 제제 또는 10% FBS 제제를 MaxisorpTM ELISA 플레이트로 코팅하였다. 코팅 후, 플레이트를 2% PBS-FM 중에서 블록하였다. 선택된 단일-사슬 파아지 항체를 블록된 파아지 항체를 얻기 위해 4% PBS-FM의 동등한 부피에서 배양하였다. 플레이트를 비우고, PBS로 3회 세척하고, 그 후 블록된 파아지 항체를 첨가하였다. 배양이 1시간 동안 진행되도록 하고, 플레이트를 0.05% Tween-20을 함유하는 PBS에 세척하였고, 결합된 파아지 항체를 퍼옥시다제에 컨쥬게이트된 항-M13 항체를 사용하여 검출하였다(OD 492nm 측정기 사용). 대조로서, 단일-사슬 파아지 항체없이 또는 티로글로블린에 대해 향하게 하는 대조 단일-사슬 파아지 항체(SC02-006)(De Kruif et al. 1995a 및 1995b 참조) 또는 CD46(SC02-300)에 대해 향하는 대조 단일-사슬 파아지 항체를 사용하여 동시에 실시하였다. 대조군 모두는 음성 대조로서 사용되었다. 표 1 및 도 1에 나타낸 바와 같이, SC03-001, SC03-002, SC03-003, SC03-005, SC03-006, SC03-007, SC03-008, SC03-009, SC03-0010, SC03-0012, SC03-0013, SC03-0014 및 SC03-0015로 불리는 선택된 파아지 항체들은 고정된 SARS-CoV 제제에 상당한 결합을 나타낸 반면, FBS에 대한 결합은 관찰되지 않았다.
표 2 및 도2에 나타낸 바와 같이, SC03-018로 불리는 선택된 파아지 항체는 고정화된 SARS-CoV 제제에 상당한 결합을 나타내는 반면, FBS에 대한 결합은 관찰되지 않았다.
SC03-016 및 SC03-017로 불리는 선택된 파아지 항체는, 비록 SC03-018보다 적은 양이지만, FBS에 대한 결합과 비교하여 고정화된 SARS-CoV 제제에 한 결합을 나타내었다.
실시예
3
SARS-
CoV
에의
scFv's
특효약의 특성화
선택된 특이 단일사슬 파아지 항체(scFv)클론으로부터 플라즈미드 DNA를 얻었고 핵산서열을 표준기술에 따라 측정하였다. SC03-001, SC03-002, SC03-003, SC03-004, SC03-005, SC03-006, SC03-007, SC03-008, SC03-009, SC03-010, SC03-012, SC03-013, SC03-014 및 SC03-015로 불리는 (클로닝의 제한부위를 포함하는)scFv's의 뉴클레오티드 서열이 SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO:89, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:60, SEQ ID NO:62, SEQ ID NO:64, SEQ ID NO:66, SEQ ID NO:68 및 SEQ ID NO:70에 각각 나타난다. SC03-001, SC03-002, SC03-003, SC03-004, SC03-005, SC03-006, SC03-007, SC03-008, SC03-009, SC03-010, SC03-012, SC03-013, SC03-014 및 SC03-015로 불리는 scFv's의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO:90, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:57, SEQ ID NO:59, SEQ ID NO:61, SEQ ID NO:63, SEQ ID NO:65, SEQ ID NO:67, SEQ ID NO:69 및 SEQ ID NO:71에 각각 나타난다. 더우기, SC03-016, SC03-017 및 SC03-108로 불리는 (클로닝을 위한 제한부위를 포함하는)scFv's의 뉴클레오티드 서열은 각각 SEQ ID NO:91, SEQ ID NO:93 및 SEQ ID NO:95에 나타난다. SC03-016, SC03-017 및 SC03- 018로 불리는 scFv's의 아미노산 서열은 각각 SEQ ID NO:92, SEQ ID NO:94 및 SEQ ID NO:96에 나타난다.
SARA-CoV 제제에 특이적으로 결합하는 scFv's의 VH 및 VL 유전자 동정(Tomlinson IM, Williams SC, Ignatovitch O, Corbett SJ, Winter G. V-BASE Sequence Directory. Cambridge United Kingdom: MRC Centre for Protein Engineering(1997)) 및 중사슬 CDR3 조성물을 표 3에 나타내었다.
실시예
4
Pichia Pastoris에서 인간 SARS-CoV 특이 이가 scFv's의 생산
Pichia Pastoris 시스템에서 이가 scFv 단편의 클로닝과 발현을 위한 방법은 "A manual of Methods for Expression of Eecombinant Protein Using pPICZ and pPICZα in Pichia Pastoris(Version F)"에서 공급자(Invitrogen)에 의해 제공된 지침을 기준으로 하였다. 이가 scFv 발현 벡터 pPicZbiFVH (도 3B 참조)를 벡터 pPICZμB(도3A 참조)(Invitrogen)로부터 본 분야의 당업자들에게 알려진 표준 분자 생물기술에 따라 제조하였다. pPICZμB에 3개의 변형이 도입되었다:
1.제한 부위(NcoI)를 PCR-발생 점 돌연변이에 의해 벡터로 클로닝이 용이하도록 단일 펩티드의 KEK2 절단 부위 바로 다음에 도입하였다.
2.제2 NcoI 제한 부위를 PCR-발생 점 돌연변이에 의해 sh ble 유전자의 암호화 영역 내부에서 제거하였다.
3. 뮤린 IgG3의 힌지영역과 링커 단편을 포함하는 합성 단편을 제한부위 NotI과 XbaI 사이에 도입하였다.
모든 변형은 서열화에 의해 확인되었다. ScFv's를 제한부위 NcoI와 NotI를 사용한 방향성 클로닝에 의해 파아지 디스플레이 발현 벡터로부터 pPicZbiFVH에 클로닝하였다. Pichia Pastoris 균주 SMD1168 kel1:suc1(ATCC #204414)를 제조자의 지침에 따른 전기영동법에 의해 선형화된 구조물 cDNA 5~10㎍으로 변형되었다. 변형된 세포를 제오신(Zeocin) 250㎍/㎖를 함유하는 YPDS 아가에 놓고 30℃에서 3~4일 동안 배양하였다. 고생산 클론을 다음과 같이 콜로니 리프트 임뮤노블롯 스크리닝에 의해 선택하였다. 미리-적셔진 니트로셀룰로스 막을 변형 플레이트에 걸쳐 놓고 각 콜로니의 일부를 막 위에 올려놓았다. 그리고 나서 막을 0.5% 메탄올을 함유하는 YPD 아가 위에 콜로니 측면에 놓고 밤새도록 30℃에서 배양하였다. 그리고 나서, 막을 0.5% Tween-20(TBST)를 함유하는 트리스 완충된 살린으로 반복적으로 세척하여 콜로니를 제거하고, 그리고 나서 30분 동안 TBST와 4% 탈지분유로 블록하였다. 그리고 나서, 막을 4% 탈지분유와 서양고추냉이 퍼옥시다제 컨쥬게이트된 항-c-myc 항체(Roche)를 함유하는 TBST에 한시간 동안 놓았다. 마지막으로, 막을 TMST 및 이후의 PBS 세척 단계로 광범위하게 세척하고 scFv-스크리닝 콜로니를 화학형광검출 시스템(Apbiochem)에 의해 나타내었다. 선택된 높은 생산자를 YPD 플레이트 위에서 스트리킹하여 정제하고 이어서 2가의 scFv 발현에 사용하였다. 소규모 발현 배양을 쉐이커 플라스크에서 제조자 지침에 의해 기재된 바에 따라 실시하였다(supra). BMGY 배지를 세포 팽창 상을 위해 사용하였고, 한편으로 BMMY 배지는 2가의 scFv 발현상 동안 사용되었다. 도입 48시간 후, 상징액을 반복적으로 원심분리 하여 투명하게 하였다. 상징액을 1M Na2HPO4 pH 8를 20mM까지, 0.5M 이미다졸을 10mM까지, 5M NaCl을 500mM까지 첨가하여 정제를 위해 조절하였다. 그 후, 샘플을 고정된 금속 친화력 크로마토그래피와 이어서 AKTAprime FPLC-시스템(Pharmacia) 상의 음이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 5㎖ HiTrap 킬레이트화 칼럼(Pharmacia)을 NiSO4로 채우고 제조자 지침에 따라 평형화 했다. 조절된 상징액을 칼럼 위에 직접 장전하고 평형완충 완전히 세척하였다(20mM Na2PO4 pH 8, 10mM 이미다졸). 이가 scFv를 250mM 이미다졸 pH 8.5의 존재하에 칼럼으로부터 직접적으로 1㎖ 세파로스 QHP 칼럼(Pharmacia)으로 용출시켰다. 칼럼을 20mM Tris-HCl pH8에서, 그리고 나서 20mM Na2PO4 pH 7.3에서 간단히 세척하고, 2가의 scFv's를 7 칼럼 용적에서 0~0.5M NaCl의 기울기에 걸쳐 칼럼에서 용출시켰다. 단백질 함량에 대해 분획들을 측정하고 활성도 및 순도에 관하여 분석하였다. SC03-001, SC03-002, SC03-003, SC03-005, SC03-006, SC03-007, SC03-008, SC03-009, SC03-0010, SC03-012, SC03-013, SC03-014 및 SC03-015로 불리는 선택된 scFv's의 2가의 scFv's를 각각 pyBi03-001C02, pyBi03-002C02, pyBi03-003C02, pyBi03-005C02, pyBi03-006C02, pyBi03-007C02, pyBi03-008C02, pyBi03-009C02, pyBi03-010C02, pyBi03-012C02, pyBi03-013C02, pyBi03-014C02, pyBi03-015C02로 불렀다.
실시예
5
선택된 항-SARS-CoV 단일 사슬 Fv's로부터 전 인간 면역글로불린 분자의 구성(인간 모노클로날 항-SARS-CoV 항체)
SC03-001, SC03-002, SC03-009, SCo3-013, SC03-014 및 SC03-018로 불리는 scFv's의 중사슬 및 경사슬 가변영역을 각각, 제한부위 및/또는 IgG 발현 벡터 pSyn-C03-HCμ1(SEQ ID NO:110 참조) 및 pSyn-CO5-Cμ(SED ID NO:111)에서의 발현을 위한 서열을 첨부하기 위해 올리고뉴클레오티드를 사용하여 PCR-증폭하였다. scFv's 간의 공유된 VL 유전자를 올리고뉴클레오티드 5K-1(SEQ ID NO:112) 및 sy3K-C(SEQ ID NO:113)(이하 참조)를 사용하여 증폭시키고 PCR 산물을 벡터 pSyn-C05-Cμ로 클론하였다. 모든 구성물에 대한 뉴클레오티드 서열들은 당업자들에게 알려져 있는 표준기술에 따라 확인하였다. VH 유전자는 다음 뉴클레오티드 세트를 사용하여 증폭하였다: 5H-B(SEQ ID NO:114) 및 sy3H-A(SEQ ID NO;115). 그리고 나서, PCR 산물을 베터 pSyn-CO3HCμ1으로 클로닝하고 뉴클레오티드 서열을 본 분야의 당업자에게 알려진 표준기술에 따라 확인하였다.
5H-B
acctgtcttgaattctccatggccgaggtgcagctggtggagtctg
sy3H
-A
gcccttggtgctagcgctggagacggtcaccagggtgccctggcccc
5K-I
acctgtctcgagttttccatggctgacatccagatgacccagtctccatcctcc
sy3K
-C
gggaccaaggtggagatcaaacggaccgtggccgcccccagc
항-SARS-CoV 인간 IgG1 중사슬을 암호화하는 생성된 발현 구조물 pgG103-001C03, pgG103-002C3, pgG103-009C03, pgG103-013C03, pgG103-014C03 및 pgG103-018C03를 293T세포 중의 일반 경사슬을 암호화하는 pSyn-C05-VkI와 함께 임시로 발현시키고 IgG1 항체를 함유하는 상징액을 얻었다. 03-001, 03-002, 03-009, 03-013, 03-014 및 03-018로 불리는 항체의 중사슬의 뉴클레오티드 서열을 각각 SEQ ID NO 116, 118, 120, 122, 124 및 126에 나타내었다. 03-001, 03-002, 03-009, 03-013, 03-014 및 03-108로 불리는 항체의 중사슬의 아미노산 서열을 각각 SEQ ID NO 117, 119, 121, 123, 125 및 127에 나타내었다.
항체 003-001, 03-002, 03-009, 03-013, 03-014 및 03-018의 경사슬의 뉴클레오티드 서열을 SEQ ID NO:128에 나타내었다. 항체 03-001, 03-002, 03-009, 03-013, 03-014 및 03-018의 경사슬의 아미노산 서열을 SEQ ID NO:129에 나타내었다. 필수적으로 상기와 같이 03-006 및 03-015로 불리는 항체가 발생되었다. 03-006 및 03-015로 불리는 항체의 중사슬의 뉴클레오티드 서열을 각각 SEQ ID NO:471 및 SEQ ID NO:473에 나타내었다. 03-006 및 03-015로 불리는 항체의 중사슬의 아미노산 서열을 각각 SEQ ID NO:472 및 SEQ ID NO:474에 나타내었다. 03-006 및 03-015로 불리는 항체의 경사슬의 뉴클레오티드 서열을 각각 SEQ ID NO:475 및 SEQ ID NO:477에 나타내었다. 03-006 및 03-015로 불리는 항체의 경사슬의 아미노산 서열을 각각 SEQ ID NO:476 및 SEQ ID NO:478에 나타내었다. 결과적으로, 재조합 인간 모노클로날 항체는 단백질-A 칼럼 및 크기-방출 칼럼을 통해 면역글로불린에 일반적으로 사용되는 표준 정제방법을 사용하여 정제하였다(예를 들면, 본 명세서에 참조로서 병 합된 WO 00/63403을 참조).
실시예
6
SARS-CoV에 특이적인 인간 모노클로날 항-SARS-CoV 항체의 ELISA와 단일사슬 파아지 항체의 경쟁
상기 선택된 단일 -사슬 파아지 항체들이 본 발명의 재조합 인간 모노클로날 항-SARS-CoV 항체에 의해 인식되는 유사한 또는 오버래핑 에피토프에 결합하는지 여부를 측정하기 위해 경쟁 ELISA를 실시하였다. 간단히 말하면, 감마-조사된 SARS-CoV 제제를 상기와 같이 고정화하였다. 고정화된 SARS-CoV 제제와 선택된 단일-사슬 파아지 항체를 PBS에서 4% ELK의 동등한 부피중에 블록하였다. 이어서, 블록된 고정화된 SARS-CoV 제제를 1시간 안 실온에서 항-SARS-CoV IgG 1㎍/㎖의 존재 또는 부재하에 블록된 단일-사슬 파아지 항체로 배양하였다. 단일-사슬 파아지 항체의 결합은 상기와 같이 모니터되었다. 단일-사슬 파아지 항체 단독의 결합과 교하여 항-SARA-CoV IgG의 존재하에 SARS-CoV 제제에 대한 단일-사슬 파아지 항체의 결합의 감소는 유사한 또는 오버래핑 에피토프가 단일-사슬 파아지 항체 및 항-SARS-CoV IgG에 의해 인식되었다는 것을 나타낸다. 도 4에 나타낸 바와 같이, 03-001로 불리는 항-SARs-CoV IgG는 단일-사슬 파아지 항체 SC03-001, SC03-005, 및SC03-0010의 결합을 상당히 감소시킬 수 있다. 03-002로 불리는 항-SARS-CoV IgG는 SC03-002 및 SC03-012 모두와의 반응이 감소되었고, 한편, 03-009 및 03-018로 불리는 항-SARS-CoV IgG는 각각 SC03-009 및 SC03-018로 불리는 단일-사슬 파아지 항체의 결합을 감소시켰다. 03-013 및 03-014로 불리는 항-SARS-CoV IgGs는 SC03- 013, SC03-014 및 SC03-006의 결합을 감소시켰다. 이에 더하여, IgG pGg03-013은 SC03-015의 결합을 약간 감소시켰다.
실시예
7
재조합 인간 항-SARS-
CoVn
이가의
scFv's
및 재조합 인간 항-SARS-
CoC
항체의 SARS-
CoV
중화 항체에 대한 스크리닝 조사
SARS-CoV 중화 조사를 베로세포(ATCC CCL 81)에 대해 실시하였다. 중화조사에 사용된 SARS-CoV 균주는 Frankfurt 1-인덱스 케이스(Rickerts et al. 2003)으로부터 감염을 얻은 개체로부터 유래된 Frankfurt 1 균주(이 균주에 대한 완전 게놈에 관하여는 EMBL-database 수탁번호 # AY291315를 참조)와 Framnkfurt 2 균주였다. 이 후자의 SARS- 단리물은 아직 서열화되지 않았다. 균주의 바이러스 스톡을 4×103 TCID50/㎖의 역가로 사용하였고(50% 조직 배양 감염성 투여량/㎖), 역가는 Spearman과 Kaerber의 잘 알려진 방법에 따라 계산되었다. 상기와 같이 생산된 재조합 인간 항-SARS-CoV 2가 scFv's 및 재조합 인간 항-SARS-CoV 항체를 1:10으로부터 시작하여 PBS 중의 희석안된 재료를 연속적으로 2-배-희석함으로써 미리 선별하였다(희석 범위 1:10~1:320). ≥1:10의 중화역가는 선별 조사에서 2가 scFv's 또는 SARS-CoV에 대한 항체의 반응성의 특이 정보로서 간주되었다. 항체 농도 의존 중화활성을 측정하기 위해, 이가 scFv's 또는 SARS-CoV에 대한 항체를 10㎍/㎖의 단백질 농도로 맞추고 연속적으로 PBS에서 2배 희석하였다(희석 범위 1:2~1:512). 일반적으로 중화조사는 다음과 같이 작업되었다. 각각의 이가 scFv 또는 항체 희석물 25㎕를 바이러스 현탁액 25㎕(약 100 TCID50/25㎕)과 혼합하고 1시간 동안 37℃에서 배양하였다. 현탁액을 3중으로 96-웰 플레이트로 한조로 2회 피펫으로 옮겼다. 그 다음, 10% w/v 태아 송아지 혈청 및 항생물질을 함유하는 DMEM에 재현탁된, 베로 세포의 신선하게 트립신화되고 균질화된 현탁액 50㎕(T5-플라스크의 합류 세포 단일층의 1:3 분할)을 첨가하였다. 접종된 세포를 3~4일 동안 37℃에서 배양하고 세포변성효과(CPE)의 전개에 관하여 매일 관찰하였다. CPE를 양성 대조(바이러스 접종된 세포)및 음성대조(모의-접종된 세포 또는 2가 scFv 또는 항체만으로 접종된 세포)와 비교하였다. 개개의 세포 배양물에서 CPE의 완전 부재를 보호로 정의하였다(=100% 역가 감소). 웰의 66%에서 보호를 제공하는 혈청 희석은 중화된 항체 역가로 정의되었다. 하나 이상의 잘 특성화된 SARS-CoV-개체의 혈청을 중화조사를 위한 양성 대조로 사용하였고; 이들 두 개체의 임상적 기록을 공개하였다(Rickerts et al. 2003 참조).
표 4에 나타난 바와 같이, pyBi03-001C02, pyBi03-002C02, pyBi03-003C02, pyBi03-005C02, pyBi03-006C02, pyBi03-007C02, pyBi03-008C02, pyBi03-009C02, pyBi03-010C02, pyBi03-012C02, pyBi03-013C02, pyBi03-014C02, pyBi03-015C02로 불리는 이가 scFv's를 SARS-CoV 중화 활성에 대하여 시험하였다. 또한, 2개의 음성 대조, 즉 pyBi02-148C02(항원 L6에 결합된 이가 scFv) 및 pyBi02-006C02(티로글로불린에 결합된 이가 scFv) 및 하나의 양성 대조, 즉 SARS-개체로부터의 혈청을 중화활성에 대하여 시험하였다. 표 4로부터 이가의 scFv's pyBi03-013C02 및 pyBi03-014C02가 상당한 중화활성을 나타낸다는 것이 분명하다. 이가 염색체는 Frankfurt 1 또는 Frankfurt 2 균주를 상기 선별조사에서 80 또는 160의 희석인자에서 중화시킨다. OD 값과 중화 역가의 면에서, 중화 항체는 SARS 감염에 의한 병태의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 인간 모노클로날 항-SARS-CoV 항체로 얻은 중화 데이타는 03-013 및 03-014로 불리는 항체가 중화활성을 나타낸다는 것을 설명하였다(자료는 개시하지 않음). 이것은 이가 단일 사슬 Fv's에 대한 상기 결과를 확인하였다.
대체적인 구현예에서, SARS-CoV 중화분석이 베로 세포(ATCC CCl 81)에서 실시되었다. 조사에 사용된 SARS-CoV 균주는 Frankfurt 1(이 균주에 대한 완전 게놈은 EMBL-database 수탁번호 # AY291315를 참조)이었다. 이 균주는 1.6×106 TCID50/㎖의 역가(50% 조직 배양 감염성 투여량/㎖)로 사용된다. 재조합 항체(파아지 항체, scFv, 이가 또는 IgG1 포맷에서)를 10㎍/㎖의 농도로 조절하고 그리고 나서 최적의 억제 농도를 결정하기 위해 PBS에서 10-배 또는 2-배 연속적으로 희석하였다. 재조합 항체 25㎕를 바이러스 현택액 25㎕(=150 TCID50/25㎕)와 혼합하고 1시간 동안 37℃에서 배양하였다. 그리고 나서, 현탁액을 3중으로 96-웰 세포-배양 플레이트에서 성장한 서브-컨플루언트 베로 세포(약, 80% 밀도)에 접종하였다. 접종된 세포를 3~4일 동안 37℃에서 배양하고, 세포변성효과(CPE)의 전개에 관하여 매일 관찰하였다. CPE를 양성 대조(바이러스 접종된 세포)와 음성 대조(모의-접종된 세포 또는 재조합 항체만으로 접종된 세포)와 비교하였다.
또 다른 구현예에서, SARS-CoV 중화분석을 다음과 같이 베로 세포(ATCC CCL-81)에서 실시하였다. 이 분석에서 사용된 SARS-CoV 균주 SCV-P4(5688)는 개체 5688(SARS에 의해 사망)로부터 얻었고 베로 세포에서 4회 계대배양되었다(Fouchier et al. (2003), Kuiken et al.(2003) 참조; 균주는 또한 HK-39849로 불린다(GenBank 수탁번호 AY278491)). 바이러스 균주를 2×103 TCID50/㎖의 역가로 사용하였고, 역가는 당업자들에게 잘 알려진 Spearman and Kaerber 법에 따라 산출되었다. 재조합 발현된 인간 항-SARS-CoV 항체를 50㎍/㎖의 농도로 시작된 PBS에서 연속적으로 2-배 희석하여 스크리닝하였다(희석 범위 50~0.025㎍/㎖). 바이러스 현택액 50㎕(10, 30 또는 100 TCID50/50㎕)를 각각의 재조합 인간 항-SARS-CoV 항체 희석물과 혼합하고 1시간동안 37℃에서 배양하였다. 현택액을 (5% FBS를 함유하는 DMEM에서 1×104 세포/웰의 밀도로 16~20 시간 미리 시드된) 80% 베로 세포의 컨플루언트 단일층을 함유하는 96-웰 플레이트로 3중으로 2회 피펫으로 정량하였다. 베로 세포를 4일 동안 37℃에서 배양하고 세포변성효과(CPE)의 전개에 대해 매일 관찰하였다. CPE를 양성 대조(바이러스 접종된 세포)및 음성대조(모의-접종된 세포 또는 재조합 항체만으로 접종된 세포)와 비교하였다. 개개의 세포 배양물에서 CPE의 완전 부재를 보호로 정의하였다(=100% 역가 감소). 웰의 66%에서 보호를 제공하는 희석은 중화된 항체 역가로 정의되었다. 이 결과를 표 7에 나타내었다. 상부 열에 ㎍/㎖ 단위의 항체 농도를 나타내었다. 표 7의 좌측 칼럼에 TCID50 및 사용된 항 체의 이름을 나타내었다. 표 7로부터, 03-013 및 03-014로 불리는 인간 항-SARS-CoV 항체가 SARS-CoV 중화활성을 갖는다는 것이 분명히 유도된다. 100TCID50의 감염성으로부터 완전 보호는 03-013에 대해 170nM에서 및 03-014에서 42nM에서 도달되었다. 비교에서, 대조항체 02-027, 인간 모노클로날 항-EpCAM 항체는 전혀 중화활성을 함유하지 않는다. 03-006으로 불리는 항체는 정상 IgG 희석 범위에서 중화 용량을 나타내지 않지만, 이후의 중화조사는 03-006이, 오직 μM 범위의 농도에서, SARS-CoV를 중화시킬 수 있음을 나타내었다(데이타는 도시하지 않음).
실시예
8
간접
면역형광염색분석(IIF)에서
SARS-감염된 세포에 대한 재조합 인간 항-SARS-항체의 결합에 관한 스크리닝 조사
서브-컨플루언트로 성장된 베로 세포(ATCC CCL 81)를 SARS-CoV의 Franfurt-1 균주로 0.1의 감염의 다중도(moi)로 접종하였다. 세포를 어느 세포변성효과(CPE)에 대해 매일 관찰하였고, 일반적으로 제2일에 처음 가시화되었다. CPE가 나타나자마자, 세포를 세포 스크래퍼를 사용하여 부드럽게 수확하고, PBS에서 한번 세척하고 테프론 그리드로 코팅되어 있는 현미경 슬라이드에 박막으로 펼쳤다. 세포 현탁액을 30분 동안 건조시키고 그리고 나서 슬라이드를 빙냉 아세톤에 15분 동안 고정시키고 -80℃에서 다시 사용할 때까지 보관하였다. SARS-CoV에 대한 재조합 인간 항체를 10㎍/㎖의 농도가 되도록 하고 이후 추가로 PBS에서 2배 희석하였다. 현미경 슬라이드를 실온으로 하고 필드마다 재조합 항체 현탁액 20㎕의 반점을 찍었다(현 미경 슬라이드는 10~12 필드를 함유한다). SARS-CoV 감염된 개체의 혈청을 양성 대조로서 사용하고, 비감염된 개체의 혈청을 음성 대조로서 사용하였다(Rickerts et al. 2003 참조). 슬라이드를 습식 챔버에서 37℃에서 1시간 동안 배양하였고 실온에서 PBS 중에서 2회 세척하였다. 형광-이소티오시아네이트-라벨된 2차 항체의 작업용액, 즉 항-huIgG-FITC를 본 분야에 알려진 바와 같이 제조하였다. 2차 항체 20㎕를 슬라이드 상의 각 스팟에 적용하였다. 37℃에서 추가 30분 동안 배양 후, 슬라이드를 다시 2회 세척하였고 슬라이드 위에 커버스릿을 놓았다. 슬라이드를 형광현미경을 사용하여 읽고, 양성 및 음성 대조와 접촉된 슬라이드와 재조합 항체와 접촉된 슬라이드의 특이형광(형광세포의 수 및 형태)을 비교하였다. 표 5에 IIF 조사의 데이타를 나타내었다. 03-014 및 03-018로 불리는 재조합 인간 모노클로날 항-SARS-CoV 항체는 SARS-CoV로 감염된 세포의 명백한 세포질 염색을 나타내었다. 명백한 염색은 또한 03-009로 불리는 재조합 인간 모노클로날 항-SARS-CoV 항체에서도 관찰되었다(자료는 도시하지 않음).
실시예
9
감마- 또는 UV조사에 의해 불활성화된 SARS-
CoV
제제의 특성화
모든 절차를 다른 언급이 없는 한 실온에서 실시하였다. 불활성화된 SARS-CoV 제제(Frankfurt 1 균주)를 다음과 같이 제조하였다. O.I.moi SARS-CoV 균주 Frankfurt 1으로 감염된 베로 세포의 매질을 세포변성효과(CPE)가 관찰되자마자 수확하였다. 세포를 일단 -20℃로 냉동시키고 해동시켰다. 수확된 매질을 15분 동안 3000 rpm에서 원심분리하여 세포 부스러기를 제거하였다. 얻어진 상징액을 수집하 고, 15분 동안 3000 rpm에서 다시 회전시키고 깨끗한 튜브로 옮겼다. 이어서, 초원심분리기 튜브에 PBS 중의 10㎖ 멸균 25% vv 글리세롤을 채웠다. 세척된 상징액 20 ㎖를 글리세롤 쿠션에 부드럽게 적용시키고 튜브를 2시간 동안 20,000 rpm으로 4℃에서 Beckman SW28 회전기로 회전시켰다. 상징액을 따라버리고, 바이러스 펠렛을 1㎖ TNE 완충액(10mM Tris-HCl pH 7.4, 1mM EDTA, 200mM NaCl)중에 재현탁시키고 -80℃에서 저장하였다. 그리고 나서, 재현탁된 바이러스 펠렛을 드라이아이스 상의 45kGy에서 투여량으로 감마-조사하거나 또는 4℃에서 15분 동안 UV-조사하였다(UV-B 방사 280-350 nm; μmax 306 nm). 이어서, 세포 배양물 중에서 감염성의 부재에 관하여 시험하였다. 감염성 부재가 확립되면, 이와 같이 얻은 불활성화된 SARS-CoV 제제를 추가의 실험에 사용하였다. 단리된 항-SARS-CoV 인간 IgG 항체가 상기와 같이 불활성화된 SARS 제제에 결합할 수 있는지 여부를 측정하기 위해, ELISA 실험을 실시하였다. SARS-CoV 제제를 코팅 완충액(50mM 카보네이트 완충액, pH 9.6) 중에서 1:250으로 희석하였고, 밤새도록 4℃에서 MaxisorpTM ELISA 플레이트 상에서 고정화시켰다. ELISA 플레이트를 PBS로 3회 세척하고 인간 항-SARS-CoV와 대조 IgG(02-027)로 1시간 동안 실온에서 1% BSA를 함유하는 PBS 중에서 1~5㎍/㎖의 농도로 배양하였다. 이어서, 플레이트를 0.05% Tween-20를 함유하는 PBS로 2회 세척하고 항-인간-IgG-HRP-컨쥬게이트(Pharmigen)을 사용하여 492nm에서 IgG 결합을 검출하였다.
도 5에 나타난 바와 같이, 03-001 및 03-002로 불리는 항-SARS-CoV 항체는 UV- 및 감마-조사된 SARS-CoV 제제 모두와 비슷한 정도로 결합할 수 있었다. 반대로, 03-009 및 03-018로 불리는 항체는 감마-조사된 SARS-CoV 제제에 바람직하게 결합한 반면, 03-013 및 03-014로 불리는 항체는 UV-조사된 SARS-CoV 제제에 바람직하게 결합하였다. 이와 같은 것은 03-009 및 03-018로 불리는 항체는 바이러스의 강력한 감마-조사에 더욱 노출된 바이러스 항원에 결합한다는 것을 나타낼 수 있다. 상기는 또한 감마-조사는 항체 03-013 및 03-014에 의해 인식된 항원을 손상시킬 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예
10
샌드위치 ELISA중의 항-SARS-
CoV
IgG
항체의 특성화
SARS-CoV 제제의 변성 후 더 많은 항원이 재조합 인간 모노클로날 항-SARS-CoV 항체에 접근할 수 있는지를 결정하기 위해 및 어느 항원이 인간 모노클로날 항-SARS-CoV 항원에 의해 검출되는지를 결정하기 위해, 다음의 샌드위치 ELISA를 실시하였다. 결합된 항원의 검출을 위해, 다양한 항-SARS-CoV 토끼 항혈청이 사용되었다. 샌드위치 ELISA를 다음과 같이 실시하였다. 인간 항-SARS-CoV 항체 또는 02-300으로 불리는 대조항체(CD46에 대한 항체)를 밤새도록 4℃에서 MaxisorpTM ELISA 플레이트에 코팅 완충액(50mM 카보네이트 완충액, pH9.6)중의 5㎍/㎖의 농도로 고정화하였다. 플레이트를 3회 PBS로 세척하고 1% BSA를 함유하는 PBS로 블록하였다. 그 다음, 여기에 기재된 바와 같이 제조된 감마-조사된 SARS-CoV 제제를, 제제를 RIPA 완충액(150 nM NaCl, 1% Nonidet P-40, 0.5% 데옥시콜레이트, 0.1% 소듐도데 실 술페이트, 50mM Tris, pH 8.0) 중에서 1:10으로 희석시키고 실온에서 1시간 배양함으로써 변성시켰다. 이어서, 변성된 바이러스 제제를 1% BSA를 함유하는 PBS 중에서 1:10으로 희석하였고 고정화된 인간 IgG를 1시간 동안 실온에서 변성된 바이러스 제제와 배양하였다. SARS-CoV의 어느 단백질인가를 인식하는 것은 고정화된 재조합 인간 모노클로날 항-SARS-CoV 항체, 완전 SARS-CoV를 인식하는 폴리클로날 토끼 항체, SARS-CoV의 스파이크 단백질(Imgenex IMG-542 또는 IMG-557) 또는 SARS-CoV의 뉴클레오캡시드 단백질(Imgenex IMG-543)에 의해 검출되었다. 최종적으로, 결합된 토끼 IgG를 항-토끼-IgG-HRP-컨쥬게이트를 사용하여(OD 492 nm 측정기를 사용하여) 검출하였다.
도 6A에 나타난 바와 같이(완전 SARS-CoV에 대한 폴리클로날 혈청에 의한 검출), 03-009, 03-013, 03-014 및 03-018로 불리는 재조합 인간 모노클로날 항-SARS-CoV 항체는 모두 천연 및 변성된 SARS-CoV 제제 모두에 결합할 수 있었다. 변성후의 증가된 신호는 변성 후 더 많은 항원 부위의 노출에 기인할 것이다. 검출이SARS-CoV 스파이크 단백질에 대한 2개의 폴리클로날 토끼 항체에 의해 실시될 때(각각 IMG-542 및 IMG-557로 불리는 항체에 대한 도 6B 및 6D), 03-013 및 03-014로 불리는 항체에 대한 값은 03-009 및 03-018에 대한 값과 비교하여 더 높았고, 이것은 03-013 및 03-014로 불리는 항체가 SARS-CoV의 스파이크 단백질을 향한다는 것을 나타낸다. 검출이 SARS-CoV 뉴클레오캡시드 단백질에 대한 폴리클로날 항체를 사용하여 실시될 때(IMG-543으로 불리는 항체에 대한 도 6C), 03-009 및 03-018로 불리는 항체에 대한 값은, 특히 바이러스가 변성되었을 때, 03-013 및 03-014에 대 한 값과 비교하여 더 높았고, 이것은 03-009 및 03-018로 불리는 항체가 SARS-CoV의 뉴클레오캡시드(N) 단백질을 향한다는 것을 나타낸다. 상기에 근거하여, 03-009 및 03-018로 불리는 재조합 인간 모노크로날 항-SARS-CoV 항체는 SARS-CoV의 뉴클레오캡시드를 향하고, 반면 03-013 및 03-014로 불리는 재조합 인간 모노크로날 항-SARS-CoV 항체는 SARS-CoV의 스파이크 단백질을 향한다고 결론되어질 수 있었다.
실시예
11
PEPSCAN
-ELISA에 의한 재조합 인간 항-SARS-
CoV
항체에 의해 인식된
에피토
프의 동정
15-mer 선형 및 루프/시클릭 펩티드를 SARS-CoV의 단백질로 합성하였고, 상기와 같이, 크레딧-카드 포맷 미니-PEPSCAN 카드(455 펩티드 포맷/카드)를 사용하여 스크린하였다(그 중에서도, WO 84/03564, WO 93/09872, Slootstra et al. 1996 참조). 모든 펩티드를 아미노 말단에서 아세틸화하였다. 간단히 말하면, 선형 또는 루프형/환형의 형태인, SARS-CoV Urbani의 모든 (가능한)단백질의 일련의 오버래핑 단백질, 여기서 이들 단백질은 스파이크 단백질(EMBL-database에서 표면 스파이크 당단백질의 단백질-id는 AAP13441이다), 단백질 X1(단백질 X1의 단백질-id는 AAP13446이다), 단백질 X2(단백질 X2의 단백질-id는 AAP13447이다), E 단백질(소 외피단백질, E단백질의 단백질-id는 AAP13443이다), M 단백질(막 단백질, M 단백질의 단백질-id는 AAP13444이다), 단백질 X3(단백질 X3의 단백질-id는 AAP13448이다), 단백질 X4(단백질 X4의 단백질-id는 AAP13449이다), 단백질 X5(단백질 X5의 단백질-id는 AAP13450이다), 및 N 단백질(뉴클레오캡시드 단백질, N 단백질의 단백질 -id는 AAP13445이다)을 생산하고 PEPSCAN 분석에 의해 본 발명의 재조합 인간 항-SARS-CoV 항체에 결합에 대해 시험하였다.
위에 나타낸 Urbani 단백질은 또한 다른 SARS-CoV 균주에서 동일한 또는 매우 균질한 형태로 발견되기 때문에, 분석방법에서 발견된 항원성 펩티드는 SARS-CoV Urbani 균주의 검출 및 SARS-CoV 균주 Urbani에 의한 병태의 예방 및/또는 치료를 위해 사용될 뿐 아니라, 일반적으로 SRS-CoV의 검출 및 일반적으로 SARS-CoV로 인한 병태의 예방 및/또는 치료에 유용할 수 있다. 예를 들면 EMBL-database에서의 SARS-CoV 균주 TOR2, Frankfurt 1 및 HSR1의 표면 스파이크 당단백질의 단백질-id는 AAP41037, AAP33697 및AAP72986이다. 균주 TOR2, Frankfurt 1 및 HSR 1의 완전 게놈의 EMBL-database에서의 수탁번호는 각각, AY274119, AY291315 및 AY323977이다. 이 수탁번호에 의해, 이들 균주의 다른(가능한) 단백질의 아미노산 서열이 발견될 수 있다.
