JP2023549677A - 抗原およびその糖鎖操作抗体を含む免疫組成物 - Google Patents
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Abstract
本開示は、ウイルスの表面タンパク質の受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）を有する抗原部分に対して特異的な糖鎖操作抗体またはその抗原結合断片を含む、免疫応答を誘導するための組成物に関する。本開示はまた、ウイルスによる感染を処置するための免疫の組み合わせおよび方法にも関する。宿主免疫防御は、ヒト疾患の様々な段階で作用することが十分に確立されている。ウイルス感染の間、例えば以前の免疫に応答して刺激された抗体は、侵入するウイルスが、感受性のある標的細胞に結合して貫通する前にウイルスを中和し得る。
Description
優先権
本出願は、２０２０年１１月６日提出の米国仮特許出願第６３／１１０，８４５号および２０２１年４月２２日提出の同第６３／１７８，１７７号に基づく優先権の利益を主張するものであり、これらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年１１月６日提出の米国仮特許出願第６３／１１０，８４５号および２０２１年４月２２日提出の同第６３／１７８，１７７号に基づく優先権の利益を主張するものであり、これらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子提出され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、配列表を含有する。前記ＡＳＣＩＩコピーは、２０２１年１１月５日に作成され、名称はＧ４５９０－１０６００ＰＣＴ＿ＳｅｑＬｉｓｔ．ｔｘｔであり、サイズは５キロバイトである。
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子提出され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、配列表を含有する。前記ＡＳＣＩＩコピーは、２０２１年１１月５日に作成され、名称はＧ４５９０－１０６００ＰＣＴ＿ＳｅｑＬｉｓｔ．ｔｘｔであり、サイズは５キロバイトである。
本開示の分野
本開示は、免疫組成物、特に、免疫応答を誘導するための、その糖鎖操作抗体を含む組成物に関する。
本開示は、免疫組成物、特に、免疫応答を誘導するための、その糖鎖操作抗体を含む組成物に関する。
本開示の背景
宿主免疫防御は、ヒト疾患の様々な段階で作用することが十分に確立されている。ウイルス感染の間、例えば以前の免疫に応答して刺激された抗体は、侵入するウイルスが、感受性のある標的細胞に結合して貫通する前にウイルスを中和し得る。細胞が感染し、ウイルス関連抗原をその表面上に表示する場合であっても、細胞性免疫応答もまた活性化され得る。この後者の場合では、細胞傷害性Ｔ細胞が、感染細胞を死滅させ、それによって感染の進行を制限することができる。これらの液性および細胞性免疫応答は一般的に、ＤＮＡまたはＲＮＡゲノムおよびタンパク質カプシドまたは膜エンベロープで構成される外被を有するウイルスを含む広く多様なウイルスによる感染症に対して開始される。
宿主免疫防御は、ヒト疾患の様々な段階で作用することが十分に確立されている。ウイルス感染の間、例えば以前の免疫に応答して刺激された抗体は、侵入するウイルスが、感受性のある標的細胞に結合して貫通する前にウイルスを中和し得る。細胞が感染し、ウイルス関連抗原をその表面上に表示する場合であっても、細胞性免疫応答もまた活性化され得る。この後者の場合では、細胞傷害性Ｔ細胞が、感染細胞を死滅させ、それによって感染の進行を制限することができる。これらの液性および細胞性免疫応答は一般的に、ＤＮＡまたはＲＮＡゲノムおよびタンパク質カプシドまたは膜エンベロープで構成される外被を有するウイルスを含む広く多様なウイルスによる感染症に対して開始される。
感染性疾患を処置するための戦略はしばしば、免疫を増強する方法に重点を置いている。例として、ウイルス感染を処置するための最も一般的な方法は、免疫に基づくメモリー応答を誘導する予防ワクチンを伴う。ウイルス感染を処置する別の方法は、免疫グロブリン療法を介した受動免疫を含む。
ウイルス感染を処置するための新規アプローチがなおも必要である。
本開示の概要
本開示は、免疫応答を誘導するための組成物およびウイルス感染の処置のための免疫の組み合わせに関する。
本開示は、免疫応答を誘導するための組成物およびウイルス感染の処置のための免疫の組み合わせに関する。
一態様では、本開示は、免疫応答を誘導するための組成物であって：
ウイルスの表面タンパク質の受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）を有する抗原部分に対して特異的な糖鎖操作抗体またはその抗原結合断片であり、フラグメント結晶化可能領域（Ｆｃ領域）およびＦｃ領域上のＮ－グリカンを有し、Ｎ－グリカンが一般式（Ｉ）
（式中、ＸおよびＹの各々はグリカンを示し、ＸおよびＹは同一である）
によって表される糖鎖操作抗体またはその抗原結合断片
を含む組成物を提供する。
ウイルスの表面タンパク質の受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）を有する抗原部分に対して特異的な糖鎖操作抗体またはその抗原結合断片であり、フラグメント結晶化可能領域（Ｆｃ領域）およびＦｃ領域上のＮ－グリカンを有し、Ｎ－グリカンが一般式（Ｉ）
によって表される糖鎖操作抗体またはその抗原結合断片
を含む組成物を提供する。
本開示の一部の実施形態では、組成物は、ウイルスの表面タンパク質のＲＢＤを有する抗原部分をさらに含む。本開示の一部の実施形態では、抗原部分および糖鎖操作抗体またはその抗原結合断片は免疫複合体を形成する。
本開示の一部の実施形態では、表面タンパク質はスパイクタンパク質である。
ウイルスの例としては、これらに限定されないが、コロナウイルス（ＣｏＶ）、ヒト免疫不全ウイルス、またはオルトミクソウイルス科が挙げられる。ＣｏＶの例としては、これらに限定されないが、アルファ－ＣｏＶ、ベータ－ＣｏＶ、ガンマ－ＣｏＶ、またはデルタ－ＣｏＶが挙げられる。
本開示の一部の実施形態では、抗原部分は、配列番号１
のアミノ酸配列を含む。
本開示の一部の実施形態では、式（Ｉ）において、ＸおよびＹの各々は、ＧｌｃＮＡｃ－、ＧａｌＧｌｃＮＡｃ－、Ｓｉａ（α２－３）ＧａｌＧｌｃＮＡｃ－、またはＳｉａ（α２－６）ＧａｌＧｌｃＮＡｃ－を表す。
本開示の一部の実施形態では、Ｎ－グリカンは、ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２（Ｆｕｃ）（Ｇ０Ｆ）、ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２（Ｇ０）、Ｇａｌ２ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２（Ｆｕｃ）（Ｇ２Ｆ）、Ｇａｌ２ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２（Ｇ２）、Ｓｉａ２（α２－３）Ｇａｌ２ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２（Ｆｕｃ）（Ｇ２Ｓ２Ｆ（アルファ２，３結合））、Ｓｉａ２（α２－６）Ｇａｌ２ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２（Ｆｕｃ）（Ｇ２Ｓ２Ｆ（アルファ２，６結合））、Ｓｉａ２（α２－６）Ｇａｌ２ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２（Ｇ２Ｓ２（アルファ２，６結合））、およびＳｉａ２（α２－３）Ｇａｌ２ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２（Ｇ２Ｓ２（アルファ２，３結合））からなる群から選択される。
本開示の一部の実施形態では、複数の糖鎖操作抗体またはその抗原結合断片は集団で提供され、集団の約９０％より多くが同じＮ－グリカンを有する。
本開示の一部の実施形態では、糖鎖操作抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２のアミノ酸配列
またはその実質的に類似の配列を含む重鎖可変領域；および配列番号３のアミノ酸配列
またはその実質的に類似の配列を含む軽鎖可変領域を含む。
本開示はまた、本明細書に開示される糖鎖操作抗体またはその抗原結合断片を含む組成物の有効量、およびウイルスの表面タンパク質のＲＢＤを有する抗原部分の有効量、ならびに薬学的に許容される担体および／またはアジュバントを含む、免疫の組み合わせも提供する。
本開示の一部の実施形態では、免疫の組み合わせは、ウイルスのワクチンをさらに含む。本開示の一部の実施形態では、ワクチンは抗原部分を含む。
本開示は、そのような処置を必要とする対象におけるウイルスによる感染を処置するための方法であって、本明細書に開示される糖鎖操作抗体もしくはその抗原結合断片を含む組成物または免疫の組み合わせを対象に投与することを含む方法を提供する。
本開示の一部の実施形態では、組成物および抗原部分は、同時に、個別にもしくは逐次に共投与されるか、または共製剤として組み合わせて共投与される。
本開示の一部の実施形態では、免疫の組み合わせは、ウイルスのワクチンをさらに含み、ワクチンは組成物の前に投与される。
本開示の一部の実施形態では、方法は、組成物を１回限り投与することを含む。
本開示の一部の実施形態では、方法は、組成物を少なくとも２回投与することを含む。
本開示の一部の実施形態では、方法は、免疫応答を異なる時間でプライミングおよびその後ブーストするためのものである。
本開示の一部の実施形態では、方法は、ウイルスを中和するためおよび／または対象における抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を増強するためのものである。
本開示を、以下の節で詳細に説明する。本開示の他の特徴、目的および利点は、詳細な説明および特許請求の範囲に見出され得る。
本開示の詳細な説明
以下の説明において、多くの用語が使用され、特許請求される主題の理解を容易にするために以下の定義を提供する。本明細書において明白に定義されていない用語は、その平易な通常の意味に従って使用される。
以下の説明において、多くの用語が使用され、特許請求される主題の理解を容易にするために以下の定義を提供する。本明細書において明白に定義されていない用語は、その平易な通常の意味に従って使用される。
特に指定していない限り、「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」は、「１つまたは複数」を意味する。
「および／または」という用語は、言及される２つのうちの両方のものまたはいずれか１つを指すために使用される。
本明細書で使用される場合、「免疫複合体」は、少なくとも１つの標的分子および少なくとも１つの異種Ｆｃ領域含有ポリペプチドが互いに結合してより大きい分子量の複合体を形成する場合に形成する構造を指す。免疫複合体の例は、可溶性または微粒子（例えば、細胞表面上の抗原／抗体複合体）のいずれかであり得、活性化ＦｃγＲに結合し、それによって免疫応答を誘発する抗原抗体複合体である。
