KR20050083945A - 퀴놀리닐-피롤로피라졸 - Google Patents
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Abstract
하기 화학식 II에 따른 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염 및 이를 필요로 하는 환자에서의 상기 화합물의 투여에 의한 암의 치료 방법.
<화학식 II>
Description
본 발명은 신규 퀴놀리닐-피라졸 화합물 및 제약 제제로서의 그의 용도, 특히 TGF-베타 신호 전달 억제제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
전환 성장 인자-베타 (TGF-베타) ("TGF-β") 폴리펩티드는 많은 세포 유형에서 성장, 분화 및 유전자 발현에 영향을 미친다. 특징적인 이 군의 제1 폴리펩티드인 TGF-β1는 공유 결합되어 있는 2개의 동일한 112개 아미노산 서브유니트를 갖는다. TGF-β1는 마우스로부터 구별되는 아미노산 차이가 단 1개인 고도로 보존된 단백질 (conserved protein)이다. 포유동물에서 발현되는 TGF-β 유전자 군의 2종의 다른 종이 있다. TGF-β2는 TGF-β1과 71 % 상동이지만 (de Martin, et al. (1987) EMBO J. 6: 3673-3677), 반면 TGF-β3는 TGF-β1와 80% 상동이었다 (Derynck, et al. (1988) EMBO J 7: 3737-3743). 핵 자기 공명에 의하여 결정되는 TGF-β1의 구조적 특징 (Archer, et al. (1993) Biochemistry 32: 1164-1171)은 TGF-β2의 결정 구조 (Daopin, et al. (1992) Science 257: 369-374; Schlunegger and Grutter (1992) Nature 358: 430-434)와 일치한다.
TGF-β1, -β2 및 -β3의 생물학적 기능에 포함되는 3 종 이상의 상이한 세포외 TGF-β 수용체, 유형 I, II 및 III가 존재한다 (참조를 위하여 문헌[Derynck (1994) TIBS 19: 548-553] 및 [Massague (1990) Ann. Rev. Cell Biol. 6: 597-641] 참조). 유형 I 및 유형 II 수용체는 막관통 세린/트레오닌 키나아제이고, 이는 TGF-β 존재 시에 헤테로이량체 신호 복합체를 형성한다 (Wrana, et al (1992) Cell 71: 1003-1014).
세포 표면에서의 헤테로이량체 신호 복합체의 활성화 기전이 설명되었다 (Wrana, et al. (1994) Nature 370: 341-347). TGF-β는 처음에 구조적으로 활성인 막관통 세린/트레오닌 키나아제인 유형 II 수용체에 결합한다. 유형 I 수용체는 이어서 복합체로 동원되고 (recruit), GS 도메인에서 인산화되고, 하류 신호 성분 (예를 들어, Smad 단백질)을 활성화하여 세포내 신호 연쇄반응을 개시한다. 구조적으로 활성인 유형 I 수용체 (T204D 돌연변이)는 TGF-β 반응을 효과적으로 변환하며, 이로써 TGF-β 및 유형 II 수용체의 필요조건을 회피하는 것으로 나타난다 (Wieser, et al. (1995) EMBO J 14: 2199-2208). 유형 III 수용체에 있어서 신호 기능이 발견되지 않았지만, 유형 II 수용체에 대한 TGF-β2 친화도가 증가되어 TGF-β1 및 TGF-β3와 본질적으로 동등한 강도가 되도록 한다 (Lopez-Casillas, et al. (1993) Cell 73: 1435-1444).
혈관 내피 세포는 유형 III 수용체가 없다. 대신에 내피 세포는 엔돌린이라 불리는 구조적으로 관련된 단백질을 발현하고 (Cheifetz, et al. (1992) J. Biol. Chem. 267: 19027-19030), 이는 높은 친화도로 TGF-β1 및 TGF-β3에 결합할 뿐이다. 그러므로, TGF-β의 상대적 강도는 세포 및 기관계에 발현되어 있는 수용체의 유형을 반영한다. 다중-인자 신호 경로에서의 성분의 조절 이외에, TGF-β 폴리펩티드의 합성의 분포는 또한 생리학적 기능에 영향을 미친다. TGF-β2 및 TGF-β3의 분포는 TGF-β1보다 한정되어 있으며 (Derynck, et al. (1988) EMBO J 7: 3737-3743), 예를 들어 TGF-β3는 중간엽 유래의 조직에 한정되는 반면, TGF-β1은 중간엽 및 상피 유래의 조직 둘다에 존재한다.