상기와 같이, SARS-CoV의 여러 단백질, 그중에서도 스파이크 단백질과 N 단백질은 모든 SARS-CoV 균주에 의해 공유된다. 그러나, 균주 TOR2, Frankfurt 1 및HSR 1은 SARS-CoV 균주 Urbani에 존재하지 않는 단백질을 암호화하는 개방형해독틀 암호화(가능한)단백질을 함유한다. TOR2로 불리는 SARS-CoV 균주에서, 이들 (가능한)단백질은 Orf9, Orf10, Orf13 및 Orf14로 불린다. 이들(가능성 있는) 처음 3개의 단백질은 또한 Frankfurt 1과 HSR 1으로 불리는 SARS-CoV 균주로 또한 발견되었다. 이들 균주에서 (가능한) 단백질은 각각 Orf7b, Orf8a 및 Orf9b라고 불린다. SARS-CoV TOR2의 (가능한) 단백질의 암호화 서열은 EMBL-database에 수탁번호 AY274119로 나타나 있고, SARS-CoV HSR 1의 (가능한) 단백질의 암호화 서열은 EMBL-database에 수탁번호 AY323977로 발견되고, SARS-CoV Frankfurt 1의 (가능한) 단백질의 암호화 서열은 EMBL-database에 수탁번호 AY291315로 발견될 수 있다. 선형 또는 루프/환형인, SARS-CoV TOR2의 모든 (가능한)단백질의 일련의 오버래핑 펩티드들이 생산되었고 PEPSCAN 분석에 의해 본 발명의 재조합 인간 항-SARS-CoV 항체에 결합하는지를 시험하였다. 상기의 TOR2 단백질은, 예를 들면 Frankfurt 1 및HSR 1으로 불리는 균주와 같은, 여러 다른 SARS-CoV 균주에서 동일한 또는 매우 균질한 형태로 발견되기 때문에, 분석방법에서 발견되는 펩티드는 SARS-CoV 균주 TOR2의 검출 및 SARS-CoV 균주 TOR2에 의해 생긴 병태의 예방 및/또는 치료를 위해 사용될 뿐만 아니라, 이들 (가능한) 단백질을 발현하는 SARS-CoV 균주의 검출 및 이들 (가능한)단백질을 발현하는 SARS-CoV로 인한 병태의 예방 및/또는 치료에도 유용하다.
모든 루프 펩티드에서 위치-2 및 위치-14는 시스테인(아세틸-XCXXXXXXXXXXXCX-미니카드)에 의해 대체되었다. 위치-2 및 위치-14에서 시스테인 옆의 다른 시스테인이 제조된 펩티드에 존재한다면, 다른 시스테인은 알라닌에 의해 대체되었다. 루프형 펩티드는 표준 Fmoc-화학을 사용하여 합성되고 스캐빈저와 함께 트리플루오르산을 사용하여 탈보호되었다. 이어서, 탈보호된 펩티드는 중탄산암모늄(20mM, pH 7.9/아세토니트릴 (1:1(vv)) 중의 1,3-비스(브로모메틸)벤젠의 0.5mM 용액으로 카드 상에서 반응하였다. 카드를 용액 중에서 30~60분 동안, 용액 중에 완전히 덮이도록 하면서 부드럽게 흔들었다. 마지막으로, 카드를 과량의 H2O로완전히 세척하고, PBS 중에서 1% SDS/0.1% 베타-메르캅토에탄올을 함유하는 파열-완충액중에서 70℃에서 30분 동안 초음파분쇄하고, 이어서 또 다른 45분 동안 H2O에서 초음파분쇄하였다.
재조합 인간 항-SARS-CoV 항체를 PEPSCAN-기재 효소-링크 면역조사(ELISA)에서 각 선형 및 루프형 펩티드에 대한 결합에 관하여 시험하였다. 공유결합적으로 링크된 펩티드를 함유하는, 455-웰 크레딧카드-포맷 폴리프로필렌 카드를 항체와 배양하였다(1 ㎍/㎖; 5% 말-혈청(v/v) 및 5% 오브알부민(w/v)을 함유하는 블로킹 용액 중에서 희석)(4℃, 밤새도록). 세척 후, 펩티드를 항-인간 항체 퍼옥시다제(희석 1/1000)(1시간, 25℃)로 배양하였고, 이어서 퍼옥시다제 기질을 세척 후 2,2'-아지노-디-3-에틸벤즈티아졸린 술포네이트(ABTS) 및 3% H2O2 2㎕/㎖를 첨가하였다. (선형 및 루프된) 대조를 항-인간 항체 퍼옥시다제만으로 배양하였다. 1시간 후, 색 전개를 측정하였다. ELISA의 색 전개를 CCD-카메라 및 영상처리시스템으로 정량화하였다. 기구는 CCD-카메라와 55 mm 렌즈(Sony CCD 비디오 카메라 XC-77RR, Nikon micro-nikkor 55mm f/2.8 렌즈), 카메라 어뎁터(Sony Camera adaptor DC-77) 및 영상처리 소프트웨어 패키지 옵티마스 버전 6.5(Media Cybernetics, Silver Spring, MD 20910, U.S.A.)로 이루어졌다. 옵티마스는 펜티엄 II 컴퓨터 시스템에서 작동한다. 재조합 인간 항-SARS-CoV-항체를 상기와 같이 합성된 15-mer 선형 및 루프형/환형 펩티드에 대한 결합에 관하여 시험하였다. 재조합 인간 항-SARS-CoV 항체에 대한 펩티드의 적절한 결합은 다음과 같이 계산되었다. 각 항체에 대한 평균 OD-값을 각각의 단백질에 대하여 계산하였다(모든 펩티드의 OD값의 합/펩티드의 총 수). 그 다음, 이 평균의 표준편차를 계산하였다. 표준편차에 2를 곱하고 얻어진 값을 평균값에 더하여 보정 인자를 얻었다. 그 후, 각 펩티드의 OD-값을 이 보정인자로 나누었다. 값이 0.9 또는 더 높다면, 특이적 펩티드와 각각의 항체 사이에 적절한 결합이 존재한다고 간주된다. 특별히 흥미는 몇몇 관련 펩티드를 포함하는 도메인인 것으로 보인다. 이들 영역은 표 6에 나타내었다(회색으로 표시). 03-018로 불리는 재조합 인간 항-SARS-CoV 항체는 뉴클레오캡시드(N) 단백질의 펩티드와 반응하였다. 인식된 펩티드는 NGPQSNQRSAPRITF(SEQ ID NO:97), GPQSNQRSAPRITFG(SEQ ID NO:98), PQSNQRSAPRITFGG(SEQ ID NO:99), QSNQRSAPRITFGGP(SEQ ID NO:100), SNQRSAPRITFGGPT(SEQ ID NO:101), NQRSAPRITFGGPTD(SEQ ID NO: 102), QRSAPRITFGGPTDS (SEQ ID NO:103), RSAPRITFGGPTDST(SEQ ID NO:104), SAPRITFGGPTDSTD(SEQ ID NO:105), APRITFGGPTDSTDN(SEQ ID NO:106), PRITFGGPTDSTDNN(SEQ ID NO:107), RITFGGPTDSTDNNQ(SEQ ID NO:108) 및 ITFGGPTDSTDNNQN(SEQ ID NO:109)를 포함한다. 03-018로 불리는 재조합 인간 항-SARS-CoV 항체의 최고의 결합은 서열 GPQSNQRSAPRITFG(SEQ ID NO:98)로 시작하고 서열 RSAPRITFGGPTDST(SEQ ID NO:104)로 끝나는 일련의 연속적인 선형 및 루프형 펩티드와의 결합이며, 그것에 의해 서열 RSAPRITFG(SEQ ID NO:468)에 대한 03-018의 최소 결합부위를 매핑하고, 이것은 N 단백질의 잔기 11~19에 대응한다. 엄격히 말하면, 이 선형 에피토프는 모든 공지 된 인간 SARS-CoV 및 동물 SARS-CoV-유사 단리물의 N-단백질 서열에서 보존되지만, Coronaviridae 과(family)의 다른 맴버에는 없다. PEPSCAN 분석은 추가로 03-009로 불리는 재조합 인간 N 단백질 특이 항-SARS-CoV 항체가 N 단백질 상의 선형 또는 루프형 아미노산의 신장을 인식하지 못하고 이것은 상기 항체가 N 단백질의 비-선형/구조적 에피토프를 인식한다는 것을 제안하는것을 나타낸다. 상기 펩티드 또는 그것의 일부 모두는 일반적으로 SARS-CoV이 검출에 유용하다.
실시예
12
트란스펙트된
HEK293T
-세포를 사용한 SARS-
CoV
로부터
유래된
단백질을 특이적으로 인식하는 단일-사슬
파아지
항체의 선택
다른 조사에서 단일-사슬 파아지 항체가 SARS-CoV의 단백질을 재조합적으로 발현하는 HEK293T 세포에 결합할 수 있는 능력에 대해 분석되었다. 이 목적을 위해, HEK293T 세포가 SARS-CoV 균주 Frankfurt 1의 외피(E)단백질, 막(M)단백질 또는 스파이크(S) 단백질을 암호화하는 cDNA 서열을 전달하는 플라즈마로 또는 빈 벡터로 트란스펙트되었다. 안정한 트란스펙탄트(transfectant)는 본 분야의 당업자들에게 알려진 표준기술을 사용하여 선택된다(Coligan JE, Dunn BM, Ploe호 HL, Speicher DW and Wingfield PT (eds.) (2001) Current protocols in protein science, volume I. John Wilwy & Sons, Inc., New York 참조). 유동세포계측법의 경우, 단일사슬 파아지 항체는 트란스펙트된 HEK293T 세포의 염색 전에 4℃에서 15분 동안 4% PBS-M의 동일 부피로 우선 블록되었다. 블록된 파아지 항체는 트란스펙트된 HEK 293 T 세포와 상기 SARS-CoV 단백질로 트란스펙트된 HEK293T 세포로 첨가 된다. 세포에 대한 단일 사슬 파아지 항체의 결합은 비오틴화된 항-M13 항체(Santa Cruz Biotechnology) 및 이어서 스트렙타비딘-피코에리트린(Caltag)을 사용하여 가시화된다.
또 다른 분석에서, 항체는 SARS-CoV의 스파이크(S) 단백질과 완전 뉴클레오캡시드(N) 단백질의 부분에 결합할 수 있는 그들의 능력에 대해 분석되었다. SARS-CoV 균주 Frankfurt 1의 S 단백질을 암호화하는 cDNA는 Homo sapoens 유전자의 코돈 바이러스에 적응되었고 Geneart에 의해 최적 발현을 위해 유전자-최적화되었다(Regensburg, Germany). S 단백질의 코돈-최적화 뉴클레오티드 서열은 SEQ ID NO:462에 나타내었다. 이 코돈-최적화 뉴크레오티드 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열은 SEQ ID NO:463에 나타내었다.
N-말단 565 아미노산(S565로 불리는 부분)에 관하여 암호화하는 DNA는 pAdapt에서 KpnI-BamHI 단편으로서 암호화되고(Havenga et al., 2001) 이것은 pcDNA3.1/myc-His C으로 불리는 벡터(Invitrogen)(pAdapt/myc-His C로 불리는 벡터)의 폴리링커의 삽입에 의해 변형된다.
N-말단 826 아미노산(S826으로 불리는 부분)에 관하여 암호화하는 DNA는 pAdapt에서 KpnI-EcoRV 단편으로서 암호화되고) 이것은 pcDNA3.1/myc-His B로 불리는 벡터(Invitrogen)(pAdapt/myc-His B로 불리는 벡터)의 폴리링커의 삽입에 의해 변형된다.
N-말단 1195 아미노산에 관하여 암호화하는 DNA(S1195로 불리는 부분)은 다음과 같이 구성된다. DNA 단편은 올리고뉴클레오티드 프라이머를 사용한 코돈-최적 화된 S-단백질 cDNA로부터 증폭된다: XhoISpikeRevCOG 5'-gttcctcgaggggccacttgatgtactgc-3' (SEQ ID NO:464) 및 SpikeCOG seq1 5'-ccaggtgaagcagatgta-3' (SEQ ID NO:465). 생성된 단편은 pcDNA3.1/myc-His A로 불리는 벡터(Invitrogen)(pAdapt/myc-His A로 불리는 벡터)의 폴리링커의 삽입에 의해 변형되는 pAdapt에서의 코돈-최적화된 S 단백질 cDNA로부터 유래된 KpnI-BstEII와 함께 BstEII-XhoI 단편으로 암호화된다(선택적으로, BstEII 이외의 다른 제한 부위, 이것은 사용될 수 있는 증폭된 단편에서 유일하다).
S 단백질의 아미노산 잔기 318~510에 대응하는 단편(S318-510으로 불리는 부분)은 올리고뉴클레오티드 프라이머를 사용한 S 유전자 cDNA 상에서 증폭되었다: EcoRIspikeFor318 5'-cctggaattctccatggccaacatcaccaacc-3'(SEQ ID NO:469) 및 XbaIspikeRev510 5'-gaagggccctctagacacggtggcagg-3'(SEQ ID NO:470). 생성된 단편은 EcoRI-XbaI로 소화되었고 pHAVT20/myc His A로 클론되어 pHAVT20/myc-His AS318-510을 생산하였다. 이 벡터에서 HAVT20 리더서열에 융합된 단편 S318-510의 발현은 인간, 전장, 즉시 초기 CMV 프로모터의 조절을 받는다.
뉴클레오펩시드 단백질에 대하여 암호화하는 DAN는 SARS-CoV 균주 Frankfurt 1의 전체 랜덤 헥사머 cDNA로부터 올리고뉴클레오티드 프라이머 KpnINCFor 5'-cttggtaccgccaccatgtctgataatggacc-3'(SEQ ID NO:466) 과 XbaINCRev 5'-gttctctagatgcctgagttgaatcagc-3'(SEQ ID NO:467)을 사용하여 증폭되었고 pAdapt/myc-His A에서 KpnI-XbaI로서 클론되었다. DNA 트란스펙션은 표준기술을 이용하여 순간 발현을 위해 HEK293T 세포에서 수행되었다. S 단백질 유래 단편과 뉴 클레오캡시드(N) 단백질은 배양 상징액 또는 세포 용해질로부터 직접 사용될 수 있다. 선택적으로, 단편과 뉴클레오티드(N) 단백질은 Ni-NTA(Qiagen)를 사용한 배양 상징액으로부터 정제될 수 있다.
단편으로부터 유래된 S 단백질 또는 뉴클레오티드(N) 단백질에 대한 scFv 항체의 검출을 위한 ELISA는 다음과 같이 실시되었다. ELISA 플레이트의 웰을 밤새도록 50mM 중탄산염 완충액 pH 9.6 중의 5㎍/㎖의 항-myc 항체로 코팅하였다. UV-불활성화된 SARS-CoV 제제의 경우, 웰을 상기와 같이 제제로 코팅하였다. 플레이트의 웰을 3회 0.05% Tween을 함유하는 PBS로 세척하고 2시간 동안 37℃에서 1% BSA를 함유하는 PBS로 블록하였다. 항-myc 항체로 코팅된 웰을 배양 상징액 또는 myc-태그된 단편 S565를 함유하는 세포 용해질 또는 1% BSA를 함유하는 PBS 중에 희석된 뉴클레오캡시드(N) 단백질로 1시간 실온에서 배양하였다. 웰을 3회 0.05% Tween을 함유하는 PBS로 세척하였다. 그리고 나서, scFv's SC03-014 및 SC03-009를 0.05% Tween을 함유하는 PBS 중에서 희석하고 1시간 동안 실온에서 배양하였다. 웰을 3회 0.05% Tween을 함유하는 PBS로 세척하고 1시간 동안 실온에서 항-VSV-HRP 컨쥬게이트(scFv용)를 사용하여 배양하였다. 도 8에 나타낸 바와 같이, SC03-009 및 SC03-014는 모두 대조 scFv SC02-006(항-티로글로불린 scFv)와 반대로 ELISA에서 불활성화된 SARS-CoV 제제와 결합할 수 있었다. SARS-CoV 유래된 단백질 또는 그들의 myc-태그를 통해 캡쳐된 단백질과 scFv's의 반응성의 시험은 SC03-009가 뉴클레오캡시드(N) 단백질에 결합할 수 있지만, 스파이크 단편 S565 및 비관련 대조 myc-태그된 단백질(02-300으로 불리는 이가 scFv)과는 결합하지 않는다는 것을 나 타낸다. 반대로, SC03-014는 오직 S565 단편과 반응하고 뉴클레오캡시드(N) 단백질과 대조 단백질 02-300과는 반응하지 않는다. IgG's와의 ELISA 실험을 위해(이하 참조), 항-VSV-HRP 컨쥬게이트 대신 뮤린 항-Hu-IgG HRP 컨쥬게이트가 사용되었다. 전개는 O-페닐렌디아민 기질로 실시되었고, 반응은 1M H2SO4의 첨가에 의해 정지되었고, 흡광도는 492nm에서 측정되었다. 유사한 결과가 항-myc 항체로 코팅된 웰이 myc-태그된 단편 S565 또는 배양 상징액 또는 세포 용출물으로부터 Ni-NTA를 사용하여 우선 정제된 뉴클레오캡시드(N)와 배양되었을 때 얻어졌다(자료는 도시하지 않음).
SARS-코로나바이러스 단편과 단백질에 결합된 추가의 조사를 위해, 다음의 실험을 모노클로날 항체 03-001, 03-002, 03-006, 03-009, 03-013, 03-014, 03-015 및 03-018로 실시하였다. 트란스펙트된 HEK293T 세포 용출물로부터의 전장 N 단백질을 상기와 같이 항-myc 항체에 의해 ELISA 플레이트 상에 캡쳐하였고 상기 IgG 분자와 배양하였다. 도 9는 모노클로날 항체 03-009 및 03-018이 특이적으로 N 단백질에 결합되는 반면, 대조 단백질, 즉 이가 scFv 02-300에는 결합하지 않는다는 것을 나타낸다.
N 단백질에 결합하는 모노클로날 항체의 친화력을 서열화하기 위해, 상기와 같이 IgG 농도의 적정(1% ELK를 함유하는 PBS 중에서 항체를 희석시킴에 의해) 및 ELISA를 실시하였다. 모노클로날 항체의 적정은 03-009가 03-018보다 N-단백질에 더 잘 결합한다는 것을 나타낸다(도 10 참조). 이것은 친화력의 차이를 반영할 것 이다.
N 단백질 내의 항체 결합 부위를 추가 조사하기 위해, 고정화된 N 단백질에 대한 경쟁 ELISA를 실시하였다. 캡쳐된 N 단백질을 경쟁 항체 없이 1㎍/㎖(비포화) 비오틴화된 항체 03-009로 또는 25 또는 50배 과량의 경쟁 항체(항체 03-009 또는 03-018)의 존재하에 배양하였다. 결합된 비오틴화된 항체 03-009를 스트렙타비딘-컨쥬게이트된-HRP(BD Pharmingen)으로 검출하였고 상기와 같이 전개하였다. 결과(도 11 참조)는 모노클로날 항체 03-009의 결합이 비라벨된 모노클로날 항체 03-018의 25 또는 50배 과량의 존재에 영향을 받지않는다는 것을 나타낸다. 이것은 항체 03-009와 03-018이 N 단백질과 결합하는데 서로 경쟁하지 않고 다른 에피토프를 인식한다는 것을 설명한다.
이 후, 상기 항체들의 S 단백질과의 상호작용을 평가하였다. HEK293T 세포에 발현된 전장 S 단백질에 대한 항체의 결합은 우선 유동세포계측법으로 조사되었다. 트란스펙트된 세포는 우선 10㎍/㎖의 농도에서 1시간 동안 얼음 상에서 인간 IgG와 배양되었다. 세포를 3회 세척하였고, 45분 동안 비오틴화된 염소 항-인간 IgG로 45분, 그리고 스트렙타비딘-컨쥬게이트된 피코에리틴으로 10분 동안 배양하였다. 분석은 모노클로날 항체 03-006, 03-013, 03-014 및 03-015 S 단백질 트란스펙션된 HEK293T 세포에 특이적으로 결합하였다는 것을 나타낸다(도 12 참조).
S 단백질 내에 이들 항체의 결합부위를 추가로 배치시키기 위해, S 단백질 잔기 1-565(S565)를 포함하는 재조합 용해성 단편에의 결합을 상기와 같이 ELISA에 의해 시험하였다. HEK293T 세포 상의 전장 S 단백질에 결합하는 항체 패널 내에, 03-015를 제외한 모든 항체가 단편 S565에 결합하였다(도 12 참조).
항체의 결합부위를 추가로 좁히기 위해, S 단백질의 잔기 318-510을 포함하는 재조합 단편(S318-510)을 평가하였다. 도 12는 오직 03-006, 03-013 및 03-014만이 S318-510 단편에 결합할 수 있다는 것을 나타낸다.
상기 적정 실험과 유사하게 실시된 적정 실험에 나타난 바에 따라, 항체 03-014는 항체 03-006 및 03-013보다 더 높은 친화력으로 S565에 결합하는 것을 보인다(도 13 참조)
상기와 유사한 설비를 사용하여, 경쟁 ELISA를 실행하였다. 캡쳐된 S565를 경쟁항체없이 또는 25 또는 50배 과량의 경쟁 IgG의 존재하에(항체 03-006 또는 03-014) 1 ㎍/㎖ (비포화된) 비오틴화된 항체 03-014로 배양하였다. 결합된 비오틴화된 항체 03-014를 스트렙타비딘-컨쥬게이트된-HRP(BD Pharmingen)으로 검출하였고 상기와 같이 전개하였다. 경쟁 ELISA는 항체 03-014의 결합이 25 또는 50배 과량의 비라벨된 03-006의 존재에 영향을 받지 않는다는 것을 나타내고, 이것은 그들의 결합부위가 오버랩되지 않는다고 결론된다(도 14참조).
유동세포계측법은 S 단백질 단편의 안지오텐신-전환 효소 2(ACE2), SARS-CoV 감염성에 대한 천연 수용체에의 결합을 조사하는데 사용되었다(Li et al., 2003). ACE2를 발현하는 베로 세포(폴리클로날 항-ACE2 항체(RD 시스템)으로 측정)를 1시간동안 4℃에서 myc-태그된 S565 단편의 포화농도에서 배양하였다. 대조로서 베로 세포를 myc-태그된 이가 scFv 02-006으로 배양하였다. 선택적으로, S565 단편은 베로 세포로 배양하기 전에, IgG 항체 03-104(항-SARS-CoV S 단백질 항체), 03-018( 항-SARS-CoV N 단백질 항체) 또는 02-027(항-EPCAM 대조 항체)로 배양하였다. 3회 세척 후, 결합된 단편과 대조 단백질을 비오틴화된 항-myc 항체(Santa Cruz Biotechnology Inc.) 및 스트렙타비딘-컨쥬게이드된 피코에리트린(Caltag)을 사용하여 유동세포계측법으로 검출하였다. 모든 배양과 세척은 0.5% 송아지 혈청 알부민(BSA)이 보충된 PBS 중에서 4℃에서 실시하였다. 도 15에 나타낸 바와 같이, 0.5μM 항체 03-014의 존재하에 단편 S565의 예비배양은 베로 세포에 결합하는 S565의 완전 손실을 가져온 반면, 0.5μM 항체 03-018(도 16 참조) 또는 0.5 μM 항체 02-027(도 17 참조)의 존재하에서는, 베로 세포에 결합하는 S565는 영향없이 남아있다. 결론적으로, 모노클로날 항체 03-014는 베로 세포에 대한 S565의 결합을 블록하는 반면, 항체 03-018과 02-027은 그렇지 않다. 동일한 실험에서, 항체 03-006은 베로 세포에 대한 S565 단편의 결합을 부분적으로 블로킹할 수 있었다(자료는 도시하지 않음). 종합적으로, 이들 자료들은 항체 03-014는 ACE2와 같은 세포형 수용체에 대한 S 단백질의 상호작용을 막음으로써, SARS-CoV를 중화시킨다고 제안한다.
실시예
13
SARS-
CoV
에 노출되었던 개체의 말초 혈액 림프구를 사용한
ScFv
파아지
디스플레이 라이브러리의 구성
림프구를 SARS-CoV로부터 회복된 개체에게서 얻었고(Rickerts et al. 2003 참조) 액화질소에 냉동시켰다. 림프구를 37℃ 수조에서 재빨리 해동하고 습식-아이스로 옮겼다. 림프구를 냉 DMEM 배지로 희석하여 최종 부피가 50㎖ 튜브에서 50 ㎖가 되도록 하였고 5분 동안 350 xg에서 원심분리하였다. 얻어진 세포 펠렛을 DMEM 5㎖ 중에 현탁시키고 세포 밀도를 트리판-블루 배제를 사용하여 현미경적으로 측정하여 사멸 세포를 가시화하였다. 모든 세포(~5×106)를 다시 5분 동안 350xg에서 회전시켰고 따라버리고 잔류 유체 중에 현탁시켰다(DMEM). 이들 세포로부터 유기상 분리법(TRIZOLTM) 및, 이어서 에탄올 침전법을 사용하여 전체 RNA를 제조하였다. 얻어진 RNA를 DEPC 처리된 초순수 물에 용해시키고 농도를 OD 260nm 측정기로 측정하였다. 그 후, RNA를 100 ng/㎕의 농도로 희석하였다, 그리고 나서, RNA 1㎍을 다음과 같이 cDNA로 전환하였다: 총 RNA 10㎕에, DEPC 처리한 초순수물 13㎕과 랜덤 헥사머 1㎕(500ng/㎕)를 첨가하고 얻어진 혼합물을 65℃에서 5분간 가열하고, 습식-아이스에서 신속히 냉각하였다. 그리고 나서, 5X 1차 가닥 완충액 8㎕, dNTP 2㎕(각 10mM), DTT 2㎕(0.1M), Rnase-억제제 2㎕(40 U/㎕) 및 SuperscriptTMⅢ MMLV 역전사제 2㎕(200 U/㎕)를 혼합물에 첨가하고 실온에서 5분 동안 실온에서 배양하였고 1시간 50℃에서 배양하였다. 반응을 열불활성, 즉 75℃에서 15분 동안 혼합물을 배양함에 의해 종료시켰다.
얻어진 cDNA 산물을 DEPC 처리된 초순수 물로 최종 부피 200㎕로 희석하였다.얻어진 cDNA 산물의 희석물의 50배 희석된 용액(10mM Tris 완충액)의 OD 260nm의 값은 0.1이었다.
희석된 cDNA 산물의 5~10㎕을 특이 올리고뉴클레오티드 프라이머를 사용한 면역글로불린 감마 중사슬 족 및 카파 또는 람다 경사슬 서열의 PCR 증폭을 위한 주형으로 사용하였다(표 8~15 참조). PCR 반응 혼합물은 희석된 cDNA 산물 이외에, 20 mM Tris-HCl(pH 8.4), 50mM KCl, 2.5mM MgCl2, 250 μM dNTPs 및 1.25 단위 태그 폴리머라제의 최종부피 50㎕ 중의 센스 프라이머 25pmol 및 안티-센스 프라이머 25 pmol을 함유하였다. 온도가 96℃인 가열-뚜껑 열 순환기에서, 얻어진 혼합물을 2분동안 신속히 용융시키고, 96℃에서 30초, 60℃에서 30초 및 72℃에서 60초의 사이클로 30 증폭 순환하였다. 첫번째 증폭 순환에서, 9 센스 지향된 프라이머 각각(표 8 참조; 중사슬 가변 영역의 모든 족을 포함)은 약 650 염기쌍의 9 산물을 생성한 HuCIgG 5'-GTC CAC CTT GGT GTT GCT GGG CTT-3'(SEQ ID NO:131)으로 불리는 IgG 특이 불변영역 안티-센스 프라이머와 결합하였다. 이들 산물을 2% 아가로스 겔 상에서 정제하고 Qiagen 겔-추출 칼럼을 사용하여 겔로부터 단리하였다. 단리된 생성물 각각의 1/10을 동일한 9 센스 프라이머(중사슬 가변 영역의 모든 족을 포함하는)를 사용하여 상기와 같은 동일한 PCR 반응에 사용하였고, 그것에 의해, 센스 프라이머가 4 J-영역 특이 안티-센스 프라이머의 하나에 결합되었다(표 9 참조). 이것은 약 350 염기쌍의 36 산물을 가져온다. 얻어진 산물은 2% 아가로스 겔 상에서 정제하였고 Qiagen gel-추출 칼럼을 사용하여 단리하였다. 세번째 운행에서, 각 단리된 산물의 1/10을, 사용된 프라이머를 파아지 디스플레이 벡터 pDV-C05(도 7 및 SEQ ID NO:130 참조)에 지향된 클로닝이 가능하도록 제한부위(표 10 참조)로 확장되는 조건으로, 두번째 운행과 같은 프라이머의 동일한 세트로 재-증폭하였다. 이것은 다시 36 산물을 가져왔다. 이들 산물들을 사용된 (VH) 센스 프라이머 당 9 분 획으로 모았다(pool). 다음 단계에서, 모아진 분획 2.5㎍과 pDV-CO5 벡터 100㎍을 NcoI과 XhoI로 소화하였고 겔에 의해 정제하였다. 그 후, 결찰을 밤새도록 16℃에서 다음과 같이 실시하였다: pDV-CO5 벡터 500ng에 모아진 분획 70ng을 Tris-HCl(pH7.5) 50mM, MgCl2 10mM, DTT 10mM, 1mM ATP, BSA 25㎍/㎖ 및 DNA 리가아제 2.5㎕(400u/㎕)를 함유하는 결찰 혼합물 50㎕의 총 부피중에서 첨가하였다. 이 과정을 각 모아진 분획에 대해 수행하였다. 결찰 혼합물을 페놀/클로로포름에 의한 정제, 이어서 클로로포름 추출 및 에탄올 침전시켰고, 상기 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 얻어진 DNA를 초고순도 물 50㎕에 용해시키고 결찰 혼합물 마다 제조자 지침에 따라(Stratagene) TG1 사용성 E.coli 세균 40㎕에 2.5 ㎕ 분취량 2배를 일렉트로포레이션 하였다. 형질전환체를 앰피실린 50㎍/㎖ 및 4.5% 글루코스가 보충되어 있는 2TY 아가를 함유하는 총 27 디쉬(모아진 분취량 당 3개의 디쉬; 디쉬의 디면젼:240mm×240mm)에서 밤새도록 37℃에서 성장시켰다. 가변성 중사슬 영역의 (서브)라이브러리는 아가 플레이트로부터의 형질전환체를 스크래핑하여 얻어졌다. 이 (서브)라이브러리는 QiagenTM 키트를 사용한 플라즈미드 DNA 제제에 직접적으로 사용되었다.
경사슬 면역글로불린 서열을 중사슬 영역의 경우 표 11~15에 나타낸 프라이머가 사용되는 조건으로 유사한 3 운행 PCR 과정 및 상기와 같은 동일 반응 파라미터에서 동일한 cDNA 제제로부터 증폭시켰다. 첫번째 증폭은 17개의 경사슬 가변영역 센스 프라이머의 세트(람다 경사슬의 경우 11(표 11 참조) 및 카파 경사슬의 경 우 6(표 12 참조)를 사용하여 실시되었고, 각각은 HuCk 5'-ACACTCTCCCCTGTTGAAGCT CTT-3'(SEQ ID NO:158) 또는 C-람다 불변 영역 HuCμ2 5'-TGAACATTCTGTAGGGGCCACTG-3'(SEQ ID NO:159 참조) 또는 HuCμ7 5'-AGAGCATTCTGCAGGGGCCACTG-3'(SEQ ID NO:160 참조)(HuCμ2와 HuCμ7 안티-센스 프라이머를 사용 전에 등가몰랄리티로 혼합하였다)와 혼합하였고, 약 600 염기쌍의 17 산물을 생산하였다. 이들 산물을 2% 아가로스 셀 상에서 정제하였고 Qiagen 겔-추출 칼럼을 사용하여 겔로부터 단리하였다. 단리된 생성물 각각의 1/10을 동일한 17 센스 프라이머를 사용하여 상기와 같은 동일한 PCR 반응에 사용하였고, 그것에 의해, 각 람다 경사슬 센스 프라이머는 3 J 람다-영역 특이 안티-센스 프라이머 중 하나에 결합되었고(표 13 참조) 각 카파 경사슬 센스 프라이머는 5 J카파-영역 특이 안티-센스 프라이머 중 하나와 결합하였다(표 14 참조). 이것은 약 350 염기쌍의 63 산물을 가져온다. 얻어진 산물은 2% 아가로스 겔 상에서 정제하였고 Qiagen gel-추출 칼럼을 사용하여 단리하였다. 세번째 운행에서, 각 단리된 산물의 1/10을, 사용된 프라이머가 중사슬 (서브)라이브러리 벡터에 지향된 클로닝이 가능하도록 제한부위(표 15 참조)로 확장되는 조건으로, 두번째 운행와 같은 프라이머의 동일한 세트로 재-증폭하였다. 이것은 다시 63 산물이 되었다. 이들 산물들을 총 10 분획으로 모았다. 이 분획의 수는 다른 경사슬 족의 라이브러리 내에의 천연 분포를 유지하고 특정 족의 이상 또는 이하로 나타나도록 선택된다. 족 내의 대립형질의 수는 라이브러리 내의 대표자의 백분률을 결정하기 위해 사용하였다. 다음, 분획은 SalI과 NotI로 소화되었고 중사슬 (서브)라이브러리 벡터에 결찰되었고, 이것 은 중사슬 (서브)라이브러리에 관하여 상기된 바와 같이 동일한 결찰 과정 및 부피를 사용하여, 동일한 제한 효소로 절단되었다. 생성된 명확한 라이브러리의 결찰 정제 및 이어진 형질전환은 또한 중사슬 (서브)라이브러리에 대해 상기된 바와 같이 실시되었다. 형질전환체는 50㎍/㎖ 앰피실린과 4.5% 글루코스로 보충된 2TY 아가를 함유하는 30 디쉬(모아진 분획당 3 디쉬; 디쉬의 크기:240mm×240mm)에서 성장시켰다. 모든 세균은 50㎍/㎖ 앰피실린과 4.5% 글루코스를 함유하는 2TY 배지에서 수확되었고, 글리세롤과 15%(VV)로 혼합되었고 80℃에서 1.5㎖ 분취량 중에 냉동되었다. 라이브러리의 구제와 선택은 비-면역 라이브러리에 관한 상기와 같이 실시되었다.
선택적으로, scFv's의 천연 파아지 디스플레이 라이브러리가 제조되었다. 이 목적을 위해, 건강한 기증자 말초혈액 림프구를 면역 글로불린 전사체의 소스로서 사용하였다. 상기 프로토콜을 사용함으로써, 면역글로불린 감마 HV를 증폭하였고 이미 VkⅢ 경사슬 단편을 함유하는 PDV-C05 벡터로 암호화하였다. 이것은 고정된 VkⅢ 경사슬 가변 영역을 갖는 비-면역된, scFv를 발현하고 약 10×106의 크기를 갖는 천연 라이브러리를 가져왔다.
실시예
14
j x 0천연 및 면역
파아지
디스플레이 라이브러리로부터 SARS-
CoV
를 특이적으로 인식하는 단일 사슬
Fv
단편을 가져오는
파아지의
선택.
항체 단편을 상기와 같이 근본적으로 선택하였다(실시예 1 참조). 하기 선택 에 관하여, UV-불활성화된 SARS-CoV 제제가 사용되었다(이것의 제조에 관하여 실시예 9 참조). 실시예 1에 기재된 선택과 반대로, 열-불활성화된 태아 소 혈청 코팅된 MaxisorpTM 튜브(Nunc)를 사용한 예비-공제는 실시하지 않았다. SARS-CoV 코팅된 튜브에, 천연 또는 단일 사슬 Fv 단편 (scFv's)을 발현하는 면역 파아지 디스플레이 라이브러리 500㎕(약 1013 cfu), 4% PBS-FM 한 부피와 Tween-20의 한 부피를 0.05%의 최종 농도로 첨가하였다(이들 라이브러리의 구성을 위해 실시예 13 참조).
천연 파아지 디스플레이 라이브러리 선택을 위해, 결합은 느린 회전휠 상에서 37℃에서 1시간 동안 진행되었고, 이어서 교반없이 30분 동안 배양하였다. 튜브를 비우고 다음과 같이 세척하였다: 첫번째 운행, 0.05% Tween-20(PBST)를 함유하는 PBS로 10회 및 PBS로 10회; 제2 운행, PBST로 15회 및 PBS로 10회; 세번째 운행, PBST로 15회 및 PBS으로 15회.
단일 운행만으로 이루어진 면역 파아지 디스플레이 라이브러리 선택을 위해, 결합은 상기와 같이 37℃ 또는 실온에서 진행되었다. 다음의 선택과 세척이 이루어졌다: 37℃에서 배양, PBST로 5회 및 PBS로 5회 세척; 37℃에서 배양, PBST로 10회 및 PBS로 10회 세척; 실온에서 배양, PBST로 10회 및 PBS로 10회 세척. 결합된 파아지를 용출시키고 실시예 1과 같이 진행하였다. 개개의 콜로니로부터 유래된 파아지를 96-웰 플레이트에 코팅된 SARS-CoV에 대한 결합 활성을 ELISA에서 시험하였다.
천연 파아지 디스플레이 라이브러리로부터의 선택에서, SC03-019 및 SC03- 059로 불리는 파아지 항체를 얻었다. 면역 파아지 디스플레이 라이브러리로부터의 선택에서, SC03-020, SC03-021, SC03-022, SC03-023, SC03-024, SC03-025, SC03-026, SC03-027, SC03-029, SC03-030, SC03-031, SC03-032, SC03-033, SC03-034, SC03-035, SC03-036, SC03-037, SC03-038, SC03-039, SC03-040, SC03-041, SC03-042, SC03-043, SC03-044, SC03-045, SC03-046, SC03-047, SC03-048, SC03-049, SC03-050, SC03-051, SC03-052, SC03-053, SC03-054, SC03-055, SC03-056, SC03-057 및 SC03-058로 불리는 파아지 항체를 얻었다.