本明細書で使用される場合、「Ａｇ」または「抗原」という用語は、免疫グロブリン分子の抗原結合領域に結合することが可能である、または免疫応答を惹起することが可能である物質を指す。本明細書で使用される場合、「抗原」は、これらに限定されないが抗原決定基、ハプテン、およびペプチド、低分子、糖質、脂質、核酸、またはその組み合わせであり得る免疫原を含む。「抗原」、すなわち抗体（軽鎖および重鎖）の可変ドメインの相補性決定領域に結合する抗原の部分に対して特異的な抗体の形態でのＢ細胞媒介免疫応答との関連で使用される場合、結合部分は、線状または三次元エピトープであり得る。
本明細書で使用される場合、「受容体」という用語は、ウイルスが結合することができる細胞によって発現される任意のポリペプチドを意味する。一般的に、そのような受容体は、細胞の表面上に天然に存在するが、操作することができる。受容体ポリペプチドは、他の分子実体、例えば糖質、脂肪酸、脂質等に非共有結合または共有結合によって会合し得る。
「結合ドメイン」は、本明細書で使用される場合、標的（例えば、受容体）を特異的に認識して結合する能力を保有する１つまたは複数のタンパク質、ポリペプチド、オリゴペプチド、またはペプチドを指す。結合ドメインは、目的の生物学的分子または別の標的の任意の天然に存在する、合成、半合成、または組換えにより産生された結合パートナーを含む。
本明細書で使用される場合、「表面タンパク質」という用語は、全ての表面アクセス可能タンパク質、例えば内膜および外膜タンパク質、細胞壁に接着しているタンパク質、および分泌タンパク質を指す。
「抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、特定の抗原に特異的に結合するかまたは相互作用する少なくとも１つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む任意の抗原結合分子または分子複合体を意味する。「抗体」という用語は、２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖がジスルフィド結合によって相互接続された４つのポリペプチド鎖を含む免疫グロブリン分子、ならびにその多量体（例えば、ＩｇＭ）を含む。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書においてＨＣＶＲまたはＶＨと省略される）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書においてＬＣＶＲまたはＶＬと省略される）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（ＣＬ１）を含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、より保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる領域が介在する相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性の領域へとさらに細分することができる。各ＶＨおよびＶＬは、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲで構成され、アミノ末端からカルボキシ末端へと以下の順で配置する：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。本開示の異なる実施形態では、抗α－毒素抗体（またはその抗原結合部分）のＦＲは、ヒト生殖系列配列と同一であり得るか、またはヒト生殖系列配列と同一であり得るか、または天然もしくは人為的に改変されてもよい。アミノ酸コンセンサス配列は、２つまたはそれより多くのＣＤＲの並列解析に基づいて定義され得る。
本明細書で使用される場合、「相補性決定領域」（ＣＤＲ）という用語は、重鎖および軽鎖ポリペプチドの可変領域内で見出される不連続な抗原組み合わせ部位を指す。ＣＤＲは、Kabat et al., J. Biol. Chem. 252:6609-6616 (1977); Kabat et al., U.S. Dept. of Health and Human Services, "Sequences of proteins of immunological interest" (1991); by Chothia et al., J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987);およびMacCallum et al., J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996)に記載されており、定義は、互いと比較した場合にアミノ酸残基の重複またはサブセットを含む。
抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合断片」等の用語は、本明細書で使用される場合、抗原に特異的に結合して複合体を形成する、任意の天然に存在する、酵素的に得ることができる、合成の、または遺伝子操作されたポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。
本明細書で使用される場合、「特異的に結合する」という用語は、抗体が、他のエピトープと任意の有意な程度に交差反応しないことを意味する。
本開示は、免疫応答を誘導するための組成物であって：
ウイルスの表面タンパク質の受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）を有する抗原部分に対して特異的な糖鎖操作抗体またはその抗原結合断片であり、フラグメント結晶化可能領域（Ｆｃ領域）およびＦｃ領域上のＮ－グリカンを有し、Ｎ－グリカンが一般式（Ｉ）
（式中、ＸおよびＹの各々はグリカンを示し、ＸおよびＹは同一である）
によって表される糖鎖操作抗体またはその抗原結合断片
を含む組成物を提供する。
ウイルスの表面タンパク質の受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）を有する抗原部分に対して特異的な糖鎖操作抗体またはその抗原結合断片であり、フラグメント結晶化可能領域（Ｆｃ領域）およびＦｃ領域上のＮ－グリカンを有し、Ｎ－グリカンが一般式（Ｉ）
によって表される糖鎖操作抗体またはその抗原結合断片
を含む組成物を提供する。
受容体結合ドメインは、それを体受容体にドッキングさせて、細胞への進入路を獲得し、感染をもたらすスパイクタンパク質などのその表面タンパク質に位置するウイルスの重要な部分である。受容体結合ドメインは、特定の内因性の受容体配列に結合して宿主細胞への進入路を獲得するウイルスからの短い免疫原性断片である。表面タンパク質の例としては、これらに限定されないが、インフルエンザのヘマグルチニン、ヒト免疫不全ウイルスのサブユニットｇｐ１２０およびｇｐ４１から構成されるｇｐ１２０、またはコロナウイルスのスパイク（Ｓ）タンパク質が挙げられる。
本開示の特定の実施形態では、抗原部分は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質ＲＢＤを含む。
ウイルスの例としては、これらに限定されないが、「アフリカブタ熱ウイルス」、アルボウイルス、アデノウイルス科、アレナウイルス科、アルテリウイルス、アストロウイルス科、バキュロウイルス科、ビマウイルス科（Ｂｉｍａｖｉｒｉｄａｅ）、ビルナウイルス科、ブニヤウイルス科、カリシウイルス科、カウリモウイルス科、サーコウイルス科、コロナウイルス科、シストウイルス科、デング、ＥＢＶ、ＨＩＶ、デルタウイルス科、フィルウイルス科（Ｆｉｌｖｉｒｉｄａｅ）、フィロウイルス科、フラビウイルス科、ヘパドナウイルス科（肝炎）、ヘルペスウイルス科（例えば、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス、帯状疱疹）、イリドウイルス科、モノネガウイルス（例えば、パラミクソウイルス科、モルビリウイルス、ラブドウイルス科）、マイオウイルス科、オルトミクソウイルス科（例えば、Ａ型インフルエンザ、Ｂ型インフルエンザ、およびパラインフルエンザ）、パピローマウイルス、パポバウイルス科、パラミクソウイルス科、プリオン、パルボウイルス科、フィコドナウイルス科、ピコルナウイルス科（Picomaviridae）（例えば、ライノウイルス、ポリオウイルス）、ポックスウイルス科（例えば、天然痘またはワクシニア）、ポティウイルス科、レオウイルス科（例えば、ロタウイルス）、レトロウイルス科（ＨＴＬＶ－Ｉ、ＨＴＬＶ－ＩＩ、レンチウイルス）、ラブドウイルス科、テクチウイルス科、トガウイルス科（例えば、ルビウイルス）、またはその任意の組み合わせが挙げられる。本開示の別の実施形態では、ウイルス感染は、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、パピローマウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、肝炎ウイルス、センダイウイルス、シンドビスウイルス、ワクシニアウイルス、ウエストナイルウイルス、ハンタウイルス、または一般的な風邪を引き起こすウイルスからなる群から選択されるウイルスによって引き起こされる。本開示の別の実施形態では、ウイルスは、コロナウイルス（ＣｏＶ）、ヒト免疫不全ウイルス、またはオルトミクソウイルス科である。特に、ウイルスは、アルファ－ＣｏＶ、ベータ－ＣｏＶ、ガンマ－ＣｏＶ、またはデルタ－ＣｏＶである。
「コロナウイルス」または「ＣｏＶ」という用語は、これらに限定されないが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＭＥＲＳ－ＣｏＶおよびＳＡＲＳ－ＣｏＶを含むコロナウイルス科の任意のウイルスを指す。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、地球上の他の領域へと急速に広がりつつある新型コロナウイルスを指す。これは、ウイルススパイクタンパク質を介してヒト宿主細胞受容体アンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）に結合する。
本開示の一部の実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体、哺乳動物抗体、組換え哺乳動物抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２、切断された抗体からのＦｖ断片もしくはＦｃ断片、ｓｃＦｖ－Ｆｃ断片、ミニボディ、ダイアボディ、またはｓｃＦｖである。
本明細書に記載される抗体はまた、完全な抗体分子の抗原結合断片も含む。抗体の抗原結合断片は、例えば任意の好適な標準的な技法、例えばタンパク質分解消化、または抗体可変ドメインおよび必要に応じて定常ドメインをコードするＤＮＡの操作および発現を伴う組換え遺伝子操作技法を使用して完全な抗体分子から得られ得る。そのようなＤＮＡは公知であり、および／または例えば市販の起源、ＤＮＡライブラリー（例えば、ファージ抗体ライブラリーを含む）から容易に入手可能であるか、または合成することができる。ＤＮＡを、配列決定して、化学的に操作してもよく、または分子生物学技法を使用することによって操作して、例えば１つまたは複数の可変および／または定常ドメインを適した構成に配置させてもよく、またはコドンを導入し、システイン残基を作製し、アミノ酸を改変、付加、または欠失させてもよい等である。
抗原結合断片の非限定的な例としては：（ｉ）Ｆａｂ断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）Ｆｄ断片；（ｉｖ）Ｆｖ断片；（ｖ）一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂ断片；および（ｖｉｉ）抗体の超可変領域（例えば、単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）例えば、ＣＤＲ３ペプチド）または拘束されたＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４ペプチドを模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位が挙げられる。他の操作された分子、例えばドメイン特異的抗体、シングルドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、ナノボディ（例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディ等）、小型モジュラー免疫医薬品（ｓｍａｌｌ ｍｏｄｕｌａｒ ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ（ＳＭＩＰ））、およびサメ可変ＩｇＮＡＲドメインもまた、本明細書で使用される「抗原結合断片」という表現に包含される。
抗体の抗原結合断片は典型的に、少なくとも１つの可変ドメインを含む。可変ドメインは、任意のサイズまたはアミノ酸組成のドメインであり得、一般的に１つまたは複数のフレームワーク配列に隣接するまたはそれとインフレームである少なくとも１つのＣＤＲを含む。ＶＬドメインに会合したＶＨドメインを有する抗原結合断片では、ＶＨおよびＶＬドメインは、任意の好適な立体配置で互いに対して位置し得る。例えば、可変領域は二量体であり得、ＶＨ－ＶＨ、ＶＨ－ＶＬ、またはＶＬ－ＶＬ二量体を含有し得る。あるいは、抗体の抗原結合断片は、単量体ＶＨまたはＶＬドメインを含有し得る。
ある特定の実施形態では、抗体の抗原結合断片は、少なくとも１つの定常ドメインに共有結合により連結された少なくとも１つの可変ドメインを含有し得る。本開示の抗体の抗原結合断片内で見出され得る可変ドメインおよび定常ドメインの非限定的な例示的な立体配置としては：（ｉ）ＶＨ－ＣＨ１；（ｉｉ）ＶＨ－ＣＨ２；（ｉｉｉ）ＶＨ－ＣＨ３；（ｉｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３、（ｖｉ）ＶＨ－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉｉ）ＶＨ－ＣＬ；（ｖｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１；（ｉｘ）ＶＬ－ＣＨ２；（ｘ）ＶＬ－ＣＨ３；（ｘｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｘｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｘｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ２－ＣＨ３；および（ｘｉｖ）ＶＬ－ＣＬが挙げられる。上記の例示的な任意の立体配置を含む可変ドメインおよび定常ドメインの任意の立体配置では、可変ドメインおよび定常ドメインは互いに直接連結され得るか、または完全なもしくは部分的なヒンジもしくはリンカー領域によって連結され得る。ヒンジ領域は、単一のポリペプチド分子における隣接する可変および／または定常ドメインの間でフレキシブルまたは半フレキシブルな結合をもたらす少なくとも２つ（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０個またはそれより多く）のアミノ酸からなり得る。その上、本開示の抗体の抗原結合断片は、互いとのおよび／または１つもしくは複数の単量体ＶＨもしくはＶＬドメインとの非共有結合によって会合した（例えば、ジスルフィド結合（複数可）によって）上記の可変および定常ドメインの立体配置のいずれかのホモ二量体またはヘテロ二量体（または他の多量体）を含み得る。
完全な抗体分子と同様に、抗原結合断片は、単一特異的または多重特異的（例えば、二重特異的）であり得る。抗体の多重特異的抗原結合断片は、典型的に少なくとも２つの異なる可変ドメインを含み、各可変ドメインは、個別の抗原または同じ抗原上の異なるエピトープに特異的に結合することが可能である。本明細書に開示される例示的な二重特異性抗体フォーマットを含む任意の多重特異性抗体フォーマットを、当技術分野で利用可能な通常の技法を使用して本開示の抗体の抗原結合断片との関連で使用するために適合させてもよい。
好ましくは、本開示に従う糖鎖操作抗体またはその抗原結合断片は、哺乳動物抗体である。
「哺乳動物抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、哺乳動物の生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する抗体を含むことが意図される。本開示の哺乳動物抗体は、例えばＣＤＲ、特にＣＤＲ３において哺乳動物生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのランダムもしくは部位特異的な変異誘発によってまたはｉｎ ｖｉｖｏでの体細胞変異によって導入される変異）を含み得る。
「組換え哺乳動物抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、組換え手段によって調製、発現、作製または単離された全ての哺乳動物抗体、例えば宿主細胞にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを使用して発現された抗体（以下に詳述する）、組換えコンビナトリアル哺乳動物抗体ライブラリーから単離された抗体（以下に詳述する）、哺乳動物免疫グロブリン遺伝子に関してトランスジェニックである動物（例えば、マウス）から単離された抗体、または哺乳動物免疫グロブリン遺伝子配列の他のＤＮＡ配列へのスプライシングを伴う任意の他の手段によって調製、発現、作製もしくは単離された抗体を含むことが意図される。そのような組換え哺乳動物抗体は、哺乳動物生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する。しかし、ある特定の実施形態では、そのような組換え哺乳動物抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ変異誘発に供され（または、ヒトＩｇ配列に関してトランスジェニックである動物を使用する場合には、ｉｎ ｖｉｖｏ体細胞変異誘発）、このため、組換え抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列ＶＨおよびＶＬ配列に由来して関係するが、ｉｎ ｖｉｖｏで哺乳動物抗体生殖系列レパートリー内に天然に存在しない配列である。
ヒト抗体などの哺乳動物抗体は、ヒンジ不均一性に関連する２つの形態で存在し得る。１つの形態では、免疫グロブリン分子は、二量体が、鎖間重鎖ジスルフィド結合によって共に保持されるおよそ１５０～１６０ｋＤａの安定な４つの鎖の構築物を含む。第２の形態では、二量体は、鎖間ジスルフィド結合を介して連結されず、共有結合した軽鎖および重鎖からなる約７５～８０ｋＤａの分子が形成される（半抗体）。これらの形態は、親和性精製後であっても、分離することが極めて難しかった。
本明細書で開示される抗体は、抗体が由来する対応する生殖系列配列と比較して、重鎖および軽鎖可変ドメインのフレームワークおよび／またはＣＤＲ領域に１つまたは複数のアミノ酸置換、挿入、および／または欠失を含む。そのような変異は、本明細書に開示されるアミノ酸配列を、例えば公開された抗体配列データベースから入手可能な生殖系列配列と比較することによって容易に確認することができる。本開示は、抗体、および本明細書に開示される任意のアミノ酸配列に由来するその抗原結合断片を含み、１つまたは複数のフレームワークおよび／またはＣＤＲ領域内の１つまたは複数のアミノ酸は、抗体が由来する生殖系列配列の対応する残基（複数可）に、または別の哺乳動物生殖系列配列の対応する残基（複数可）に、または対応する生殖系列残基（複数可）の保存的アミノ酸置換（そのような配列変化は、本明細書において集合的に「生殖系列変異」と呼ばれる）に変異する。当業者は、本明細書に開示される重鎖および軽鎖可変領域配列から始まって、１つまたは複数の個々の生殖系列変異またはその組み合わせを含む複数の抗体および抗原結合断片を容易に産生することができた。ある特定の実施形態では、ＶＨおよび／またはＶＬドメイン内のフレームワークおよび／またはＣＤＲ残基の全てを、抗体が由来する元の生殖系列配列において見出される残基へと復帰変異させる。他の実施形態では、ある特定の残基のみ、例えばＦＲ１の最初の８アミノ酸内もしくはＦＲ４の最後の８アミノ酸内で見出される変異した残基のみ、またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２もしくはＣＤＲ３内で見出される変異した残基のみが元の生殖系列配列へと復帰変異させる。他の実施形態では、フレームワークおよび／またはＣＤＲ残基（複数可）の１つまたは複数を、異なる生殖系列配列（すなわち、抗体が元由来する生殖系列配列とは異なる生殖系列配列）の対応する残基（複数可）へと変異させる。さらに、本開示の抗体は、フレームワークおよび／またはＣＤＲ領域内で２つまたはそれより多くの生殖系列変異の任意の組み合わせを含有し得、例えばある特定の個々の残基は、特定の生殖系列配列の対応する残基へと変異するが、元の生殖系列配列とは異なるある特定の他の残基は維持されるか、または異なる生殖系列配列の対応する残基へと変異する。得られた後、１つまたは複数の生殖系列変異を含有する抗体および抗原結合断片を、１つまたは複数の所望の特性、例えば結合特異性の改善、結合親和性の増加、アンタゴニストまたはアゴニスト生物特性の改善または増強（場合により）、免疫原性の低減等に関して容易に試験することができる。この全般的様式で得られた抗体および抗原結合断片は、本開示に包含される。
ポリペプチドに適用される場合、「実質的な類似性」または「実質的に類似」という用語は、２つのペプチド配列が、例えばプログラムＧＡＰまたはＢＥＳＴＦＩＴによって、デフォルトのギャップ重みを使用して最適に整列させた場合に、少なくとも９５％の配列同一性を共有し、さらにより好ましくは少なくとも９８％または９９％の配列同一性を共有することを意味する。好ましくは、同一ではない残基位置は、保存的アミノ酸置換によって異なる。「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が、類似の化学特性（例えば、電荷または疎水性）を有する側鎖（Ｒ基）を有する別のアミノ酸残基によって置換される置換である。一般的に、保存的アミノ酸置換は、タンパク質の機能的特性を実質的に変化させない。２つまたはそれより多くのアミノ酸配列が保存的置換によって互いに異なる場合、パーセント配列同一性または類似性の程度を上方調整して、置換の保存的性質に関して修正してもよい。この調整を行うための手段は当業者に周知である。類似の化学特性を有する側鎖を有するアミノ酸の群の例としては、（１）脂肪族側鎖：グリシン、アラニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシン；（２）脂肪族－ヒドロキシル側鎖：セリンおよびトレオニン；（３）アミド含有側鎖：アスパラギンおよびグルタミン；（４）芳香族側鎖：フェニルアラニン、チロシンおよびトリプトファン；（５）塩基性側鎖：リシン、アルギニンおよびヒスチジン；（６）酸性側鎖：アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩、ならびに（７）イオウ含有側鎖はシステインおよびメチオニンである、が挙げられる。好ましい保存的アミノ酸置換基は、バリン－ロイシン－イソロイシン、フェニルアラニン－チロシン、リシン－アルギニン、アラニン－バリン、グルタメート－アスパルテート、およびアスパラギン－グルタミンである。あるいは、保存的交換は、参照により本明細書に組み込まれる、Gonnet et al.(1992) Science 256: 1443-1445に開示されるＰＡＭ２５０対数尤度行列において正の値を有する任意の変化である。「中等度に保存的な」置換は、ＰＡＭ２５０対数尤度行列において負でない値を有する任意の変化である。