실시예 15
천연 및 면역 파아지 디스플레이 라이브러리로부터 유래된 SARS-CoV 특이 단일-사슬 파아지 항체의 확인
실시예 14에 기재된 스크린에서 얻어진 선택된 단일-사스 파아지 항체는 특이성에 관하여, 즉 실시예 14에 언급된 SARS-CoV 제제에의 결합을, ELISA로, 특히 실시예 2에 언급된 바와 같이 확인하였다. 실시예 2와 반대로, 단일-사슬 파아지 항체는 10% FBS에 대한 결합에 관하여 시험하지 않았다.
표 17에 나타낸 바와 같이, SC03-019, SC03-020, SC03-021, SC03-022, SC03-023, SC03-024, SC03-025, SC03-026, SC03-027, SC03-029, SC03-030, SC03-031, SC03-032, SC03-033, SC03-034, SC03-035, SC03-036, SC03-037, SC03-038, SC03-039, SC03-040, SC03-041, SC03-042, SC03-043, SC03-044, SC03-045, SC03-046, SC03-047, SC03-048, SC03-049, SC03-050, SC03-051, SC03-052, SC03-053, SC03-054, SC03-055, SC03-056, SC03-057, SC03-058 및 SC03-059로 불리는 선택된 파아 지 항체는 고정화된 SARS-CoV 제제에 대한 상당한 결합을 나타내었다. 대조로서, 비 단일-사슬 파아지 항체를 사용하여 동시에 상기 과정을 실시하였다.
실시예
16
천연 및 면역 파아지 디스플레이 라이브러리로부터 유래된 SARS- CoV 에 특이적 scFv's 의 특성화
선택된 특이 단일 사슬 파아지 항제(scFv) 클론(실시예 14 참조)로부터 플라즈미드 DNA를 얻었고 뉴클레오티의 서열을 표준기술에 따라 결정하였다.
SC03-019, SC03-020, SC03-021, SC03-022, SC03-023, SC03-024, SC03-025, SC03-026, SC03-027, SC03-029, SC03-030, SC03-031, SC03-032, SC03-033, SC03-034, SC03-035, SC03-036, SC03-037, SC03-038, SC03-039, SC03-040, SC03-041, SC03-042, SC03-043, SC03-044, SC03-045, SC03-046, SC03-047, SC03-048, SC03-049, SC03-050, SC03-051, SC03-052, SC03-053, SC03-054, SC03-055, SC03-056, SC03-057, SC03-058 및 SC03-059로 불리는 scFv's의 뉴클레오티드 서열(클로닝을 위한 제한부위 포함)을 각각 SEQ ID NO:211, SEQ ID NO:213, SEQ ID NO: 215, SEQ ID NO:217, SEQ ID NO:219, SEQ ID NO:221, SEQ ID NO:223, SEQ ID NO:225, SEQ ID NO:227, SEQ ID NO:229, SEQ ID NO:231, SEQ ID NO:233, SEQ ID NO:235, SEQ ID NO:237, SEQ ID NO:239, SEQ ID NO:241, SEQ ID NO:243, SEQ ID NO:245, SEQ ID NO:247, SEQ ID NO:249, SEQ ID NO:251, SEQ ID NO:253, SEQ ID NO:255, SEQ ID NO:257, SEQ ID NO:259, SEQ ID NO:261, SEQ ID NO:263, SEQ ID NO:265, SEQ ID NO:267, SEQ ID NO:269, SEQ ID NO:271, SEQ ID NO:273, SEQ ID NO:275, SEQ ID NO:277, SEQ ID NO:279, SEQ ID NO:281, SEQ ID NO:283, SEQ ID NO:285, SEQ ID NO:287 및 SEQ ID NO:289에 나타내었다.
SC03-019, SC03-020, SC03-021, SC03-022, SC03-023, SC03-024, SC03-025, SC03-026, SC03-027, SC03-029, SC03-030, SC03-031, SC03-032, SC03-033, SC03-034, SC03-035, SC03-036, SC03-037, SC03-038, SC03-039, SC03-040, SC03-041, SC03-042, SC03-043, SC03-044, SC03-045, SC03-046, SC03-047, SC03-048, SC03-049, SC03-050, SC03-051, SC03-052, SC03-053, SC03-054, SC03-055, SC03-056, SC03-057, SC03-058 및 SC03-059로 불리는 scFv's의 아미노산 서열을 각각 SEQ ID NO:212, SEQ ID NO:214, SEQ ID NO: 216, SEQ ID NO:218, SEQ ID NO:220, SEQ ID NO:222, SEQ ID NO:224, SEQ ID NO:226, SEQ ID NO:228, SEQ ID NO:230, SEQ ID NO:232, SEQ ID NO:234, SEQ ID NO:236, SEQ ID NO:238, SEQ ID NO:240, SEQ ID NO:242, SEQ ID NO:244, SEQ ID NO:246, SEQ ID NO:248, SEQ ID NO:250, SEQ ID NO:252, SEQ ID NO:254, SEQ ID NO:256, SEQ ID NO:258, SEQ ID NO:260, SEQ ID NO:262, SEQ ID NO:264, SEQ ID NO:266, SEQ ID NO:268, SEQ ID NO:270, SEQ ID NO:272, SEQ ID NO:274, SEQ ID NO:276, SEQ ID NO:278, SEQ ID NO:280, SEQ ID NO:282, SEQ ID NO:284, SEQ ID NO:286, SEQ ID NO:288 및 SEQ ID NO:290에 나타내었다.
VH 및 VL 유전자 동일성(Tomlinson IM, Williams SC, Ignatovitch O, Corbett SJ, Winter G. V-BASE Sequence Directory. Cambridge United Kingdom: MRC Centre for protein Engineering(1997)) 및 SARS-CoV에 특이적으로 결합하는 scFv's의 중사슬 CDR3 조성물을 표 18에 나타내었다.
실시예
17
중화활성을 갖는 재조합 인간 항-SARS-
CoV
항체를 갖는
흰담비에서의
인비보
실험
실험을 Emini et al.(1990)에 기재된 바와 같이 본질적으로 인비보에서 본 발명의 항-SARS-CoV 모노클로날 항체의 중화능력을 조사하기 위해 실시하였다. 즉, 인간 모노클로날 항-SARS-CoV 항체 03-014 및 대조 항-Epcam 항체 02-027을 SARS-CoV 균주 SCV-P4(5688)(개체 5688로부터 얻은, 상기 참조)의 두개의 다른 역가로(103 및 104 TCID50) 인비트로에서 예비-배양하였다. 사용된 항체의 농도는 100㎕으 부피에서 바이러스 100 TCID50을 중화하는데 필요한 항체의 농도(즉, 6.25㎍/㎖; 실시예 7의 인비트로 중화 자료 참조)로부터 추론하였고, 20을 곱하였다(즉, 1000 TCID50의 경우, 0.13 mg/㎖, 10,000 TCID50의 경우, 1.3 mg/㎖). 얻어진 바이러스/항체 혼합물을 기관내 경로를 통해(Fouchier et al. 2003) 흰담비를 감염시키기 위해 사용하였다. 베로 118 세포의 세포 배양물을 모노클로날 항체 03-014의 인비트로 중화활성과 대조 항체로 예비-접종의 경우 바이러스의 예상된 감염성을 확인하기 위해, 동시에 접종하였다. 담비를 질병의 신호 및 바이러스의 발산에 관하여 모니터하였고, 최종적으로 희생시키고 조직병리학적으로 조사하였다.
모노클로날 항체 03-014 및 대조항체의 고투여량 및 저투여량 용액을 다음과 같이 제조하였다. 모노클로날 항체 03-014의 작업용액은 1.44 mg/㎖의 농도를 가졌 다. 이 작업용액 4.87㎖를 15㎖ 튜브에 넣었다(고투여량 용액, 최종농도 1.44mg/㎖). 저투여량 용액을 얻기 위해, 작업용액 541㎕를 PBS 2.46㎖에 첨가하였고(저투여량 용액, 최종농도 0.26mg/㎖) 그리고 잘 혼합하였다. 이 저투여량 용액 2.7㎖를 15㎖ 튜브에 넣었다.
대조항체의 출발용액은 3.90 mg/㎖의 농도를 가졌다. 이 출발용액 2.10㎖를 PBS 3.58㎖에 첨가하여 최종 농도가 1.44mg/㎖인 작업용액을 얻었다. 이 작업용액 4.87㎖을 15㎖ 튜브에 넣었다(고투여량 용액, 최종농도 1.44mg/㎖). 저투여량 용액을 얻기 위해, 작업용액 541㎕를 PBS 2.46㎖에 첨가하였고(저투여량 용액, 최종농도 0.26mg/㎖) 그리고 잘 혼합하였다. 이 저투여량 용액 2.7㎖를 15㎖ 튜브에 넣었다.
모노클로날 항체의 고투여량 및 저투여량 용액을 제조한 후, SARS-CoV의 고투여량 및 저투여량 용액을 제조하였다. SARS-CoV의 출발용액의 농도는 107 TCID50/㎖였다. 이 출발용액을 37℃에서 해동하고 이 용액 100㎕를 PBS 900㎕에 첨가하고 잘 혼합하였다. 이와 같이 얻은 작업용액의 농도는 106 TCID50/㎖였다.
고투여량 SARS-CoV 용액을 얻기 위해, 작업용액 200㎕을 PBS 1.8㎖에 첨가하고 잘 혼합하였다(고투여량 SARS-CoV 용액, 100,000 TCID50/㎖). 저투여량 SARS-CoV 용액을 얻기 위해, 작업용액 200㎕을 PBS 1.8㎖에 첨가하고 잘 혼합하였다. 그리고 나서, 이와 같은 얻은 희석된 고투여량 용액을, 이 희석된 고투여량 용액 1.2㎖을 PBS 4.8㎖에 첨가하여 추가로 희석하고 혼합하였다(저투여량 SARS-CoV 용액, 2,000 TCID50/㎖).
그리고 나서, 모노클로날 항체의 고투여량과 저투여량 용액을 37℃에서 1시간동안 고 및 저투여량 SARS-CoV 용액과 혼합하였다. 다음과 같은 그룹을 제조하였다:
그룹 1: 저 투여량 SARS-CoV 용액 2.7㎖를 모노클로날 항체 03-014의 저투여량 용액 2.7㎖에 첨가하고 잘 혼합하였다(SARS-CoV의 최종농도는 1,000 TCID50/㎖였고; 모노클로날 항체 03-014의 최종농도는 0.13 mg/㎖였고; 총 부피는 5.4㎖이다).
그룹 2: 고 투여량 SARS-CoV 용액 0.54㎖를 모노클로날 항체 03-014의 고투여량 용액 4.87㎖에 첨가하고 잘 혼합하였다(SARS-CoV의 최종농도는 10,000 TCID50/㎖였고; 모노클로날 항체의 최종농도는 1.3 mg/㎖였고; 총 부피는 5.4㎖이다).
그룹 3: 저 투여량 SARS-CoV 용액 2.7㎖를 모노클로날 대조항체의 저투여량 용액 2.7㎖에 첨가하고 잘 혼합하였다(SARS-CoV의 최종농도는 1,000 TCID50/㎖였고; 모노클로날 대조항체의 최종농도는 0.13 mg/㎖였고; 총 부피는 5.4㎖이다).
그룹 4: 고 투여량 SARS-CoV 용액 0.54㎖를 모노클로날 대조항체의 고투여량 용액 4.87㎖에 첨가하고 잘 혼합하였다(SARS-CoV의 최종농도는 10,000 TCID50/㎖였고; 모노클로날 대조항체 03-014의 최종농도는 1.3 mg/㎖였고; 총 부피는 5.4㎖이다).
4 그룹의 각각의 용액 1.1㎖를 베로 118 세포 배양물의 접종을 위해 떼어놓았다. 4그룹의 각각의 용액 1.0㎖를 기질 플레이트의 개별적인 웰에 첨가하였다(각 플레이트는 6 웰 함유). 각 웰은 베로 118 세포의 80% 단일층을 함유했다. 단일층 은 베로 118 세포를 트립신화하고, 그들을 5% FBS로 DMEM 중에 희석시키고, 개별 웰 당 베로 118 세포를 2×106으로 시드하고, 세포를 16~20 시간 동안 37℃에서 중탄산나트륨 0.75%, L-글루타민 2mM과 페니실린/스트렙토마이신 (10 U/㎖)를 함유하는 DMEM 2㎖로 배양함으로써 제조하였다. 상기 용액을 갖는 플레이트를 37℃에서 밤새도록 배양하였다. 매질을 신선한 배지로 바꾸고 플레이트를 추가 3~5 시간 동안 37℃ 동안 배양하였고 CPE에 관하여 모니터하였다.
4 그룹의 각각의 남은 양(4.3㎖) 각각에 PBS 8.6㎖를 첨가하였다. 어느 처리 또는 샘플링 전에, 동물을 케타민(2.5mg/kg)과 도미터(0.1㎖/kg), 그리고 이어서 안티세단(0.05㎖/kg)에 의해 마취시켰다. 접종 전에, 각각의 흰담비로부터 코 면봉을 취했다(제 0일). 각 흰담비를 표 19의 스킴에 나타낸 바와 같이 각각의 용액 3 ㎖로 기관내적으로 접종하였다. 표 19에 나타낸 스킴에 표시된 바와 같이 각 흰담비로부터 면봉 만을 취하였다(제2일). 동물들은 호흡기 문제, 홍반 및 혼수상태와 같은 임상적 증상에 관하여 매일 확인되었다. 각 흰담비로부터 코와 인두 면봉을 표 19에 나타난 스킴에 표시된 바에 따라 취하였다(제4일 또는 제7일). 면봉을 표준 바이러스 이송 배지에 보존하였고 -80℃에서 보관하였다. 흰담비를 표 19에 나타난 스킴에 표시된 바에 따라 (제4일 또는 제7일) 케타민(5mg/kg)과 도미터(0.1㎖ /kg)에 의해 완전히 마취한 상태에서 완전출혈에 의해 안락사시켰다. 그 다음, 샘플을 Kuiken et al. 2003에 기재된 바와 같이 폐조직 내의 SARS-CoV를 정량화하기 위해 SARS-CoV의 뉴클레오프로테인(NP) 유전자에 특이적인 프라이머와 프로브를 사용한 RT-PCR에 의해 분석하였다.
도 18에 나타난 바와 같이, 바이러스-대조 항체 혼합물이 접종된 흰담비는 접종원 투여 후 제2, 제4 및 제7일에 투여량 의존 SARS-CoV 배설을 나타내었다. 반대로, 바이러스-03-014 항체 혼합물로 접종된 동물에서, 어느 시점에서도 SARS-CoV는 검출되지 않았고, 이것은 바이러스가 접종부위로부터 전이되지 않았다는 것을 나타낸다.
폐에서의 SARS-CoV의 역가는 인비트로 바이러스 적정 조사를 사용하여 얻었다. 폐 샘플을 수집하고 중량을 측정하고 RPMI1640 배지 1㎖을 함유하는 5㎖ 튜브에 이송하였다. 샘플을 얼음으로 이송시키고 균질화시키고 세포 부스러기를 원심분리하여 펠렛화하였다. 상징액으로부터 10배 연속 희석물을 1:10의 희석물로 출발하여 제조하였다. 균질 희석물 100㎕를 96 웰 플레이드에 있는 베로 118 세포의 80% 컨플루언트 단일층에 첨가하였다. 세포를 5일 동안 배양하였고 세포변성효과(CPE)를 기록하였다. SARS-CoV 폐 역가를 TCID50/㎖으로 표시하였고 리드 앤드 뮤엔치(Reed and Muench) 방법에 따라 산출하였다.
도 19에 나타낸 바와 같이, 바이러스-대조 항체 혼합물로 접종된 흰담비는 바이러스 감염 투여량과 무관한 제4일에 동일한 고SARS-CoV 역가(10E6.5/㎖ 폐 균 질물)을 나타내었다. 제7일에, 두 대조군의 폐에 있는 바이러스는 상당히 낮았고(10E4/㎖ 폐 균질물), 이것은 동물이 바이러스를 제거할 수 있다는 것을 나타낸다. 엄격히 말하면, SARS-CoV의 매우 낮은 양은 바이러스-03-014 항체 혼합물로 접종된 고 및 저투여량 그룹 모두에서 검출되었다(10E.5/㎖ 폐 균질물은 사용된 분석의 검출한계이다).
흰담비 폐에서의 병리학적 분석은 다음 방법에 따라 실시되었다. 표준 프로토콜에 따라 부검을 실시하였다; 각 흰담비의 폐 하나를 기관지 내 삽관법에 의해 10% 중성-완충 포르말린으로 팽창시키고 10% 중성-완충 포르말린 중에 밤새도록 현탁시켰다. 샘플을 표준 방법으로 수집하고(폐의 머리 부분으로부터 하나, 중간에서 하나, 꼬리 부분에서 2개), 파라핀에 묻고, 5㎛로 절단하고 헤마톡실린과 에오신(HE)으로 염색시켰다. 폐의 염증과 관련된 SARS-CoV 감염의 반-정량적 평가를 위해, 각 HE-염색된 조각을 2.5× 대물을 사용하는 광현미경에 의해 염증성 병소를 조사하였다. 어느 의심되는 병변이 보이면, 그들을 더 큰 파워에서 국소적 특성이 존재하는지를 조사하였다(폐포-내 부종, 폐포 루미나의 호중구 및 마크로파아지, 타입 2 폐세포(penumocyte) 과형성). 폐 조각을 다음과 같이 점수화하였다: - SARS 병변 없음; + 약한 SARS 병변; ++ 중간 SARS 병변; +++ 현저한 SARS 병변. 각 동물의 최종 점수는 2개의 폐 조각의 누적점수이다. 조각은 블라인드(blinded) 방식으로 시험하였다.
도 20에 나타낸 바와 같이, 바이러스-대조 항체 혼합물로 접종된 흰담비는 바이러스 감염 투여량과 관련없이 제4일에 상당한 폐 병리를 나타내었다. 제7일에 저투여량 대조군의 폐에서 병리적 신호가 사라졌고, 이것은 이들 동물이 병으로부터 회복될 수 있는 능력을 가졌다는 것을 설명한다. 바이러스-03-014 항체 혼합물로 접종된 고 및 저투여량 그룹 모두에서, 병리적 신호는 제4일 및 제7일에 모두 관찰되지 않았고 폐에 존재하는 매우 소량의 바이러스가 조직 손상을 유발하지 않았다는 것을 나타낸다.
실시예
18
흰담비에서
수동적 이송 및 SARS-
CoV
감염에 대한 인간 항-SARS-
CoV
모노클로날 항체의 효능
인간 항-SARS-CoV 모노클로날 항체가 병리학적 세팅에 유효할 수 있는가에 초점을 맞추기 위해, SARS-CoV 공격 실험을 흰담비에 대해 실시하였다. SARS-CoV 공격 하루 전에 흰담비에게 모노클로날 03-014 IgG 항체를 복막내로 투여하였다(i.p.). 모든 실험과정 전에 동물을 상기와 같이 마취하였다. 4마리 동물의 2그룹을 인간 모노클로날 대조 IgG1 항체(02-027, 항-Epcam 항체) 또는 모노클로날 항-SARS-CoV 03-014 IgG1 항체로 처리하였다. 항-SARS-CoV 03-014 항체(농도 1.23 mg/㎖)를 i.p. 투여를 위한 비-희석에 사용하였다. 02-027 대조 IgG1 항체(농도 3.9mg/㎖)를 PBS 중에서 1:2로 희석하여 최종농도가 1.3mg/㎖가 되도록 하였다. 10mg/kg의 주입에 필요한 부피는 개개의 흰담비의 중량을 기준으로 하였고 6.5~8㎖사이에서 변하였다. 항체를 주변온도에서 주사하였다. 항체 이송전 및 SARS-CoV 감염 전에, 혈청 샘플을 상기와 같이 SARS-CoV 중화 역가를 이용하기 위해 각 동물로 부터 얻었다. 모든 동물을 SARS-CoV 균주 SCV-P4(5688)의 104TCID50으로 공격하였다. 이 목적을 위해, 5866 SARS-CoV 바이러스 스톡(농도:107 TCID50/㎖)을 해동시키고 바이러스 스톡 100㎕을 PBS 900㎕에 (실온에서)첨가하여 작업 바이러스 스톡 106 TCID50/㎖를 얻었다. 공격 투여량 3㎖당 104 TCIS50/의 공격 투여량을 함유하는 최종 용액을 얻기 위해, 바이러스 작업 스톡 100㎕를 PBS 30㎖에 (실온에서) 첨가하였다. 각각의 흰담비를 상기와 같이 바이러스 혼합물 3㎖로 기관 내로 접종하였다. 혈청, 인두 면봉, 및 조직 샘플을 표 20에 따라 얻었다. 인두 면봉에서 SARS-CoV 배설, 폐 조직에서의 SARS-CoV 역가 및 폐 병리학을 상기와 같이 분석하였다.
도 21은 모든 대조 동물이, 03-014 그룹에서 2.7 logs (SD 0.5)와 비교하여, 6.0 logs (SD 0.3)의, 즉 TCID50의 차이가 3.3 logs (95% CI:2.5~4.1 logs; p<0.001), 폐 균질물에서 평균 TCID50의 높은 폐 SCV 역가를 갖는다는 것을 나타낸다. 이 데이타는 스튜던트 T-시험을 사용하여 비교되었고, 차이는 0.05 미만의 p-값에서 상당하다고 간주되었다.
대조군에서, 인후에서 SARS-Cov의 발산은 공격 후 제2일 및 제4일에 나타났다. 반대로, 인두배출은 03-014-처리된 동물 3마리에서 완전히 무효화되었다(도 22 참조). 그러나, 한 동물에서 SARS-CoV 배출은 대조군에서 관찰된 수준과 비길만 하였다. 공격 전에 이 흰담비의 인간 IgG1 혈청 수준의 측정은, 이 동물이 5㎍/㎖ 미만의 03-014 혈청 농도를 얻게 되지만, 반면, 다른 세마리 동물에서는 혈청 IgG1 수준이 65~84㎍/㎖의 범위이며, 이것은 부적절한 항체 투여를 제안한다. 이 발견은 복막내 항체 적용 과정의 소산으로 간주되었다. 이에 따라서, 감소된 혈청 중화역가는 인두 SARS-CoV 배출을 나타내지 않는 3마리 동물과 비교된 이 동물에서 설명되어질 수 있다. 이 동물에서 중화 혈청 역가는 제0일에 다른 동물의 중화혈청역가의 반 미만이고(100 TCID50에 대해 역가 5), 주사 후 제2일에는, 다른 동물에서의 제2일에서 100 TCID50에 대한 5~10의 역가와 비교하여, 검출할 수 없었다.
중요하기는, 대조군과 03-014군 사이의 인두와 인후 바이러스 역가 모두에서의 차이는, 모두 다초점 병변을 나타낸 대조군과 비교하여(p=0.029), 03-014로 처리된 군에서는 현미경적으로 폐병리로부터 완전 보호를 수반하였다. 현미경 분석 후, 이들 병변은 기관지주변, 기관세지 주변 및 말초관 림프구 커핑(cuffing) 뿐 아니라 확산 폐포 손상과 닮은 폐포 변화를 나타낸다.
또한, 이들 결과는 03-014 항-SARS-CoV 항체의 수동전이가 충분한 03-014 IgG 혈청 역가를 얻었던 동물에서 SARS-CoV 배출 뿐만 아니라 SARS-CoV 유도 폐병변을 무효로 할 수 있었다는 것을 설명한다(Ter Meulen et al. 2004).
실시예
19
전자현미경에 의한 항-SARS-
CoV
IgG
항체의 특성화
SARS-CoV를 생산하는 베로 세포를 상징액을 24시간 p.i. 수확하였고, 간접, 2단계 면역-골드-라벨링에 직접적으로 사용하였다. SARS-CoV는 탄소와 피올로포름-코팅된 구리 그리드에 흡수되었다. 블로킹 완충액(0.1% 소혈청 알부민을 포함하는 PBS)으로 2회 세척 후, 그리드를 인간 모노클로날 대조 IgG 항체(02-027, 항-Ecam 항체) 또는 모노클로날 항-SARS-CoV 03-014 IgG1항체로 30분 동안 실온에서 각각의 작은방울 위에 부유시킴에 의해 배양하였다. 다음, 여과지 스트립과 블로킹 완충액 상의 2회 세척단계를 사용하여 초과(surplus) 항체를 제거하였다. 결합된 모노클로날 항체는 항-hu-IgG-골드-5 nm 컨쥬게이트(British Biocell Corp.)의 작은 방울 상의 배양에 의해 검출되었다. 그리드를 1% 우라실 아세테이트로 음성 대조하였고 ZEISS EM 10A 전달 전자현미경에서 평가되었다. 모노클로날 항-SARS-CoV 03-014 IgG1 항체로의 배양은 SARS-CoV의 외부 페플로머(peplomer)의 조밀한 골드-라벨을 가져왔고(도 23, 조각 a 참조), 반면 인간 모노클로날 대조 IgG1 항체로의 감염은 어느 라벨도 유도하지 않았다(도 23, 조각 b 참조).
유사한 방법으로, SARS-CoV로 감염된 베로 세포의 초-박 조각을 전자 현미경으로 분석하였다. 도 24A에서, SARS-CoV로 감염된 베로 세포의 비-염색된 초박 조각을 나타내었다. 도 24B에서, 조각은 인간 모노클로날 대조 IgG1 항체(02-027, 항-Epcam 항체)로 염색된 반면, 도 24C 및 24D에서 조각은 각각, 모노클로날 항-SARS-CoV IgH1 항체 03-009 및 03-018로 염색되었다. 골드-라벨의 국지화는 뉴클레오캡시드 단백질이 비리온 내에 남아있다는 것을 명백히 나타낸다.
실시예
20
모노클로날
항-SARS-
CoV
항체의
변이체
S318
-510 단편으로의 결합의 구성 및 평가
S-단백질의 영역 318~510 내의 다양성을 다음과 같이 결정하였다: 완전 인간 SARS-CoV 또는 그것의 단편을 암호화하는 146 게놈 또는 유전자를 함유하는 리스트 를 집계하였다. 114건의 경우, 전장 스파이크(s) 단백질을 암호화하는 개방형 해독틀이 동정되었다. 스파이크 아미노산 잔기 318~510의 정렬은 30 스파이크 단백질을 드러내었고, 여기서 영역 318~510은 균주 Frankfurt 1의 스파이크 단백질의 것과 동일하지 않았고(Genbank 수탁번호 AY291315 참조), 이것은 여기서 사용되었다. 돌연변이, 균주 및 Genebank 번호는 표 21에 나타내었다. 03-014가 현재 공지된 인간 SARS-CoV 단리물의 S 단백질에 결합되었는가를 조사하기 위해, 표 21에 나타낸 바와 같은 다른 아미노산 치환체를 장착하는 8개의 재조합 스파이크 단편을 발생시켰다. 마지막에, 상기 치환체를 Stratagene's QuikChange Ⅱ 부위-지향 돌연변이생성 키트를 제조자지침에 따라 사용하여, pHAVT20/myc-His A S318-510 벡터에 도입시켰다. 다중 아미노산 치환체를 함유하는 서열의 경우, 돌연변이 생성의 과정, 서열 분석 및 확인을 모든 단일 치환체에 대해 반복하였다. 관심있는 유전자 외부의 플라즈미드에 추가의 돌연변이의 도입을 배제하기 위해, 돌연변이된(592 bp EcoRI-XbaI) 단편을 EcoRI-XbaI 절단 pHAVT20/myc-His A에 재클로닝하였다. 생성된 플라즈미드를 293T 세포에 트란스펙션시키고, 03-014의 결합을 실시예 12에 기재된 바와 같이 ELISA에 의해 평가하였다. 추가로, 각 돌연변이에 HRP-컨쥬게이트된 모노클로날 항-His6 항체(Roche의 결합은 필수적으로 상기와 같이 평가되었다. Frankfurt 1 균주로부터 유래된 야생형 S318-510 단편에 대한 항-His6 및 03-014의 결합을 100%로 맞추었다. 돌연변이된 S318-510 단편에 대한 모노클로날 항-His 항체 및 03-014의 결합을 야생형 S318-510 단편과 비교된 결합의 백분률로 나타내었다.
도 25에 나타낸 바에 따라, 모노클로날 항-His 6 항체 및 03-014는, 모노클로날 항체 03-014의 변이체 F(N479S 치환)에 대한 결합은 다른 변이체 단편과 야생형 S318-510 단편에 대한 결합의 약 50%인 것을 제외하고, 야생형(비-돌연변이된) S318-510 단편과 유사한 정도로 모든 변이체 S315-510 단편에 결합할 수 있었다. 이것은 잔기 N479가 03-014의 결합에, 03-014의 결합부위의 일부가 됨으로써 직접적으로 또는 스파이크 단백질 내의 03-014의 결합 부위의 정확한 구조에 중요함에 의해 간접적으로 관련된다는 것을 나타낸다. 결론적으로, 03-014는 Frankfurt 1 균주의 S318-510 영역 및 표 21에 기재된 인간 SARs-CoV 단리물의 S318-510 영역에서 발견될 수 있는 재조합 S318-510 단편 정착 돌연변이에 결합할 수 있다. 이것은 03-014가 현재 공지된 인간 SARS-CoV 단리물 모두를 중화하는데 사용될 수 있음을 제시한다.
실시예
21
모노클로날 항-SARS-CoV 항체의 보호의 폭에 대한 스크리닝 조사
항-SARS-CoV 항체의 보호의 효능과 폭을 조사하기 위해 다양한 SARS-CoV 균주를 사용하였다. SARS-CoV 균주 HKU-36, HKU-39849, HUK-66 및 HKU-61567을 시험하기 전에 2 또는 3회 동안 FRhK-4 세포 상에서 계대배양 하였다(표 22 참조). 균주 HKU-61644를 베로 세포에서 계대배양하였고 계대배양 1과 15 후 시험하였다. SARS-CoV 중화 조사를 FRhK-4 세포에서 다음과 같이 실시하였다. 100㎍/㎖ 항체의 스톡 용액 500㎕를 보존 배지(MM, 1% 태아 송아지 혈청이 공급된 MEM) 중에 제조하였다. 이 스톡용액으로부터 2-배-연속 희석물을 제조하였다. 100㎍/㎖ 스톡용액 220㎕를 96-웰 플레이트에 이중으로 첨가하고, 그것으로부터 110㎕를 취하고 9개의 연속 웰의 각각에서 110㎕ MM과 혼합하였다. 10번째 웰의 110㎕를 따라버리고, 이것은 0.2~100㎍/㎖ 항체 110㎕를 함유하는 10개의 웰을 가져왔다. 항체 희석물 110㎕를 Reed 와 Muench의 방법에 따라 산출된 역가로 2000 TCID50/㎖의 농도로 다른 SARS-CoV 단리물들 110㎕와 혼합하였다. 이 단계에서, 220㎕ 부피 중에서 항체 농도는 1000 TCID50/㎖ SARS-CoV의 존재하에 0.1~50㎍/㎖로 변하였다. 항체 바이러스 혼합물을 함유하는 96-웰 플레이트를 1~2시간 동안 37℃에서 예비배양하였다. 바이러스-항체 혼합물 100㎕를, MM 100㎕중에 컨플루언트 FrhK4 세포를 함유하는 두번째 96-플레이트 조직 배양 플레이트로부터 웰에 4배로 첨가하고 37℃로 배양하였다. 이 최종 배양 단계 동안, SARS-CoV 100 TCID50은 0.05~25㎍/㎖로 변하는 항체 농도의 존재로 존재한다. 세포를 37℃에서 배양하였고 72 및 96 시간에 CPE의 전개에 관하여 관찰하였다. CPE는 양성 대조(SARS-CoV 접종된 세포) 및 음성 대조(MM으로만 배양된 세포)와 비교되었다. 항체 중화 역가는 4배의 세포 배양물의 100% 보호를 제공하는 항체의 농도로 결정된다. 모노클로날 항-SARS-CoV 항체 03-014는 농도 12.5㎍/㎖의 농도로 모든 시험된 SARS-CoV 단리물의 100 TCID50을 완전히 중화하였다(표 22)Z. 이것은 항체 03-014가 다양한 SARS-CoV 단리물을 중화할 수 있다는 것을 나타낸다.
표 1: ELISA에 의해 측정된, 단일-
사슬(scFv)파아지
항체의 SARS-
CoV
제제(Frankfurt 1 균주)에 대한 및
FBS
에 대한 결합
표 2: ELISA에 의해 측정된,
대체적으로
선택된 단일-
사슬(scFv)파아지
항체의 SARS-
CoV
제제(Frankfurt 1 균주)에 대한 및
FBS
에 대한 결합
표 3: SARS-
CoV
에 결합할 수 있는 단일-사슬
Fv's
의
데이타
표 4: 2가
scFv's
의 활성을 중화하는 SARS-CoV(균주 Frankfurt 1 및Frankfurt 2)에 관한 분석
데이타
표 5: 간접
면역형광
염색으로 측정된, SARS-감염된 세포에 대한 재조합 인간 항-SARS-
CoV
-항체의 결합
-:SARS-CoV 트란스펙트된 세포의 비염색을 나타냄
+: SARS-CoV 트란스펙트된 세포의 염색을 나타냄
표 6: SARS-
CoV
Urbani
의 N 단백질의 선형 및 루프형/환형 펩티드에 대한 항체 03-018의 결합
표 7: 인간
모노클로날
항-SARS-
C0V
항체의 활성을 중화하는 SARS-
CoV
(개체 5688에게서 얻은 홍콩 균주)에 대한 분석
데이타
- : CPE 없음
+ : CPE≤ 50%
2+: CPE 50~90%
3+ :CPE 100%
표 8:인간
IgG
중사슬
가변영역
프라이머
(센스)
표 9: 인간
IgG
중사슬
J-영역
프라이머
(
안티
-센스)
표 10:
SfiI
/
NcoI
제한부위(센스)로 확장된 인간
IgG
중사슬
가변영역 프라이머 및
XhoI
/
BstE
Ⅱ 제한부위(
안티
-센스)로 확장된 인간
IgG
중사슬
J-영역 프라이
머
표 11: 인간 람다 사슬 가변영역 프라이머 (센스)
표 12: 인간
카파사슬
가변영역
프라이머
(센스)
표 13: 인간
람다
사슬 J-영역
프라이머
(
안티
-센스)
표 14: 인간
람다
사슬 J-영역
프라이머
(
안티
-센스)
표 15:
SalI
제한부위로 확장된 인간
카파
사슬 가변 영역
프라이머
(센스), NotI 제한부위로 확장된 인간
카파
사슬 J-영역
프라이머
(
안티
센스),
SalI
제한부위로 확장된 인간
람다
사슬 가변 영역
프라이머
(센스), 및
NotI
제한부위로 확장된 인간
람다
사슬 J-영역
프라이머
(
안티
센스).
표 16: 10 분획에 걸친 다른
경사슬
산물의 분포
표 17: 천연 또는 면역
파아지
디스플레이 라이브러리로부터 선택된 단일-사슬(scFv)
파아지
항체의 SARS-
CoV
제제(Frankfurt 1 균주)에의 결합
플레이트 1: 단일사슬 파아지 항체가 없는 SARS-CoV 제제(OD492nm)는 0.060이었다.
플레이트 2: 단일사슬 파아지 항체가 없는 SARS-CoV 제제(OD492nm)는 0.211이었다.
플레이트 3: 단일사슬 파아지 항체가 없는 SARS-CoV 제제(OD492nm)는 0.054이었다.
플레이트 4: 단일사슬 파아지 항체가 없는 SARS-CoV 제제(OD492nm)는 0.051이었다.
표 18: 천연 또는 면역
파아지
디스플레이 라이브러리로부터 얻어지고, SARS-CoV에 결합할 수 있는 단일-사슬
Fv's
의
데이타
표 19:인 비보
흰담비
실험의
스킴
a 공격 투여량 및 최적 농도항체의 예비혼합물
b 희생을 근거로 한 분할
c S는 면봉; LT는 희생 후 폐조직을 의미한다
표 20:조직 및 체액 샘플링의
스킴
*B, 혈액; S, 인두면봉, Lt, 바이러스 적정 및 병리를 위해 처리되어질 폐 조직
표 21: SARS-
CoV
Frankfurt 1 균주의 S 단백질의 영역 318~510과 동일하지 않은 S 단백질의 영역 318~510을 갖는 SARS-
CoV
균주의 리스트
Frankfurt 1 S 균주와 비교된 아미노산 치환체는 좌측 칼럼에 나타내었다. 균주와 GeneBank 수탁번호는 제2 및 제3 칼럼에 나타내었다.
표 22:
인비트로
중화 분석에 나타난 다양한 SARS-
CoV
단리물의
100 TCID50에 대한 완전한 보호를 제공하는
모노클로날
항-SARS-
CoV
항체 03-014의 농도
SARS-CoV 균주* | 100 TCID 50에 대한 100% 보호를 가져오는 03-014의 농도(㎍/㎖) |
36 (3) | 12.5 |
39849 (3) | 12.5 |
66 (2) | 12.5 |
61567 (2) | 12.5 |
61644 (1) | 12.5 |
61644 (15) | 12.5 |
*각각의 균주의 계대 수는 괄호 안에 표시하였다.
SEQUENCE LISTING
<110> Crucell Holland B.V.
Ter Meulen, Jan H.
De Kruif, Cornelis A.
Van den Brink, Edward N.