ポリペプチドの配列類似性は、配列同一性とも呼ばれ、典型的に配列解析ソフトウェアを使用して測定される。タンパク質解析ソフトウェアは、保存的アミノ酸置換を含む様々な置換、欠失、および他の改変に割り当てられた類似性の尺度を使用して類似の配列をマッチさせる。例として、ＧＣＧソフトウェアは、ＧａｐおよびＢｅｓｔｆｉｔなどのプログラムを含有し、これらをデフォルトパラメーターと共に使用して、異なる種の生物からの相同なポリペプチドなどの近縁のポリペプチド間の配列相同性もしくは配列同一性、または野生型タンパク質とその変異体との間の配列相同性または配列同一性を決定することができる。ポリペプチド配列はまた、ＧＣＧバージョン６．１のプログラムであるＦＡＳＴＡを使用して、デフォルトまたは推奨されるパラメーターを使用して比較することもできる。ＦＡＳＴＡ（例えば、ＦＡＳＴＡ２およびＦＡＳＴＡ３）は、クエリ配列と検索配列との間の最善の重複領域のアライメントおよびパーセント配列同一性を提供する（Pearson (2000)、上記）。本開示の配列を異なる生物からの多数の配列を含有するデータベースと比較する場合の別の好ましいアルゴリズムは、デフォルトパラメーターを使用するコンピュータプログラムＢＬＡＳＴ、特にＢＬＡＳＴＰまたはＴＢＬＡＳＴＮである。例えば、各々が参照により本明細書に組み込まれる、Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410およびAltschul et al. (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-402を参照されたい。
好ましくは、本開示に従う抗体は、モノクローナル抗体である。
本開示の抗体は、単一特異的、二重特異的または多重特異的であり得る。多重特異性抗体は、１つの標的ポリペプチドの異なるエピトープに対して特異的であり得るか、または１つより多くの標的ポリペプチドに対して特異的な抗原結合ドメインを含有し得る。本開示の抗α－毒素抗体を、別の機能的分子、例えば別のペプチドまたはタンパク質に連結させるか、または共発現させることができる。例えば、抗体またはその断片を、１つまたは複数の他の分子実体、例えば別の抗体または抗体断片に機能的に連結させて（例えば、化学カップリング、遺伝子融合、非共有結合による会合または他の方法によって）、第２の結合特異性を有する二重特異性または多重特異性抗体を産生することができる。例えば、本開示は、免疫グロブリンの１つのアームが抗原に対して特異的であり、免疫グロブリンの他方のアームが第２の治療剤に対して特異的であるか、または治療部分にコンジュゲートされている二重特異性抗体を含む。
本開示の一部の実施形態では、抗体ＣＲ３０２２またはその抗原結合断片は、配列番号２のアミノ酸配列、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有するその実質的に類似の配列を含む重鎖可変領域；ならびに配列番号３のアミノ酸配列、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有するその実質的に類似の配列を含む軽鎖可変領域を含む。
本開示に従う糖鎖操作抗体またはその抗原結合断片は、糖鎖操作Ｆｃを有する。本明細書で使用される場合、「糖鎖操作Ｆｃ」という用語は、酵素的または化学的のいずれかによって変更または操作されているＦｃ領域上のＮ－グリカンを指す。「Ｆｃ糖鎖操作」という用語は、本明細書で使用される場合、糖鎖操作Ｆｃを作製するために使用される酵素的または化学的プロセスを指す。
本開示に従う糖鎖操作抗体またはその抗原結合断片は、糖鎖抗体である。「糖鎖抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｆｃ領域上で単一の均一なグリコフォームを有する均一なモノクローナル抗体集団を指す。均一な集団中の個々の糖鎖抗体は同一であり、同じエピトープに結合し、十分に定義されたグリカン構造および配列を有する同じＦｃグリカンを含有する。
Ｆｃ領域のグリコシル化プロファイルとの関連における「均一な」という用語は、微量の前駆体Ｎ－グリカンをほとんどまたは全く伴わない、１つの所望のＮ－グリカン種によって表される単一のグリコシル化パターンを意味することが意図される。ある特定の実施形態では、所望のＮ－グリカンを有するＦｃの純度は約８５％より高い。ある特定の実施形態では、所望のＮ－グリカンを有するＦｃの純度は約９０％より高い。ある特定の実施形態では、所望のＮ－グリカンを有するＦｃの純度は約９５％より高い。
本明細書で使用される場合、「グリカン」という用語は、多糖、オリゴ糖または単糖を指す。グリカンは、糖残基の単量体またはポリマーであり、線状または分岐であり得る。グリカンは天然の糖残基（例えば、グルコース、Ｎ－アセチルグルコサミン、Ｎ－アセチルノイラミン酸、ガラクトース、マンノース、フコース、ヘキソース、アラビノース、リボース、キシロース等）および／または改変糖（例えば、２’－フルオロリボース、２’－デオキシリボース、ホスホマンノース、６’スルホＮ－アセチルグルコサミン等）を含み得る。グリカンはまた、本明細書において複合糖質、例えば糖タンパク質、糖脂質、糖ペプチド、糖プロテオーム、ペプチドグリカン、リポ多糖またはプロテオグリカンの、糖質部分を指すために使用される。グリカンは通常、単糖間のＯ－グリコシド結合のみからなる。例えば、セルロースは、β－１，４－結合Ｄ－グルコースで構成されるグリカン（またはより詳しくはグルカン）であり、キチンは、β－１，４－結合Ｎ－アセチル－Ｄ－グルコサミンで構成されるグリカンである。グリカンは、単糖残基のホモまたはヘテロポリマーであり得、線状または分岐であり得る。グリカンは、糖タンパク質およびプロテオグリカンと同様にタンパク質に結合して見出され得る。それらは一般的に、細胞の外部表面上で見出される。Ｏ－およびＮ－結合グリカンは、真核生物では非常に一般的であり、より一般的ではないが原核生物においても見出され得る。Ｎ－結合グリカンは、シークオンにおけるアスパラギンのＲ基窒素（Ｎ）に結合して見出される。シークオンは、Ａｓｎ－Ｘ－ＳｅｒまたはＡｓｎ－Ｘ－Ｔｈｒ配列であり、式中、Ｘはプロリンを除く任意のアミノ酸である。
本明細書で使用される場合、「Ｎ－グリカン」という用語は、Ｆｃ含有ポリペプチド中のアスパラギン残基のアミド窒素に連結されたＮ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）によって結合したＮ－結合オリゴ糖を指す。
本明細書に開示される場合、糖鎖操作抗体またはその抗原結合断片は、一般式（Ｉ）：
（式中、ＸおよびＹの各々はグリカンを示し、ＸおよびＹは同一である）
によって表されるＮ－グリカンを有する。
によって表されるＮ－グリカンを有する。
本開示の一部の実施形態では、ＸおよびＹの各々は、ＧｌｃＮＡｃ－、ＧａｌＧｌｃＮＡｃ－、Ｓｉａ（α２－３）ＧａｌＧｌｃＮＡｃ－、またはＳｉａ（α２－６）ＧａｌＧｌｃＮＡｃ－を示す。
本開示の一部の実施形態では、Ｎ－グリカンは、ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２（Ｆｕｃ）（Ｇ０Ｆ）、ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２（Ｇ０）、Ｇａｌ２ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２（Ｆｕｃ）（Ｇ２Ｆ）、Ｇａｌ２ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２（Ｇ２）、Ｓｉａ２（α２－３）Ｇａｌ２ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２（Ｆｕｃ）（Ｇ２Ｓ２Ｆ（アルファ２，３結合））、Ｓｉａ２（α２－６）Ｇａｌ２ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２（Ｆｕｃ）（Ｇ２Ｓ２Ｆ（アルファ２，６結合））、Ｓｉａ２（α２－６）Ｇａｌ２ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２（Ｇ２Ｓ２（アルファ２，６結合））、およびＳｉａ２（α２－３）Ｇａｌ２ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２（Ｇ２Ｓ２（アルファ２，３結合））からなる群から選択され、複数の抗体またはその抗原結合断片は、集団で提供され、集団の約９０％より多くが同じＮ－グリカンを有する。Ｎ－グリカンの構造の概略図を図１に示す。本開示の一部の実施形態では、Ｎ－グリカンは、Ｇ２Ｆ、Ｇ２、Ｇ２Ｓ２Ｆ（アルファ２，３結合）、Ｇ２Ｓ２Ｆ（アルファ２，６結合）、およびＧ２Ｓ２（アルファ２，６結合）からなる群から選択される。
本開示の一部の実施形態では、抗原部分の糖鎖操作抗体またはその抗原結合断片に対する比は、１：１０～１０：１の範囲、例えば１：１０、１：９、１：８、１：７、１：６、１：５、１：４、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、および１０：１である。
別の態様では、本開示はまた、本明細書に開示される糖鎖操作抗体またはその抗原結合断片を含む組成物の有効量、ならびに薬学的に許容される担体および／またはアジュバントを含む、免疫の組み合わせも提供する。
本開示はまた、そのような処置を必要とする対象におけるウイルスによる感染を処置するための方法であって、本明細書に開示される組成物または免疫の組み合わせを対象に投与することを含む方法も提供する。
本明細書に開示される組成物または免疫の組み合わせは、非糖鎖操作抗体または、ＸおよびＹが異なるなど、式（Ｉ）において定義されていない抗体を含む比較用の組成物または免疫の組み合わせと比較した場合に、優れた免疫応答を誘導する優れた能力を示すことは意外である。対称性のＮ－グリカンは、優れた免疫応答を誘導する。本開示の一部の実施形態では、本明細書に開示される対称性グリカンを有する糖鎖操作抗体またはその抗原結合断片を含む組成物または免疫の組み合わせは、ウイルスに対して特異的な高レベルの高アビディティ抗体を誘導し、および／またはウイルスに対して強力で広範な中和抗体を惹起する。
本明細書で使用される場合、「組み合わせ」または「免疫の組み合わせ」という用語は、本明細書で使用される場合、１つの単位剤形の固定の組み合わせ、または化合物Ａおよび化合物Ｂが独立して同時にもしくは時間間隔内で個別に投与され得る組み合わせ投与のためのキットオブパーツのいずれかを定義する。
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、疾患を処置するために哺乳動物または他の対象に投与した場合に、疾患のためのそのような処置をもたらすために十分である薬剤の量を指す。
本明細書で使用される場合、「処置」、「処置する」等の用語は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患の任意の処置を包含し：（ａ）疾患に対して素因を有し得るがまだ疾患を有すると診断されていない対象に疾患が起こるのを防止すること；（ｂ）疾患を阻害すること、すなわちその発生を停止させること；および（ｃ）疾患を緩和すること、すなわち疾患の退行を引き起こすことを含む。
本明細書で互換的に使用される場合、「個体」、「対象」、「宿主」および「患者」という用語は、これらに限定されないが、ネズミ（ラット、マウス）、非ヒト霊長類、ヒト、イヌ、ネコ、有蹄類（例えば、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ）等を含む哺乳動物を指す。
本明細書で使用される場合、「処置を必要とする」という用語は、医療提供者（例えば、ヒトの場合は、医師、看護師、ナースプラクティショナーまたは個人；非ヒト哺乳動物を含む動物の場合は、獣医師）によって、対象が処置を必要とするまたは処置から利益を得ると下された判断を指す。この判断は、医療提供者の専門知識の領域内であるが、本開示の化合物によって処置可能である状態の結果として、対象が病気であるまたは病気に罹りそうであるという知識を含む多様な要因に基づいてなされる。
本開示の免疫の組み合わせは、好適な希釈剤、担体、賦形剤、および改善された移動、送達、認容性等を提供する他の作用剤と共に製剤化される。免疫の組み合わせは、特定の使用、例えば獣医学での使用またはヒトにおける薬学的使用のために製剤化され得る。使用される組成物ならびに賦形剤、希釈剤、および／または担体の形態は、抗体の意図される使用、および治療的使用、投与様式に依存する。多数の適切な製剤が、全ての薬剤師に公知の処方集に見出され得る： Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa。これらの製剤は、例えば粉剤・散剤（powder）、ペースト剤、軟膏剤、ゼリー剤、ロウ剤、油剤、脂質剤、脂質（カチオン性またはアニオン性）含有小胞剤（例えば、ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標）、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、Ｃａｌｉｆ．）、ＤＮＡコンジュゲート剤、無水吸収ペースト剤、水中油型および油中水型乳剤、エマルジョンカーボワックス剤（様々な分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲル剤、およびカーボワックスを含有する半固体混合物を含む。Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA(1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311もまた、参照されたい。
患者に投与される抗体の用量は、患者の年齢および体格、標的疾患、状態、投与経路等に応じて変化し得る。好ましい用量は、典型的に、体重または体表面積に従って計算される。本開示の抗体を、成人患者におけるウイルス感染を処置するために使用する場合、本開示の抗体を静脈内投与することが有利であり得る。状態の重症度に応じて、処置の頻度および期間を調整することができる。抗体を投与するための有効な投薬量およびスケジュールを、経験的に決定してもよく、例えば患者の進行を、定期的な評価によってモニターすることができ、それに従って用量を調整することができる。その上、投薬量の種間での拡大縮小を、当技術分野で周知の方法を使用して実施することができる（例えば、Mordenti et al., 1991, Pharmaceut. Res. 8:1351）。
様々な送達システムが公知であり、例えばリポソームへの封入、マイクロ粒子、マイクロカプセル、変異体ウイルスを発現することが可能な組換え細胞、受容体媒介エンドサイトーシスを使用して本開示の免疫の組み合わせを投与することができる（例えば、Wu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432を参照されたい）。導入方法としては、これらに限定されないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外および経口経路が挙げられる。免疫の組み合わせは、任意の簡便な経路によって、例えば注入もしくはボーラス注射によって、上皮または粘膜皮膚内層を通しての吸収（例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜等）によって投与されてもよく、他の生物活性剤と共に投与されてもよい。投与は全身または局所であり得る。
本開示の免疫の組み合わせは、標準的な針およびシリンジによって皮下または静脈内に送達することができる。加えて、皮下送達の場合、ペン送達デバイスは、本開示の免疫の組み合わせの送達において容易に適用できる。そのようなペン送達デバイスは再利用可能または使い捨てであり得る。再利用可能なペン送達デバイスは一般的に、免疫の組み合わせを含有する交換可能カートリッジを利用する。カートリッジ内の免疫の組み合わせの全てが投与されてカートリッジが空になると、空のカートリッジを廃棄して、免疫の組み合わせを含有する新しいカートリッジと容易に交換することができる。次に、ペン送達デバイスを再利用することができる。使い捨てペン送達デバイスでは、交換可能なカートリッジはない。むしろ、使い捨てペン送達デバイスは、デバイス内のリザーバーに保持された医薬組成物を事前に充填されている。リザーバーの医薬組成物が空になると、空のデバイスを捨てる。
ある特定の状況では、免疫の組み合わせは、制御放出システムによって送達することができる。一実施形態では、ポンプを使用してもよい（Langer、上記； Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201を参照されたい）。別の実施形態では、ポリマー材料を使用することができる；Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise(eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Flaを参照されたい。なお別の実施形態では、制御放出システムは組成物の標的の近くに配置できるため、全身用量のほんの一部しか必要としない（例えば、Goodson, 1984, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138を参照されたい）。他の制御放出システムは、Langer, 1990, Science 249:1527-1533による総説において考察されている。
注射用調製物は、静脈内、皮下、皮内、および筋肉内注射、点滴注入等のための剤形を含み得る。これらの注射用調製物は、公知の方法によって調製され得る。例えば、注射用調製物は、例えば上記の抗体を、注射のために通常使用される滅菌水性媒体または油性媒体中で溶解、懸濁、または乳化することによって調製され得る。注射のための水性媒体として、例えば生理食塩水、グルコースおよび他の補助剤を含有する等張溶液等が存在し、これらをアルコール（例えば、エタノール）、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤［例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ－５０（硬化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０ｍｏｌ）付加物）］等の適切な可溶化剤と組み合わせて使用してもよい。油性媒体として、例えば、ゴマ油、大豆油等が使用され、これらを安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等の可溶化剤と組み合わせて使用してもよい。このように調製された注射剤は、好ましくは適切なアンプルに充填される。
有利には、記載される経口または非経口使用のための免疫の組み合わせは、有効成分の用量に適合するように適した単位用量で剤形に調製することができる。そのような単位用量での剤形は、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、注射剤（アンプル）、坐剤等を含む。
本開示の一部の実施形態では、方法は、ウイルスを中和するためおよび／または対象における抗体依存性細胞障害を増強するためである。
「中和する」は、分子（例えば、抗体）がコロナウイルスの活性を任意の検出可能な程度に阻害するプロセスを指す。
実施例に例証されるように、本開示に従う組成物または免疫の組み合わせによって免疫した動物は、抗原および非糖鎖操作抗体によって免疫したマウスと比較して、同等のまたはより高レベルの血清ＩｇＧ抗体、特にＩｇＧ１抗体を示す。さらに、本開示に従う組成物または免疫の組み合わせは、よりバランスのとれたＴｈ１／Ｔｈ２応答および高いアビディティの抗体を誘導することが可能である。組成物または免疫の組み合わせの２用量レジメンは、野生型ウイルスのみならず、同様に様々な変異体バリアントに対して強力で広範な中和抗体を惹起することができる。これに対し、抗原および非糖鎖操作抗体によって惹起される抗体のウイルス中和活性は有意に損なわれる。その上、本開示に従う組成物または免疫の組み合わせは、より高い中和活性を示す。
本開示の一部の実施形態では、免疫の組み合わせは、ウイルスのワクチンをさらに含む。別の態様では、方法は、組成物または免疫の組み合わせとウイルスのワクチンとを共投与することを含む。本開示の一部の実施形態では、ワクチンは、抗原部分を含む。
本明細書で使用される場合、「共投与」または「組み合わせ投与」という用語は、選択された治療剤の単一の患者への投与を包含することが意図され、薬剤が必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与される必要はない処置レジメンを含む。本開示の一部の実施形態では、免疫の組み合わせは、ウイルスのワクチンをさらに含み、ワクチンは、組成物または免疫の組み合わせの前に投与される。
組成物および抗原部分は、同時に、個別にもしくは逐次に共投与され得る、または共製剤として組み合わせて共投与され得る。
共投与は、組成物および抗原部分、および必要に応じてワクチンの同じもしくは異なる剤形での同時投与、または治療剤の個別の投与を含み得る。例えば、組成物および抗原部分、および必要に応じてワクチンは同時に投与され得る。あるいは、組成物および抗原部分、および必要に応じてワクチンは、個別の投与のために製剤化され、併せてまたは逐次投与される。
本開示の一部の実施形態では、方法は、組成物を少なくとも２回投与することを含む。本開示の一部の実施形態では、方法は、異なる時間で免疫応答をプライミングおよびその後ブーストするためである。例えば、方法は、（ｉ）プライミング免疫原性組成物の少なくとも１つの用量を対象に投与して、一次免疫応答を惹起すること；ならびに（ｉｉ）ブーストする免疫原性組成物（boosting immunogenic composition）を対象に投与して、その投与の７、１０、１２、１４、１５、１８、２０、２１、２５、２８、３０、３５、４０、４２、４９、５０日以内またはそれより早い日で保護的な既往免疫応答を惹起することを含む。
実施例に例証されるように、抗原部分および組成物の異種プライムブーストは、抗原のみの２つの用量より有意に高い力価を誘導する。同様に、本開示に従って組成物の１つの追加の用量によってブーストした抗原の２つの用量は、血清ＩｇＧ力価を有意に改善した。
以下の実施例は、本開示を実践する当業者を助けるために提供される。
（実施例１）