Goudsmit, Jaap
<120> Binding molecules against SARS-coronavirus and uses thereof
<130> 0091 WO 00 ORD
<160> 478
<170> PatentIn version 3.1
<210> 1
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
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<223> HCDR3 of SC03-001
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His Arg Phe Arg His Val Phe Asp Tyr
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> HCDR3 of SC03-002
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Tyr Tyr Ser Arg Ser Leu Lys Ala Phe Asp Tyr
1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> HCDR3 of SC03-003
<400> 3
Arg Ser Tyr Phe Arg Arg Phe Asp Tyr
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial sequence
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<223> HCDR3 of SC03-005
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Gly Gly Gly Arg Pro Tyr Asn Pro Phe Asp Tyr
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
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<223> HCDR3 of SC03-006
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Asp Gly Ser Pro Arg Thr Pro Ser Phe Asp Tyr
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
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<223> HCDR3 of SC03-007
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Gly Tyr Trp Thr Ser Leu Thr Gly Phe Asp Tyr
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
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<223> HCDR3 of SC03-008
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Arg Val Arg Pro Arg Arg Phe Asp Tyr
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
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<223> HCDR3 of SC03-009
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Gly Leu Phe Met Val Thr Thr Tyr Ala Phe Asp Tyr
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<210> 9
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
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<223> HCDR3 of SC03-010
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Gly Gly Gly Leu Pro Tyr Leu Ser Phe Asp Tyr
1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> HCDR3 of SC03-012
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Met Phe Arg Lys Ser Ser Phe Asp Ser
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> HCDR3 of SC03-013
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Gly Leu Thr Pro Leu Tyr Phe Asp Tyr
1 5
<210> 12
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> HCDR3 of SC03-014
<400> 12
Gly Ile Ser Pro Phe Tyr Phe Asp Tyr
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> HCDR3 of SC03-015
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Gly Leu Ser Leu Arg Pro
1 5
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<212> DNA
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<223> Variable heavy chain of SC03-001
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(354)
<223>
<400> 14
atg gct gag gtg cag ctg gtg gag tct ggg gga ggc ttg gta aag cct 48
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro
1 5 10 15
ggg ggg tcc ctg aga ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc ttc agc 96
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
ggc tac tcg atg aac tgg gtc cgc cag gcg ccc ggg aag ggg ctg gag 144
Gly Tyr Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
tgg gtc tca tcc att agt ggt ggt agc aca tac tac gca gac tcc agg 192
Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Arg
50 55 60
aag ggc aga ttc acc atc tcc aga gac aat tcc aag aac acg ctg tat 240
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
ctt cag atg aac aac ctg aga gct gag gac acg gct gtg tat tac tgt 288
Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
gca aga cac cgg ttc cgg cac gtc ttc gat tac tgg ggc cag ggc acc 336
Ala Arg His Arg Phe Arg His Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
ctg gtg acc gtg ctc gag 354
Leu Val Thr Val Leu Glu
115
<210> 15
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-001
<400> 15
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro
1 5 10 15
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Arg
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Arg Phe Arg His Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Leu Glu
115
<210> 16
<211> 372
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-002
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(372)
<223>
<400> 16
atg gct gag gtg cag ctg gtg gag tct ggg gga ggc ctg gtc aag cct 48
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro
1 5 10 15
ggg ggg tcc ctg aga ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc ttc agc 96
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
ggc tac agc atg agc tgg gtc cgc cag gcg ccc ggg aag ggg ctg gag 144
Gly Tyr Ser Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
tgg gtt ggc cgt act aga aac aaa gct aac agt tac acc aca gaa tac 192
Trp Val Gly Arg Thr Arg Asn Lys Ala Asn Ser Tyr Thr Thr Glu Tyr
50 55 60
gcc gcg tct gtg aaa ggc aga ttc acc atc tca aga gat gat tca aag 240
Ala Ala Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
65 70 75 80
aac tca ctg tat ctg caa atg aac agc ctg aaa acc gag gac acg gcc 288
Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
85 90 95
gtg tat tac tgt gct aga tac tac tcc cgc tcc ctc aag gcc ttc gat 336
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Tyr Ser Arg Ser Leu Lys Ala Phe Asp
100 105 110
tac tgg ggc cag ggc acc ctg gtg acc gtg ctc gag 372
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Leu Glu
115 120
<210> 17
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-002
<400> 17
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro
1 5 10 15
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Gly Arg Thr Arg Asn Lys Ala Asn Ser Tyr Thr Thr Glu Tyr
50 55 60
Ala Ala Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
65 70 75 80
Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
85 90 95
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Tyr Ser Arg Ser Leu Lys Ala Phe Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Leu Glu
115 120
<210> 18
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-003
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(360)
<223>
<400> 18
atg gct gag gtg cag ctg gtg gag tct ggg gga ggc ttg gtc cag cct 48
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
1 5 10 15
gga ggg tcc ctg aga ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc ttc agc 96
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
agc tac ccg atg aac tgg gtc cgc cag gcg ccc ggg aag ggg ctg gag 144
Ser Tyr Pro Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
tgg gtc tca gct att agt ggt agt ggt ggt agc aca tac tac gca gac 192
Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
tcc gtg aag ggc cgg ttc acc atc tcc aga gac aat tcc aag aac acg 240
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
ctg tat ctg caa atg aac agc ctg aga gcc gag gac acg gcc gtg tat 288
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
tac tgt gcc aga cgc agc tac ttc cgc cgc ttc gat tac tgg ggc cag 336
Tyr Cys Ala Arg Arg Ser Tyr Phe Arg Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
ggc acc ctg gtg acc gtg ctc gag 360
Gly Thr Leu Val Thr Val Leu Glu
115 120
<210> 19
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-003
<400> 19
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
1 5 10 15
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
Ser Tyr Pro Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Arg Ser Tyr Phe Arg Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Leu Glu
115 120
<210> 20
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-005
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(360)
<223>
<400> 20
atg gct gag gtg cag ctg gtg gag tct ggg gga ggc ttg atc cag cct 48
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro
1 5 10 15
ggg ggg tcc ctg aga ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc ttc agc 96
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
ggc tac act atg agc tgg gtc cgc cag gcg ccc ggg cag ggg ctg gag 144
Gly Tyr Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu
35 40 45
tgg gtc tca tcc att agt ggt ggt agc aca tac tac gca gac tcc agg 192
Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Arg
50 55 60
aag ggc aga ttc acc atc tcc aga gac aat tcc aag aac acg ctg tat 240
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
ctt caa atg aac aac ctg aga gct gag gac acg gcc gtg tat tac tgt 288
Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
gca aaa ggc ggc ggc cgc ccg tac aac ccc ttc gat tac tgg ggc cag 336
Ala Lys Gly Gly Gly Arg Pro Tyr Asn Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
ggc acc ctg gtg acc gtg ctc gag 360
Gly Thr Leu Val Thr Val Leu Glu
115 120
<210> 21
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-005
<400> 21
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro
1 5 10 15
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
Gly Tyr Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Arg
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Gly Gly Arg Pro Tyr Asn Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Leu Glu
115 120
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<211> 366
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-006
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(366)
<223>
<400> 22
atg gct gag gtg cag ctg gtg gag tct ggg gga ggc ttg gta cag cct 48
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
1 5 10 15
ggg ggg tcc ctg aga ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc ttc agc 96
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
ggc tac cct atg cac tgg gtc cgc cag gcg ccc ggg aag ggg ctg gag 144
Gly Tyr Pro Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
tgg gtg gca gtt ata tca tat gac gga agt aat aaa tac tat gca gac 192
Trp Val Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
tcc gtg aag ggc cga ttc acc atc tcc aga gac aat tcc aag aac acg 240
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
ctg tat ctg caa atg aac agc ctg aga gct gag gac aca gct gtg tat 288
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
tac tgt gct aaa gac ggc agc ccc cgc acc ccc agc ttc gat tac tgg 336
Tyr Cys Ala Lys Asp Gly Ser Pro Arg Thr Pro Ser Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
ggc cag ggc acc ctg gtg acc gtg ctc gag 366
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Leu Glu
115 120
<210> 23
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-006
<400> 23
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
1 5 10 15
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
Gly Tyr Pro Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Lys Asp Gly Ser Pro Arg Thr Pro Ser Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Leu Glu
115 120
<210> 24
<211> 366
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-007
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(366)
<223>
<400> 24
atg gct gag gtg cag ctg gtg gag tct ggg gga ggc ttg gta cag cct 48
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
1 5 10 15
agg ggg tcc ctg aga ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc ttc agc 96
Arg Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
gac tac cgg atg aac tgg gtc cgc cag gcg ccc ggg aag ggg ctg gag 144
Asp Tyr Arg Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
agg gtg gca gtt ata tca tat gat gga agc aat aaa tac tac gca gac 192
Arg Val Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
tcc gtg aag ggc cga ttc acc atc tcc aga gac aat tcc aag aac acg 240
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
ctg tat ctg caa atg aac agc ctg aga gct gag gac aca gcc gtg tat 288
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
tac tgt gca aga ggc tac tgg acg tcg ctc acg ggc ttc gat tac tgg 336
Tyr Cys Ala Arg Gly Tyr Trp Thr Ser Leu Thr Gly Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
ggc cag ggc acc ctg gtg acc gtg ctc gag 366
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Leu Glu
115 120
<210> 25
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-007
<400> 25
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
1 5 10 15
Arg Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
Asp Tyr Arg Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Arg Val Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Gly Tyr Trp Thr Ser Leu Thr Gly Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Leu Glu
115 120
<210> 26
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-008
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(360)
<223>
<400> 26
atg gct gag gtg cag ctg gtg gag tct ggg gga ggc gtg gtc cag cct 48
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro
1 5 10 15
ggg agg tcc ctg aga ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc ttc agc 96
Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
agc tac ccg atg aac tgg gtc cgc cag gcg ccc ggg aag ggg ctg gag 144
Ser Tyr Pro Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
tgg gtc tca gct att agt ggt agt ggt ggt agc aca tac tac gca gac 192
Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
tcc gtg aag ggc cgg ttc acc atc tcc aga gac aat tcc aag aac acg 240
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
ctg tat ctg caa atg aac agc ctg aga gcc gag gac aca gcc gtg tat 288
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
tac tgt gca aga cgc gtc cgc ccc cgc cgc ttc gat tat tgg ggc cag 336
Tyr Cys Ala Arg Arg Val Arg Pro Arg Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
ggc acc ctg gtg acc gtg ctc gag 360
Gly Thr Leu Val Thr Val Leu Glu
115 120
<210> 27
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-008
<400> 27
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro
1 5 10 15
Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
Ser Tyr Pro Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Arg Val Arg Pro Arg Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Leu Glu
115 120
<210> 28
<211> 369
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-009
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(369)
<223>
<400> 28
atg gct gag gtg cag ctg gtg gag tct ggg gga ggc gtg gtc cag cct 48
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro
1 5 10 15
ggg agg tcc ctg aga ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc ttt agc 96
Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
gac tac ccc atg aac tgg gtc cgc cag gcg ccc ggg aag ggg ctg gag 144
Asp Tyr Pro Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
tgg gtc tca tcc att agt ggt agt ggt ggt agc aca tac tac gca gac 192
Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
tcc gtg aag ggc cgg ttc acc atc tcc aga gac aat tcc aag aac acg 240
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
ctg tat ctg caa atg aac agc ctg aga gcc gag gac aca gcc gtg tat 288
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
tac tgt gca aaa ggc ctc ttc atg gtc acc acg tac gcg ttc gat tac 336
Tyr Cys Ala Lys Gly Leu Phe Met Val Thr Thr Tyr Ala Phe Asp Tyr
100 105 110
tgg ggc cag ggc acc ctg gtg acc gtg ctc gag 369
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Leu Glu
115 120
<210> 29
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-009
<400> 29
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro
1 5 10 15
Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
Asp Tyr Pro Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Lys Gly Leu Phe Met Val Thr Thr Tyr Ala Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Leu Glu
115 120
<210> 30
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-010
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(360)
<223>
<400> 30
atg gct gag gtg cag ctg gtg gag tct ggg gga ggc gtg gtc cag cct 48
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro
1 5 10 15
ggg agg tcc ctg aga ctc tcc tgt gca acc tct gga ttc acc ttc agc 96
Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
ggc tac acg atg cac tgg gtc cgc cag gcg ccc ggg aag ggg ctg gag 144
Gly Tyr Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
tgg gtc tca tcc att agt ggt ggt agc aca tac tac gca gac tcc agg 192
Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Arg
50 55 60
aag ggc aga ttc acc atc tcc aga gac aac tcc aag aac acg ctg tat 240
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
ctt caa atg aac aac ctg aga gct gag gac aca gct gtg tat tac tgt 288
Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
gca aaa ggc ggc ggc ctc ccc tac ttg agc ttc gat tac tgg ggc cag 336
Ala Lys Gly Gly Gly Leu Pro Tyr Leu Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
ggc acc ctg gtg acc gtg ctc gag 360
Gly Thr Leu Val Thr Val Leu Glu
115 120
<210> 31
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-010
<400> 31
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro
1 5 10 15
Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
Gly Tyr Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Arg
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Gly Gly Leu Pro Tyr Leu Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Leu Glu
115 120
<210> 32
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-012
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(360)
<223>
<400> 32
atg gcc cag gtg cag ctg gtg cag tct ggg gct gag gtg aag aag cct 48
Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro
1 5 10 15
ggg gcc tca gtg aag gtc tcc tgc aag gct tct ggt tac acc ttt acc 96
Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
20 25 30
agc tat ggt atc agc tgg gtg cga cag gcc cct gga caa ggg ctt gag 144
Ser Tyr Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu
35 40 45
tgg atg gga tgg atc agc gct tac aat ggt aac aca aac tat gca cag 192
Trp Met Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln
50 55 60
aag ctc cag ggc aga gtc acc atg acc aca gac aca tcc acg agc aca 240
Lys Leu Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr
65 70 75 80
gcc tac atg gag ctg agc agc ctg aga tct gac gac acg gcc gtg tat 288
Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
tac tgt gca agg atg ttt agg aag agt tcc ttt gac tcc tgg ggc caa 336
Tyr Cys Ala Arg Met Phe Arg Lys Ser Ser Phe Asp Ser Trp Gly Gln
100 105 110
ggt acc ctg gtc acc gtc tcg aga 360
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Arg
115 120
<210> 33
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-012
<400> 33
Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro
1 5 10 15
Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
20 25 30
Ser Tyr Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Met Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln
50 55 60
Lys Leu Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr
65 70 75 80
Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Met Phe Arg Lys Ser Ser Phe Asp Ser Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Arg
115 120
<210> 34
<211> 366
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-013
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(366)
<223>
<400> 34
atg gcc gag gtg cag ctg gtg gag tct ggg gga ggc ttg gtc cag cct 48
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
1 5 10 15
gga ggg tcc ctg aga ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc ttc agt 96
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
gac cac tac atg gac tgg gtc cgc cag gct cca ggg aag ggg ctg gag 144
Asp His Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
tgg gtt ggc cgt act aga aac aaa gct aac agt tac acc aca gaa tac 192
Trp Val Gly Arg Thr Arg Asn Lys Ala Asn Ser Tyr Thr Thr Glu Tyr
50 55 60
gcc gcg tct gtg aaa ggc aga ttc acc atc tca aga gat gat tca aag 240
Ala Ala Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
65 70 75 80
aac tca ctg tat ctg caa atg aac agc ctg aaa acc gag gac acg gcc 288
Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
85 90 95
gtg tat tac tgt gca aag ggg ttg act cct ttg tac ttt gac tac tgg 336
Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Leu Thr Pro Leu Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
ggc caa ggt acc ctg gtc acc gtc tcg agt 366
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 35
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-013
<400> 35
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
1 5 10 15
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
Asp His Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Gly Arg Thr Arg Asn Lys Ala Asn Ser Tyr Thr Thr Glu Tyr
50 55 60
Ala Ala Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
65 70 75 80
Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
85 90 95
Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Leu Thr Pro Leu Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 36
<211> 366
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-014
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(366)
<223>
<400> 36
atg gcc gag gtg cag ctg gtg gag tct ggg gga ggc ttg gtc cag cct 48
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
1 5 10 15
gga ggg tcc ctg aga ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc ttc agt 96
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
gac cac tac atg gac tgg gtc cgc cag gct cca ggg aag ggg ctg gag 144
Asp His Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
tgg gtt ggc cgt act aga aac aaa gct aac agt tac acc aca gaa tac 192
Trp Val Gly Arg Thr Arg Asn Lys Ala Asn Ser Tyr Thr Thr Glu Tyr
50 55 60
gcc gcg tct gtg aaa ggc aga ttc acc atc tca aga gat gat tca aag 240
Ala Ala Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
65 70 75 80
aac tca ctg tat ctg caa atg aac agc ctg aaa acc gag gac acg gcc 288
Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
85 90 95
gtg tat tac tgt gca agg ggg att tcg ccg ttt tac ttt gac tac tgg 336
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Ile Ser Pro Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
ggc caa ggt acc ctg gtc acc gtc tcg agt 366
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 37
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-014
<400> 37
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
1 5 10 15
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
Asp His Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Gly Arg Thr Arg Asn Lys Ala Asn Ser Tyr Thr Thr Glu Tyr
50 55 60
Ala Ala Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
65 70 75 80
Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
85 90 95
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Ile Ser Pro Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 38
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-015
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(351)
<223>
<400> 38
atg gcc gag gtg cag ctg gtg gag tct ggg gga ggt gtg gta cgg cct 48
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro
1 5 10 15
ggg ggg tcc ctg aga ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc ttt gat 96
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp
20 25 30
gat tat ggc atg agc tgg gtc cgc caa gct cca ggg aag ggg ctg gag 144
Asp Tyr Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
tgg gtc tct ggt att aat tgg aat ggt ggt agc aca ggt tat gca gac 192
Trp Val Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Ser Thr Gly Tyr Ala Asp
50 55 60
tct gtg aag ggc cga ttc acc atc tcc aga gac aac gcc aag aac tcc 240
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser
65 70 75 80
ctg tat ctg caa atg aac agt ctg aga gcc gag gac acg gcc gtg tat 288
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
tac tgt gca aga ggt ttg tct ctt cgt cct tgg ggc caa ggt acc ctg 336
Tyr Cys Ala Arg Gly Leu Ser Leu Arg Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
gtc acc gtc tcg aga 351
Val Thr Val Ser Arg
115
<210> 39
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-015
<400> 39
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro
1 5 10 15
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp
20 25 30
Asp Tyr Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Ser Thr Gly Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Gly Leu Ser Leu Arg Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Arg
115
<210> 40
<211> 318
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-001, SC03-002, SC03-003, SC03-004, S
C03-005, SC03-007, SC03-008, SC03-009, SC03-010, SC03-013, SC03-0
14, SC03-016 and SC03-018
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(318)
<223>
<400> 40
gag ctc acc cag tct cca tcc tcc ctg tct gca tct gta gga gac aga 48
Glu Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg
1 5 10 15
gtc acc atc act tgc cgg gca agt cag agc att agc agc tac tta aat 96
Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn
20 25 30
tgg tat cag cag aaa cca ggg aaa gcc cct aag ctc ctg atc tat gct 144
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala
35 40 45
gca tcc agt ttg caa agt ggg gtc cca tca agg ttc agt ggc agt gga 192
Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly
50 55 60
tct ggg aca gat ttc act ctc acc atc agc agt ctg caa cct gaa gat 240
Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp
65 70 75 80
ttt gca act tac tac tgt caa cag agt tac agt acc cct cca acg ttc 288
Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Thr Phe
85 90 95
ggc caa ggg acc aag gtg gag atc aaa cgt 318
Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 41
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-001, SC03-002, SC03-003, SC03-004, S
C03-005, SC03-007, SC03-008, SC03-009, SC03-010, SC03-013, SC03-0
14, SC03-016 and SC03-018
<400> 41
Glu Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg
1 5 10 15
Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn
20 25 30
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala
35 40 45
Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp
65 70 75 80
Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Thr Phe
85 90 95
Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 42
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-006
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(324)
<223>
<400> 42
gac atc cag atg act cag tct cca cac tct ctg tct gca tct gta gga 48
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro His Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
gac aga gtc acc atc act tgc cgg gcg agt cag ggc att agc aat tat 96
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
tta gcc tgg tat cag cag aaa cca ggg aaa gtt cct aag ctc ctg atc 144
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
tat gct gca tcc act ttg caa tca ggg gtc cca tct cgg ttc agt ggc 192
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
agt gga tct ggg aca gat ttc act ctc acc atc agc agc ctg cag cct 240
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
gaa gat gtt ggg gtt tat tac tgc cag cag agg ttc cgc acg ccg gtc 288
Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Phe Arg Thr Pro Val
85 90 95
acc ttc ggc cag ggc acc aaa ctg gaa atc aaa cgc 324
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 43
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-006
<400> 43
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro His Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Phe Arg Thr Pro Val
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 44
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-012 and SC03-015
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(324)
<223>
<400> 44
tct gag ctg act cag gac cct gct gtg tct gtg gcc ttg gga cag aca 48
Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr
1 5 10 15
gtc agg atc aca tgc caa gga gac agc ctc aga agc tat tat gca agc 96
Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser
20 25 30
tgg tac cag cag aag cca gga cag gcc cct gta ctt gtc atc tat ggt 144
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly
35 40 45
aaa aac aac cgg ccc tca ggg atc cca gac cga ttc tct ggc tcc agc 192
Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser
50 55 60
tca gga aac aca gct tcc ttg acc atc act ggg gct cag gcg gaa gat 240
Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp
65 70 75 80
gag gct gac tat tac tgt aac tcc cgg gac agc agt ggt aac cat gtg 288
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val
85 90 95
gta ttc ggc gga ggg acc aag ctg acc gtc cta ggt 324
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105
<210> 45
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-012 and SC03-015
<400> 45
Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr
1 5 10 15
Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser
20 25 30
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly
35 40 45
Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser
50 55 60
Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp
65 70 75 80
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105
<210> 46
<211> 729
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> SC03-001
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(729)
<223>
<400> 46
tcc atg gct gag gtg cag ctg gtg gag tct ggg gga ggc ttg gta aag 48
Ser Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys
1 5 10 15
cct ggg ggg tcc ctg aga ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc ttc 96
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
20 25 30
agc ggc tac tcg atg aac tgg gtc cgc cag gcg ccc ggg aag ggg ctg 144
Ser Gly Tyr Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
35 40 45
gag tgg gtc tca tcc att agt ggt ggt agc aca tac tac gca gac tcc 192
Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
50 55 60
agg aag ggc aga ttc acc atc tcc aga gac aat tcc aag aac acg ctg 240
Arg Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
tat ctt cag atg aac aac ctg aga gct gag gac acg gct gtg tat tac 288
Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
tgt gca aga cac cgg ttc cgg cac gtc ttc gat tac tgg ggc cag ggc 336
Cys Ala Arg His Arg Phe Arg His Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
acc ctg gtg acc gtg ctc gag ggt acc gga ggt tcc ggc gga acc ggg 384
Thr Leu Val Thr Val Leu Glu Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly Thr Gly
115 120 125
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Ser Gly Thr Gly Thr Ser Glu Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser
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Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser
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att agc agc tac tta aat tgg tat cag cag aaa cca ggg aaa gcc cct 528
Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
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aag ctc ctg atc tat gct gca tcc agt ttg caa agt ggg gtc cca tca 576
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser
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Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
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agt acc cct cca acg ttc ggc caa ggg acc aag gtg gag atc aaa cgt 720
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Ala Ala Ala
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Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Tyr Trp Thr Ser Leu Thr Gly Phe Asp Tyr
100 105 110
tgg ggc cag ggc acc ctg gtg acc gtg ctc gag ggt acc gga ggt tcc 384
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Leu Glu Gly Thr Gly Gly Ser
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ggc gga acc ggg tct ggg act ggt acg agc gag ctc acc cag tct cca 432
Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Thr Ser Glu Leu Thr Gln Ser Pro
130 135 140
tcc tcc ctg tct gca tct gta gga gac aga gtc acc atc act tgc cgg 480
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg
145 150 155 160
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Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
165 170 175
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Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
180 185 190
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Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
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ctc acc atc agc agt ctg caa cct gaa gat ttt gca act tac tac tgt 672
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
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Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val
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115 120 125
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195 200 205
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210 215 220
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100 105 110
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Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Leu Glu Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
acc ggg tct ggg act ggt acg agc gag ctc acc cag tct cca tcc tcc 432
Thr Gly Ser Gly Thr Gly Thr Ser Glu Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser
130 135 140
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Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser
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Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
165 170 175
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85 90 95
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Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Leu Phe Met Val Thr Thr Tyr Ala Phe Asp
100 105 110
tac tgg ggc cag ggc acc ctg gtg acc gtg ctc gag ggt acc gga ggt 384
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Leu Glu Gly Thr Gly Gly
115 120 125
tcc ggc gga acc ggg tct ggg act ggt acg agc gag ctc acc cag tct 432
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130 135 140
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Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys
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115 120 125
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Thr Gly Ser Gly Thr Gly Thr Ser Glu Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser
130 135 140
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Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser
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65 70 75 80
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Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala
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50 55 60
tac gcc gcg tct gtg aaa ggc aga ttc acc atc tca aga gat gat tca 240
Tyr Ala Ala Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser
65 70 75 80
aag aac tca ctg tat ctg caa atg aac agc ctg aaa acc gag gac acg 288
Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr
85 90 95
gcc gtg tat tac tgt gca aag ggg ttg act cct ttg tac ttt gac tac 336
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Leu Thr Pro Leu Tyr Phe Asp Tyr
100 105 110
tgg ggc caa ggt acc ctg gtc acc gtc tcg agt ggt gga ggc ggt tca 384
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
ggc gga ggt ggc tct ggc ggt ggc gga tcg gaa att gag ctc acc cag 432
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Glu Leu Thr Gln
130 135 140
tct cca tcc tcc ctg tct gca tct gta gga gac aga gtc acc atc act 480
Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr
145 150 155 160
tgc cgg gca agt cag agc att agc agc tac tta aat tgg tat cag cag 528
Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
aaa cca ggg aaa gcc cct aag ctc ctg atc tat gct gca tcc agt ttg 576
Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu
180 185 190
caa agt ggg gtc cca tca agg ttc agt ggc agt gga tct ggg aca gat 624
Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
195 200 205
ttc act ctc acc atc agc agt ctg caa cct gaa gat ttt gca act tac 672
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr
210 215 220
tac tgt caa cag agt tac agt acc cct cca acg ttc ggc caa ggg acc 720
Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr
225 230 235 240
aag gtg gag atc aaa cgt gcg gcc gca 747
Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala
245
<210> 67
<211> 249
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> SC03-013
<400> 67
Ala Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
1 5 10 15
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
20 25 30
Ser Asp His Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
35 40 45
Glu Trp Val Gly Arg Thr Arg Asn Lys Ala Asn Ser Tyr Thr Thr Glu
50 55 60
Tyr Ala Ala Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser
65 70 75 80
Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr
85 90 95
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Leu Thr Pro Leu Tyr Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Glu Leu Thr Gln
130 135 140
Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr
145 150 155 160
Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu
180 185 190
Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
195 200 205
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr
210 215 220
Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr
225 230 235 240
Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala
245
<210> 68
<211> 747
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> SC03-014
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(747)
<223>
<400> 68
gcc atg gcc gag gtg cag ctg gtg gag tct ggg gga ggc ttg gtc cag 48
Ala Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
1 5 10 15
cct gga ggg tcc ctg aga ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc ttc 96
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
20 25 30
agt gac cac tac atg gac tgg gtc cgc cag gct cca ggg aag ggg ctg 144
Ser Asp His Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
35 40 45
gag tgg gtt ggc cgt act aga aac aaa gct aac agt tac acc aca gaa 192
Glu Trp Val Gly Arg Thr Arg Asn Lys Ala Asn Ser Tyr Thr Thr Glu
50 55 60
tac gcc gcg tct gtg aaa ggc aga ttc acc atc tca aga gat gat tca 240
Tyr Ala Ala Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser
65 70 75 80
aag aac tca ctg tat ctg caa atg aac agc ctg aaa acc gag gac acg 288
Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr
85 90 95
gcc gtg tat tac tgt gca agg ggg att tcg ccg ttt tac ttt gac tac 336
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Ile Ser Pro Phe Tyr Phe Asp Tyr
100 105 110
tgg ggc caa ggt acc ctg gtc acc gtc tcg agt ggt gga ggc ggt tca 384
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
ggc gga ggt ggc tct ggc ggt ggc gga tcg gaa att gag ctc acc cag 432
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Glu Leu Thr Gln
130 135 140
tct cca tcc tcc ctg tct gca tct gta gga gac aga gtc acc atc act 480
Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr
145 150 155 160
tgc cgg gca agt cag agc att agc agc tac tta aat tgg tat cag cag 528
Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
aaa cca ggg aaa gcc cct aag ctc ctg atc tat gct gca tcc agt ttg 576
Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu
180 185 190
caa agt ggg gtc cca tca agg ttc agt ggc agt gga tct ggg aca gat 624
Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
195 200 205
ttc act ctc acc atc agc agt ctg caa cct gaa gat ttt gca act tac 672
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr
210 215 220
tac tgt caa cag agt tac agt acc cct cca acg ttc ggc caa ggg acc 720
Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr
225 230 235 240
aag gtg gag atc aaa cgt gcg gcc gca 747
Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala
245
<210> 69
<211> 249
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> SC03-014
<400> 69
Ala Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
1 5 10 15
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
20 25 30
Ser Asp His Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
35 40 45
Glu Trp Val Gly Arg Thr Arg Asn Lys Ala Asn Ser Tyr Thr Thr Glu
50 55 60
Tyr Ala Ala Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser
65 70 75 80
Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr
85 90 95
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Ile Ser Pro Phe Tyr Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Glu Leu Thr Gln
130 135 140
Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr
145 150 155 160
Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu
180 185 190
Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
195 200 205
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr
210 215 220
Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr
225 230 235 240
Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala
245
<210> 70
<211> 732
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> SC03-015
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(732)
<223>
<400> 70
gcc atg gcc gag gtg cag ctg gtg gag tct ggg gga ggt gtg gta cgg 48
Ala Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg
1 5 10 15
cct ggg ggg tcc ctg aga ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc ttt 96
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
20 25 30
gat gat tat ggc atg agc tgg gtc cgc caa gct cca ggg aag ggg ctg 144
Asp Asp Tyr Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
35 40 45
gag tgg gtc tct ggt att aat tgg aat ggt ggt agc aca ggt tat gca 192
Glu Trp Val Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Ser Thr Gly Tyr Ala
50 55 60
gac tct gtg aag ggc cga ttc acc atc tcc aga gac aac gcc aag aac 240
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn
65 70 75 80
tcc ctg tat ctg caa atg aac agt ctg aga gcc gag gac acg gcc gtg 288
Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
tat tac tgt gca aga ggt ttg tct ctt cgt cct tgg ggc caa ggt acc 336
Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Leu Ser Leu Arg Pro Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
ctg gtc acc gtc tcg aga ggt gga ggc ggt tca ggc gga ggt ggc tct 384
Leu Val Thr Val Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
ggc ggt ggc gga tcg tct gag ctg act cag gac cct gct gtg tct gtg 432
Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val
130 135 140
gcc ttg gga cag aca gtc agg atc aca tgc caa gga gac agc ctc aga 480
Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg
145 150 155 160
agc tat tat gca agc tgg tac cag cag aag cca gga cag gcc cct gta 528
Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val
165 170 175
ctt gtc atc tat ggt aaa aac aac cgg ccc tca ggg atc cca gac cga 576
Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg
180 185 190
ttc tct ggc tcc agc tca gga aac aca gct tcc ttg acc atc act ggg 624
Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly
195 200 205
gct cag gcg gaa gat gag gct gac tat tac tgt aac tcc cgg gac agc 672
Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser
210 215 220
agt ggt aac cat gtg gta ttc ggc gga ggg acc aag ctg acc gtc cta 720
Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
225 230 235 240
ggt gcg gcc gca 732
Gly Ala Ala Ala
<210> 71
<211> 244
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> SC03-015
<400> 71
Ala Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg
1 5 10 15
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
20 25 30
Asp Asp Tyr Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
35 40 45
Glu Trp Val Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Ser Thr Gly Tyr Ala
50 55 60
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn
65 70 75 80
Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Leu Ser Leu Arg Pro Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val
130 135 140
Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg
145 150 155 160
Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val
165 170 175
Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg
180 185 190
Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly
195 200 205
Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser
210 215 220
Ser Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
225 230 235 240
Gly Ala Ala Ala
<210> 72
<211> 55
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 5' cloning site of pPicZalphaB
<400> 72
tctctcgaga aaagagaggc tgaagctgca ggaattcacg tggcccagcc ggccg 55
<210> 73
<211> 55
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 5' cloning site of pPicZFVH
<400> 73
tctctcgaga aaagagccat ggaagctgca ggaattcacg tggcccagcc ggccg 55
<210> 74
<211> 92
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic hinge fragment
<400> 74
gcggccgcgc caaagccaag taccccacca ggttcttcat gtccaccatg tccaggctct 60
ggcggtgcgc caatcgatag cggctttcta ga 92
<210> 75
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> HCDR3 of SC03-004
<400> 75
Asp Gly Ser Arg Phe Pro Ala Arg Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 76
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> HCDR3 of SC03-016
<400> 76
Tyr Gly Ser Ala Tyr Arg Pro Pro Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 77
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> HCDR3 of SC03-017
<400> 77
Ser Arg Ser Ala Gly Phe Phe Asp Tyr
1 5
<210> 78
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> HCDR3 of SC03-018
<400> 78
Phe Asn Pro Phe Thr Ser Phe Asp Tyr
1 5
<210> 79
<211> 372
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-004
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(372)
<223>
<400> 79
atg gct gag gtg cag ctg gtg gag tct ggg gga ggc ttg gta cag cct 48
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
1 5 10 15
ggg ggg tcc ctg aga ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc ttt agc 96
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
gac tac ttg atg aac tgg gtc cgc cag gcg ccc ggg aag ggg ctg gag 144
Asp Tyr Leu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
tgg gtt ggc cgt att aga agc aaa gct aac agt tac gcg aca gca tat 192
Trp Val Gly Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Ser Tyr Ala Thr Ala Tyr
50 55 60
gct gcg tcg gtg aaa ggc agg ttc acc atc tcc aga gat gat tca aag 240
Ala Ala Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
65 70 75 80
aac acg gcg tat ctg caa atg aac agc ctg aaa acc gag gac acg gcc 288
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
85 90 95
gtg tat tac tgt gct aaa gac ggc agc cgg ttc ccc gcc cgc ttc gat 336
Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Gly Ser Arg Phe Pro Ala Arg Phe Asp
100 105 110
tac tgg ggc cag ggc acc ctg gtg acc gtg ctc gag 372
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Leu Glu
115 120
<210> 80
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-004
<400> 80
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
1 5 10 15
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
Asp Tyr Leu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Gly Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Ser Tyr Ala Thr Ala Tyr
50 55 60
Ala Ala Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
65 70 75 80
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
85 90 95
Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Gly Ser Arg Phe Pro Ala Arg Phe Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Leu Glu
115 120
<210> 81
<211> 372
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-016
<400> 81
atggctgagg tgtagctggt ggagtctggg ggaggcttgg tccagcctgg agggtccctg 60
agactctccc gtgcagcctc tggattcacc tttagcaact accccatgcg ctgggtccgc 120
caggcgcccg ggaaggggct ggagtgggta ggtttcatta gaaacaaagc taatggtggg 180
acaacagaat agaccacgtc tgtgagaggc agattcacaa tctcaagaga tgattccaaa 240
agcatcacct atctgcaaat gaacagcctg agagccgagg acacagccgt gtattactgt 300
gctaaatacg gcagcgccta ccgcccgccc ttcgattact ggggccaggg caccctggtg 360
accgtgctcg ag 372
<210> 82
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-016
<400> 82
Ala Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
1 5 10 15
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Arg Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
20 25 30
Ser Asn Tyr Pro Met Arg Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
35 40 45
Glu Trp Val Gly Phe Ile Arg Asn Lys Ala Asn Gly Gly Thr Thr Glu
50 55 60
Gln Thr Thr Ser Val Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser
65 70 75 80
Lys Ser Ile Thr Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
85 90 95
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Tyr Gly Ser Ala Tyr Arg Pro Pro Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Leu Glu
115 120 125
<210> 83
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-017
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(363)
<223>
<400> 83
atg gcc cag gtg cag ctg cag gag tcg ggc gca gga ctg ttg aag cct 48
Met Ala Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro
1 5 10 15
tcg gag acc ctg tcc ctc acc tgc act gtc tct ggt ggc tcc gtc agc 96
Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Val Ser
20 25 30
agt ggt agt tac tac tgg agc tgg atc cgg cag ccc cca ggg aag gga 144
Ser Gly Ser Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly
35 40 45
ctg gag tgg att ggg tat atc tat tac agt ggg agc acc aac tac aac 192
Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn
50 55 60
ccc tcc ctc aag agt cga gtc acc ata tca gta gac acg tcc aag aac 240
Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
cag ttc tcc ctg aag ctg agc tct gtg acc gct gcg gac acg gcc gtg 288
Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val
85 90 95
tat tac tgt gca aag tct cgt tct gct ggt ttc ttt gac tac tgg ggc 336
Tyr Tyr Cys Ala Lys Ser Arg Ser Ala Gly Phe Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
caa ggt acc ctg gtc acc gtc tcg agt 363
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 84
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-017
<400> 84
Met Ala Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro
1 5 10 15
Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Val Ser
20 25 30
Ser Gly Ser Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly
35 40 45
Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn
50 55 60
Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Lys Ser Arg Ser Ala Gly Phe Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 85
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-018
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(360)
<223>
<400> 85
atg gcc gag gtg cag ctg gtg gag tct ggg gga ggc ttg gta cag cct 48
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
1 5 10 15
ggg ggg tcc ctg aga ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc ttt agc 96
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
agc tat gcc atg agc tgg gtc cgc cag gct cca ggg aag ggg ctg gag 144
Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
tgg gtc tca gct att agt ggt agt ggt ggt agc aca tac tac gca gac 192
Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
tcc gtg aag ggc cgg ttc acc atc tcc aga gac aat tcc aag aac acg 240
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
ctg tat ctg caa atg aac agc ctg aga gcc gag gac acg gcc gtg tat 288
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
tac tgt gca aag ttt aat ccg ttt act tcc ttt gac tac tgg ggc caa 336
Tyr Cys Ala Lys Phe Asn Pro Phe Thr Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
ggt acc ctg gtc acc gtc tcg agt 360
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 86
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-018
<400> 86
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
1 5 10 15
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Lys Phe Asn Pro Phe Thr Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 87
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-017
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(324)
<223>
<400> 87
gaa att gag ctc aca cag tct cca gcc acc ctg tct ttg tct cca ggg 48
Glu Ile Glu Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
gaa aga gcc acc ctc tcc tgc agg gcc agt cag agt gtt agc agc tac 96
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
tta gcc tgg tac caa cag aaa cct ggc cag gct ccc agg ctc ctc atc 144
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
tat gat gca tcc aac agg gcc act ggc atc cca gcc agg ttc agt ggc 192
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
agt ggg tct ggg aca gac ttc act ctc acc atc agc agc cta gag cct 240
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
gaa gat ttt gca gtt tat tac tgt cag cag cgt agc aac tgg cct ccg 288
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro
85 90 95
gct ttc ggc gga ggg acc aag gtg gag atc aaa cgt 324
Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 88
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-017