糖鎖操作ＣＲ３０２２（ＣＨＯｐｔｉｍａｘ（商標））を調製する方法
糖鎖操作ＣＲ３０２２のための材料：
糖鎖操作ＣＲ３０２２（ＣＨＯｐｔｉｍａｘ（商標））を調製する方法
糖鎖操作ＣＲ３０２２のための材料：
酵素－Ａ：ＥｎｄｏＳ２Ｔ１３８ＥまたはＥｎｄｏＳ２Ｄ１８４Ｍ
酵素－Ｂ：ＥｎｄｏＳ２Ｔ１３８Ｑ－ＡｌｆｃまたはＥｎｄｏＳ２Ｄ１８４Ｍ－Ａｌｆｃ
糖－Ａ：Ｇａｌ２ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ－オキサゾリン（ＣＴ－ｏｘ）
糖－Ｂ：Ｓｉａ（α２－６）Ｇａｌ２ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ－オキサゾリン（２，６－モノ－Ｓｉａ－ＣＴ－ｏｘ）
糖－Ｃ：Ｓｉａ２（α２－６）Ｇａｌ２ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ－オキサゾリン（２，６－ＳＣＴ－ｏｘ）
糖－Ｄ：Ｓｉａ２（α２－３）Ｇａｌ２ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ－オキサゾリン（２，３－ＳＣＴ－ｏｘ）
糖－Ｅ：ＧｌｃＮＡｃＭａｎ３ＧｌｃＮＡｃ－オキサゾリン
糖－Ｆ：ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ－オキサゾリン
糖－Ｇ：ＧａｌＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ－オキサゾリン
糖鎖操作ＣＲ３０２２の全般的プロトコール
ＣＲ３０２２を、酵素によってＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．０）緩衝液中、３７℃で１６時間処理した。次に、反応溶液の温度を３０℃に調整した。糖を水に溶解した後、反応溶液に加えた。３０分間振とうさせた後、反応溶液を０．２μｍフィルターによって濾過し、ＭａｂＳｅｌｅｃｔ樹脂によってさらに精製し、表１に示される所望のグリコフォームを有するＣＲ３０２２を得た。
操作したＣＲ３０２２のグリコフォームを、質量解析によって確認し、図２および表２に示した。
ＣＲ３０２２のグリコフォーム（％）およびその糖鎖操作バリアントを表３に示す。
（実施例２）
糖鎖操作組成物または免疫の組み合わせは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＢＤに対して強力なＩｇＧ力価を惹起することができる
糖鎖操作組成物または免疫の組み合わせは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＢＤに対して強力なＩｇＧ力価を惹起することができる
病原体フリーのＢＡＬＢ／ｃマウス（雌性、６週齢、ＢｉｏＬＡＳＣＯから）を、ワクチン接種試験のために使用した。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＢＤ（１０μｇ）を、単独で筋肉内にまたは元のもしくは糖鎖操作ＣＲ３０２２とのモル比１：１（Ａｇ：Ａｂ）の複合体として送達した。全てのワクチンには、Ａｄｊｕ－Ｐｈｏｓ（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）をアジュバントとして使用し（adjuvanted）、各注射に関して最終体積を、ｐＨ７．４のＰＢＳによって１００μＬにした。マウスに、１日目および２１日目にそれぞれ、筋肉内注射を介してプライムおよびブーストを行った。ブーストした１０日後、マウスを屠殺し、血液をＥＬＩＳＡおよびウイルス中和アッセイのために収集した。
ＥＬＩＳＡを実施して、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＢＤ抗体の血清総ＩｇＧ力価を決定した。簡単に説明すると、２００ｎｇのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＢＤ（２μｇ／ｍＬ）を、９６ウェルＥＬＩＳＡプレートのウェルにコーティングした。１％ＢＳＡによってブロッキングした後、１００μＬの希釈したマウス血清（ＰＢＳ中で５，０００倍）をウェルに加え、室温で２時間インキュベートした。洗浄サイクル（０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）－２０／ＰＢＳによる）後、ＨＲＰコンジュゲート抗マウスＩｇＧ特異的抗体を検出のために適用した。
結果を図３に示す。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＢＤ単独によって免疫したマウスは、他の群と比較してＲＢＤに対して最も低い血清ＩｇＧ力価を示した。ＲＢＤプラスＣＲ３０２２－Ｆ２４１Ａ（糖鎖操作を行わない残基Ｆ２４１でのアラニン点変異）およびＲＢＤプラスＣＲ３０２２－Ｇ２Ｓ１Ｆ（アルファ２，６）を含む免疫複合体によって免疫したマウスは、ＲＢＤ／元のＣＲ３０２２によって免疫したマウスと比較してＲＢＤに対して低レベルの血清ＩｇＧ力価を示した。ＲＢＤプラス、Ｇ２Ｆ、Ｇ２、Ｇ２Ｓ２Ｆ（アルファ２，３－またはアルファ２，６－のいずれか）、およびＧ２Ｓ２（アルファ２，６－）を含む糖鎖操作ＣＲ３０２２バリアントを含む免疫複合体によって免疫したマウスは、ＲＢＤ／元のＣＲ３０２２によって免疫したマウスと比較して、同等のまたはより高レベルの血清抗ＲＢＤ ＩｇＧ抗体を示した。
（実施例３）
糖鎖操作組成物または免疫の組み合わせは、ＩｇＧサブクラススイッチングを誘導することができる
（実施例３）
糖鎖操作組成物または免疫の組み合わせは、ＩｇＧサブクラススイッチングを誘導することができる
免疫は実施例２に示す通りであった。
ＥＬＩＳＡを実施して、誘導された抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＢＤ ＩｇＧ抗体のサブクラスを決定した。簡単に説明すると、２００ｎｇのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＢＤ（２μｇ／ｍＬ）を９６ウェルＥＬＩＳＡプレートのウェルにコーティングした。１％ＢＳＡによるブロッキング後、１００μＬの希釈したマウス血清（ＰＢＳ中で１，０００倍）をウェルに加え、室温で２時間インキュベートした。洗浄サイクル（０．０５％Ｔｗｅｅｎ－２０／ＰＢＳによって）後、ＨＲＰコンジュゲート抗マウスＩｇＧサブクラス特異的抗体を検出のために適用した。
図４および表４に例証した結果は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＢＤ単独を投与したマウスの群を除く、全ての免疫したマウスが、同等レベルの抗ＲＢＤ ＩｇＧ１抗体を示したことを示す。興味深いことに、ＲＢＤ／元のＣＲ３０２２によって免疫したマウスと比較すると、ＲＢＤプラス、Ｇ２、Ｇ２Ｆ、Ｇ２Ｓ２Ｆ（アルファ２，３－またはアルファ２，６－のいずれか）、およびＧ２Ｓ２（アルファ２，６－）を含む糖鎖操作ＣＲ３０２２バリアントによって免疫したマウスは、より高レベルの抗ＲＢＤ ＩｇＧ２ａまたはＩｇＧ２ｂ抗体を示した。これらの結果は、ＲＢＤと、Ｇ２、Ｇ２Ｆ、Ｇ２Ｓ２Ｆ（アルファ２，３－またはアルファ２，６－のいずれか）、およびＧ２Ｓ２（アルファ２，６－）を含むある特定のグリコフォームを有するＣＲ３０２２抗体とを含む免疫複合体ワクチンが、他の組成物と比較してよりバランスのとれたＴｈ１／Ｔｈ２応答を誘導することができることを示唆した。抗ＲＢＤ ＩｇＧ３抗体のごく微量レベルが、全ての群において検出された。
（実施例４）
抗体のアビディティ
抗体のアビディティ
免疫は、実施例２に示す通りであった。
ＥＬＩＳＡを実施して、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＢＤ ＩｇＧ抗体の力価およびアビディティを決定した。総ＩｇＧの力価を決定するために、２００ｎｇのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＢＤ（２μｇ／ｍＬ）を、９６ウェルＥＬＩＳＡプレートのウェルにコーティングした。１％ＢＳＡによるブロッキング後、１００μＬの希釈したマウス血清（ＰＢＳ中で１，０００倍）をウェルに加えて、室温で２時間インキュベートした。洗浄サイクル（０．０５％Ｔｗｅｅｎ－２０／ＰＢＳによる）後、ＨＲＰコンジュゲート抗マウスＩｇＧ特異的抗体を検出のために適用した。高アビディティ抗体の力価をさらに決定するために、７Ｍウレアを９６ウェルＥＬＩＳＡプレートのウェルに加え、室温で１５分間インキュベートした後、二次抗体を添加した。
結果は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＢＤ単独を投与されたマウスの群を除く全ての免疫したマウスが、同等レベルの抗ＲＢＤ ＩｇＧ１抗体を示したことを示した（図５）。
７ＭウレアアビディティＥＬＩＳＡを実施して、誘導された抗体の品質をさらに評価した。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＢＤと、Ｇ２Ｆ、Ｇ２、Ｇ２Ｓ２Ｆ（アルファ２，３－またはアルファ２，６－のいずれか）、およびＧ２Ｓ２（アルファ２，６－）を含む糖鎖操作ＣＲ３０２２バリアントとを含む免疫複合体ワクチンは、ＲＢＤ／元のＣＲ３０２２免疫複合体と比較した場合にＲＢＤに対して特異的な高レベルの高アビディティ抗体を誘導することができる。これに対し、ＲＢＤ／ＣＲ３０２２－Ｆ２４１Ａ（残基Ｆ２４１でのアラニン点変異）およびＲＢＤ／ＣＲ３０２２－Ｇ２Ｓ１Ｆ（アルファ２，６）を含む免疫複合体によって惹起された抗体のアビディティは、他の免疫複合体の群より有意に低い（図６）。
アビディティインデックスの結果を図７および表５に示す。
（実施例５）
シュードウイルスの中和
シュードウイルスの中和
免疫は実施例２に示す通りであった。
ルシフェラーゼレポーター遺伝子を有するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクシュードタイプ化レンチウイルスを、ワクチンによって誘導された血清ＲＢＤ特異的ＩｇＧの中和活性を決定するために使用した。
結果を図８に示す。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＢＤと、Ｇ２Ｆ、Ｇ２、Ｇ２Ｓ２Ｆ（アルファ２，３－またはアルファ２，６－のいずれか）、およびＧ２Ｓ２（アルファ２，６－）を含む糖鎖操作ＣＲ３０２２バリアントとを含む免疫複合体ワクチンの２用量レジメンは、野生型ウイルスのみならず、Ｄ６１４Ｇ、Ｂ．１．１．７およびＥ４８４Ｋ含有株５０１Ｙ．ｖ２を含む様々なＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体バリアントに対しても強力で広範な中和抗体を惹起することができる。これに対し、ＲＢＤ／元のＣＲ３０２２、ＲＢＤ／ＣＲ３０２２－Ｆ２４１Ａ（残基Ｆ２４１でのアラニン点変異）およびＲＢＤ／ＣＲ３０２２－Ｇ２Ｓ１Ｆ（アルファ２，６）によって惹起される抗体のウイルス中和活性は、特にＥ４８４Ｋ含有株５０１Ｙ．ｖ２に対して有意に損なわれる。
（実施例６）
シュードウイルス中和アッセイの結果は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（株ｈＣｏＶ１９／Ｔａｉｗａｎ／４／２０２０）の結果と一致する
（実施例６）
シュードウイルス中和アッセイの結果は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（株ｈＣｏＶ１９／Ｔａｉｗａｎ／４／２０２０）の結果と一致する