<400> 88
Glu Ile Glu Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro
85 90 95
Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
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<211> 747
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> SC03-004
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(747)
<223>
<400> 89
tcc atg gct gag gtg cag ctg gtg gag tct ggg gga ggc ttg gta cag 48
Ser Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
1 5 10 15
cct ggg ggg tcc ctg aga ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc ttt 96
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
20 25 30
agc gac tac ttg atg aac tgg gtc cgc cag gcg ccc ggg aag ggg ctg 144
Ser Asp Tyr Leu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
35 40 45
gag tgg gtt ggc cgt att aga agc aaa gct aac agt tac gcg aca gca 192
Glu Trp Val Gly Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Ser Tyr Ala Thr Ala
50 55 60
tat gct gcg tcg gtg aaa ggc agg ttc acc atc tcc aga gat gat tca 240
Tyr Ala Ala Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser
65 70 75 80
aag aac acg gcg tat ctg caa atg aac agc ctg aaa acc gag gac acg 288
Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr
85 90 95
gcc gtg tat tac tgt gct aaa gac ggc agc cgg ttc ccc gcc cgc ttc 336
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Gly Ser Arg Phe Pro Ala Arg Phe
100 105 110
gat tac tgg ggc cag ggc acc ctg gtg acc gtg ctc gag ggt acc gga 384
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Leu Glu Gly Thr Gly
115 120 125
ggt tcc ggc gga acc ggg tct ggg act ggt acg agc gag ctc acc cag 432
Gly Ser Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Thr Ser Glu Leu Thr Gln
130 135 140
tct cca tcc tcc ctg tct gca tct gta gga gac aga gtc acc atc act 480
Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr
145 150 155 160
tgc cgg gca agt cag agc att agc agc tac tta aat tgg tat cag cag 528
Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
aaa cca ggg aaa gcc cct aag ctc ctg atc tat gct gca tcc agt ttg 576
Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu
180 185 190
caa agt ggg gtc cca tca agg ttc agt ggc agt gga tct ggg aca gat 624
Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
195 200 205
ttc act ctc acc atc agc agt ctg caa cct gaa gat ttt gca act tac 672
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr
210 215 220
tac tgt caa cag agt tac agt acc cct cca acg ttc ggc caa ggg acc 720
Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr
225 230 235 240
aag gtg gag atc aaa cgt gcg gcc gca 747
Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala
245
<210> 90
<211> 249
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> SC03-004
<400> 90
Ser Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
1 5 10 15
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
20 25 30
Ser Asp Tyr Leu Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
35 40 45
Glu Trp Val Gly Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Ser Tyr Ala Thr Ala
50 55 60
Tyr Ala Ala Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser
65 70 75 80
Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr
85 90 95
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Gly Ser Arg Phe Pro Ala Arg Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Leu Glu Gly Thr Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Thr Ser Glu Leu Thr Gln
130 135 140
Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr
145 150 155 160
Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu
180 185 190
Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
195 200 205
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr
210 215 220
Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr
225 230 235 240
Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala
245
<210> 91
<211> 747
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> SC03-016
<400> 91
gccatggctg aggtgtagct ggtggagtct gggggaggct tggtccagcc tggagggtcc 60
ctgagactct cccgtgcagc ctctggattc acctttagca actaccccat gcgctgggtc 120
cgccaggcgc ccgggaaggg gctggagtgg gtaggtttca ttagaaacaa agctaatggt 180
gggacaacag aatagaccac gtctgtgaga ggcagattca caatctcaag agatgattcc 240
aaaagcatca cctatctgca aatgaacagc ctgagagccg aggacacagc cgtgtattac 300
tgtgctaaat acggcagcgc ctaccgcccg cccttcgatt actggggcca gggcaccctg 360
gtgaccgtgc tcgagggtac cggaggttcc ggcggaaccg ggtctgggac tggtacgagc 420
gagctcaccc agtctccatc ctccctgtct gcatctgtag gagacagagt caccatcact 480
tgccgggcaa gtcagagcat tagcagctac ttaaattggt atcagcagaa accagggaaa 540
gcccctaagc tcctgatcta tgctgcatcc agtttgcaaa gtggggtccc atcaaggttc 600
agtggcagtg gatctgggac agatttcact ctcaccatca gcagtctgca acctgaagat 660
tttgcaactt actactgtca acagagttac agtacccctc caacgttcgg ccaagggacc 720
aaggtggaga tcaaacgtgc ggccgca 747
<210> 92
<211> 249
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> SC03-016
<400> 92
Ala Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
1 5 10 15
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Arg Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
20 25 30
Ser Asn Tyr Pro Met Arg Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
35 40 45
Glu Trp Val Gly Phe Ile Arg Asn Lys Ala Asn Gly Gly Thr Thr Glu
50 55 60
Gln Thr Thr Ser Val Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser
65 70 75 80
Lys Ser Ile Thr Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
85 90 95
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Tyr Gly Ser Ala Tyr Arg Pro Pro Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Leu Glu Gly Thr Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Thr Ser Glu Leu Thr Gln
130 135 140
Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr
145 150 155 160
Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu
180 185 190
Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
195 200 205
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr
210 215 220
Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr
225 230 235 240
Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala
245
<210> 93
<211> 744
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> SC03-017
<220>
<221> CDS
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<223>
<400> 93
gcc atg gcc cag gtg cag ctg cag gag tcg ggc gca gga ctg ttg aag 48
Ala Met Ala Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Ala Gly Leu Leu Lys
1 5 10 15
cct tcg gag acc ctg tcc ctc acc tgc act gtc tct ggt ggc tcc gtc 96
Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Val
20 25 30
agc agt ggt agt tac tac tgg agc tgg atc cgg cag ccc cca ggg aag 144
Ser Ser Gly Ser Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys
35 40 45
gga ctg gag tgg att ggg tat atc tat tac agt ggg agc acc aac tac 192
Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr
50 55 60
aac ccc tcc ctc aag agt cga gtc acc ata tca gta gac acg tcc aag 240
Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys
65 70 75 80
aac cag ttc tcc ctg aag ctg agc tct gtg acc gct gcg gac acg gcc 288
Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala
85 90 95
gtg tat tac tgt gca aag tct cgt tct gct ggt ttc ttt gac tac tgg 336
Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Ser Arg Ser Ala Gly Phe Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
ggc caa ggt acc ctg gtc acc gtc tcg agt ggt gga ggc ggt tca ggc 384
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
gga ggt ggc tct ggc ggt ggc gga tcg gaa att gag ctc aca cag tct 432
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Glu Leu Thr Gln Ser
130 135 140
cca gcc acc ctg tct ttg tct cca ggg gaa aga gcc acc ctc tcc tgc 480
Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys
145 150 155 160
agg gcc agt cag agt gtt agc agc tac tta gcc tgg tac caa cag aaa 528
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys
165 170 175
cct ggc cag gct ccc agg ctc ctc atc tat gat gca tcc aac agg gcc 576
Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala
180 185 190
act ggc atc cca gcc agg ttc agt ggc agt ggg tct ggg aca gac ttc 624
Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
195 200 205
act ctc acc atc agc agc cta gag cct gaa gat ttt gca gtt tat tac 672
Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr
210 215 220
tgt cag cag cgt agc aac tgg cct ccg gct ttc ggc gga ggg acc aag 720
Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys
225 230 235 240
gtg gag atc aaa cgt gcg gcc gca 744
Val Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala
245
<210> 94
<211> 248
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> SC03-017
<400> 94
Ala Met Ala Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Ala Gly Leu Leu Lys
1 5 10 15
Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Val
20 25 30
Ser Ser Gly Ser Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys
35 40 45
Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr
50 55 60
Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys
65 70 75 80
Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala
85 90 95
Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Ser Arg Ser Ala Gly Phe Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Glu Leu Thr Gln Ser
130 135 140
Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys
145 150 155 160
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys
165 170 175
Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala
180 185 190
Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
195 200 205
Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr
210 215 220
Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys
225 230 235 240
Val Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala
245
<210> 95
<211> 741
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> SC03-018
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(741)
<223>
<400> 95
gcc atg gcc gag gtg cag ctg gtg gag tct ggg gga ggc ttg gta cag 48
Ala Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
1 5 10 15
cct ggg ggg tcc ctg aga ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc ttt 96
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
20 25 30
agc agc tat gcc atg agc tgg gtc cgc cag gct cca ggg aag ggg ctg 144
Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
35 40 45
gag tgg gtc tca gct att agt ggt agt ggt ggt agc aca tac tac gca 192
Glu Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala
50 55 60
gac tcc gtg aag ggc cgg ttc acc atc tcc aga gac aat tcc aag aac 240
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
65 70 75 80
acg ctg tat ctg caa atg aac agc ctg aga gcc gag gac acg gcc gtg 288
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
tat tac tgt gca aag ttt aat ccg ttt act tcc ttt gac tac tgg ggc 336
Tyr Tyr Cys Ala Lys Phe Asn Pro Phe Thr Ser Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
caa ggt acc ctg gtc acc gtc tcg agt ggt gga ggc ggt tca ggc gga 384
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
ggt ggc tct ggc ggt ggc gga tcg gaa att gag ctc acc cag tct cca 432
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Glu Leu Thr Gln Ser Pro
130 135 140
tcc tcc ctg tct gca tct gta gga gac aga gtc acc atc act tgc cgg 480
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg
145 150 155 160
gca agt cag agc att agc agc tac tta aat tgg tat cag cag aaa cca 528
Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
165 170 175
ggg aaa gcc cct aag ctc ctg atc tat gct gca tcc agt ttg caa agt 576
Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
180 185 190
ggg gtc cca tca agg ttc agt ggc agt gga tct ggg aca gat ttc act 624
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
195 200 205
ctc acc atc agc agt ctg caa cct gaa gat ttt gca act tac tac tgt 672
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
210 215 220
caa cag agt tac agt acc cct cca acg ttc ggc caa ggg acc aag gtg 720
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val
225 230 235 240
gag atc aaa cgt gcg gcc gca 741
Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala
245
<210> 96
<211> 247
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> SC03-018
<400> 96
Ala Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
1 5 10 15
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
20 25 30
Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
35 40 45
Glu Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala
50 55 60
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
65 70 75 80
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Lys Phe Asn Pro Phe Thr Ser Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Glu Leu Thr Gln Ser Pro
130 135 140
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg
145 150 155 160
Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
165 170 175
Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
180 185 190
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
195 200 205
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
210 215 220
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val
225 230 235 240
Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala
245
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Peptide
<400> 97
Asn Gly Pro Gln Ser Asn Gln Arg Ser Ala Pro Arg Ile Thr Phe
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Peptide
<400> 98
Gly Pro Gln Ser Asn Gln Arg Ser Ala Pro Arg Ile Thr Phe Gly
1 5 10 15
<210> 99
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Peptide
<400> 99
Pro Gln Ser Asn Gln Arg Ser Ala Pro Arg Ile Thr Phe Gly Gly
1 5 10 15
<210> 100
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Peptide
<400> 100
Gln Ser Asn Gln Arg Ser Ala Pro Arg Ile Thr Phe Gly Gly Pro
1 5 10 15
<210> 101
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Peptide
<400> 101
Ser Asn Gln Arg Ser Ala Pro Arg Ile Thr Phe Gly Gly Pro Thr
1 5 10 15
<210> 102
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Peptide
<400> 102
Asn Gln Arg Ser Ala Pro Arg Ile Thr Phe Gly Gly Pro Thr Asp
1 5 10 15
<210> 103
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Peptide
<400> 103
Gln Arg Ser Ala Pro Arg Ile Thr Phe Gly Gly Pro Thr Asp Ser
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Peptide
<400> 104
Arg Ser Ala Pro Arg Ile Thr Phe Gly Gly Pro Thr Asp Ser Thr
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Peptide
<400> 105
Ser Ala Pro Arg Ile Thr Phe Gly Gly Pro Thr Asp Ser Thr Asp
1 5 10 15
<210> 106
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Peptide
<400> 106
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gaaaaataaa caaatagggg ttccgcgcac atttccccga aaagtgccac ctgacgtc 6778
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<223> Vector pSyn-C05-Ckappa
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gacggatcgg gagatctccc gatcccctat ggtgcactct cagtacaatc tgctctgatg 60
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Ser Ser Ile Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Arg Lys Gly
50 55 60
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Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
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Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
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Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
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Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
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Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
aac ggc cag ccc gag aac aac tac aag acc acc ccc cct gtg ctg gac 1200
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
agc gac ggc agc ttc ttc ctg tac agc aag ctc acc gtg gac aag agc 1248
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
cgg tgg cag cag ggc aac gtg ttc agc tgc agc gtg atg cac gag gcc 1296
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
ctg cac aac cac tac acc cag aag agc ctg agc ctg agc ccc ggc aag 1344
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 127
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> IgG heavy chain of 03-018
<400> 127
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Phe Asn Pro Phe Thr Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 128
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> IgG light chain of 03-001, 03-002, 03-009, 03-013, 03-014 and 03-
018
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(642)
<223>
<400> 128
gac att cag atg acc cag tct cca tcc tcc ctg tct gca tct gta gga 48
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
gac aga gtc acc atc act tgc cgg gca agt cag agc att agc agc tac 96
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
tta aat tgg tat cag cag aaa cca ggg aaa gcc cct aag ctc ctg atc 144
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
tat gct gca tcc agt ttg caa agt ggg gtc cca tca agg ttc agt ggc 192
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
agt gga tct ggg aca gat ttc act ctc acc atc agc agt ctg caa cct 240
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
gaa gat ttt gca act tac tac tgt caa cag agt tac agt acc cct cca 288
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro
85 90 95
acg ttc ggc caa ggg acc aag gtg gag atc aaa cgg acc gtg gcc gct 336
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
ccc agc gtg ttc atc ttc ccc ccc tcc gac gag cag ctg aag agc ggc 384
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
acc gcc agc gtg gtg tgc ctg ctg aac aac ttc tac ccc cgg gag gcc 432
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
aag gtg cag tgg aag gtg gac aac gcc ctg cag agc ggc aac agc cag 480
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
gag agc gtg acc gag cag gac agc aag gac tcc acc tac agc ctg agc 528
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
agc acc ctc acc ctg agc aag gcc gac tac gag aag cac aag gtg tac 576
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
gcc tgc gag gtg acc cac cag ggc ctg agc agc ccc gtg acc aag agc 624
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
ttc aac cgg ggc gag tgt 642
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 129
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> IgG light chain of 03-001, 03-002, 03-009, 03-013, 03-014 and 03-
018
<400> 129
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 130
<211> 4914
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Vector pDV-C05
<400> 130
aagcttgcat gcaaattcta tttcaaggag acagtcataa tgaaatacct attgcctacg 60
gcagccgctg gattgttatt actcgcggcc cagccggcca tggccgaggt gtttgactaa 120
tggggcgcgc ctcagggaac cctggtcacc gtctcgagcg gtacgggcgg ttcaggcgga 180
accggcagcg gcactggcgg gtcgacggaa attgtgctca cacagtctcc agccaccctg 240
tctttgtctc caggggaaag agccaccctc tcctgcaggg ccagtcagag tgttagcagc 300
tacttagcct ggtaccaaca gaaacctggc caggctccca ggctcctcat ctatgatgca 360
tccaacaggg ccactggcat cccagccagg ttcagtggca gtgggtctgg gacagacttc 420
actctcacca tcagcagcct agagcctgaa gattttgcag tttattactg tcagcagcgt 480
agcaactggc ctccggcttt cggcggaggg accaaggtgg agatcaaacg tgcggccgca 540
tataccgata ttgaaatgaa ccgcctgggc aaaggggccg catagactgt tgaaagttgt 600
ttagcaaaac ctcatacaga aaattcattt actaacgtct ggaaagacga caaaacttta 660
gatcgttacg ctaactatga gggctgtctg tggaatgcta caggcgttgt ggtttgtact 720
ggtgacgaaa ctcagtgtta cggtacatgg gttcctattg ggcttgctat ccctgaaaat 780
gagggtggtg gctctgaggg tggcggttct gagggtggcg gttctgaggg tggcggtact 840
aaacctcctg agtacggtga tacacctatt ccgggctata cttatatcaa ccctctcgac 900
ggcacttatc cgcctggtac tgagcaaaac cccgctaatc ctaatccttc tcttgaggag 960
tctcagcctc ttaatacttt catgtttcag aataataggt tccgaaatag gcagggtgca 1020
ttaactgttt atacgggcac tgttactcaa ggcactgacc ccgttaaaac ttattaccag 1080
tacactcctg tatcatcaaa agccatgtat gacgcttact ggaacggtaa attcagagac 1140
tgcgctttcc attctggctt taatgaggat ccattcgttt gtgaatatca aggccaatcg 1200
tctgacctgc ctcaacctcc tgtcaatgct ggcggcggct ctggtggtgg ttctggtggc 1260
ggctctgagg gtggcggctc tgagggtggc ggttctgagg gtggcggctc tgagggtggc 1320
ggttccggtg gcggctccgg ttccggtgat tttgattatg aaaaaatggc aaacgctaat 1380
aagggggcta tgaccgaaaa tgccgatgaa aacgcgctac agtctgacgc taaaggcaaa 1440
cttgattctg tcgctactga ttacggtgct gctatcgatg gtttcattgg tgacgtttcc 1500
ggccttgcta atggtaatgg tgctactggt gattttgctg gctctaattc ccaaatggct 1560
caagtcggtg acggtgataa ttcaccttta atgaataatt tccgtcaata tttaccttct 1620
ttgcctcagt cggttgaatg tcgcccttat gtctttggcg ctggtaaacc atatgaattt 1680
tctattgatt gtgacaaaat aaacttattc cgtggtgtct ttgcgtttct tttatatgtt 1740
gccaccttta tgtatgtatt ttcgacgttt gctaacatac tgcgtaataa ggagtcttaa 1800
taagaattca ctggccgtcg ttttacaacg tcgtgactgg gaaaaccctg gcgttaccca 1860
acttaatcgc cttgcagcac atcccccttt cgccagctgg cgtaatagcg aagaggcccg 1920
caccgatcgc ccttcccaac agttgcgcag cctgaatggc gaatggcgcc tgatgcggta 1980
ttttctcctt acgcatctgt gcggtatttc acaccgcata cgtcaaagca accatagtac 2040
gcgccctgta gcggcgcatt aagcgcggcg ggtgtggtgg ttacgcgcag cgtgaccgct 2100
acacttgcca gcgccctagc gcccgctcct ttcgctttct tcccttcctt tctcgccacg 2160
ttcgccggct ttccccgtca agctctaaat cgggggctcc ctttagggtt ccgatttagt 2220
gctttacggc acctcgaccc caaaaaactt gatttgggtg atggttcacg tagtgggcca 2280
tcgccctgat agacggtttt tcgccctttg acgttggagt ccacgttctt taatagtgga 2340
ctcttgttcc aaactggaac aacactcaac cctatctcgg gctattcttt tgatttataa 2400
gggattttgc cgatttcggc ctattggtta aaaaatgagc tgatttaaca aaaatttaac 2460
gcgaatttta acaaaatatt aacgtttaca attttatggt gcactctcag tacaatctgc 2520
tctgatgccg catagttaag ccagccccga cacccgccaa cacccgctga cgcgccctga 2580
cgggcttgtc tgctcccggc atccgcttac agacaagctg tgaccgtctc cgggagctgc 2640
atgtgtcaga ggttttcacc gtcatcaccg aaacgcgcga gacgaaaggg cctcgtgata 2700
cgcctatttt tataggttaa tgtcatgata ataatggttt cttagacgtc aggtggcact 2760
tttcggggaa atgtgcgcgg aacccctatt tgtttatttt tctaaataca ttcaaatatg 2820
tatccgctca tgagacaata accctgataa atgcttcaat aatattgaaa aaggaagagt 2880
atgagtattc aacatttccg tgtcgccctt attccctttt ttgcggcatt ttgccttcct 2940
gtttttgctc acccagaaac gctggtgaaa gtaaaagatg ctgaagatca gttgggtgca 3000
cgagtgggtt acatcgaact ggatctcaac agcggtaaga tccttgagag ttttcgcccc 3060
gaagaacgtt ttccaatgat gagcactttt aaagttctgc tatgtggcgc ggtattatcc 3120
cgtattgacg ccgggcaaga gcaactcggt cgccgcatac actattctca gaatgacttg 3180
gttgagtact caccagtcac agaaaagcat cttacggatg gcatgacagt aagagaatta 3240
tgcagtgctg ccataaccat gagtgataac actgcggcca acttacttct gacaacgatc 3300
ggaggaccga aggagctaac cgcttttttg cacaacatgg gggatcatgt aactcgcctt 3360
gatcgttggg aaccggagct gaatgaagcc ataccaaacg acgagcgtga caccacgatg 3420
cctgtagcaa tggcaacaac gttgcgcaaa ctattaactg gcgaactact tactctagct 3480
tcccggcaac aattaataga ctggatggag gcggataaag ttgcaggacc acttctgcgc 3540
tcggcccttc cggctggctg gtttattgct gataaatctg gagccggtga gcgtgggtct 3600
cgcggtatca ttgcagcact ggggccagat ggtaagccct cccgtatcgt agttatctac 3660
acgacgggga gtcaggcaac tatggatgaa cgaaatagac agatcgctga gataggtgcc 3720
tcactgatta agcattggta actgtcagac caagtttact catatatact ttagattgat 3780
ttaaaacttc atttttaatt taaaaggatc taggtgaaga tcctttttga taatctcatg 3840
accaaaatcc cttaacgtga gttttcgttc cactgagcgt cagaccccgt agaaaagatc 3900
aaaggatctt cttgagatcc tttttttctg cgcgtaatct gctgcttgca aacaaaaaaa 3960
ccaccgctac cagcggtggt ttgtttgccg gatcaagagc taccaactct ttttccgaag 4020
gtaactggct tcagcagagc gcagatacca aatactgtcc ttctagtgta gccgtagtta 4080
ggccaccact tcaagaactc tgtagcaccg cctacatacc tcgctctgct aatcctgtta 4140
ccagtggctg ctgccagtgg cgataagtcg tgtcttaccg ggttggactc aagacgatag 4200
ttaccggata aggcgcagcg gtcgggctga acggggggtt cgtgcacaca gcccagcttg 4260
gagcgaacga cctacaccga actgagatac ctacagcgtg agctatgaga aagcgccacg 4320
cttcccgaag ggagaaaggc ggacaggtat ccggtaagcg gcagggtcgg aacaggagag 4380
cgcacgaggg agcttccagg gggaaacgcc tggtatcttt atagtcctgt cgggtttcgc 4440
cacctctgac ttgagcgtcg atttttgtga tgctcgtcag gggggcggag cctatggaaa 4500
aacgccagca acgcggcctt tttacggttc ctggcctttt gctggccttt tgctcacatg 4560
ttctttcctg cgttatcccc tgattctgtg gataaccgta ttaccgcctt tgagtgagct 4620
gataccgctc gccgcagccg aacgaccgag cgcagcgagt cagtgagcga ggaagcggaa 4680
gagcgcccaa tacgcaaacc gcctctcccc gcgcgttggc cgattcatta atgcagctgg 4740
cacgacaggt ttcccgactg gaaagcgggc agtgagcgca acgcaattaa tgtgagttag 4800
ctcactcatt aggcacccca ggctttacac tttatgcttc cggctcgtat gttgtgtgga 4860
attgtgagcg gataacaatt tcacacagga aacagctatg accatgatta cgcc 4914
<210> 131
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuCIgG
<400> 131
gtccaccttg gtgttgctgg gctt 24
<210> 132
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVH1B/7A
<400> 132
cagrtgcagc tggtgcartc tgg 23
<210> 133
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVH1C
<400> 133
saggtccagc tggtrcagtc tgg 23
<210> 134
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVH2B
<400> 134
saggtgcagc tggtggagtc tgg 23
<210> 135
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVH3B
<400> 135
saggtgcagc tggtggagtc tgg 23
<210> 136
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVH3C
<400> 136
gaggtgcagc tggtggagwc ygg 23
<210> 137
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVH4B
<400> 137
caggtgcagc tacagcagtg ggg 23
<210> 138
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVH4C
<400> 138
cagstgcagc tgcaggagtc sgg 23
<210> 139
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVH5B
<400> 139
gargtgcagc tggtgcagtc tgg 23
<210> 140
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVH6A
<400> 140
caggtacagc tgcagcagtc agg 23
<210> 141
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuJH1/2
<400> 141
tgaggagacg gtgaccaggg tgcc 24
<210> 142
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuJH3
<400> 142
tgaagagacg gtgaccattg tccc 24
<210> 143
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuJH4/5
<400> 143
tgaggagacg gtgaccaggg ttcc 24
<210> 144
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuJH6
<400> 144
tgaggagacg gtgaccgtgg tccc 24
<210> 145
<211> 56
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVH1B/7A-NcoI
<400> 145
gtcctcgcaa ctgcggccca gccggccatg gcccagrtgc agctggtgca rtctgg 56
<210> 146
<211> 56
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVH1C-NcoI
<400> 146
gtcctcgcaa ctgcggccca gccggccatg gccsaggtcc agctggtrca gtctgg 56
<210> 147
<211> 56
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVH2B-NcoI
<400> 147
gtcctcgcaa ctgcggccca gccggccatg gcccagrtca ccttgaagga gtctgg 56
<210> 148
<211> 56
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVH3B-NcoI
<400> 148
gtcctcgcaa ctgcggccca gccggccatg gccsaggtgc agctggtgga gtctgg 56
<210> 149
<211> 56
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVH3C-NcoI
<400> 149
gtcctcgcaa ctgcggccca gccggccatg gccgaggtgc agctggtgga gwcygg 56
<210> 150
<211> 56
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVH4B-NcoI
<400> 150
gtcctcgcaa ctgcggccca gccggccatg gcccaggtgc agctacagca gtgggg 56
<210> 151
<211> 56
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVH4C-NcoI
<400> 151
gtcctcgcaa ctgcggccca gccggccatg gcccagstgc agctgcagga gtcsgg 56
<210> 152
<211> 56
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVH5B-NcoI
<400> 152
gtcctcgcaa ctgcggccca gccggccatg gccgargtgc agctggtgca gtctgg 56
<210> 153
<211> 56
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVH6A-NcoI
<400> 153
gtcctcgcaa ctgcggccca gccggccatg gcccaggtac agctgcagca gtcagg 56
<210> 154
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuJH1/2-XhoI
<400> 154
gagtcattct cgactcgaga cggtgaccag ggtgcc 36
<210> 155
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuJH3-XhoI
<400> 155
gagtcattct cgactcgaga cggtgaccat tgtccc 36
<210> 156
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuJH4/5-XhoI
<400> 156
gagtcattct cgactcgaga cggtgaccag ggttcc 36
<210> 157
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuJH6- XhoI
<400> 157
gagtcattct cgactcgaga cggtgaccgt ggtccc 36
<210> 158
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuCk
<400> 158
acactctccc ctgttgaagc tctt 24
<210> 159
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuClambda2
<400> 159
tgaacattct gtaggggcca ctg 23
<210> 160
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuClambda7
<400> 160
agagcattct gcaggggcca ctg 23
<210> 161
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVlambda1A
<400> 161
cagtctgtgc tgactcagcc acc 23
<210> 162
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVlambda1B
<400> 162
cagtctgtgy tgacgcagcc gcc 23
<210> 163
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVlambda1C
<400> 163
cagtctgtcg tgacgcagcc gcc 23
<210> 164
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVlambda2
<400> 164
cartctgccc tgactcagcc t 21
<210> 165
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVlambda3A
<400> 165
tcctatgwgc tgactcagcc acc 23
<210> 166
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVlambda3B
<400> 166
tcttctgagc tgactcagga ccc 23
<210> 167
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVlambda4
<400> 167
cacgttatac tgactcaacc gcc 23
<210> 168
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVlambda5
<400> 168
caggctgtgc tgactcagcc gtc 23
<210> 169
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVlambda6
<400> 169
aattttatgc tgactcagcc cca 23
<210> 170
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVlambda7/8
<400> 170
cagrctgtgg tgacycagga gcc 23
<210> 171
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVlambda9
<400> 171
cwgcctgtgc tgactcagcc mcc 23
<210> 172
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVkappa1B
<400> 172
gacatccagw tgacccagtc tcc 23
<210> 173
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVkappa2
<400> 173
gatgttgtga tgactcagtc tcc 23
<210> 174
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVkappa3
<400> 174
gaaattgtgw tgacrcagtc tcc 23
<210> 175
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVkappa4
<400> 175
gatattgtga tgacccacac tcc 23
<210> 176
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVkappa5
<400> 176
gaaacgacac tcacgcagtc tcc 23
<210> 177
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVkappa6
<400> 177
gaaattgtgc tgactcagtc tcc 23
<210> 178
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuJlambda1
<400> 178
acctaggacg gtgaccttgg tccc 24
<210> 179
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuJlambda2/3
<400> 179
acctaggacg gtcagcttgg tccc 24
<210> 180
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuJlambda4/5
<400> 180
acytaaaacg gtgagctggg tccc 24
<210> 181
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuJkappa1
<400> 181
acgtttgatt tccaccttgg tccc 24
<210> 182
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuJkappa2
<400> 182
acgtttgatc tccagcttgg tccc 24
<210> 183
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuJkappa3
<400> 183
acgtttgata tccactttgg tccc 24
<210> 184
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuJkappa4
<400> 184
acgtttgatc tccaccttgg tccc 24
<210> 185
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuJkappa5
<400> 185
acgtttaatc tccagtcgtg tccc 24
<210> 186
<211> 41
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVkappa1B-SalI
<400> 186
tgagcacaca ggtcgacgga catccagwtg acccagtctc c 41
<210> 187
<211> 41
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVkappa2-SalI
<400> 187
tgagcacaca ggtcgacgga tgttgtgatg actcagtctc c 41
<210> 188
<211> 41
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVkappa3B-SalI
<400> 188
tgagcacaca ggtcgacgga aattgtgwtg acrcagtctc c 41
<210> 189
<211> 41
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVkappa4B-SalI
<400> 189
tgagcacaca ggtcgacgga tattgtgatg acccacactc c 41
<210> 190
<211> 41
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVkappa5-SalI
<400> 190
tgagcacaca ggtcgacgga aacgacactc acgcagtctc c 41
<210> 191
<211> 41
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVkappa6-SalI
<400> 191
tgagcacaca ggtcgacgga aattgtgctg actcagtctc c 41
<210> 192
<211> 48
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuJkappa1-NotI
<400> 192
gagtcattct cgacttgcgg ccgcacgttt gatttccacc ttggtccc 48
<210> 193
<211> 48
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuJkappa2-NotI
<400> 193
gagtcattct cgacttgcgg ccgcacgttt gatctccagc ttggtccc 48
<210> 194
<211> 48
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuJkappa3-NotI
<400> 194
gagtcattct cgacttgcgg ccgcacgttt gatatccact ttggtccc 48
<210> 195
<211> 48
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuJkappa4-NotI
<400> 195
gagtcattct cgacttgcgg ccgcacgttt gatctccacc ttggtccc 48
<210> 196
<211> 48
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuJkappa5-NotI
<400> 196
gagtcattct cgacttgcgg ccgcacgttt aatctccagt cgtgtccc 48
<210> 197
<211> 41
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVlambda1A-SalI
<400> 197
tgagcacaca ggtcgacgca gtctgtgctg actcagccac c 41
<210> 198
<211> 41
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVlambda1B-SalI
<400> 198
tgagcacaca ggtcgacgca gtctgtgytg acgcagccgc c 41
<210> 199
<211> 41
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVlambda1C-SalI
<400> 199
tgagcacaca ggtcgacgca gtctgtcgtg acgcagccgc c 41
<210> 200
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVlambda2-SalI
<400> 200
tgagcacaca ggtcgacgca rtctgccctg actcagcct 39
<210> 201
<211> 41
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVlambda3A-SalI
<400> 201
tgagcacaca ggtcgacgtc ctatgwgctg actcagccac c 41
<210> 202
<211> 41
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVlambda3B-SalI
<400> 202
tgagcacaca ggtcgacgtc ttctgagctg actcaggacc c 41
<210> 203
<211> 41
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVlambda4-SalI
<400> 203
tgagcacaca ggtcgacgca cgttatactg actcaaccgc c 41
<210> 204
<211> 41
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVlambda5-SalI
<400> 204
tgagcacaca ggtcgacgca ggctgtgctg actcagccgt c 41
<210> 205
<211> 41
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVlambda6-SalI
<400> 205
tgagcacaca ggtcgacgaa ttttatgctg actcagcccc a 41
<210> 206
<211> 41
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVlambda7/8-SalI
<400> 206
tgagcacaca ggtcgacgca grctgtggtg acycaggagc c 41
<210> 207
<211> 41
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuVlambda9-SalI
<400> 207
tgagcacaca ggtcgacgcw gcctgtgctg actcagccmc c 41
<210> 208
<211> 48
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuJlambda1-NotI
<400> 208
gagtcattct cgacttgcgg ccgcacctag gacggtgacc ttggtccc 48
<210> 209
<211> 48
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuJlambda2/3-NotI
<400> 209
gagtcattct cgacttgcgg ccgcacctag gacggtcagc ttggtccc 48
<210> 210
<211> 48
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> primer HuJlambda4/5-NotI
<400> 210
gagtcattct cgacttgcgg ccgcacytaa aacggtgagc tgggtccc 48
<210> 211
<211> 753
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> SC03-019
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(753)
<223>
<400> 211
gcc atg gcc cag atg cag ctg gtg cag tct ggg gga ggc gtg gtc cag 48
Ala Met Ala Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln
1 5 10 15
cct ggg agg tcc ctg aga ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc ttc 96
Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
20 25 30
agt ggc tat gct atg cac tgg gtc cgc cag gct cca ggc aag ggg ctg 144
Ser Gly Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
35 40 45
gag tgg gtg gca gtt ata tca tat gat gga agc aat aaa tac tac gca 192
Glu Trp Val Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala
50 55 60
gac tcc gtg aag ggc cga ttc gcc atc tcc aga gac aat tcc aag aac 240
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
65 70 75 80
acg ctg tat ctg caa atg aac agc ctg aga gct gag gac acg gct gtg 288
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
tat tac tgt gcg aga ttc cct ggt ggt acc aga agc cgc ggc tac atg 336
Tyr Tyr Cys Ala Arg Phe Pro Gly Gly Thr Arg Ser Arg Gly Tyr Met
100 105 110
gac gtc tgg ggc aaa ggg acc acg gtc acc gtc tcg agc ggt acg ggc 384
Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Gly
115 120 125
ggt tca ggc gga acc ggc agc ggc act ggc ggg tcg acg gaa att gtg 432
Gly Ser Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Glu Ile Val
130 135 140
ctc aca cag tct cca gcc acc ctg tct ttg tct cca ggg gaa aga gcc 480
Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala
145 150 155 160
acc ctc tcc tgc agg gcc agt cag agt gtt agc agc tac tta gcc tgg 528
Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala Trp
165 170 175
tac caa cag aaa cct ggc cag gct ccc agg ctc ctc atc tat gat gca 576
Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala
180 185 190
tcc aac agg gcc act ggc atc cca gcc agg ttc agt ggc agt ggg tct 624
Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
195 200 205
ggg aca gac ttc act ctc acc atc agc agc cta gag cct gaa gat ttt 672
Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe
210 215 220
gca gtt tat tac tgt cag cag cgt agc aac tgg cct ccg gct ttc ggc 720
Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro Ala Phe Gly
225 230 235 240
gga ggg acc aag gtg gag atc aaa cgt gcg gcc 753
Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Ala
245 250
<210> 212
<211> 251
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> SC03-019
<400> 212
Ala Met Ala Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln
1 5 10 15
Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
20 25 30
Ser Gly Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
35 40 45
Glu Trp Val Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala
50 55 60
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
65 70 75 80
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Phe Pro Gly Gly Thr Arg Ser Arg Gly Tyr Met
100 105 110
Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Glu Ile Val
130 135 140
Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala
145 150 155 160
Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala Trp
165 170 175
Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala
180 185 190
Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
195 200 205
Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe
210 215 220
Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro Ala Phe Gly
225 230 235 240
Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Ala
245 250
<210> 213
<211> 762
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> SC03-020
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(762)
<223>
<400> 213
gcc atg gcc gaa gtg cag ctg gtg cag tct ggg tca gag gtg aaa aag 48
Ala Met Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Val Lys Lys
1 5 10 15
ccg ggg gag tct ctg aag atc tct tgt aag ggt tct gga tac ggc ttt 96
Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Gly Phe
20 25 30
atc acc tac tgg atc ggc tgg gtg cgc cag atg ccc ggg aaa ggc ctg 144
Ile Thr Tyr Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu
35 40 45
gag tgg atg ggg atc atc tat cct ggt gac tct gaa acc aga tac agc 192
Glu Trp Met Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Glu Thr Arg Tyr Ser
50 55 60
ccg tcc ttc caa ggc cag gtc acc atc tca gcc gac aag tcc atc aac 240
Pro Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Asn
65 70 75 80
acc gcc tac ctg cag tgg agc agc ctg aag gcc tcg gac acc gcc ata 288
Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile
85 90 95
tat tac tgt gcg ggg ggt tcg ggg att tct acc cct atg gac gtc tgg 336
Tyr Tyr Cys Ala Gly Gly Ser Gly Ile Ser Thr Pro Met Asp Val Trp
100 105 110
ggc caa ggg acc acg gtc acc gtc tcg agc ggt acg ggc ggt tca ggc 384
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly
115 120 125
gga acc ggc agc ggc act ggc ggg tcg acg gac atc cag atg acc cag 432
Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gln Met Thr Gln
130 135 140
tct cca gac tcc ctg gct gtg tct ctg ggc gag agg gcc acc atc aac 480
Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn
145 150 155 160
tgc aag tcc agc cag aaa att tta cac agc tcc aac aat aag aac tac 528
Cys Lys Ser Ser Gln Lys Ile Leu His Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr
165 170 175
tta gct tgg tac cag cag aaa cca gga cag cct cct aag ctg ctc att 576
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
180 185 190
tac tgg gca tct acc cgg gaa tcc ggg gtc cct gac cga ttc agt ggc 624
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
195 200 205
agc ggg tct ggg aca gat ttc act ctc acc atc agc agc ctg cag gct 672
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala
210 215 220
gaa gat gtg gca gtt tat tac tgt cag caa tat tat agt act cct ccg 720
Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Pro
225 230 235 240
gtt ttc ggc gga ggg acc aag gtg gaa atc aaa cgt gcg gcc 762
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Ala
245 250
<210> 214
<211> 254
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> SC03-020
<400> 214
Ala Met Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Val Lys Lys
1 5 10 15
Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Gly Phe
20 25 30
Ile Thr Tyr Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu
35 40 45
Glu Trp Met Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Glu Thr Arg Tyr Ser
50 55 60
Pro Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Asn
65 70 75 80
Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Gly Gly Ser Gly Ile Ser Thr Pro Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gln Met Thr Gln
130 135 140
Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn
145 150 155 160
Cys Lys Ser Ser Gln Lys Ile Leu His Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr
165 170 175
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
180 185 190
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
195 200 205
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala
210 215 220
Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Pro
225 230 235 240
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210 215 220
gct gat tat tac tgt gca gct tgg gat gac agc ctg act ggt gga gtg 720
Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Thr Gly Gly Val
225 230 235 240
ttc ggc gga ggg acc cag ctc acc gtt tta agt gcg gcc 759
Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu Ser Ala Ala
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<213> Artificial sequence
<220>
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<400> 234
Ala Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Asp Val Lys Lys
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Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Glu Ala Ser Gly Gly Thr Phe
20 25 30
Ser Ser Tyr Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
35 40 45
Glu Trp Met Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Thr Asn Tyr Ala
50 55 60
Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Gly
65 70 75 80
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Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Ser Gly Gly Gly Tyr Asp Asn His Phe Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Gly Gly
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Ser Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Gln Ser Val Leu
130 135 140
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Ser Cys Ser Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Asn Trp
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Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Ala Ser Lys Ser
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Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu
210 215 220
Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Thr Gly Gly Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu Ser Ala Ala
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Ala Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
1 5 10 15
cct ggg tcc tcg gtg aag gtc tcc tgc aag gct tct gga ggc acc ttc 96
Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe
20 25 30
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Ser Ser Tyr Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
35 40 45
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Glu Trp Met Gly Lys Ile Ile Pro Ile Leu Gly Lys Val Thr Tyr Ala
50 55 60
cag aag ttc cag gcc aga gtc acg att acc gcg gac gaa tcc acg agc 240
Gln Lys Phe Gln Ala Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser
65 70 75 80
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Thr Ala Tyr Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
ttt tac tgt gcg aga gac ggc tgg gat ttg act ggt tct ttt tta ggc 336
Phe Tyr Cys Ala Arg Asp Gly Trp Asp Leu Thr Gly Ser Phe Leu Gly
100 105 110
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Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr
130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
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Ile Tyr Arg Asn Asn Gln Arg Pro Pro Gly Val Xaa Asp Arg Phe Ser
195 200 205
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Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Xaa Ala Ile Ser Gly Leu Gln
210 215 220
tct gac gat gag gcc ttt tat tac tgt gca gca tgg gat ggc agc mtg 720
Ser Asp Asp Glu Ala Phe Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Gly Ser Xaa
225 230 235 240
aat ggt ctg gcc ttc ggc gga ggg acc aag ctg acc gtc cta ggt gcg 768
Asn Gly Leu Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ala
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gcc 771
Ala
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<221> misc_feature
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<220>
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Ser Ser Tyr Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
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Ser Asp Asp Glu Ala Phe Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Gly Ser Xaa
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Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile
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tat tac tgt gcg ggg ggt tcg ggg att tct acc cct atg gac gtc tgg 336
Tyr Tyr Cys Ala Gly Gly Ser Gly Ile Ser Thr Pro Met Asp Val Trp
100 105 110
ggc caa ggg acc acg gtc acc gtc tcg agc ggt acg ggc ggt tca ggc 384
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly
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Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Val Val Met Thr Gln
130 135 140
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala
210 215 220
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Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Ser Pro Met
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tac agt ttt ggc cag ggg acc aag gtg gag atc aaa cgt gcg gcc 765
Tyr Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Ala
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala
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Tyr Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Ala
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Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile
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tat tac tgt gcg ggg ggt tcg ggg att tct acc cct atg gac gtc tgg 336
Tyr Tyr Cys Ala Gly Gly Ser Gly Ile Ser Thr Pro Met Asp Val Trp
100 105 110
ggc caa ggg acc acg gtc acc gtc tcg agc ggt acg ggc ggt tca ggc 384
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly
115 120 125
gga acc ggc agc ggc act ggc ggg tcg acg gat gtt gtg atg act cag 432
Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Val Val Met Thr Gln
130 135 140
tct cca gac tcc ctg gct gtg tct ctg ggc gag agg gcc acc atc aac 480
Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn
145 150 155 160
tgc aag tcc agc cag agt att tta aac aga tcc aac aat aag aac tac 528
Cys Lys Ser Ser Gln Ser Ile Leu Asn Arg Ser Asn Asn Lys Asn Tyr
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tta gct tgg tac cag cag aaa cca gga cag cct cct aag ctg ctc att 576
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
180 185 190
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Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
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Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Ala Ala
245 250
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Ala Met Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
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100 105 110
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225 230 235 240
Tyr Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Pro Ala Ala
245 250 255
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<213> Artificial sequence
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<223> SC03-036
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<222> (1)..(759)
<223>
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acc gcc tac ctg cag tgg agc agc ctg aag gcc tcg gac acc gcc ata 288
Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile
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tat tac tgt gcg ggg ggt tcg ggg att tct acc cct atg gac gtc tgg 336
Tyr Tyr Cys Ala Gly Gly Ser Gly Ile Ser Thr Pro Met Asp Val Trp
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ggc caa ggg acc acg gtc acc gtc tcg agc ggt acg ggc ggt tca ggc 384
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly
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gga acc ggc agc ggc act ggc ggg tcg acg gac atc cag atg acc cag 432
Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gln Met Thr Gln
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tct cca gac tcc ctg gct gtg tct ctg ggc gag agg gcc acc atc aac 480
Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn
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tgc aag tcc agc cag agt gtt tta cac agc ccc aac aat aag aac tac 528
Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu His Ser Pro Asn Asn Lys Asn Tyr
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ttg gct tgg tac cag cag aaa cca gga cag cct cct aag ctg ctc att 576
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
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tac tgg gca tct acc cgg gaa tcc ggg gtc cct gac cga ttc agt ggc 624
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agc ggg tct ggg aca gat ttc act ctc acc atc agc agc ctg cag gct 672
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala
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gaa gat gtg gca gtt tat tac tgt cag caa tat tat agt act aac agt 720
Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Asn Ser
225 230 235 240
ttt ggc cag ggg acc aag ctg gag atc aaa cgt gcg gcc 759
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Ala
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cct ggg ggg tcc ctg aga ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc gtc 96
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85 90 95
tat tgt gcg aga gat gcc cac cgg ggg ttc ggt atg gac gtc tgg ggc 336
Tyr Cys Ala Arg Asp Ala His Arg Gly Phe Gly Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
caa ggg acc acg gtc acc gtc tcg agc ggt acg ggc ggt tca ggc gga 384
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115 120 125
acc ggc agc ggc act ggc ggg tcg acg tct tct gag ctg act cag gac 432
Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp
130 135 140
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Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln
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165 170 175
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Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly Thr
115 120 125
ggc agc ggc act ggc ggg tcg acg gac atc cag atg acc cag tct cca 432
Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro
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<211> 252
<212> PRT
<213> Artificial sequence
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<223> SC03-050
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Ala Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
1 5 10 15
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
20 25 30
Ser Ser Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
35 40 45
Glu Tyr Val Ser Gly Ile Ser Ser Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala
50 55 60
Asn Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
65 70 75 80
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Gly Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Thr Asn Arg Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly Thr
115 120 125
Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro
130 135 140
Ser Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys
145 150 155 160
Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala
165 170 175
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp
180 185 190
Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly
195 200 205
Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp
210 215 220
Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Leu Thr Phe
225 230 235 240
Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Ala
245 250
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gcc atg gcc cag gtg cag ctg gtg cag tct gga aca gag gtg aaa aag 48
Ala Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Thr Glu Val Lys Lys
1 5 10 15
ccg ggg gag tct ctg aag atc tcc tgt aag ggt tct gga tac ggc ttt 96
Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Gly Phe
20 25 30
atc acc tac tgg atc ggc tgg gtg cgc cag atg ccc ggg aaa ggc ctg 144
Ile Thr Tyr Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu
35 40 45
gag tgg atg ggg atc atc tat cct ggt gac tct gaa acc aga tac agc 192
Glu Trp Met Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Glu Thr Arg Tyr Ser
50 55 60
ccg tcc ttc caa ggc cag gtc acc atc tca gcc gac aag tcc atc aac 240
Pro Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Asn
65 70 75 80
acc gcc tac ctg cag tgg agc agc ctg aag gcc tcg gac acc gcc ata 288
Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile
85 90 95
tat tac tgt gcg ggg ggt tcg ggg att tct acc cct atg gac gtc tgg 336
Tyr Tyr Cys Ala Gly Gly Ser Gly Ile Ser Thr Pro Met Asp Val Trp
100 105 110
ggc caa ggg acc acg gtc acc gtc tcg agc ggt acg ggc ggt tca ggc 384
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly
115 120 125
gga acc ggc agc ggc act ggc ggg tcg acg gac atc cag atg acc cag 432
Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gln Met Thr Gln
130 135 140
tct cca gac tcc ctg gct gtg tct ctg ggc gag agg gcc acc atc aac 480
Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn
145 150 155 160
tgc aag tcc ggc cag agt att tta tac agc tcc aac gat aag aac tac 528
Cys Lys Ser Gly Gln Ser Ile Leu Tyr Ser Ser Asn Asp Lys Asn Tyr
165 170 175
tta gct tgg tac cag cag aaa cca gga cag cct cct aag ctt ctc att 576
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
180 185 190
tac tgg gca tct acc cgg gaa tcc ggg gtc cct gac cga ttc agt ggc 624
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
195 200 205
agc ggg tct ggg aca gat ttc act ctc acc atc agc agc ctg cag gct 672
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala
210 215 220
gaa gat gtg gca gtt tat tac tgt cag caa tat tat agt act ccg tac 720
Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Tyr
225 230 235 240
act ttt ggc cag ggg acc aag gtg gaa atc aaa cgt gcg gcc 762
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Ala
245 250
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<211> 254
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> SC03-051
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Ala Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Thr Glu Val Lys Lys
1 5 10 15
Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Gly Phe
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Ile Thr Tyr Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu
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Glu Trp Met Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Glu Thr Arg Tyr Ser
50 55 60
Pro Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Asn
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Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gln Met Thr Gln
130 135 140
Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn
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Cys Lys Ser Gly Gln Ser Ile Leu Tyr Ser Ser Asn Asp Lys Asn Tyr
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala
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Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Tyr
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Ala
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Ala Met Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Thr Glu Val Lys Lys
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ccg ggg gag tct ctg aag gtc tcc tgt aag ggt tct gga tac ggc ttt 96
Pro Gly Glu Ser Leu Lys Val Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Gly Phe
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Ile Thr Tyr Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu
35 40 45
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Glu Trp Met Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Glu Thr Arg Tyr Ser
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Pro Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Asn
65 70 75 80
acc acc tac ctg cag tgg agc agc ctg aag gcc tcg gac acc gcc ata 288
Thr Thr Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile
85 90 95
tat tac tgt gcg ggg ggt tcg ggg att tct acc cct atg gac gtc tgg 336
Tyr Tyr Cys Ala Gly Gly Ser Gly Ile Ser Thr Pro Met Asp Val Trp
100 105 110
ggc caa ggg acc acg gtc acc gtc tcg agc ggt acg ggc ggt tca ggc 384
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly
115 120 125
gga acc ggc agc ggc act ggc ggg tcg acg gac atc cag atg acc cag 432
Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gln Met Thr Gln
130 135 140
tct cca gac tcc ctg gct gtg tct ctg ggc gag agg gcc acc atc aac 480
Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn
145 150 155 160
tgc aag tcc agc cag agt gtt tta tac agc tcc aac aat aag aac tac 528
Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr
165 170 175
tta gct tgg tac cag cag aaa cca gga cag cct cct aag ctg ctc att 576
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
180 185 190
tac tgg gca tct acc cgg gaa tcc ggg gtc cct gac cga ttc agt ggc 624
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
195 200 205
agc ggg tct ggg aca gat ttc act ctc acc atc agc agc ctg cag gct 672
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala
210 215 220
gaa gat gtg gca gtt tat tac tgt cag caa tat tat agt act ccg tac 720
Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Tyr
225 230 235 240
act ttt ggc cag ggg acc aag gtg gaa atc aaa cgt gcg gcc 762
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Ala
245 250
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<211> 254
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> SC03-052
<400> 276
Ala Met Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Thr Glu Val Lys Lys
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Pro Gly Glu Ser Leu Lys Val Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Gly Phe
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Ile Thr Tyr Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu
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115 120 125
Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gln Met Thr Gln
130 135 140
Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn
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Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala
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Ala Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
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cct ggg gcc tca gtg atg gtt tcc tgc aag gcc tct gga tac acc ttc 96
Pro Gly Ala Ser Val Met Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
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Thr Ala Tyr Met Asp Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
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Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Thr Gly Tyr Leu Arg Ser Tyr His Gly Met
100 105 110
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Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Gly
115 120 125
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Gly Ser Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Val Val
130 135 140
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Met Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala
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Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr
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Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu
180 185 190
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Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
195 200 205
agt ggc agt gga tca ggc aca gat ttt aca ctg aaa atc agc aga gtg 672
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val
210 215 220
gag gct gag gat gtt ggg gtt tat tac tgc atg caa gct cta caa act 720
Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala Leu Gln Thr
225 230 235 240
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Pro Gly Ala Ser Val Met Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
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Ser Asn Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Gly Pro Gly Gln Arg Leu
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Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr
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Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
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Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val
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Ala Met Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln
1 5 10 15
cct ggg agg tcc ctg aga ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc ttc 96
Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
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Ser Ser Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
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Glu Tyr Val Ser Gly Ile Ser Ser Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala
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Asn Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
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acg ctg tat ctt caa atg ggc agc ctg aga gct gag gac atg gct gtg 288
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Gly Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val
85 90 95
tat tac tgt gcg aga act act aat cgg gct ttt gat atc tgg ggc caa 336
Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Thr Asn Arg Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln
100 105 110
ggg aca atg gtc acc gtc tcg agc ggt acg ggc ggt tca ggc gga acc 384
Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly Thr
115 120 125
ggc agc ggc act ggc ggg tcg acg gac atc cag ttg acc cag tct cca 432
Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro
130 135 140
gac tcc ctg gct gtg tct ctg ggc gag agg gcc acc atc aac tgc aag 480
Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys
145 150 155 160
tcc agc cag agt gtt tta tac agc tcc aac aat aag aac tac tta gct 528
Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala
165 170 175
tgg tac cag cag aaa cca gga cag cct cct aag ctg ctc att tac tgg 576
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp
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Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp
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Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Tyr Ser Phe
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Ala Met Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln
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Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
20 25 30
Ser Ser Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
35 40 45
Glu Tyr Val Ser Gly Ile Ser Ser Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala
50 55 60
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65 70 75 80
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Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala
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Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp
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Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Gly Gly
195 200 205
Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp
210 215 220
Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Tyr Ser Phe
225 230 235 240
Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Ala
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<213> Artificial sequence
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<223> SC03-055
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gcc atg gcc cag gtg cag cta cag cag tgg ggc gca gga ctg ttg aag 48
Ala Met Ala Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys
1 5 10 15
cct tcg gag acc ctg tcc ctc acc tgc gct gtc tat ggt ggg tcc ttc 96
Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe
20 25 30
agt ggt ttc tac tgg agc tgg atc cgc cag ccc cca ggg aag ggg ctg 144
Ser Gly Phe Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu
35 40 45
gag tgg att ggg gaa atc aat cat agt gga agc acc aac tac aac ccg 192
Glu Trp Ile Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro
50 55 60
tcc ctc aag agt cga gtc acc ata tca gca gac acg tcc aag aac cag 240
Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Gln
65 70 75 80
ttc tcc ctg aag ctg agc tct gtg acc gcc gcg gac acg gct gtg tat 288
Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
tac tgt gcg aga agg gtg gag gta gta gag tac cag ctg ctc cgt ccc 336
Tyr Cys Ala Arg Arg Val Glu Val Val Glu Tyr Gln Leu Leu Arg Pro
100 105 110
cga tat aaa agt tgg ttc gac ccc tgg ggc cag gga acc ctg gtc acc 384
Arg Tyr Lys Ser Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
115 120 125
gtc tcg agc ggt acg ggc ggt tca ggc gga acc ggc agc ggc act ggc 432
Val Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly
130 135 140
ggg tcg acg cag tct gtg ttg acg cag ccg ccc tca gtg tct ggg gcc 480
Gly Ser Thr Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala
145 150 155 160
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Pro Gly Gln Arg Val Ser Ile Ser Cys Ser Gly Ser Gly Ala Asn Gly
165 170 175
ggg act gat cct gtt tct tgg tac cag aaa ttc cca gga aca gcc ccc 576
Gly Thr Asp Pro Val Ser Trp Tyr Gln Lys Phe Pro Gly Thr Ala Pro
180 185 190
cac ctc ctc att tat gac aat aat aag cga ccc tca ggg att cct gac 624
His Leu Leu Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp
195 200 205
cga ttc tct ggc tcc aag tct ggc gcg tca gcc acc ctg gac atc acc 672
Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Ala Ser Ala Thr Leu Asp Ile Thr
210 215 220
gga ctc cag act ggg gac gag gcc gac tat tac tgc gga gca tgg gat 720
Gly Leu Gln Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Ala Trp Asp
225 230 235 240
ccc agt ctg agc ggt tat gtc ttc ggg act ggg acc cag ctc acc gtt 768
Pro Ser Leu Ser Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Gln Leu Thr Val
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tta agt gcg gcc 780
Leu Ser Ala Ala
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Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe
20 25 30
Ser Gly Phe Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu
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Glu Trp Ile Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro
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Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Gln
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Tyr Cys Ala Arg Arg Val Glu Val Val Glu Tyr Gln Leu Leu Arg Pro
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Gly Ser Thr Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala
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Pro Gly Gln Arg Val Ser Ile Ser Cys Ser Gly Ser Gly Ala Asn Gly
165 170 175
Gly Thr Asp Pro Val Ser Trp Tyr Gln Lys Phe Pro Gly Thr Ala Pro
180 185 190
His Leu Leu Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp
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Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Ala Ser Ala Thr Leu Asp Ile Thr
210 215 220
Gly Leu Gln Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Ala Trp Asp
225 230 235 240
Pro Ser Leu Ser Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Gln Leu Thr Val
245 250 255
Leu Ser Ala Ala
260
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1 5 10 15
ccg ggg gag tct ctg aag atc tcc tgt aag ggt tct gga tac ggc ttt 96
Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Gly Phe
20 25 30
atc acc tac tgg atc ggc tgg gtg cgc cag atg ccc ggg aaa ggc ctg 144
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35 40 45
gag tgg atg ggg atc atc tat cct ggt gac tct gaa acc aga tac agc 192
Glu Trp Met Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Glu Thr Arg Tyr Ser
50 55 60
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Pro Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Asn
65 70 75 80
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Tyr Tyr Cys Ala Gly Gly Ser Gly Ile Ser Thr Pro Met Asp Val Trp
100 105 110
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Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly
115 120 125
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Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Val Val Met Thr Gln
130 135 140
tct cca gac tcc ctg gct gtg tct ctg ggc gag agg gcc acc atc aac 480
Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn
145 150 155 160
tgc aag tcc agc cag agt gtt tta tac agc tcc aac aat aag aac tac 528
Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr
165 170 175
tta gct tgg tac cag cag aaa cca gga cag cct cct aag ctg ctc att 576
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
180 185 190
tac tgg gca tct acc cgg gaa tcc ggg gtc cct gac cga ttc agt ggc 624
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
195 200 205
agc ggg tct ggg aca gat ttc act ctc acc atc agc agc ctg cag gct 672
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala
210 215 220
gaa gat gtg gca gtt tat tac tgt cag caa tat tat agt act ccg tac 720
Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Tyr
225 230 235 240
agt ttt ggc cag ggg acc aag gtg gag atc aaa cgt gcg gcc 762
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85 90 95
tat tac tgt gcg agc ccg gat ata gta gta gcc ggt cac gct tcc ccc 336
Tyr Tyr Cys Ala Ser Pro Asp Ile Val Val Ala Gly His Ala Ser Pro
100 105 110
cca cac tac act atg gac gtc tgg ggc caa ggg acc acg gtc acc gtc 384
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115 120 125
tcg agc ggt acg ggc ggt tca ggc gga acc ggc agc ggc act ggc ggg 432
Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly
130 135 140
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Ser Thr Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser
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Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg
165 170 175
aat gat tta ggc tgg tat cag cag aaa cca ggg aaa gcc cct aac ctc 576
Asn Asp Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu
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Ser Gly Ser Glu Ser Gly Ala Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu
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His Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Asp Phe
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Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly
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Ser Ser Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
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Gly Gly Ser Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Glu Ile
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gtg ctc aca cag tct cca gcc acc ctg tct ttg tct cca ggg gaa aga 480
Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg
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<223> SC03-059
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50 55 60
Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Thr Ser Thr
65 70 75 80
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85 90 95
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115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Glu Ile
130 135 140
Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg
145 150 155 160
Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
165 170 175
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp
180 185 190
Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly
195 200 205
Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp
210 215 220
Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro Ala Phe
225 230 235 240
Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Ala
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<211> 13
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> HCDR3 of SC03-019 and SC03-059
<400> 291
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<210> 292
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> HCDR3 of SC03-020, SC03-021, SC03-022, SC03-033, SC03-034, SC03-0
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<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> HCDR3 of SC03-023 and SC03-055
<400> 293
Arg Val Glu Val Val Glu Tyr Gln Leu Leu Arg Pro Arg Tyr Lys Ser
1 5 10 15
Trp Phe Asp Pro
20
<210> 294
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> HCDR3 of SC03-024
<400> 294
Lys Ser Ala Gly Ser Asn Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 295
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> HCDR3 of SC03-025, SC03-026, SC03-027, SC03-029, SC03-030, SC03-0
40 - SC03-050, SC03-054 and SC03-058
<400> 295
Thr Thr Asn Arg Ala Phe Asp Ile
1 5
<210> 296
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> HCDR3 of SC03-031
<400> 296
Glu Ser Gly Gly Gly Tyr Asp Asn His Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 297
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> HCDR3 of SC03-032
<400> 297
Asp Gly Trp Asp Leu Thr Gly Ser Phe Leu Gly Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 298
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> HCDR3 of SC03-037 and SC03-038
<400> 298
Asp Ala His Arg Gly Phe Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 299
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> HCDR3 of SC03-039
<400> 299
Gly Ser Lys Trp Asn Asp Val Gly Gly Gly Asp Tyr
1 5 10
<210> 300
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> HCDR3 of SC03-053
<400> 300
Gly Thr Gly Tyr Leu Arg Ser Tyr His Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 301
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> HCDR3 of SC03-057
<400> 301
Pro Asp Ile Val Val Ala Gly His Ser Pro Pro His Tyr Thr Met Asp
1 5 10 15
Val
<210> 302
<211> 372
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-019
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(372)
<223>
<400> 302
atg gcc cag atg cag ctg gtg cag tct ggg gga ggc gtg gtc cag cct 48
Met Ala Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro
1 5 10 15
ggg agg tcc ctg aga ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc ttc agt 96
Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
ggc tat gct atg cac tgg gtc cgc cag gct cca ggc aag ggg ctg gag 144
Gly Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
tgg gtg gca gtt ata tca tat gat gga agc aat aaa tac tac gca gac 192
Trp Val Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
tcc gtg aag ggc cga ttc gcc atc tcc aga gac aat tcc aag aac acg 240
Ser Val Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
ctg tat ctg caa atg aac agc ctg aga gct gag gac acg gct gtg tat 288
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
tac tgt gcg aga ttc cct ggt ggt acc aga agc cgc ggc tac atg gac 336
Tyr Cys Ala Arg Phe Pro Gly Gly Thr Arg Ser Arg Gly Tyr Met Asp
100 105 110
gtc tgg ggc aaa ggg acc acg gtc acc gtc tcg agc 372
Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 303
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-019
<400> 303
Met Ala Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro
1 5 10 15
Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
Gly Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Phe Pro Gly Gly Thr Arg Ser Arg Gly Tyr Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 304
<211> 330
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-019
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(330)
<223>
<400> 304
gaa att gtg ctc aca cag tct cca gcc acc ctg tct ttg tct cca ggg 48
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
gaa aga gcc acc ctc tcc tgc agg gcc agt cag agt gtt agc agc tac 96
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
tta gcc tgg tac caa cag aaa cct ggc cag gct ccc agg ctc ctc atc 144
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
tat gat gca tcc aac agg gcc act ggc atc cca gcc agg ttc agt ggc 192
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
agt ggg tct ggg aca gac ttc act ctc acc atc agc agc cta gag cct 240
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
gaa gat ttt gca gtt tat tac tgt cag cag cgt agc aac tgg cct ccg 288
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro
85 90 95
gct ttc ggc gga ggg acc aag gtg gag atc aaa cgt gcg gcc 330
Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Ala
100 105 110
<210> 305
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-019
<400> 305
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro
85 90 95
Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Ala
100 105 110
<210> 306
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-020
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(363)
<223>
<400> 306
atg gcc gaa gtg cag ctg gtg cag tct ggg tca gag gtg aaa aag ccg 48
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Val Lys Lys Pro
1 5 10 15
ggg gag tct ctg aag atc tct tgt aag ggt tct gga tac ggc ttt atc 96
Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Gly Phe Ile
20 25 30
acc tac tgg atc ggc tgg gtg cgc cag atg ccc ggg aaa ggc ctg gag 144
Thr Tyr Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
tgg atg ggg atc atc tat cct ggt gac tct gaa acc aga tac agc ccg 192
Trp Met Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Glu Thr Arg Tyr Ser Pro
50 55 60
tcc ttc caa ggc cag gtc acc atc tca gcc gac aag tcc atc aac acc 240
Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Asn Thr
65 70 75 80
gcc tac ctg cag tgg agc agc ctg aag gcc tcg gac acc gcc ata tat 288
Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile Tyr
85 90 95
tac tgt gcg ggg ggt tcg ggg att tct acc cct atg gac gtc tgg ggc 336
Tyr Cys Ala Gly Gly Ser Gly Ile Ser Thr Pro Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
caa ggg acc acg gtc acc gtc tcg agc 363
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 307
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-020
<400> 307
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Val Lys Lys Pro
1 5 10 15
Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Gly Phe Ile
20 25 30
Thr Tyr Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Met Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Glu Thr Arg Tyr Ser Pro
50 55 60
Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Asn Thr
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Gly Gly Ser Gly Ile Ser Thr Pro Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 308
<211> 348
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-020
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(348)
<223>
<400> 308
gac atc cag atg acc cag tct cca gac tcc ctg gct gtg tct ctg ggc 48
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
gag agg gcc acc atc aac tgc aag tcc agc cag aaa att tta cac agc 96
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Lys Ile Leu His Ser
20 25 30
tcc aac aat aag aac tac tta gct tgg tac cag cag aaa cca gga cag 144
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
cct cct aag ctg ctc att tac tgg gca tct acc cgg gaa tcc ggg gtc 192
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
cct gac cga ttc agt ggc agc ggg tct ggg aca gat ttc act ctc acc 240
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
atc agc agc ctg cag gct gaa gat gtg gca gtt tat tac tgt cag caa 288
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
tat tat agt act cct ccg gtt ttc ggc gga ggg acc aag gtg gaa atc 336
Tyr Tyr Ser Thr Pro Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
aaa cgt gcg gcc 348
Lys Arg Ala Ala
115
<210> 309
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-020
<400> 309
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Lys Ile Leu His Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Thr Pro Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys Arg Ala Ala
115
<210> 310
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-021
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(363)
<223>
<400> 310
atg gcc cag gtc cag ctg gta cag tct gga aca gag gtg aaa aag ccg 48
Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Thr Glu Val Lys Lys Pro
1 5 10 15
ggg gag tct ctg aag atc tcc tgt aag ggt tct gga tac ggc ttt atc 96
Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Gly Phe Ile
20 25 30
acc tac tgg atc ggc tgg gtg cgc cag atg ccc ggg aaa ggc ctg gag 144
Thr Tyr Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
tgg atg ggg atc atc tat cct ggt gac tct gaa acc aga tac agc ccg 192
Trp Met Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Glu Thr Arg Tyr Ser Pro
50 55 60
tcc ttc caa ggc cag gtc acc atc tca gcc gac aag tcc atc aac acc 240
Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Asn Thr
65 70 75 80
gcc tac ctg cag tgg agc agc ctg aag gcc tcg gac acc gcc ata tat 288
Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile Tyr
85 90 95
tac tgt gcg ggg ggt tcg ggg att tct acc cct atg gac gtc tgg ggc 336
Tyr Cys Ala Gly Gly Ser Gly Ile Ser Thr Pro Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
caa ggg acc acg gtc acc gtc tcg agc 363
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 311
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-021
<400> 311
Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Thr Glu Val Lys Lys Pro
1 5 10 15
Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Gly Phe Ile
20 25 30
Thr Tyr Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Met Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Glu Thr Arg Tyr Ser Pro
50 55 60
Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Asn Thr
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Gly Gly Ser Gly Ile Ser Thr Pro Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 312
<211> 348
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-021
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(348)
<223>
<400> 312
gat gtt gtg atg act cag tct cca gac tcc ctg gct gtg tct ctg ggc 48
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
gag agg gcc acc atc aac tgc aag tcc agc cag agt gtt tta cac agc 96
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu His Ser
20 25 30
tcc aac aat aag aac tac cta gct tgg tac cag cag aaa cca gga cag 144
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
cct cct aag ctg ctc att tac tgg gca tct acc cgg caa tcc ggg gtc 192
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Gln Ser Gly Val
50 55 60
cct gac cga ttc agt ggc agc ggg tct ggg aca gat ttc act ctc acc 240
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
atc agc agc ctg cag gct gaa gat gtg gca gtt tat tac tgt cag caa 288
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
tat tat agt act cct ccg acg ttc ggc caa ggg acc aag gtg gaa atc 336
Tyr Tyr Ser Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
aaa cgt gcg gcc 348
Lys Arg Ala Ala
115
<210> 313
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-021
<400> 313
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu His Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Gln Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys Arg Ala Ala
115
<210> 314
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-022
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(363)
<223>
<400> 314
atg gcc cag atg cag ctg gtg caa tct gga aca gag gtg aaa aag ccg 48
Met Ala Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Thr Glu Val Lys Lys Pro
1 5 10 15
ggg gag tct ctg aag atc tcc tgt aag ggt tct gga tac ggc ttt atc 96
Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Gly Phe Ile
20 25 30
acc tac tgg atc ggc tgg gtg cgc cag atg ccc ggg aaa ggc ctg gag 144
Thr Tyr Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
tgg atg ggg atc atc tat cct ggt gac tct gaa acc aga tac agc ccg 192
Trp Met Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Glu Thr Arg Tyr Ser Pro
50 55 60
tcc ttc caa ggc cag gtc acc atc tca gcc gac aag tcc atc aac acc 240
Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Asn Thr
65 70 75 80
gcc tac ctg cag tgg agc agc ctg aag gcc tcg gac acc gcc ata tat 288
Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile Tyr
85 90 95
tac tgt gcg ggg ggt tcg ggg att tct acc cct atg gac gtc tgg ggc 336
Tyr Cys Ala Gly Gly Ser Gly Ile Ser Thr Pro Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
caa ggg acc acg gtc acc gtc tcg agc 363
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 315
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-022
<400> 315
Met Ala Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Thr Glu Val Lys Lys Pro
1 5 10 15
Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Gly Phe Ile
20 25 30
Thr Tyr Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Met Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Glu Thr Arg Tyr Ser Pro
50 55 60
Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Asn Thr
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Gly Gly Ser Gly Ile Ser Thr Pro Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 316
<211> 348
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-022
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(348)
<223>
<400> 316
gac atc cag ttg acc cag tct cca gac tcc ctg gct gtg tct ctg ggc 48
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
gag agg gcc acc atc aac tgc aag tcc agc cag agt gtt tta tac agc 96
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
tcc atc aat aag aac tac tta gct tgg tac cag cag aaa cca gga cag 144
Ser Ile Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
cct cct aag ctg ctc att tac tgg gca tct acc cgg gaa tcc ggg gtc 192
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
cct gac cga ttc agt ggc agc ggg tct ggg aca gat ttc act ctc acc 240
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
atc agc agc ctg cag gct gaa gat gtg gca gtt tat tac tgt cag caa 288
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
tat tat agt act ccg tac act ttt ggc cag ggg acc aag gtg gaa atc 336
Tyr Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
aaa cgt gcg gcc 348
Lys Arg Ala Ala
115
<210> 317
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-022
<400> 317
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Ile Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys Arg Ala Ala
115
<210> 318
<211> 390
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-023
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(390)
<223>
<400> 318
atg gcc cag gtg cag cta cag cag tgg ggc gca gga ctg ttg aag cct 48
Met Ala Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro
1 5 10 15
tcg gag acc ctg tcc ctc acc tgc gct gtc tat ggt ggg tct ttc agt 96
Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser
20 25 30
ggt ttc tac tgg agc tgg atc cgc cag ccc cca ggg aag ggg ctg gag 144
Gly Phe Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
tgg att ggg gaa atc aat cat agt gga agc acc aac tac aac ccg tcc 192
Trp Ile Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
ctc aag agt cga gtc acc ata tca gta gac acg tcc aag aac cag ttc 240
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
tcc ctg aag ctg agc tct gtg acc gcc gcg gac acg gct gtg tat tac 288
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
tgt gcg aga agg gtg gag gta gta gag tac cag ctg ctc cgt ccc cga 336
Cys Ala Arg Arg Val Glu Val Val Glu Tyr Gln Leu Leu Arg Pro Arg
100 105 110
tat aaa agt tgg ttc gac ccc tgg ggc cag ggc acc ctg gtc acc gtc 384
Tyr Lys Ser Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
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tcg agc 390
Ser Ser
130
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<213> Artificial sequence
<220>
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Trp Ile Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser
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65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
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Cys Ala Arg Arg Val Glu Val Val Glu Tyr Gln Leu Leu Arg Pro Arg
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115 120 125
Ser Ser
130
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<212> DNA
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<223>
<400> 320
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Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Arg Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
tca gtc acc atc tcc tgc act gga tcc agc agt act gtt ggt ggt tat 96
Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Thr Val Gly Gly Tyr
20 25 30
aac tat gtc tcc tgg tac caa cag cac cca ggc aaa gcc ccc aaa ctc 144
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
atg att tat gat gtc agt aag cgg ccc tca ggg gtt tct aat cgc ttc 192
Met Ile Tyr Asp Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
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tct ggc tcc aag tct ggc aac acg gcc tcc ctg acc atc tct ggg ctc 240
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
cag gct gag gac gag gct gat tat tac tgc agc tca tat aca agc agc 288
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
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agc act tat gtc ttc gga act ggg acc aag gtc acc gtc cta ggt gcg 336
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100 105 110
gcc 339
Ala
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<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-023
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Ala
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<212> DNA
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Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe Thr
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Trp Val Gly Trp Ile Asn Thr Gln Thr Gly Asn Ser Asn Tyr Gly Gln
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tac tgt gcg agg aag agt gcg ggt tcg aat gct ttc gac att tgg ggc 336
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<213> Artificial sequence
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Variable light chain of SC03-024
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<213> Artificial sequence
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<213> Artificial sequence
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<223> Variable light chain of SC03-025
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tat tat aat att ccg tat gct ttc ggc cag ggg acc aag ctg gag atc 336
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<213> Artificial sequence
<220>
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-026
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<223> Variable light chain of SC03-027
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Tyr Tyr Ser Thr Pro Tyr Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile
100 105 110
aaa cgt gcg gcc 348
Lys Arg Ala Ala
115
<210> 337
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-027
<400> 337
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Thr Pro Tyr Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile
100 105 110
Lys Arg Ala Ala
115
<210> 338
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-029
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(357)
<223>
<400> 338
atg gcc gaa gtg cag ctg gtg cag tct ggg gga ggc ttg gtt cag ccg 48
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
1 5 10 15
ggg ggg tcc ctg aga ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc ttc agt 96
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
agt tat gct atg cac tgg gtc cgc cag gct cca ggg aag gga ctg gaa 144
Ser Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
tat gtt tca ggt att agt agt aat ggg ggt agc aca tat tat gca aac 192
Tyr Val Ser Gly Ile Ser Ser Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asn
50 55 60
tct gtg aag ggc aga ttc acc atc tcc aga gac aat tcc aag aac acg 240
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
ctg tat ctt caa atg ggc agc ctg aga gct gag gac atg gct gtg tat 288
Leu Tyr Leu Gln Met Gly Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr
85 90 95
tac tgt gcg aga act act aat cgg gct ttt gat atc tgg ggc caa ggg 336
Tyr Cys Ala Arg Thr Thr Asn Arg Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
aca atg gtc acc gtc tcg agc 357
Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 339
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-029
<400> 339
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
1 5 10 15
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
Ser Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Tyr Val Ser Gly Ile Ser Ser Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asn
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Gly Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Thr Thr Asn Arg Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 340
<211> 348
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-029
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(348)
<223>
<400> 340
gac atc cag atg acc cag tct cca gac tcc ctg gct gtg tct ctg ggc 48
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
gag agg gcc acc atc aac tgc aag tcc agc cag agt gtt tta tac agc 96
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
tcc aac aat aag aac tac tta gct tgg tac cag cag aaa cca gga cag 144
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
cct cct aag ctg ctc att tac tgg gca tct acc cgg gaa tcc ggg gtc 192
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
cct gac cga ttc agt ggc agc ggg tct ggg aca gat ttc act ctc acc 240
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
atc agc agc ctg cag gct gaa gat gtg gca gtt tat tac tgt cag caa 288
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
tat tat agt act cct ctc act ttc ggc gca ggg acc aag ctg gag atc 336
Tyr Tyr Ser Thr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
aaa cgt gcg gcc 348
Lys Arg Ala Ala
115
<210> 341
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-029
<400> 341
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Thr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys Arg Ala Ala
115
<210> 342
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-030
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(357)
<223>
<400> 342
atg gcg gag gtc cag gtg gta cag tct gga gga ggc ttg gtc cag cct 48
Met Ala Glu Val Gln Val Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
1 5 10 15
ggg ggg tcc ctc aaa ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc ttc agt 96
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
agt tat gct atg cac tgg gtc cgc cag gct cca ggg aag gga ctg gaa 144
Ser Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
tat gtt tca ggt att agt agt aat ggg ggt agc aca tat tat gca aac 192
Tyr Val Ser Gly Ile Ser Ser Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asn
50 55 60
tct gtg aag ggc aga ttc acc atc tcc aga gac aat tcc aag aac acg 240
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
ctg tat ctt caa atg ggc agc ctg aga gct gag gac atg gct gtg tat 288
Leu Tyr Leu Gln Met Gly Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr
85 90 95
tac tgt gcg aga act act aat cgg gct ttt gat atc tgg ggc caa ggg 336
Tyr Cys Ala Arg Thr Thr Asn Arg Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
aca atg gtc acc gtc tcg agc 357
Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 343
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-030
<400> 343
Met Ala Glu Val Gln Val Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
1 5 10 15
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
Ser Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Tyr Val Ser Gly Ile Ser Ser Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asn
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Gly Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Thr Thr Asn Arg Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 344
<211> 348
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-030
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(348)
<223>
<400> 344
gac atc cag atg acc cag tct cca gac tcc ctg gct gtg tct ctg ggc 48
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
gag agg gcc acc atc aac tgc aag tcc agc cag agt gtt tta tac agc 96
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
tcc aac aat aag aac tac tta gct tgg tac cag cag aaa cca gga cag 144
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
cct cct aag ctg ctc att tac tgg gca tct acc cgg gaa tcc ggg gtc 192
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
cct gac cga ttc agt ggc agc ggg tct ggg aca gat ttt act ctc acc 240
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
atc agc agt ctg cag gct gaa gat gtg gca gtt tat tac tgt cag caa 288
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
tat tat agt act cct ctg acg ttc ggc caa ggg acc aag gtg gaa atc 336
Tyr Tyr Ser Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
aaa cgt gcg gcc 348
Lys Arg Ala Ala
115
<210> 345
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-030
<400> 345
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys Arg Ala Ala
115
<210> 346
<211> 369
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-031
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(369)
<223>
<400> 346
atg gcc cag gtg cag ctg gtg caa tct ggg gct gac gtg aag aag cct 48
Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Asp Val Lys Lys Pro
1 5 10 15
ggg tcc tcg gtg aag gtc tcc tgc gag gct tct gga ggc acg ttc agc 96
Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Glu Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser
20 25 30
agc tat gct atc agc tgg gtg cga cag gcc cct gga caa ggg ctt gag 144
Ser Tyr Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu
35 40 45
tgg atg gga agg atc atc cct atc ctt ggt ata aca aac tac gca cag 192
Trp Met Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Thr Asn Tyr Ala Gln
50 55 60
aag ttc cag ggc aga gtc aca att acc gcg gac aaa tcc acg ggc aca 240
Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Gly Thr
65 70 75 80
ggc aac atg gag ctg agc agc ctg aga tct gag gac acg gcc gtg tat 288
Gly Asn Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
tac tgt gcg aga gaa tcg ggt ggt ggc tac gat aac cac ttt gac tac 336
Tyr Cys Ala Arg Glu Ser Gly Gly Gly Tyr Asp Asn His Phe Asp Tyr
100 105 110
tgg ggc cag gga acc ctg gtc acc gtc tcg agc 369
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 347
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-031
<400> 347
Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Asp Val Lys Lys Pro
1 5 10 15
Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Glu Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser
20 25 30
Ser Tyr Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Met Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Thr Asn Tyr Ala Gln
50 55 60
Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Gly Thr
65 70 75 80
Gly Asn Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Glu Ser Gly Gly Gly Tyr Asp Asn His Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 348
<211> 339
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-031
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(339)
<223>
<400> 348
cag tct gtg ctg acg cag ccg ccc tca gcg tct ggg acc ccc gga cag 48
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
agg gtc acc atc tct tgt tct gga ggc agc tcc aac atc gga agt aat 96
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
act gta aac tgg tac cag caa ctc cca gga acg gcc ccc aaa ctc gtc 144
Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Val
35 40 45
atc tat gct aat aat cag cgg ccc tca ggg gtc cct gac cga ttc tct 192
Ile Tyr Ala Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
gcc tcc aag tct ggc acc tca gcc tcc ctg gcc atc agt ggg ctc cag 240
Ala Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
tct gag gat gag gct gat tat tac tgt gca gct tgg gat gac agc ctg 288
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
act ggt gga gtg ttc ggc gga ggg acc cag ctc acc gtt tta agt gcg 336
Thr Gly Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu Ser Ala
100 105 110
gcc 339
Ala
<210> 349
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-031
<400> 349
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Gly Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Val
35 40 45
Ile Tyr Ala Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Ala Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Thr Gly Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu Ser Ala
100 105 110
Ala
<210> 350
<211> 381
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-032
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(381)
<223>
<400> 350
atg gcc gag gtg cag ctg gtg gag tct ggg gct gag gtg aag aag cct 48
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro
1 5 10 15
ggg tcc tcg gtg aag gtc tcc tgc aag gct tct gga ggc acc ttc agc 96
Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser
20 25 30
agc tat gct atc agc tgg gtg cga cag gcc cct gga caa ggg ctt gag 144
Ser Tyr Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu
35 40 45
tgg atg gga aag atc atc cct att ctt ggt aaa gtc act tac gca cag 192
Trp Met Gly Lys Ile Ile Pro Ile Leu Gly Lys Val Thr Tyr Ala Gln
50 55 60
aag ttc cag gcc aga gtc acg att acc gcg gac gaa tcc acg agc aca 240
Lys Phe Gln Ala Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr
65 70 75 80
gcc tac ctg gag ctg agc agc ctg aga tct gag gac acg gcc gtt ttt 288
Ala Tyr Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Phe
85 90 95
tac tgt gcg aga gac ggc tgg gat ttg act ggt tct ttt tta ggc tac 336
Tyr Cys Ala Arg Asp Gly Trp Asp Leu Thr Gly Ser Phe Leu Gly Tyr
100 105 110
ggt atg gac gtc tgg ggc caa ggg acc acg gtc acc gtc tcg agc 381
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 351
<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-032
<400> 351
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro
1 5 10 15
Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser
20 25 30
Ser Tyr Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Met Gly Lys Ile Ile Pro Ile Leu Gly Lys Val Thr Tyr Ala Gln
50 55 60
Lys Phe Gln Ala Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Phe
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Asp Gly Trp Asp Leu Thr Gly Ser Phe Leu Gly Tyr
100 105 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 352
<211> 339
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-032
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(339)
<223>
<400> 352
cag tct gtc gtg acg cag ccg ccc tca gcg tct ggg acc ccc ggg cag 48
Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
agg gtc acc atc tct tgt tct gga agc agc tcc aac atc gga agt aat 96
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
act gta agc tgg tac cag cag gtt cca ggg acg gcc ccc aag ctc ctc 144
Thr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Val Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
atc tat agg aat aat cag cgg ccc cca ggg gtc cyt gac cga ttc tct 192
Ile Tyr Arg Asn Asn Gln Arg Pro Pro Gly Val Xaa Asp Arg Phe Ser
50 55 60
ggc tcc aag tct ggc acc tca gcc tcc ytg gcc atc agt ggg ctc cag 240
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Xaa Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
tct gac gat gag gcc ttt tat tac tgt gca gca tgg gat ggc agc mtg 288
Ser Asp Asp Glu Ala Phe Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Gly Ser Xaa
85 90 95
aat ggt ctg gcc ttc ggc gga ggg acc aag ctg acc gtc cta ggt gcg 336
Asn Gly Leu Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ala
100 105 110
gcc 339
Ala
<210> 353
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<221> misc_feature
<222> (60)..(60)
<223> The 'Xaa' at location 60 stands for Pro, or Leu.