病原体フリーのＢＡＬＢ／ｃマウス（雌性、６週齢、ＢｉｏＬＡＳＣＯから）を、ワクチン接種試験のために使用した。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＢＤ（１０μｇ）を、単独で筋肉内にまたは元のもしくは糖鎖操作ＣＲ３０２２とのモル比１：１（Ａｇ：Ａｂ）の複合体として送達した。全てのワクチンには、Ａｄｊｕ－Ｐｈｏｓ（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）をアジュバントとして使用し、各注射に関して最終体積を、ｐＨ７．４のＰＢＳによって１００μＬにした。マウスに、１日目および２１日目にそれぞれ、筋肉内注射を介してプライムおよびブーストを行った。ブーストした１０日後、マウスを屠殺し、血液をＥＬＩＳＡおよびウイルス中和アッセイのために７日目および３０日目に収集した。
Ｇ１：対照群としてのリン酸アルミニウム単独
Ｇ２：リン酸アルミニウムと共に１０μｇのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＢＤ－Ｈｉｓ
Ｇ３：リン酸アルミニウムと共に免疫複合体（ＣＲ３０２２／ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＢＤ－Ｈｉｓ）
Ｇ４：リン酸アルミニウムと共にシアリル化免疫複合体（ＣＲ３０２２－Ｇ２Ｓ２Ｆ／ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＢＤ－Ｈｉｓ）
Ｇ５：リン酸アルミニウムと共にシアリル化免疫複合体（ＣＲ３０２２－Ｇ２Ｓ２／ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＢＤ－Ｈｉｓ）
ルシフェラーゼレポーター遺伝子を有するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクシュードタイプ化レンチウイルスを、ワクチンによって誘導された血清ＲＢＤ特異的ＩｇＧの中和活性を決定するために使用した。図９に示されるように、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＢＤ／ＣＲ３０２２－Ｇ２Ｓ２Ｆ（Ｇ４）およびＲＢＤ／ＣＲ３０２２－Ｇ２Ｓ２（Ｇ５）を含む糖鎖操作免疫複合体によって誘導されたＲＢＤ特異的抗体はより高い中和活性を示した。これに対し、ＲＢＤ（Ｇ２）またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＢＤおよびＣＲ３０２２（Ｇ３）を含む免疫複合体によって誘導されるＲＢＤ特異的抗体は、有意により低い中和活性を示した。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（株ｈＣｏＶ１９／Ｔａｉｗａｎ／４／２０２０）を、ワクチンによって誘導される血清ＲＢＤ特異的ＩｇＧの中和活性を決定するために使用した。シュードウイルス中和アッセイの結果と一致して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＢＤ／ＣＲ３０２２－Ｇ２Ｓ２Ｆ（Ｇ４）およびＲＢＤ／ＣＲ３０２２－Ｇ２Ｓ２（Ｇ５）を含む糖鎖操作免疫複合体によって誘導されるＲＢＤ特異的抗体は、図１０および表６に示されるように他の群と比較して有意に高い中和活性を示した。
（実施例７）
ＣＨＯ－Ｖ１０の異種プライム－ブーストによる有効性の増強
ＣＨＯ－Ｖ１０の異種プライム－ブーストによる有効性の増強
全体で１５匹の６～８週齢の雌性Ｂａｌｂ／ｃを、ＢｉｏＬＡＳＣＯ Ｃｏ．，Ｌｔｄから購入した。マウスを馴化させた後、３群に無作為割付した。マウスに、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓｐｉｋｅ（１０μｇのＳｐｉｋｅ ＨｅｘａＰｒｏ１）／アルハイドロゲルの１または２用量を投与した後、ＩＭ経路を介して３週間間隔でＣＨＯ－Ｖ１０候補＃１（１０μｇのＲＢＤを含有する）の１用量をブーストしたか；またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓｐｉｋｅ（１０μｇのＳｐｉｋｅ ＨｅｘａＰｒｏ）／アルハイドロゲルの３用量を、ＩＭ経路を介して３週間間隔でワクチン接種した。免疫血清を、４週目または７週目で収集して、免疫原性およびシュードウイルス中和アッセイを評価した。
ＣＨＯ－Ｖ１０候補＃１：ＣＲ３０２２－Ｇ２Ｓ２Ｆ＋ＲＢＤ
ＩＭ：筋肉内
ウイルス株：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２野生型（野生型）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｄ６１４Ｇ変異体（Ｄ６１４Ｇ）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２アルファバリアント（アルファ）、ベータバリアント（ベータ）、ガンマバリアント（ガンマ）およびデルタバリアント（デルタ）シュードウイルス。
免疫血清を、２回目および３回目の投与の１週間後に収集し、ＲＢＤに対する血清ＩｇＧ力価を、図１１に示すようにＥＬＩＳＡによって決定した。２用量のワクチンを投与したマウスでは、スパイクタンパク質およびＣＨＯ－Ｖ１０候補＃１の異種プライムブーストは、スパイクタンパク質の２用量より有意に高い力価を誘導した。スパイクタンパク質の２用量によって既にワクチン接種したマウスの場合、１つの追加の用量のＣＨＯ－Ｖ１０候補＃１によるブーストは、ＲＢＤに対する血清ＩｇＧ力価を有意に改善したが、スパイクタンパク質は改善しなかった。
シュードウイルス中和アッセイの結果を図１２に示す。スパイクタンパク質の２用量によるワクチン接種は、より高い力価（ＩＣ５０＞１２，８００倍）の中和抗体を誘導して野生型、アルファ、およびガンマバリアントを中和することができる。しかしベータバリアントの場合、ＩＣ５０は、６，４００倍に低減された。デルタバリアントの場合、ＩＣ５０は、１，６００倍～３，２００倍に有意に低減された。興味深いことに、スパイクタンパク質の１または２用量によって免疫したマウスを１つの追加の用量のＣＨＯ－Ｖ１０候補＃１によってブーストすると、ＶＯＣ、特にデルタバリアントに対する中和抗体力価を有意に増加することができる。これに対し、Ｓ／Ｓ基を１つの追加の用量のスパイクタンパク質によってブーストしても、デルタバリアントに対する中和活性を改善しなかった。
（実施例８）
ガンマバリアントまたはデルタバリアントに関するシュードウイルス中和アッセイ
（実施例８）
ガンマバリアントまたはデルタバリアントに関するシュードウイルス中和アッセイ
本実施例の目的は、ＲＢＤ／ＣＲ３０２２－Ｇ２Ｓ２Ｆ（候補＃１）およびＲＢＤ／ＣＲ３０２２－Ｇ２（候補＃２）のワクチン有効性を調べることである。
６～８週齢の雌性Ｂａｌｂ／ｃをＢｉｏＬＡＳＣＯ Ｃｏ．，Ｌｔｄから購入した。マウスを馴化させた後、２群に無作為割付した。マウスにＲＢＤ／ＣＲ３０２２－Ｇ２Ｓ２Ｆ（１０μｇのＲＢＤを含有する）またはＲＢＤ／ＣＲ３０２２－Ｇ２（１０μｇのＲＢＤを含有する）の２用量を３週間間隔でＩＭ経路を介して投与した。免疫血清を４週目で収集し、免疫原性およびシュードウイルス中和アッセイを評価した。
ウイルス株：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２野生型（野生型）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｄ６１４Ｇ変異体（Ｄ６１４Ｇ）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ アルファバリアント（アルファ）、ベータバリアント（ベータ）、ガンマバリアント（ガンマ）、およびデルタバリアント（デルタ）シュードウイルス。
図１３に示すように、ＣＨＯ－Ｖ１０候補＃１および候補＃２によって誘起された抗体は、野生型のみならず、現在ＷＨＯによって発表されているＶＯＣも非常に高い力価で有効に中和することができる。
（実施例９）
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスのチャレンジ
（実施例９）
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスのチャレンジ
本実施例の主な目的は、Ｃ５７ＢＬ／６におけるＣＨＯ－Ｖ１０候補のワクチン有効性を調べることである。
６～８週齢の雌性Ｃ５７ＢＬ／６およびｈＡＣＥ２－Ｔｇ Ｃ５７ＢＬ／６をそれぞれ、ＢｉｏＬＡＳＣＯ Ｃｏ．，ＬｔｄまたはＴｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから購入した。マウスを馴化させた後、群（各群Ｎ＝５～６）に無作為割付した。Ｃ５７ＢＬ／６マウスに関して、マウスに、群１（Ｇ１）＿ＲＢＤ（１０μｇ）／リン酸アルミニウム、群２（Ｇ２）＿ＲＢＤ（１０μｇ）／ＣＲ３０２２－Ｇ２Ｓ２Ｆ／リン酸アルミニウム、または群３（Ｇ３）＿ＲＢＤ／ＣＲ３０２２－Ｇ２／リン酸アルミニウムの２用量を３週間間隔で投与した。次に、免疫血清をＥＬＩＳＡのために収集した。ＲＢＤ／ＣＲ３０２２－Ｇ２を含むワクチンの保護能をさらに試験するために、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスのチャレンジ試験を、ｈＡＣＥ２－Ｔｇ Ｃ５７ＢＬ／６において行った。最初に、マウスを２群（各群ｎ＝６）に無作為割付し、２用量のＰＢＳ／リン酸アルミニウムまたはＲＢＤ（１０μｇ）／ＣＲ３０２２－Ｇ２／リン酸アルミニウムを３週間間隔で投与した。２回目の投与（the second does）の２週間後、免疫したｈＡＣＥ２－Ｔｇ Ｃ５７ＢＬ／６に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス（野生型、１０４ ＴＣＩＤ５０）をチャレンジした。体重および体温を毎日モニターした。マウス３匹を無作為に選択し、ＤＰＩ（感染後日数）５およびＤＰＩ１０で肺におけるウイルスＲＮＡコピーを決定するために屠殺した。
Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＢＤ ＩｇＧ抗体の血清力価の結果を図１４に示す。免疫血清を１回目の投与の１週間後に収集し、ＲＢＤに対する血清ＩｇＧ力価をＥＬＩＳＡによって決定した。図１に示すように、ＲＢＤ／ＣＲ３０２２－Ｇ２は、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいて１用量の免疫後に、ＲＢＤ／ＣＲ３０２２－Ｇ２Ｓ２ＦおよびＲＢＤ単独と比較して最も強い抗ＲＢＤ ＩｇＧ抗体を誘導することができる。
ｈＡＣＥ２－Ｔｇ Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＢＤ ＩｇＧ抗体の血清力価の結果を、図１５に示す。免疫血清を２回目の投与の１週間後に収集し、ＲＢＤに対する血清ＩｇＧ力価をＥＬＩＳＡによって決定した。ＰＢＳ対照群と比較すると、２用量のＲＢＤ／ＣＲ３０２２－Ｇ２を投与されたｈＡＣＥ２－Ｔｇ Ｃ５７ＢＬ／６マウスは、高い力価の抗ＲＢＤ ＩｇＧ抗体を惹起することができる。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスチャレンジの結果を、図１６Ａ～１６Ｃに示す。２回目の投与の２週間後、免疫したマウスに、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス（野生型）の１０４ ＴＣＩＤ５０をチャレンジした。図１６Ａおよび１６Ｂに示すように、対照群におけるマウスの体重および体温は、ウイルス感染の５日後から減少し始めたが、ＲＢＤ／ＣＲ３０２２－Ｇ２の２用量を投与したマウスは不変であった。図１６Ｃに示すように、肺組織中のウイルスＲＮＡコピーを、感染の５日後および１０日後に決定した。対照群マウスでは、肺ＲＮＡ１μｇあたりの平均ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コピーは、ＤＰＩ５およびＤＰＩ１０でそれぞれ、３×１０７および１×１０７であった。ワクチン接種マウスでは、肺ＲＮＡ１μｇあたりの平均ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コピーは、ＤＰＩ５およびＤＰＩ１０の両方で検出限界未満（＜１００）であった。