<220>
<221> misc_feature
<222> (74)..(74)
<223> The 'Xaa' at location 74 stands for Leu.
<220>
<221> misc_feature
<222> (96)..(96)
<223> The 'Xaa' at location 96 stands for Met, or Leu.
<220>
<223> Variable light chain of SC03-032
<400> 353
Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Thr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Val Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Arg Asn Asn Gln Arg Pro Pro Gly Val Xaa Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Xaa Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Asp Asp Glu Ala Phe Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Gly Ser Xaa
85 90 95
Asn Gly Leu Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ala
100 105 110
Ala
<210> 354
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-033
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(363)
<223>
<400> 354
atg gcc cag gtc cag ctg gta cag tct gga aca gag gtg aaa aag ccg 48
Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Thr Glu Val Lys Lys Pro
1 5 10 15
ggg gag tct ctg aag atc tcc tgt aag ggt tct gga tac ggc ttt atc 96
Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Gly Phe Ile
20 25 30
acc tac tgg atc ggc tgg gtg cgc cag atg ccc ggg aaa ggc ctg gag 144
Thr Tyr Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
tgg atg ggg atc atc tat cct ggt gac tct gaa acc aga tac agc ccg 192
Trp Met Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Glu Thr Arg Tyr Ser Pro
50 55 60
tcc ttc caa ggc cag gtc acc atc tca gcc gac aag tcc atc aac acc 240
Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Asn Thr
65 70 75 80
gcc tac ctg cag tgg agc agc ctg aag gcc tcg gac acc gcc ata tat 288
Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile Tyr
85 90 95
tac tgt gcg ggg ggt tcg ggg att tct acc cct atg gac gtc tgg ggc 336
Tyr Cys Ala Gly Gly Ser Gly Ile Ser Thr Pro Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
caa ggg acc acg gtc acc gtc tcg agc 363
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 355
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-033
<400> 355
Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Thr Glu Val Lys Lys Pro
1 5 10 15
Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Gly Phe Ile
20 25 30
Thr Tyr Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Met Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Glu Thr Arg Tyr Ser Pro
50 55 60
Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Asn Thr
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Gly Gly Ser Gly Ile Ser Thr Pro Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-033
<220>
<221> CDS
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<223>
<400> 356
gat gtt gtg atg act cag tct cca gac tcc ctg gct gtg tct ctg ggc 48
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
gag agg gcc acc atc aac tgc aag acc agc cac aat att ttc tcc aga 96
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Thr Ser His Asn Ile Phe Ser Arg
20 25 30
tcc aac aat aag gac tac tta gct tgg tac cag cag aaa cca ggc cag 144
Ser Asn Asn Lys Asp Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
cct ccc aga tta ctc att tac tgg gcg tct acc cgg gca tcc ggg gtc 192
Pro Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Ala Ser Gly Val
50 55 60
cct gaa cga ttc agt ggc agc ggc tct ggg aca gac ttc agt ctc acc 240
Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Thr
65 70 75 80
atc agc agc ctg cag gct gaa gat gtg gcg gtt tat tac tgt cag caa 288
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
tat tat agt tcc cct atg tac agt ttt ggc cag ggg acc aag gtg gag 336
Tyr Tyr Ser Ser Pro Met Tyr Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu
100 105 110
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Ile Lys Arg Ala Ala
115
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<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-033
<400> 357
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Thr Ser His Asn Ile Phe Ser Arg
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asp Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Ala Ser Gly Val
50 55 60
Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Thr
65 70 75 80
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100 105 110
Ile Lys Arg Ala Ala
115
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-034
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(363)
<223>
<400> 358
atg gcc gag gtg cag ctg gtg cag tct gga gca gag gtg aaa aag ccg 48
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro
1 5 10 15
ggg gag tct ctg aag atc tcc tgt aag ggt tct gga tac ggc ttt atc 96
Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Gly Phe Ile
20 25 30
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Thr Tyr Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
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50 55 60
tcc ttc caa ggc cag gtc acc atc tca gcc gac aag tcc atc aac acc 240
Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Asn Thr
65 70 75 80
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Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile Tyr
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tac tgt gcg ggg ggt tcg ggg att tct acc cct atg gac gtc tgg ggc 336
Tyr Cys Ala Gly Gly Ser Gly Ile Ser Thr Pro Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
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Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
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<400> 359
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1 5 10 15
Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Gly Phe Ile
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Thr Tyr Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu
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Trp Met Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Glu Thr Arg Tyr Ser Pro
50 55 60
Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Asn Thr
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile Tyr
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Tyr Cys Ala Gly Gly Ser Gly Ile Ser Thr Pro Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-034
<220>
<221> CDS
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<223>
<400> 360
gat gtt gtg atg act cag tct cca gac tcc ctg gct gtg tct ctg ggc 48
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
gag agg gcc acc atc aac tgc aag tcc agc cag agt att tta aac aga 96
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Ile Leu Asn Arg
20 25 30
tcc aac aat aag aac tac tta gct tgg tac cag cag aaa cca gga cag 144
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
cct cct aag ctg ctc att tac tgg gca tct acc cgg gaa tcc ggg gtc 192
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cct gac cga ttc agt ggc agc ggg tct ggg aca gat ttc aat ctc acc 240
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Asn Leu Thr
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85 90 95
tat aat aac tgg cct ctc act ttc ggc gga ggg acc aaa gtg gat atc 336
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-034
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Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
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<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-035
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(363)
<223>
<400> 362
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Met Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro
1 5 10 15
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Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Gly Phe Ile
20 25 30
acc tac tgg atc ggc tgg gtg cgc cag atg ccc ggg aaa ggc ctg gag 144
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35 40 45
tgg atg ggg atc atc tat cct ggt gac tct gaa acc aga tac agc ccg 192
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50 55 60
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Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Asn Thr
65 70 75 80
gcc tac ctg cag tgg agc agc ctg aag gcc tcg gac acc gcc ata tat 288
Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile Tyr
85 90 95
tac tgt gcg ggg ggt tcg ggg att tct acc cct atg gac gtc tgg ggc 336
Tyr Cys Ala Gly Gly Ser Gly Ile Ser Thr Pro Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
caa ggg acc acg gtc acc gtc tcg agc 363
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 363
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-035
<400> 363
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1 5 10 15
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115 120
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-035
<220>
<221> CDS
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-035
<400> 365
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<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-036
<220>
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65 70 75 80
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tac tgt gcg ggg ggt tcg ggg att tct acc cct atg gac gtc tgg ggc 336
Tyr Cys Ala Gly Gly Ser Gly Ile Ser Thr Pro Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
caa ggg acc acg gtc acc gtc tcg agc 363
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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<213> Artificial sequence
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<223> Variable light chain of SC03-036
<220>
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<223> Variable light chain of SC03-036
<400> 369
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65 70 75 80
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85 90 95
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<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-037
<400> 371
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100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 372
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-037
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(333)
<223>
<400> 372
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1 5 10 15
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agc tca gga aac aca gct tcc ttg acc atc act ggg gct cag gcg gaa 240
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85 90 95
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100 105 110
<210> 373
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-037
<400> 373
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
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100 105 110
<210> 374
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-038
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(360)
<223>
<400> 374
atg gcc gag gtg cag ctg gtg cag tct gga gga ggc ttg atc cag cct 48
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro
1 5 10 15
ggg ggg tcc ctg aga ctc tcc tgt gca gcc tct ggg ttc acc gtc agt 96
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser
20 25 30
agc aac tac atg agc tgg gtc cgc cag gct cca ggg aag ggg ctg gag 144
Ser Asn Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
tgg gtc tca att gtt ttt agc ggt ggt agc aca tac tac gca gac tcc 192
Trp Val Ser Ile Val Phe Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
50 55 60
gtg aag ggc cga ttc acc atc tcc aga gac aat tcc aag aac acg ctg 240
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
tat ctt caa atg aac agc ctg aga gcc gag gac acg gcc gta tat tat 288
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
tgt gcg aga gat gcc cat cgg ggg ttc ggt atg gac gtc tgg ggc cag 336
Cys Ala Arg Asp Ala His Arg Gly Phe Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
ggg acc acg gtc acc gtc tcg agc 360
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 375
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-038
<400> 375
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro
1 5 10 15
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser
20 25 30
Ser Asn Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Ser Ile Val Phe Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
50 55 60
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Ala His Arg Gly Phe Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 376
<211> 333
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-038
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(333)
<223>
<400> 376
tct tct gag ctg act cag gac cct gct gtg tct gtg gcc ttg gga cag 48
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
aca gtc agg atc aca tgc caa gga gac agc ctc aga agc tat tat gca 96
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala
20 25 30
agc tgg tac cag cag aag cca gga cag gcc cct gta ctt gtc atc tat 144
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
ggt aaa aac aac cgg ccc tca ggg atc cca gac cga ttc tct ggc tcc 192
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
agc tca gga gac aca gct tcc ttg acc atc act ggg gct cag gcg gaa 240
Ser Ser Gly Asp Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
gat gag gct gac tat tac tgt aac tcc cgg gac agc agt ggt aac cat 288
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His
85 90 95
tgg gtg ttc ggc gga ggg acc aag ctg acc gtc cta ggt gcg gcc 333
Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ala Ala
100 105 110
<210> 377
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-038
<400> 377
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asp Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His
85 90 95
Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ala Ala
100 105 110
<210> 378
<211> 369
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-039
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(369)
<223>
<400> 378
atg gcc gag gtg cag ctg gtg gag tct ggg gga ggc ttg gta cag cct 48
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
1 5 10 15
ggg ggg tcc ctg aga ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc ttt agc 96
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
agc tat gcc atg agc tgg gtc cgc cag gct cca ggg aag ggg ctg gag 144
Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
tgg gtc tca gtt att tat agc ggt ggt act agt aca tac tat gca gac 192
Trp Val Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Thr Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
tcc gtg aag ggc cgg ttc acc atc tcc aga gat aat tcc aag aac aca 240
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
ctg tat ctg caa atg aac agc ctg aga gcc gag gac acg gcc gta tat 288
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
ttc tgt gcg aaa gga tct aaa tgg aac gac gtg ggg ggg ggt gac tac 336
Phe Cys Ala Lys Gly Ser Lys Trp Asn Asp Val Gly Gly Gly Asp Tyr
100 105 110
tgg ggc cag gga acc ctg gtc acc gtc tcg agc 369
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 379
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-039
<400> 379
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
1 5 10 15
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Thr Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Phe Cys Ala Lys Gly Ser Lys Trp Asn Asp Val Gly Gly Gly Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 380
<211> 339
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-039
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(339)
<223>
<400> 380
aat ttt atg ctg act cag ccc cac tct gtg tcg gag tct ccg ggg aag 48
Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys
1 5 10 15
acg gta acc atc tcc tgc gcc ggc agc agt ggc agc att gcc agc aac 96
Thr Val Thr Ile Ser Cys Ala Gly Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn
20 25 30
tat gtg cag tgg tac cag caa cgc ccg ggc agt gcc ccc act act gtg 144
Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Val
35 40 45
atc tat gag gat aac caa aga ccc tct ggg gtc cct gat cgg ttc tct 192
Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
ggc tcc atc gac agc tcc tcc aac tct gcc tcc ctc acc atc tct gga 240
Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly
65 70 75 80
ctg aag act gag gac gag gct gac tac tac tgt cag tct tat gat ggt 288
Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Gly
85 90 95
tat ctt tgg att ttc ggc gga ggg acc aag ctg acc gtc cta ggt gcg 336
Tyr Leu Trp Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ala
100 105 110
gcc 339
Ala
<210> 381
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-039
<400> 381
Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Ser Cys Ala Gly Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn
20 25 30
Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Val
35 40 45
Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly
65 70 75 80
Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Gly
85 90 95
Tyr Leu Trp Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ala
100 105 110
Ala
<210> 382
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-040
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(357)
<223>
<400> 382
atg gcc cag gtc cag ctg gta cag tct ggg gga ggc ttg gtc cag cct 48
Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
1 5 10 15
ggg ggg tcc ctg aga ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc ttc agt 96
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
agt tat gct atg cac tgg gtc cgc cag gct cca ggg aag gga ctg gaa 144
Ser Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
tat gtt tca ggt att agt agt aat ggg ggt agc aca tat tat gca aac 192
Tyr Val Ser Gly Ile Ser Ser Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asn
50 55 60
tct gtg aag ggc aga ttc acc atc tcc aga gac aat tcc aag aac acg 240
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
ctg tat ctt caa atg ggc agc ctg aga gct gag gac atg gct gtg tat 288
Leu Tyr Leu Gln Met Gly Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr
85 90 95
tac tgt gcg aga act act aat cgg gct ttt gat atc tgg ggc caa ggg 336
Tyr Cys Ala Arg Thr Thr Asn Arg Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
aca atg gtc acc gtc tcg agc 357
Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 383
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-040
<400> 383
Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
1 5 10 15
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
Ser Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Tyr Val Ser Gly Ile Ser Ser Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asn
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Gly Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Thr Thr Asn Arg Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 384
<211> 348
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-040
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(348)
<223>
<400> 384
gac atc cag atg acc cag tct cca gac tcc ctg gct gtg tct ctg ggc 48
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
gag agg gcc acc atc aac tgc agg tcc agc cag agt gtt tta tac agc 96
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
tcc aac aat aag aac tac tta gct tgg tac cag cag aaa cca gga cag 144
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
cct cct aag ctg ctc att tac tgg gca tct acc cgg gaa tcc ggg gtc 192
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
cct gac cga ttc agt ggc agc ggg tct ggg aca gat ttc act ctc acc 240
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
atc agc agc ctg cag gct gaa gat gtg gca gtt tat tac tgt cag caa 288
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
tat tat agt agt ccg tac agt ttt ggc cag ggg acc aag ctg gag atc 336
Tyr Tyr Ser Ser Pro Tyr Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
aaa cgt gcg gcc 348
Lys Arg Ala Ala
115
<210> 385
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-040
<400> 385
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Ser Pro Tyr Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys Arg Ala Ala
115
<210> 386
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-041
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(357)
<223>
<400> 386
atg gcc cag gtc cag ctg gtg cag tct ggg gga ggc ttg gtc cag cct 48
Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
1 5 10 15
ggg ggg tcc ctg aga ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc ttc agt 96
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
agt tat gct atg cac tgg gtc cgc cag gct cca ggg aag gga ctg gaa 144
Ser Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
tat gtt tca ggt att agt agt aat ggg ggt agc aca tat tat gca aac 192
Tyr Val Ser Gly Ile Ser Ser Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asn
50 55 60
tct gtg aag ggc aga ttc acc atc tcc aga gac aat tcc aag aac acg 240
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
ctg tat ctt caa atg ggc agc ctg aga gct gag gac atg gct gtg tat 288
Leu Tyr Leu Gln Met Gly Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr
85 90 95
tac tgt gcg aga act act aat cgg gct ttt gat atc tgg ggc caa ggg 336
Tyr Cys Ala Arg Thr Thr Asn Arg Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
aca atg gtc acc gtc tcg agc 357
Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 387
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-041
<400> 387
Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
1 5 10 15
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
Ser Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Tyr Val Ser Gly Ile Ser Ser Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asn
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Gly Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Thr Thr Asn Arg Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 388
<211> 348
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-041
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(348)
<223>
<400> 388
gat atc cag atg acc cag tct cca gac tcc ctg gct gtg tct ctg ggc 48
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
gag cgg acc acc atc aac tgc aag tcc agc cag agt gtt tta tac agc 96
Glu Arg Thr Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
tcc aac aat aag aac tac tta gct tgg tac cag cag aaa cca gga cag 144
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
cct cct aag ctg ctc att tac tgg gca tct acc cgg gaa tcc ggg gtc 192
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
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cct gac cga ttc agt ggc agc ggg tct ggg aca gat ttc act ctc acc 240
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
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Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
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tat tat agt act ccg tac agt ttt ggc cag ggg acc aag ctg gag atc 336
Tyr Tyr Ser Thr Pro Tyr Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
aaa cgt gcg gcc 348
Lys Arg Ala Ala
115
<210> 389
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-041
<400> 389
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Thr Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
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Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
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Tyr Tyr Ser Thr Pro Tyr Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys Arg Ala Ala
115
<210> 390
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-042
<220>
<221> misc_feature
<222> (150)..(151)
<223> n can be a, t, c, or g
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(357)
<223>
<400> 390
atg gcc cag atg cag ctg gtg caa tct ggg gga ggc tta gtt cag cct 48
Met Ala Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
1 5 10 15
ggg ggg tcc ctg aga ctt tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc ttc agt 96
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
agt tat gct atg cac tgg gtc cgc cag gct cca ggg aag gga ctg gaa 144
Ser Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
tat gtn tca ggt att agt agt aat ggg ggt agc aca tat tat gca aac 192
Tyr Val Ser Gly Ile Ser Ser Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asn
50 55 60
tct gtg aag ggc aga ttc acc atc tcc aga gac aat tcc aag aac acg 240
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
ctg tat ctt caa atg ggc agc ctg aga gct gag gac atg gct gtg tat 288
Leu Tyr Leu Gln Met Gly Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr
85 90 95
tac tgt gcg aga act act aat cgg gct ttt gat atc tgg ggc caa ggg 336
Tyr Cys Ala Arg Thr Thr Asn Arg Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
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Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 391
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-042
<220>
<221> misc_feature
<222> (150)..(151)
<223> n can be a, t, c, or g
<400> 391
Met Ala Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
1 5 10 15
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100 105 110
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115
<210> 392
<211> 348
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-042
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(348)
<223>
<400> 392
gat gtt gtg atg act cag tct cca gac tcc ctg gct gtg tct ctg ggc 48
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
gag agg gcc acc atc aac tgc aag tcc agc cag agt gtt tta tac agc 96
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Lys Arg Ala Ala
115
<210> 410
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-047
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(357)
<223>
<400> 410
atg gcc gag gtg cag ctg gtg cag tct ggg gga ggc ttg gtc cag cct 48
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
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Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys Arg Ala Ala
115
<210> 430
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-052
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(363)
<223>
<400> 430
atg gcc gaa gtg cag ctg gtg cag tct gga aca gag gtg aaa aag ccg 48
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Thr Glu Val Lys Lys Pro
1 5 10 15
ggg gag tct ctg aag gtc tcc tgt aag ggt tct gga tac ggc ttt atc 96
Gly Glu Ser Leu Lys Val Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Gly Phe Ile
20 25 30
acc tac tgg atc ggc tgg gtg cgc cag atg ccc ggg aaa ggc ctg gag 144
Thr Tyr Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
tgg atg ggg atc atc tat cct ggt gac tct gaa acc aga tac agc ccg 192
Trp Met Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Glu Thr Arg Tyr Ser Pro
50 55 60
tcc ttc caa ggc cag gtc acc atc tca gcc gac aag tcc atc aac acc 240
Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Asn Thr
65 70 75 80
acc tac ctg cag tgg agc agc ctg aag gcc tcg gac acc gcc ata tat 288
Thr Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile Tyr
85 90 95
tac tgt gcg ggg ggt tcg ggg att tct acc cct atg gac gtc tgg ggc 336
Tyr Cys Ala Gly Gly Ser Gly Ile Ser Thr Pro Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
caa ggg acc acg gtc acc gtc tcg agc 363
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 431
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-052
<400> 431
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Thr Glu Val Lys Lys Pro
1 5 10 15
Gly Glu Ser Leu Lys Val Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Gly Phe Ile
20 25 30
Thr Tyr Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Met Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Glu Thr Arg Tyr Ser Pro
50 55 60
Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Asn Thr
65 70 75 80
Thr Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Gly Gly Ser Gly Ile Ser Thr Pro Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 432
<211> 348
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-052
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(348)
<223>
<400> 432
gac atc cag atg acc cag tct cca gac tcc ctg gct gtg tct ctg ggc 48
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
gag agg gcc acc atc aac tgc aag tcc agc cag agt gtt tta tac agc 96
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
tcc aac aat aag aac tac tta gct tgg tac cag cag aaa cca gga cag 144
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
cct cct aag ctg ctc att tac tgg gca tct acc cgg gaa tcc ggg gtc 192
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
cct gac cga ttc agt ggc agc ggg tct ggg aca gat ttc act ctc acc 240
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
atc agc agc ctg cag gct gaa gat gtg gca gtt tat tac tgt cag caa 288
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
tat tat agt act ccg tac act ttt ggc cag ggg acc aag gtg gaa atc 336
Tyr Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
aaa cgt gcg gcc 348
Lys Arg Ala Ala
115
<210> 433
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-052
<400> 433
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys Arg Ala Ala
115
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-053
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(372)
<223>
<400> 434
atg gcc cag gtg cag ctg gtg cag tct ggg gct gag gtg aag aag cct 48
Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro
1 5 10 15
ggg gcc tca gtg atg gtt tcc tgc aag gcc tct gga tac acc ttc agt 96
Gly Ala Ser Val Met Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser
20 25 30
aac tat gct atg cat tgg gtg cgc cag ggc ccc gga caa agg ctt gag 144
Asn Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Gly Pro Gly Gln Arg Leu Glu
35 40 45
tgg atg gga tgg atc aac gct gac aaa ggt cag aca aaa tat tca cag 192
Trp Met Gly Trp Ile Asn Ala Asp Lys Gly Gln Thr Lys Tyr Ser Gln
50 55 60
aag ttc cag ggc aga gtc acc att acc ggg gac aca tcc gcc agc aca 240
Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Gly Asp Thr Ser Ala Ser Thr
65 70 75 80
gcc tac atg gac ctg agc agc ctg aga tct gaa gac acg gct gtg tat 288
Ala Tyr Met Asp Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
tac tgt gcg aga ggg acc gga tat ttg cgg agc tac cac ggc atg gac 336
Tyr Cys Ala Arg Gly Thr Gly Tyr Leu Arg Ser Tyr His Gly Met Asp
100 105 110
gtc tgg ggc cag ggg acc acg gtc acc gtc tcg agc 372
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 435
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-053
<400> 435
Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro
1 5 10 15
Gly Ala Ser Val Met Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Gly Pro Gly Gln Arg Leu Glu
35 40 45
Trp Met Gly Trp Ile Asn Ala Asp Lys Gly Gln Thr Lys Tyr Ser Gln
50 55 60
Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Gly Asp Thr Ser Ala Ser Thr
65 70 75 80
Ala Tyr Met Asp Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Gly Thr Gly Tyr Leu Arg Ser Tyr His Gly Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 436
<211> 345
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-053
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(345)
<223>
<400> 436
gat gtt gtg atg act cag tct cca ccc tcc ctg ccc gtc acc cct ggg 48
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
gag ccg gcc tcc atc tcc tgc agg tct agt cag agc ctc ctc cat agt 96
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
aat gga tac aac tat ttg gat tgg tac ctg cag aag cca ggt cag tct 144
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
cca cag ctc ctg atc tat ttg ggt tct aat cgg gcc tcc ggg gtc cct 192
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
gac agg ttc agt ggc agt gga tca ggc aca gat ttt aca ctg aaa atc 240
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
agc aga gtg gag gct gag gat gtt ggg gtt tat tac tgc atg caa gct 288
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
cta caa act cct ctc acc ttc ggc caa ggg aca cga ctg gag att aaa 336
Leu Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105 110
cgt gcg gcc 345
Arg Ala Ala
115
<210> 437
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-053
<400> 437
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Ala Ala
115
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-054
<220>
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<223>
<400> 438
atg gcc gaa gtg cag ctg gtg cag tct ggg gga ggc gtg gtc cag cct 48
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro
1 5 10 15
ggg agg tcc ctg aga ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc ttc agt 96
Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
agt tat gct atg cac tgg gtc cgc cag gct cca ggg aag gga ctg gaa 144
Ser Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
tat gtt tca ggt att agt agt aat ggg ggt agc aca tat tat gca aac 192
Tyr Val Ser Gly Ile Ser Ser Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asn
50 55 60
tct gtg aag ggc aga ttc acc atc tcc aga gac aat tcc aag aac acg 240
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
ctg tat ctt caa atg ggc agc ctg aga gct gag gac atg gct gtg tat 288
Leu Tyr Leu Gln Met Gly Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr
85 90 95
tac tgt gcg aga act act aat cgg gct ttt gat atc tgg ggc caa ggg 336
Tyr Cys Ala Arg Thr Thr Asn Arg Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
aca atg gtc acc gtc tcg agc 357
Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 439
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-054
<400> 439
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro
1 5 10 15
Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
Ser Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Tyr Val Ser Gly Ile Ser Ser Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asn
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Gly Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Thr Thr Asn Arg Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 440
<211> 348
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-054
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(348)
<223>
<400> 440
gac atc cag ttg acc cag tct cca gac tcc ctg gct gtg tct ctg ggc 48
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
gag agg gcc acc atc aac tgc aag tcc agc cag agt gtt tta tac agc 96
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
tcc aac aat aag aac tac tta gct tgg tac cag cag aaa cca gga cag 144
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
cct cct aag ctg ctc att tac tgg gca tct acc cgg gaa tcc ggg gtc 192
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
cct gac cga ttc agt ggc ggc ggg tct ggg aca gat ttc act ctc acc 240
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Gly Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
atc agc agc ctg cag gct gaa gat gtg gca gtt tat tac tgt cag caa 288
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
tat tat agt act ccg tac agt ttt ggc cag ggg acc aag gtg gag atc 336
Tyr Tyr Ser Thr Pro Tyr Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
aaa cgt gcg gcc 348
Lys Arg Ala Ala
115
<210> 441
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-054
<400> 441
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Gly Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Thr Pro Tyr Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys Arg Ala Ala
115
<210> 442
<211> 390
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-055
<220>
<221> CDS
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<400> 442
atg gcc cag gtg cag cta cag cag tgg ggc gca gga ctg ttg aag cct 48
Met Ala Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro
1 5 10 15
tcg gag acc ctg tcc ctc acc tgc gct gtc tat ggt ggg tcc ttc agt 96
Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser
20 25 30
ggt ttc tac tgg agc tgg atc cgc cag ccc cca ggg aag ggg ctg gag 144
Gly Phe Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
tgg att ggg gaa atc aat cat agt gga agc acc aac tac aac ccg tcc 192
Trp Ile Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
ctc aag agt cga gtc acc ata tca gca gac acg tcc aag aac cag ttc 240
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
tcc ctg aag ctg agc tct gtg acc gcc gcg gac acg gct gtg tat tac 288
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
tgt gcg aga agg gtg gag gta gta gag tac cag ctg ctc cgt ccc cga 336
Cys Ala Arg Arg Val Glu Val Val Glu Tyr Gln Leu Leu Arg Pro Arg
100 105 110
tat aaa agt tgg ttc gac ccc tgg ggc cag gga acc ctg gtc acc gtc 384
Tyr Lys Ser Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
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Ser Ser
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<210> 443
<211> 130
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-055
<400> 443
Met Ala Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro
1 5 10 15
Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser
20 25 30
Gly Phe Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Arg Val Glu Val Val Glu Tyr Gln Leu Leu Arg Pro Arg
100 105 110
Tyr Lys Ser Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
115 120 125
Ser Ser
130
<210> 444
<211> 339
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-055
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(339)
<223>
<400> 444
cag tct gtg ttg acg cag ccg ccc tca gtg tct ggg gcc cca ggg cag 48
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
agg gtc tcc atc tcc tgc tct gga agc ggc gcc aat ggt ggg act gat 96
Arg Val Ser Ile Ser Cys Ser Gly Ser Gly Ala Asn Gly Gly Thr Asp
20 25 30
cct gtt tct tgg tac cag aaa ttc cca gga aca gcc ccc cac ctc ctc 144
Pro Val Ser Trp Tyr Gln Lys Phe Pro Gly Thr Ala Pro His Leu Leu
35 40 45
att tat gac aat aat aag cga ccc tca ggg att cct gac cga ttc tct 192
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
ggc tcc aag tct ggc gcg tca gcc acc ctg gac atc acc gga ctc cag 240
Gly Ser Lys Ser Gly Ala Ser Ala Thr Leu Asp Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
act ggg gac gag gcc gac tat tac tgc gga gca tgg gat ccc agt ctg 288
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Ala Trp Asp Pro Ser Leu
85 90 95
agc ggt tat gtc ttc ggg act ggg acc cag ctc acc gtt tta agt gcg 336
Ser Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu Ser Ala
100 105 110
gcc 339
Ala
<210> 445