（実施例１０）
ＨＩＶに対する糖鎖操作免疫複合体
（実施例１０）
ＨＩＶに対する糖鎖操作免疫複合体
糖鎖操作抗体を調製する方法は、実施例１に記載した通りである。ＨＩＶのｇｐ１２０に対して特異的な抗体は、Lofano et al., Sci. Immunol. 3, eaat7796(2018)に記載されるようにＧ０－ＰＧＴ１２１、Ｓ－ＰＧＴ１２１、またはＮＳ－ＰＧＴ１２１である。ビオチン化ｒｇｐ１２０－ＹＵ２（Ｉｍｍｕｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を抗原として使用した。
病原体フリーのＢＡＬＢ／ｃマウス（雌性、６週齢、ＢｉｏＬＡＳＣＯから）をワクチン接種試験のために使用した。ビオチン化ｒｇｐ１２０－ＹＵ２（１０μｇ）を、単独で筋肉内に送達したか、または元のもしくは糖鎖操作Ｇ０－ＰＧＴ１２１、Ｓ－ＰＧＴ１２１、もしくはＮＳ－ＰＧＴ１２１との１：１比（Ａｇ：Ａｂ）の複合体として送達した。糖鎖操作Ｇ０－ＰＧＴ１２１、Ｓ－ＰＧＴ１２１、またはＮＳ－ＰＧＴ１２１は、Ｆｃ領域上に操作されたＮ－グリカンを指す糖鎖操作Ｆｃを有する。操作されたＮ－グリカンは、以下の一般式（Ｉ）によって表され、ＸおよびＹの各々は、ＧｌｃＮＡｃ－、ＧａｌＧｌｃＮＡｃ－、Ｓｉａ（α２－３）ＧａｌＧｌｃＮＡｃ－、またはＳｉａ（α２－６）ＧａｌＧｌｃＮＡｃ－を示す。
全てのワクチンには、Ａｄｊｕ－Ｐｈｏｓ（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）をアジュバントとして使用し、各注射に関して最終体積を、ｐＨ７．４のＰＢＳによって１００μＬにした。マウスに、１日目および２１日目にそれぞれ、筋肉内注射を介してプライムおよびブーストを行った。ブーストした１０日後、マウスを屠殺し、血液をＥＬＩＳＡおよびウイルス中和アッセイのために収集した。結果は、糖鎖操作抗体を含む免疫複合体によって調製した全てのワクチンが、非糖鎖操作抗体または、ＸおよびＹが異なるなど、式（Ｉ）で定義されていない抗体を含む免疫複合体と比較して優れた免疫応答を誘導することができることを示した。
（実施例１１）
インフルエンザＡウイルスに対する糖鎖操作免疫複合体
（実施例１１）
インフルエンザＡウイルスに対する糖鎖操作免疫複合体
糖鎖操作抗体を調製する方法は、実施例１に記載された通りである。インフルエンザＡのヘマグルチニン（ＨＡ）に対して特異的な抗体は、Maamary et al., PNAS, September 19, 2017, vol. 114, no. 38, 10172-10177に記載されるＦ２４１Ａ二重特異性ｍＡｂおよびDinca et al., Viral immunology. 1993; 6:75-84に記載される組換え抗ＨＡ ｍＡｂ、ＰＹ１０２である。精製されたＨＡを、抗原として使用した。
病原体フリーのＢＡＬＢ／ｃマウス（雌性、６週齢、ＢｉｏＬＡＳＣＯから）をワクチン接種試験のために使用した。ＨＡ（１０μｇ）を、単独で筋肉内に送達したか、または元のもしくは糖鎖操作Ｆ２４１ＡもしくはＰＹ１０２との１：１比（Ａｇ：Ａｂ）の複合体として送達した。糖鎖操作Ｆ２４１ＡまたはＰＹ１０２は、Ｆｃ領域上の操作されたＮ－グリカンを指す糖鎖操作Ｆｃを有する。操作されたＮ－グリカンは、以下の一般式（Ｉ）によって表され、ＸおよびＹの各々は、ＧｌｃＮＡｃ－、ＧａｌＧｌｃＮＡｃ－、Ｓｉａ（α２－３）ＧａｌＧｌｃＮＡｃ－、またはＳｉａ（α２－６）ＧａｌＧｌｃＮＡｃ－を示す。
全てのワクチンには、Ａｄｊｕ－Ｐｈｏｓ（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）をアジュバントとして使用し、各注射に関して最終体積を、ｐＨ７．４のＰＢＳによって１００μＬにした。マウスを１日目および２１日目にそれぞれ、筋肉内注射を介してプライムおよびブーストを行った。ブーストした１０日後、マウスを屠殺し、血液をＥＬＩＳＡおよびウイルス中和アッセイのために収集した。結果は、糖鎖操作抗体を含む免疫複合体によって調製した全てのワクチンが、非糖鎖操作抗体または、ＸおよびＹが異なるなど、式（Ｉ）に定義されていない抗体を含む免疫複合体と比較して優れた免疫応答を誘導することができることを示した。その上、糖鎖操作抗体を含む免疫複合体によって誘導された抗体は、使用したＨＡ抗原に対して結合親和性を示したのみならず、異なるタイプのＨＡにも結合することができる。
本開示は、記載の特定の実施形態に関連して説明してきたが、その多くの代替物および改変および変形形態が当業者には明らかである。そのような代替、改変および変形形態は全て、本開示の範囲内に入ると見なされる。
Claims (26)
- 免疫応答を誘導するための組成物であって：
ウイルスの表面タンパク質の受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）を有する抗原部分に対して特異的な糖鎖操作抗体またはその抗原結合断片であり、フラグメント結晶化可能領域（Ｆｃ領域）および前記Ｆｃ領域上のＮ－グリカンを有し、前記Ｎ－グリカンが一般式（Ｉ）
によって表される糖鎖操作抗体またはその抗原結合断片
を含む組成物。 - 前記ウイルスの前記表面タンパク質の前記ＲＢＤを有する前記抗原部分をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
- 前記表面タンパク質がスパイクタンパク質である、請求項１に記載の組成物。
- 前記ウイルスが、コロナウイルス（ＣｏＶ）、ヒト免疫不全ウイルス、またはオルトミクソウイルス科である、請求項１に記載の組成物。
- 前記ウイルスが、アルファ－ＣｏＶ、ベータ－ＣｏＶ、ガンマ－ＣｏＶ、またはデルタ－ＣｏＶである、請求項１に記載の組成物。
- 前記抗原部分が、配列番号１のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の組成物。
- ＸおよびＹの各々が、ＧｌｃＮＡｃ－、ＧａｌＧｌｃＮＡｃ－、Ｓｉａ（α２－３）ＧａｌＧｌｃＮＡｃ－、またはＳｉａ（α２－６）ＧａｌＧｌｃＮＡｃ－を表す、請求項１に記載の組成物。
- 前記Ｎ－グリカンが、ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２（Ｆｕｃ）（Ｇ０Ｆ）、ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２（Ｇ０）、Ｇａｌ２ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２（Ｆｕｃ）（Ｇ２Ｆ）、Ｇａｌ２ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２（Ｇ２）、Ｓｉａ２（α２－３）Ｇａｌ２ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２（Ｆｕｃ）（Ｇ２Ｓ２Ｆ（アルファ２，３結合））、Ｓｉａ２（α２－６）Ｇａｌ２ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２（Ｆｕｃ）（Ｇ２Ｓ２Ｆ（アルファ２，６結合））、Ｓｉａ２（α２－６）Ｇａｌ２ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２（Ｇ２Ｓ２（アルファ２，６結合））、およびＳｉａ２（α２－３）Ｇａｌ２ＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃ２（Ｇ２Ｓ２（アルファ２，３結合））からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
- 複数の前記糖鎖操作抗体またはその抗原結合断片が集団で提供され、前記集団の約９０％より多くが同じＮ－グリカンを有する、請求項１に記載の組成物。
- 前記糖鎖操作抗体またはその抗原結合断片が、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域またはその実質的に類似の配列；および配列番号３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域またはその実質的に類似の配列を含む、請求項１に記載の組成物。
- 請求項１および３～１０のいずれかに記載の組成物の有効量、前記ウイルスの前記表面タンパク質の前記ＲＢＤを有する前記抗原部分の有効量、ならびに薬学的に許容される担体および／またはアジュバントを含む、免疫の組み合わせ。
- 前記免疫の組み合わせが、前記ウイルスのワクチンをさらに含む、請求項１１に記載の免疫の組み合わせ。
- 前記ワクチンが前記抗原部分を含む、請求項１２に記載の免疫の組み合わせ。
- そのような処置を必要とする対象におけるウイルスによる感染を処置するための方法であって、請求項１～１０のいずれかに記載の組成物を前記対象に投与することを含む方法。
- 前記ウイルスが、コロナウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、またはオルトミクソウイルス科である、請求項１４に記載の方法。
- 前記ウイルスが、アルファ－ＣｏＶ、ベータ－ＣｏＶ、ガンマ－ＣｏＶ、またはデルタ－ＣｏＶ２である、請求項１５に記載の方法。
- 前記ウイルスを中和するため、および／または前記対象における抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を増強するためのものである、請求項１４に記載の方法。
- そのような処置を必要とする対象におけるウイルスによる感染を処置するための方法であって、請求項１１に記載の免疫の組み合わせを前記対象に投与することを含む方法。
- 前記組成物および前記抗原部分が、同時に、個別にもしくは逐次に共投与されるか、または共製剤として組み合わせて共投与される、請求項１８に記載の方法。
- 前記免疫の組み合わせが、前記ウイルスのワクチンをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
- 前記ワクチンが前記組成物の前に投与される、請求項２０に記載の方法。
- 前記組成物を少なくとも２回投与することを含む、請求項１８に記載の方法。
- 前記ウイルスが、コロナウイルス（ＣｏＶ）、ヒト免疫不全ウイルス、またはオルトミクソウイルス科である、請求項１８に記載の方法。
- 前記ウイルスが、アルファ－ＣｏＶ、ベータ－ＣｏＶ、ガンマ－ＣｏＶ、またはデルタ－ＣｏＶ２である、請求項１８に記載の方法。
- 免疫応答を異なる時間でプライムおよびその後ブーストするためのものである、請求項１８に記載の方法。
- 前記ウイルスを中和するため、および／または前記対象におけるＡＤＣＣを増強するためのものである、請求項１８に記載の方法。
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