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-055
<400> 445
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Ser Ile Ser Cys Ser Gly Ser Gly Ala Asn Gly Gly Thr Asp
20 25 30
Pro Val Ser Trp Tyr Gln Lys Phe Pro Gly Thr Ala Pro His Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Ala Ser Ala Thr Leu Asp Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
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85 90 95
Ser Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu Ser Ala
100 105 110
Ala
<210> 446
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-056
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(363)
<223>
<400> 446
atg gcc gaa gtg cag ctg gtg cag tct gga aca gag gtg aaa aag ccg 48
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Thr Glu Val Lys Lys Pro
1 5 10 15
ggg gag tct ctg aag atc tcc tgt aag ggt tct gga tac ggc ttt atc 96
Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Gly Phe Ile
20 25 30
acc tac tgg atc ggc tgg gtg cgc cag atg ccc ggg aaa ggc ctg gag 144
Thr Tyr Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
tgg atg ggg atc atc tat cct ggt gac tct gaa acc aga tac agc ccg 192
Trp Met Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Glu Thr Arg Tyr Ser Pro
50 55 60
tcc ttc caa ggc cag gtc acc atc tca gcc gac aag tcc atc aac acc 240
Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Asn Thr
65 70 75 80
gcc tac ctg cag tgg agc agc ctg aag gcc tcg gac acc gcc ata tat 288
Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile Tyr
85 90 95
tac tgt gcg ggg ggt tcg ggg att tct acc cct atg gac gtc tgg ggc 336
Tyr Cys Ala Gly Gly Ser Gly Ile Ser Thr Pro Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
caa ggg acc acg gtc acc gtc tcg agc 363
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 447
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-056
<400> 447
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Thr Glu Val Lys Lys Pro
1 5 10 15
Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Gly Phe Ile
20 25 30
Thr Tyr Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Met Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Glu Thr Arg Tyr Ser Pro
50 55 60
Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Asn Thr
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Gly Gly Ser Gly Ile Ser Thr Pro Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 448
<211> 348
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-056
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(348)
<223>
<400> 448
gat gtt gtg atg act cag tct cca gac tcc ctg gct gtg tct ctg ggc 48
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
gag agg gcc acc atc aac tgc aag tcc agc cag agt gtt tta tac agc 96
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
tcc aac aat aag aac tac tta gct tgg tac cag cag aaa cca gga cag 144
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
cct cct aag ctg ctc att tac tgg gca tct acc cgg gaa tcc ggg gtc 192
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
cct gac cga ttc agt ggc agc ggg tct ggg aca gat ttc act ctc acc 240
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
atc agc agc ctg cag gct gaa gat gtg gca gtt tat tac tgt cag caa 288
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
tat tat agt act ccg tac agt ttt ggc cag ggg acc aag gtg gag atc 336
Tyr Tyr Ser Thr Pro Tyr Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
aaa cgt gcg gcc 348
Lys Arg Ala Ala
115
<210> 449
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-056
<400> 449
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Thr Pro Tyr Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys Arg Ala Ala
115
<210> 450
<211> 387
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-057
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(387)
<223>
<400> 450
atg gcc cag gtg cag ctg gtg cag tct ggg gct gag gtg aag aag cct 48
Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro
1 5 10 15
ggg tcc tcg gtg aag gtc tcc tgc aag gct tct gga ggc acc ttc agc 96
Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser
20 25 30
aga tat gct atc agt tgg gtg cga cag gcc cct gga caa ggc ctt gag 144
Arg Tyr Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu
35 40 45
tgg atg gga agg atc aac cct atc ctt aat tta aca aac tac gca cag 192
Trp Met Gly Arg Ile Asn Pro Ile Leu Asn Leu Thr Asn Tyr Ala Gln
50 55 60
aag ttc cag ggc aga gtc acg att acc gcg gac aaa tcc acg agt aca 240
Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr
65 70 75 80
gcc tac atg gag atg agt agc ctg aga tct gag gac acg gcc att tat 288
Ala Tyr Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Ile Tyr
85 90 95
tac tgt gcg agc ccg gat ata gta gta gcc ggt cac gct tcc ccc cca 336
Tyr Cys Ala Ser Pro Asp Ile Val Val Ala Gly His Ala Ser Pro Pro
100 105 110
cac tac act atg gac gtc tgg ggc caa ggg acc acg gtc acc gtc tcg 384
His Tyr Thr Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120 125
agc 387
Ser
<210> 451
<211> 129
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-057
<400> 451
Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro
1 5 10 15
Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser
20 25 30
Arg Tyr Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Met Gly Arg Ile Asn Pro Ile Leu Asn Leu Thr Asn Tyr Ala Gln
50 55 60
Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr
65 70 75 80
Ala Tyr Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Ile Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Ser Pro Asp Ile Val Val Ala Gly His Ala Ser Pro Pro
100 105 110
His Tyr Thr Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser
<210> 452
<211> 330
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-057
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(330)
<223>
<400> 452
gac atc cag atg acc cag tct cca tcc tca ctg tct gca tct gta gga 48
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
gac aga gtc acc atc act tgc cgg gca agt cag ggc att aga aat gat 96
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
tta ggc tgg tat cag cag aaa cca ggg aaa gcc cct aac ctc ctg atc 144
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile
35 40 45
tat cag gca tct gct tta cag agt ggg gtc cca tca agg ttc agc ggc 192
Tyr Gln Ala Ser Ala Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
agt gaa tct ggg gca gaa ttc act ctc acc atc agc agc ctg cac cct 240
Ser Glu Ser Gly Ala Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu His Pro
65 70 75 80
gat gat ttt gca act tat tac tgc caa cag tat cat gat ttt ccg atc 288
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Asp Phe Pro Ile
85 90 95
acc ttc ggc caa ggg aca cga ctg gag att aaa cgt gcg gcc 330
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Ala Ala
100 105 110
<210> 453
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-057
<400> 453
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gln Ala Ser Ala Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Glu Ser Gly Ala Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu His Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Asp Phe Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Ala Ala
100 105 110
<210> 454
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-058
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(357)
<223>
<400> 454
atg gcc gag gtc cag ctg gta cag tct gga gga ggc ttg gtc cag cct 48
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
1 5 10 15
ggg ggg tcc ctc aaa ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc ttc agt 96
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
agt tat gct atg cac tgg gtc cgc cag gct cca ggg aag gga ctg gaa 144
Ser Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
tat gtt tca ggt att agt agt aat ggg ggt agc aca tat tat gca aac 192
Tyr Val Ser Gly Ile Ser Ser Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asn
50 55 60
tct gtg aag ggc aga ttc acc atc tcc aga gac aat tcc aag aac acg 240
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
ctg tat ctt caa atg ggc agc ctg aga gct gag gac atg gct gtg tat 288
Leu Tyr Leu Gln Met Gly Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr
85 90 95
tac tgt gcg aga act act aat cgg gct ttt gat atc tgg ggc caa ggg 336
Tyr Cys Ala Arg Thr Thr Asn Arg Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
aca atg gtc acc gtc tcg agc 357
Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 455
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-058
<400> 455
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
1 5 10 15
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
Ser Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Tyr Val Ser Gly Ile Ser Ser Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asn
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Gly Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Thr Thr Asn Arg Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 456
<211> 348
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-058
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(348)
<223>
<400> 456
gac atc cag atg acc cag tct cca gac tcc ctg gct gtg tct ctg ggc 48
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
gag agg gcc acc atc aac tgc aag tcc agc cag agt gtt tta tac agc 96
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
tcc aac aat aag aac tac tta gct tgg tac cag cag aaa cca gga cag 144
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
cct cct aag ctg ctc att tac tgg gca tct acc cgg gaa tcc ggg gtc 192
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
cct gac cga ttc agt ggc agc ggg tct ggg aca gat ttt act ctc acc 240
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
atc agc agt ctg cag gct gaa gat gtg gca gtt tat tac tgt cag caa 288
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
tat tat agt act cct ctg acg ttc ggc caa ggg acc aag gtg gaa atc 336
Tyr Tyr Ser Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
aaa cgt gcg gcc 348
Lys Arg Ala Ala
115
<210> 457
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-058
<400> 457
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys Arg Ala Ala
115
<210> 458
<211> 375
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-059
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(375)
<223>
<400> 458
atg gcc cag gtg cag ctg gtg caa tct ggg gct gag gtg aag aag cct 48
Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro
1 5 10 15
ggg tcc tcg gtg aag gtc tcc tgc agg gct tct ggt gga ggc gtc ttc 96
Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Gly Gly Val Phe
20 25 30
cgc aat tat gct atc aac tgg gtg cga cag gcc cct gga caa ggg ctt 144
Arg Asn Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
35 40 45
gag tgg atg gga atg atc aac cct agt ggt ggt agc aca agc tac gca 192
Glu Trp Met Gly Met Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala
50 55 60
cag aag ttc cag ggc aga gtc acc ctg acc agg gac acg tcc acg agc 240
Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser
65 70 75 80
aca gtc tac atg gag ctg agc agc ctg aga tct gag gac acg gcc gtg 288
Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
tat tac tgt gcg aga ttc cct ggt ggt acc aga agc cgc ggc tac atg 336
Tyr Tyr Cys Ala Arg Phe Pro Gly Gly Thr Arg Ser Arg Gly Tyr Met
100 105 110
gac gtc tgg ggc aaa ggg acc acg gtc acc gtc tcg agc 375
Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 459
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable heavy chain of SC03-059
<400> 459
Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro
1 5 10 15
Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Gly Gly Val Phe
20 25 30
Arg Asn Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
35 40 45
Glu Trp Met Gly Met Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala
50 55 60
Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser
65 70 75 80
Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Phe Pro Gly Gly Thr Arg Ser Arg Gly Tyr Met
100 105 110
Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 460
<211> 330
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-059
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(330)
<223>
<400> 460
gaa att gtg ctc aca cag tct cca gcc acc ctg tct ttg tct cca ggg 48
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
gaa aga gcc acc ctc tcc tgc agg gcc agt cag agt gtt agc agc tac 96
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
tta gcc tgg tac caa cag aaa cct ggc cag gct ccc agg ctc ctc atc 144
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
tat gat gca tcc aac agg gcc act ggc atc cca gcc agg ttc agt ggc 192
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
agt ggg tct ggg aca gac ttc act ctc acc atc agc agc cta gag cct 240
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
gaa gat ttt gca gtt tat tac tgt cag cag cgt agc aac tgg cct ccg 288
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro
85 90 95
gct ttc ggc gga ggg acc aag gtg gag atc aaa cgt gcg gcc 330
Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Ala
100 105 110
<210> 461
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Variable light chain of SC03-059
<400> 461
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro
85 90 95
Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Ala
100 105 110
<210> 462
<211> 3789
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Codon-optimized sequence of S protein of SARS-CoV strain Frankfur
t 1
<220>
<221> CDS
<222> (10)..(3777)
<223>
<400> 462
ggtaccgcc atg ttc atc ttc ctg ctg ttc ctg acc ctg acc agc ggc agc 51
Met Phe Ile Phe Leu Leu Phe Leu Thr Leu Thr Ser Gly Ser
1 5 10
gat ctg gat agg tgc acc acc ttc gac gac gtg cag gcc cct aat tac 99
Asp Leu Asp Arg Cys Thr Thr Phe Asp Asp Val Gln Ala Pro Asn Tyr
15 20 25 30
acc cag cac acc agc tct atg cgg ggc gtg tac tac ccc gac gag atc 147
Thr Gln His Thr Ser Ser Met Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Glu Ile
35 40 45
ttc aga agc gac acc ctg tac ctg aca cag gac ctg ttc ctg ccc ttc 195
Phe Arg Ser Asp Thr Leu Tyr Leu Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe
50 55 60
tac agc aac gtg acc ggc ttc cac acc atc aac cac acc ttc ggc aac 243
Tyr Ser Asn Val Thr Gly Phe His Thr Ile Asn His Thr Phe Gly Asn
65 70 75
ccc gtg atc cct ttc aag gac ggc atc tac ttc gcc gcc acc gag aag 291
Pro Val Ile Pro Phe Lys Asp Gly Ile Tyr Phe Ala Ala Thr Glu Lys
80 85 90
agc aat gtg gtg cgg ggc tgg gtg ttc ggc agc acc atg aac aac aag 339
Ser Asn Val Val Arg Gly Trp Val Phe Gly Ser Thr Met Asn Asn Lys
95 100 105 110
agc cag agc gtg atc atc atc aac aat agc acc aac gtg gtg atc agg 387
Ser Gln Ser Val Ile Ile Ile Asn Asn Ser Thr Asn Val Val Ile Arg
115 120 125
gcc tgc aac ttc gag ctg tgc gac aac cct ttc ttc gcc gtg tcc aaa 435
Ala Cys Asn Phe Glu Leu Cys Asp Asn Pro Phe Phe Ala Val Ser Lys
130 135 140
cct atg ggc acc cag acc cac acc atg atc ttc gac aac gcc ttc aac 483
Pro Met Gly Thr Gln Thr His Thr Met Ile Phe Asp Asn Ala Phe Asn
145 150 155
tgc acc ttc gag tac atc agc gac gcc ttc agc ctg gat gtg agc gag 531
Cys Thr Phe Glu Tyr Ile Ser Asp Ala Phe Ser Leu Asp Val Ser Glu
160 165 170
aag agc ggg aac ttc aag cac ctg cgg gag ttc gtg ttc aag aac aag 579
Lys Ser Gly Asn Phe Lys His Leu Arg Glu Phe Val Phe Lys Asn Lys
175 180 185 190
gac ggc ttc ctg tac gtg tac aag ggc tac cag ccc atc gac gtg gtg 627
Asp Gly Phe Leu Tyr Val Tyr Lys Gly Tyr Gln Pro Ile Asp Val Val
195 200 205
aga gat ctg ccc agc ggc ttc aac acc ctg aag ccc atc ttc aag ctg 675
Arg Asp Leu Pro Ser Gly Phe Asn Thr Leu Lys Pro Ile Phe Lys Leu
210 215 220
ccc ctg ggc atc aac atc acc aac ttc cgg gcc atc ctg acc gcc ttc 723
Pro Leu Gly Ile Asn Ile Thr Asn Phe Arg Ala Ile Leu Thr Ala Phe
225 230 235
agc cct gcc cag gac atc tgg ggc acc agc gcc gct gcc tac ttc gtg 771
Ser Pro Ala Gln Asp Ile Trp Gly Thr Ser Ala Ala Ala Tyr Phe Val
240 245 250
ggc tac ctg aag ccc acc acc ttc atg ctg aag tac gac gag aac ggc 819
Gly Tyr Leu Lys Pro Thr Thr Phe Met Leu Lys Tyr Asp Glu Asn Gly
255 260 265 270
acc atc acc gat gcc gtg gac tgc agc cag aac ccc ctg gcc gag ctg 867
Thr Ile Thr Asp Ala Val Asp Cys Ser Gln Asn Pro Leu Ala Glu Leu
275 280 285
aag tgc agc gtg aag agc ttc gag atc gac aag ggc atc tac cag acc 915
Lys Cys Ser Val Lys Ser Phe Glu Ile Asp Lys Gly Ile Tyr Gln Thr
290 295 300
agc aac ttc aga gtg gtg ccc agc ggc gat gtg gtg agg ttc ccc aac 963
Ser Asn Phe Arg Val Val Pro Ser Gly Asp Val Val Arg Phe Pro Asn
305 310 315
atc acc aac ctg tgc cct ttc ggc gag gtg ttc aac gcc acc aag ttc 1011
Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Lys Phe
320 325 330
cct agc gtg tac gcc tgg gag cgg aag aag atc agc aac tgc gtg gcc 1059
Pro Ser Val Tyr Ala Trp Glu Arg Lys Lys Ile Ser Asn Cys Val Ala
335 340 345 350
gat tac agc gtg ctg tac aac agc acc ttc ttc agc acc ttc aag tgc 1107
Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Thr Phe Phe Ser Thr Phe Lys Cys
355 360 365
tac ggc gtg agc gcc acc aag ctg aac gac ctg tgc ttc agc aac gtg 1155
Tyr Gly Val Ser Ala Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Ser Asn Val
370 375 380
tac gcc gac agc ttc gtg gtg aag ggc gac gac gtg aga cag atc gcc 1203
Tyr Ala Asp Ser Phe Val Val Lys Gly Asp Asp Val Arg Gln Ile Ala
385 390 395
cct ggc cag acc ggc gtg atc gcc gac tac aat tac aag ctg ccc gac 1251
Pro Gly Gln Thr Gly Val Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp
400 405 410
gac ttc atg ggc tgc gtg ctg gcc tgg aac acc aga aac atc gac gcc 1299
Asp Phe Met Gly Cys Val Leu Ala Trp Asn Thr Arg Asn Ile Asp Ala
415 420 425 430
acc tcc acc ggc aac tac aac tac aag tac cgc tac ctg agg cac ggc 1347
Thr Ser Thr Gly Asn Tyr Asn Tyr Lys Tyr Arg Tyr Leu Arg His Gly
435 440 445
aag ctg aga ccc ttc gag cgg gac atc agc aac gtg ccc ttc agc cct 1395
Lys Leu Arg Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Asn Val Pro Phe Ser Pro
450 455 460
gac ggc aag ccc tgc acc ccc cct gcc ctg aac tgc tac tgg ccc ctg 1443
Asp Gly Lys Pro Cys Thr Pro Pro Ala Leu Asn Cys Tyr Trp Pro Leu
465 470 475
aac gac tac ggc ttc tac acc acc acc ggc atc ggc tac cag cct tac 1491
Asn Asp Tyr Gly Phe Tyr Thr Thr Thr Gly Ile Gly Tyr Gln Pro Tyr
480 485 490
aga gtg gtg gtg ctg agc ttc gag ctg ctg aac gcc cct gcc acc gtg 1539
Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu Asn Ala Pro Ala Thr Val
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tgc ggc ccc aag ctg agc acc gac ctg atc aag aac cag tgc gtg aac 1587
Cys Gly Pro Lys Leu Ser Thr Asp Leu Ile Lys Asn Gln Cys Val Asn
515 520 525
ttc aac ttc aac ggc ctg acc ggc acc ggc gtg ctg acc cct agc agc 1635
Phe Asn Phe Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Pro Ser Ser
530 535 540
aag agg ttc cag ccc ttc cag cag ttc ggc agg gac gtg agc gat ttc 1683
Lys Arg Phe Gln Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Val Ser Asp Phe
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acc gac agc gtg agg gat cct aag acc agc gag atc ctg gac atc agc 1731
Thr Asp Ser Val Arg Asp Pro Lys Thr Ser Glu Ile Leu Asp Ile Ser
560 565 570
cct tgc agc ttc ggc ggc gtg agc gtg atc acc ccc ggc acc aac gcc 1779
Pro Cys Ser Phe Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Ala
575 580 585 590
agc tcc gag gtg gcc gtg ctg tac cag gac gtg aac tgc acc gac gtg 1827
Ser Ser Glu Val Ala Val Leu Tyr Gln Asp Val Asn Cys Thr Asp Val
595 600 605
agc acc gcc atc cac gcc gac cag ctg acc ccc gcc tgg aga atc tac 1875
Ser Thr Ala Ile His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Ala Trp Arg Ile Tyr
610 615 620
agc acc ggc aac aac gtg ttc cag acc cag gcc ggc tgc ctg atc ggc 1923
Ser Thr Gly Asn Asn Val Phe Gln Thr Gln Ala Gly Cys Leu Ile Gly
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Ala Glu His Val Asp Thr Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala
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Gly Ile Cys Ala Ser Tyr His Thr Val Ser Leu Leu Arg Ser Thr Ser
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Gln Lys Ser Ile Val Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala Asp Ser Ser
675 680 685
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Ile Ala Tyr Ser Asn Asn Thr Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Ser Ile
690 695 700
agc atc acc acc gag gtg atg ccc gtg agc atg gcc aag acc agc gtg 2163
Ser Ile Thr Thr Glu Val Met Pro Val Ser Met Ala Lys Thr Ser Val
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Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Leu Lys Pro Thr Lys Arg Ser
785 790 795
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Phe Met Lys Gln Tyr Gly Glu Cys Leu Gly Asp Ile Asn Ala Arg Asp
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Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala Glu Val Gln
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t 1
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<223>
<400> 471
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Ala Lys Asp Gly Ser Pro Arg Thr Pro Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
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Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
gag agc aac ggc cag ccc gag aac aac tac aag acc acc ccc cct gtg 1200
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
ctg gac agc gac ggc agc ttc ttc ctg tac agc aag ctc acc gtg gac 1248
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
aag agc cgg tgg cag cag ggc aac gtg ttc agc tgc agc gtg atg cac 1296
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
gag gcc ctg cac aac cac tac acc cag aag agc ctg agc ctg agc ccc 1344
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
ggc aag 1350
Gly Lys
450
<210> 472
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> IgG heavy chain of 03-006
<400> 472
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Pro Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Gly Ser Pro Arg Thr Pro Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 473
<211> 1335
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> IgG heavy chain of 03-015
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(1335)
<223>
<400> 473
gag gtg cag ctg gtg gag tct ggg gga ggt gtg gta cgg cct ggg ggg 48
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
tcc ctg aga ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc ttt gat gat tat 96
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
ggc atg agc tgg gtc cgc caa gct cca ggg aag ggg ctg gag tgg gtc 144
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
tct ggt att aat tgg aat ggt ggt agc aca ggt tat gca gac tct gtg 192
Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
aag ggc cga ttc acc atc tcc aga gac aac gcc aag aac tcc ctg tat 240
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
ctg caa atg aac agt ctg aga gcc gag gac acg gcc gtg tat tac tgt 288
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
gca aga ggt ttg tct ctt cgt cct tgg ggc cag ggc acc ctg gtg acc 336
Ala Arg Gly Leu Ser Leu Arg Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
gtc tcc agc gct agc acc aag ggc ccc agc gtg ttc ccc ctg gcc ccc 384
Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
115 120 125
agc agc aag agc acc agc ggc ggc aca gcc gcc ctg ggc tgc ctg gtg 432
Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
130 135 140
aag gac tac ttc ccc gag ccc gtg acc gtg agc tgg aac agc ggc gcc 480
Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
145 150 155 160
ttg acc agc ggc gtg cac acc ttc ccc gcc gtg ctg cag agc agc ggc 528
Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
165 170 175
ctg tac agc ctg agc agc gtg gtg acc gtg ccc agc agc agc ctg ggc 576
Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
180 185 190
acc cag acc tac atc tgc aac gtg aac cac aag ccc agc aac acc aag 624
Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
195 200 205
gtg gac aaa cgc gtg gag ccc aag agc tgc gac aag acc cac acc tgc 672
Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys
210 215 220
ccc ccc tgc cct gcc ccc gag ctg ctg ggc gga ccc tcc gtg ttc ctg 720
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
ttc ccc ccc aag ccc aag gac acc ctc atg atc agc cgg acc ccc gag 768
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
gtg acc tgc gtg gtg gtg gac gtg agc cac gag gac ccc gag gtg aag 816
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg gag gtg cac aac gcc aag acc aag 864
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
ccc cgg gag gag cag tac aac agc acc tac cgg gtg gtg agc gtg ctc 912
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
acc gtg ctg cac cag gac tgg ctg aac ggc aag gag tac aag tgc aag 960
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
gtg agc aac aag gcc ctg cct gcc ccc atc gag aag acc atc agc aag 1008
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
gcc aag ggc cag ccc cgg gag ccc cag gtg tac acc ctg ccc ccc agc 1056
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
cgg gag gag atg acc aag aac cag gtg tcc ctc acc tgt ctg gtg aag 1104
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
ggc ttc tac ccc agc gac atc gcc gtg gag tgg gag agc aac ggc cag 1152
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
ccc gag aac aac tac aag acc acc ccc cct gtg ctg gac agc gac ggc 1200
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
agc ttc ttc ctg tac agc aag ctc acc gtg gac aag agc cgg tgg cag 1248
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
cag ggc aac gtg ttc agc tgc agc gtg atg cac gag gcc ctg cac aac 1296
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
cac tac acc cag aag agc ctg agc ctg agc ccc ggc aag 1335
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 474
<211> 445
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> IgG heavy chain of 03-015
<400> 474
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Leu Ser Leu Arg Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
115 120 125
Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
130 135 140
Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
145 150 155 160
Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
165 170 175
Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
180 185 190
Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
195 200 205
Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 475
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> IgG light chain of 03-006
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(642)
<223>
<400> 475
gac atc cag atg acc cag tct cca cac tct ctg tct gca tct gta gga 48
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro His Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
gac aga gtc acc atc act tgc cgg gcg agt cag ggc att agc aat tat 96
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
tta gcc tgg tat cag cag aaa cca ggg aaa gtt cct aag ctc ctg atc 144
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
tat gct gca tcc act ttg caa tca ggg gtc cca tct cgg ttc agt ggc 192
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
agt gga tct ggg aca gat ttc act ctc acc atc agc agc ctg cag cct 240
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
gaa gat gtt ggg gtt tat tac tgc cag cag agg ttc cgc acg ccg gtc 288
Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Phe Arg Thr Pro Val
85 90 95
acc ttc ggc cag ggc acc aaa ctg gaa atc aaa cgg acc gtg gcc gct 336
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
ccc agc gtg ttc atc ttc ccc ccc tcc gac gag cag ctg aag agc ggc 384
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
acc gcc agc gtg gtg tgc ctg ctg aac aac ttc tac ccc cgg gag gcc 432
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
aag gtg cag tgg aag gtg gac aac gcc ctg cag agc ggc aac agc cag 480
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
gag agc gtg acc gag cag gac agc aag gac tcc acc tac agc ctg agc 528
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
agc acc ctc acc ctg agc aag gcc gac tac gag aag cac aag gtg tac 576
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
gcc tgc gag gtg acc cac cag ggc ctg agc agc ccc gtg acc aag agc 624
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
ttc aac cgg ggc gag tgt 642
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 476
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> IgG light chain of 03-006
<400> 476
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro His Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Phe Arg Thr Pro Val
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 477
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> IgG light chain of 03-015
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(642)
<223>
<400> 477
tcc tcc gag ctg acc cag gac cct gct gag tct gtg gcc ttg gga cag 48
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Glu Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
aca gtc agg atc aca tgc caa gga gac agc ctc aga agc tat tat gca 96
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala
20 25 30
agc tgg tac cag cag aag cca gga cag gcc cct gta ctt gtc atc tat 144
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
ggt aaa aac aac cgg ccc tca ggg atc cca gac cga ttc tct ggc tcc 192
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
agc tca gga aac aca gct tcc ttg acc atc act ggg gct cag gcg gaa 240
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
gat gag gct gac tat tac tgt aac tcc cgg gac agc agt ggt aac cat 288
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His
85 90 95
gtg gta ttc ggc gga ggg acc aag ctt acc gtg ctg ggc cag ccc aag 336
Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys
100 105 110
gcc gct ccc agc gtg acc ctg ttc ccc ccc tcc tcc gag gag ctg cag 384
Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln
115 120 125
gcc aac aag gcc acc ctg gtg tgc ctc atc agc gac ttc tac cct ggc 432
Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly
130 135 140
gcc gtg acc gtg gcc tgg aag gcc gac agc agc ccc gtg aag gcc ggc 480
Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly
145 150 155 160
gtg gag acc acc acc ccc agc aag cag agc aac aac aag tac gcc gcc 528
Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala
165 170 175
agc agc tac ctg agc ctc acc ccc gag cag tgg aag agc cac cgg agc 576
Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser
180 185 190
tac agc tgc cag gtg acc cac gag ggc agc acc gtg gag aag acc gtg 624
Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val
195 200 205
gcc ccc acc gag tgc agc 642
Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210
<210> 478
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> IgG light chain of 03-015
<400> 478
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Glu Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His
85 90 95
Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys
100 105 110
Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln
115 120 125
Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly
130 135 140
Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly
145 150 155 160
Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala
165 170 175
Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser
180 185 190
Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val
195 200 205
Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210
Claims (45)
- SARS-CoV에 특이적으로 결합할 수 있는 결합분자.
- 제1항에 있어서, 인간 결합분자인 결합분자.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 결합분자는 SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:75, SEQ ID NO:76, SEQ ID NO:77, SEQ ID NO:78, SEQ ID NO:291, SEQ ID NO:292, SEQ ID NO:293, SEQ ID NO:294, SEQ ID NO:295, SEQ ID NO:296, SEQ ID NO:297, SEQ ID NO:298, SEQ ID NO:299, SEQ ID NO:300 및 SEQ ID NO:301로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 영역을 최소한 포함하는 결합분자.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결합분자는 SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:25, SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:80, SEQ ID NO:82, SEQ ID NO:84, SEQ ID NO:86, SEQ ID NO:303, SEQ ID NO:307, SEQ ID NO:311, SEQ ID NO:315, SEQ ID NO:319, SEQ ID NO:323, SEQ ID NO:327, SEQ ID NO:331, SEQ ID NO:335, SEQ ID NO:339, SEQ ID NO:343, SEQ ID NO:347, SEQ ID NO:351, SEQ ID NO:355, SEQ ID NO:359, SEQ ID NO:363, SEQ ID NO:367, SEQ ID NO:371, SEQ ID NO:375, SEQ ID NO:379, SEQ ID NO:383, SEQ ID NO:387, SEQ ID NO:391, SEQ ID NO:395, SEQ ID NO:399, SEQ ID NO:403, SEQ ID NO:407, SEQ ID NO:411, SEQ ID NO:415, SEQ ID NO:419, SEQ ID NO:423, SEQ ID NO:427, SEQ ID NO:431, SEQ ID NO:435, SEQ ID NO:439, SEQ ID NO:443, SEQ ID NO:447, SEQ ID NO:451, SEQ ID NO:455 및 SEQ ID NO:459로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중사슬을 포함하는 결합분자.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 결합분자의 기능적 변이체로, 상기 기능적 변이체는 SARS-CoV에 대한 특이적 결합을 위해 경쟁할 수 있는 기능적 변이체.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 결합분자 또는 제5항에 따른 기능적 변이체로, 상기 항체 또는 기능적 변이체는 SARS-CoV 중화활성을 갖는 결합분자 또는 기능적 변이체.
- 제1항 내지 제4항 또는 제6항 중 어느 한 항에 따른 결합분자 또는 제5항 또는 제6항에 따른 기능적 변이체를 포함하는 면역컨쥬게이트로, 상기 면역컨쥬게이트는 추가로 하나 이상의 태그를 포함하는 면역컨쥬게이트.
- 제7항에 있어서, 상기 태그는 방사성 물질, 효소 및 그들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역컨쥬게이트.
- 제1항 내지 제4항 또는 제6항 중 어느 한 항에 따른 결합분자 또는 제5항 또는 제6항에 따른 기능적 변이체를 암호화하는 핵산분자.
- 제9항에 따른 핵산분자를 하나 이상 포함하는 벡터.
- 제10항에 따른 벡터를 하나 이상 포함하는 숙주.
- 제11항에 있어서, 상기 숙주가 인간 세포로부터 유래된 세포인 숙주.
- 제1항 내지 제4항 또는 제6항 중 어느 한 항에 따른 결합분자 또는 제5항 또는 제6항에 따른 기능적 변이체의 제조방법으로, 상기 방법은a) 결합분자 또는 기능적 변이체의 발현을 가져오는 조건하에서 제1항 또는 제12항에 따른 숙주를 배양하는 단계, 그리고 임의로,b)발현된 결합분자 또는 기능적 변이체를 회수하는 단계를 포함하는 방법.
- 제13항에 따른 방법에 의해 얻을 수 있는 결합분자 또는 그들의 기능적 변이 체.
- 제1항 내지 제4항 또는 제6항 중 어느 한 항에 따른 결합분자, 제5항 또는 제6항에 따른 기능적 변이체, 또는 제14항에 따른 결합분자 또는 그들의 변이체를 포함하는 조성물.
- 제9항에 따른 핵산분자를 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제4항 또는 제6항 중 어느 하나 항에 따른 결합분자, 제5항 또는 제6항에 따른 기능적 변이체, 제7항 또는 제8항에 따른 면역컨쥬게이트, 제 14항에 따른 결합분자 또는 그것의 기능적 변이체, 또는 제15항 또는 제16항에 따른 조성물을 포함하는 약제학적 조성물로, 상기 약제학적 조성물은 추가로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제17항에 있어서, 추가로 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 의약으로서 사용하기 위한 제1항 내지 제4항 또는 제6항 중 어느 한 항에 따른 결합분자, 제5항 또는 제6항에 따른 기능적 변이체, 제7항 또는 제8항에 따른 면역컨쥬게이트, 제14항에 따른 결합분자 또는 그것의 기능적 변이체, 제15항 또는 제16항에 따른 조성물, 또는 제17항 또는 제18항에 따른 약제학적 조성물.
- SARS-CoV로 인한 병태의 진단, 예방, 치료 또는 그들의 조합에 사용하기 위한 제1항 내지 제4항 또는 제6항 중 어느 한 항에 따른 결합분자, 제5항 또는 제6항에 따른 기능적 변이체, 제7항 또는 제8항에 따른 면역컨쥬게이트, 제14항에 따른 결합분자 또는 그것의 기능적 변이체, 제15항 또는 제16항에 따른 조성물, 또는 제17항 또는 제18항에 따른 약제학적 조성물.
- SARS-CoV로 인한 병태의 진단, 예방, 치료 또는 그들의 조합용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제4항 또는 제6항 중 어느 한 항에 따른 결합분자, 제5항 또는 제6항에 따른 기능적 변이체, 제7항 또는 제8항에 따른 면역컨쥬게이트, 제14항에 따른 결합분자 또는 그것의 기능적 변이체, 제15항 또는 제16항에 따른 조성물, 또는 제17항 또는 제18항에 따른 약제학적 조성물의 용도.
- 제1항 내지 제4항 또는 제6항 중 어느 한 항에 따른 결합분자, 제5항 또는 제6항에 따른 기능적 변이체, 제7항 또는 제8항에 따른 면역컨쥬게이트, 제9항에 따른 핵산, 제10항에 따른 벡터, 제11항 또는 제12항에 따른 숙주, 제14항에 따른 결합분자 또는 그것의 기능적 변이체, 제15항 또는 제16항에 따른 조성물, 또는 제17항 또는 제18항에 따른 약제학적 조성물, 또는 그들의 조합물을 포함하는 키트.
- SARS-CoV에 특이적으로 결합하는 결합분자 또는 SARS-CoV에 특이적으로 결합하는 결합분자를 암호화하는 핵산분자를 동정하는 방법으로, 상기 방법은a)결합분자의 파아지 라이브러리를 SARS-CoV 또는 그것의 단편에 접촉시키는 단계,b)SARS-CoV 또는 그것의 단편에 결합하는 파아지를 다시 한번 이상 선택하는단계, 그리고c)SARS-CoV 또는 그것의 단편에 결합하는 파아지를 분리시키고 회수하는 단계를 포함하는 방법.
- 제23항에 있어서, 상기 결합분자의 파아지 라이브러리는 백신화되거나 또는 SARS-CoV에 노출되었던 개체로부터 얻어진 세포로부터 단리된 RNA로부터 제조되는 방법.
- 제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 결합분자의 파아지 라이브러리는 scFv 파아지 라이브러리인 방법.
- 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 SARS-CoV로부터 회복된 인간 환자인 방법.
- SARS-CoV에 특이적으로 결합하는 결합분자 또는 SARS-CoV에 특이적으로 결합 하는 결합분자를 암호화하는 핵산분자를 얻기 위한 방법으로, 상기 방법은a)제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 방법을 실시하는 단계, 그리고b)회수된 파아지로부터 결합분자 및/또는 결합분자를 암호화하는 핵산분자를 단리하는 단계를 포함하는 방법.
- 결합분자의 파아지 라이브러리로, 상기 라이브러리는 백신화되었거나 또는 SARS-CoV에 노출되었던 개체로부터 얻어진 세포로부터 단리된 RNA로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 파아지 라이브러리.
- 제28항에 있어서, 상기 라이브러리는 scFv 파아지 라이브러리인 파아지 라이브러리.
- 제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 개체는 SARS-CoV로부터 회복된 인간 환자인 파아지 라이브러리.
- 샘플에서 SARS-CoV의 검출방법으로, 상기 방법은a)샘플을 제1항 내지 제4항, 제6항 또는 제14항 중 어느 한 항에 따른 결합분자, 또는 제5항, 제6항 또는 제14항 중 어느 한 항에 따른 기능적 변이체 또는 제7항 또는 제8항에 따른 면역컨쥬게이트의 진단적으로 유효한 양과 접촉시키는 단계, 그리고b)결합분자, 기능적변이체 또는 면역컨쥬게이트가 샘플의 분자에 특이적으로 결합하는가 측정하는 단계를 포함하는 방법.
- 제31항에 있어서, 상기 샘플은 SARS-CoV에 잠재적으로 감염된 인간 환자로부터의 샘플인 방법.
- 제1항 내지 제4항, 제6항 또는 제14항 중 어느 한 항에 따른 결합분자에 의해 결합된 에피토프와 동일한 SARS-CoV의 에피토프에 대한 특이적 결합에 대하여 결합분자 또는 결합분자의 기능적 변이체를 스크리닝하는 방법으로, 상기 방법은,a) 스크리닝 되어질 결합분자 또는 기능적 변이체, 제1항 내지 제4항, 제6항 또는 제14항 중 어느 한 항에 따른 결합분자와 SARS-CoV 또는 그것의 단편을 접촉시키는 단계,b) 스크리닝 되어질 결합분자 또는 기능적 변이체가 SARS-CoV에 특이적으로 결합하기 위해 제1항 내지 제4항, 제6항 또는 제14항 중 어느 한 항에 따른 결합분자와 경쟁할 수 있는지를 측정하는 단계를 포함하는 방법.
- SARS-CoV에 대한 중화활성을 유력하게 갖는 결합분자를 동정하는 방법으로, 상기 방법은a)복제가능한 유전성 패키지의 표면상에 결합분자의 수집물을 결합을 가져오는 조건에서 SARS-CoV와 접촉시키는 단계,b)SARS-CoV에 결합하는 결합분자를 결합하지 않은 결합분자로부터 분리시키고 회수하는 단계,c)하나 이상의 회수된 결합분자를 단리하는 단계, 그리고d)단리된 결합분자가 SARS-Cov에 대해 중화활성을 갖는지를 확인하는 단계를 포함하고, 단계 a)에서 SARS-CoV는 불활성인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제34항에 있어서, 상기 불활성화는 감마- 또는 UV-조사에 의해 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제34항 또는 제35항에 있어서, 상기 복제가능한 유전자 패키지는 파아지 입자, 세균, 이스트, 균류, 미생물 포자 및 리보솜으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결합분자는 인간 결합분자인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결합분자는 단일사슬 Fv인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제34항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 불활성화 SARS-CoV는 불 활성화되기 전에 정제되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제34항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 a)단계의 불활성화된 SAES-CoV는 고정화되어 있는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제34항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 얻을 수 있는 결합분자로, 상기 결합분자는 SARS-Cov에 대한 중화활성을 갖는 결합분자.
- 제41항에 따른 결합분자를 포함하는 약제학적 조성물로, 상기 약제학적 조성물은 추가로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제42항에 있어서, 하나 이상의 다른 치료제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
- 의약으로 사용하기 위한 제41항에 따른 결합분자 또는 제42항 또는 제43항에 따른 약제학적 조성물.
- SARS-CoV로 인한 병태의 진단, 예방, 치료 또는 그들의 결합에 사용하기 위한 제41항에 따른 결합분자, 제42항 또는 제43항에 따른 약제학적 조성물.
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