TGF-β1는 조직 회복에 중요한 다기능성 사이토카인이다. 고농도의 TGF-β1가 혈소판 과립에 의한 손상 부위로 전달된다 (Assoian and Sporn (1986) J. Cell Biol. 102: 1217-1223). TGF-β1는 백혈구, 단구 및 섬유모세포와 같은 세포의 화학 주성, 혈관신생, 조직 회복과 관련된 세포 분열 및 염증성 반응에 포함되는 성장 인자 및 사이토카인의 조절을 포함하는 치유를 증진하는 일련의 사건을 개시한다. TGF-β1은 또한 세포외 기질 성분의 합성을 자극하고 (Roberts, et al.(1986) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83: 4167-4171; Sporn, et al. (1983) Science 219: 1329-1330; Massague (1987) Cell 49: 437-438), TGF-β1의 병태생리를 이해하기 위하여 가장 중요한 것으로서, TGF-β1는 자기 자신의 합성을 자가조절한다 (Kim, et al. (1989) J. Biol. Chem. 264: 7041-7045).
본원에 개시된 화합물은 또한 p38 키나아제 억제 및(또는) KDR (VEGFR2) 키나아제 억제와 같은 다른 키나아제 활성을 억제할 수 있다. 상기 키나아제 활성을 결정하기 위한 분석법은 당업계에 공지되어 있고, 당업자는 상기 활성에 대하여 개시된 화합물을 시험할 수 있을 것이다.
발명의 요약
개시된 발명은 또한 화학식 II의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염의 선택에 관한 것이다.
2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-[6-아미도-퀴놀린-4-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸
상기 화합물은 2001년 5월 24일에 출원된 U.S.S.N. 60/293,464호를 우선권으로 주장하는 2002년 5월 13일에 출원된 PCT 특허 출원 PCT/US02/11884 (본원에 참조문헌으로 삽입됨)에 일반적으로 개시되고 청구되었다. 상기 화합물은 상기 인용한 출원에 특이적으로 개시된 화합물 보다 놀라울 정도로 탁월한 독성 프로파일을 가지기 때문에 선택되었다.
"화학식 I의 화합물의 유효량"에서 사용되는 용어 "유효량"은 예를 들어 TGF-베타를 억제할 수 있는 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
용어 μM는 마이크로몰을 지칭한다.
본원에 사용되는 일반적인 화학 용어는 그의 보통의 의미를 갖는다.
하기 약자는 합성 반응식 및 실시예에 걸쳐서 사용되었다:
DMF는 디메틸 포름아미드를 지칭한다.
THF는 테트라히드로푸란을 지칭한다.
Ms는 메틸술포닐인 메실을 지칭한다.
THP는 테트라히드로피란을 지칭한다.
본원에 개시된 화합물을 하기 반응식 및 실시예에 따라서 제조하였다. 실시예는 화합물이 제조될 수 있는 방법을 결코 제한하려는 의도로 이해되서는 안된다.
하기 반응식은 화학식 I의 화합물의 제조를 예시한다.
하기 반응식은 상기 화학식 II의 화합물의 제조를 예시한다.
하기 실시예는 추가로 반응식 I 및 II에 개략적으로 나타낸 바와 같이 본 발명의 화합물의 제조를 예시한다.
실시예 1
7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린의 제조
A. 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-7-[2-(테트라히드로피란-2-일옥시)에톡시]퀴놀린의 제조
4 시간 동안 120 ℃에서 DMF (5 mL) 중에서 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-올 (376 mg, 1.146 mmol), 세슘 카르보네이트 (826 mg, 2.54 mmol) 및 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로-2H-피란 (380 ㎕, 2.52 mmol)를 가열하였다. 포화 염화 나트륨으로 반응을 켄칭하고, 그후 클로로포름으로 추출하였다. 황산 나트륨 상에서 유기층을 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중의 10 % 메탄올로 용리하는 실리카겔 칼럼 상에서 반응 혼합물을 정제하여 노란색 오일로서 목적하는 부표제 중간체 (424 mg, 81 %)를 얻었다. MS ES+ m/e 457.0 (M+1).
B. 2-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-에탄올의 제조
아세트산:테트라히드로푸란:물 (4:2:1) (20 mL) 중의 4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-7-[2-(테트라히드로피란-2-일옥시)에톡시]퀴놀린 (421 mg, 0.92 mmol) 용액을 가열하였다. 진공 중에서 용매를 제거하고, 클로로포름:이소프로필 (3:1)으로 잔여물을 회수하였다. 포화 탄산수소나트륨으로 유기층을 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 진공 중에서 농축하였다. 잔여물은 반응식의 다음 단계를 위하여 충분히 순수할 것이다 (425 mg, 100%). MS ES+ m/e 373.1 (M+1).
C. 메탄술폰산 2-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-에틸 에스테르의 제조
건조 피리딘 (5 mL) 중의 2-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-에탄올 (293 mg, 0.78 mmol) 및 메탄 술포닐 클로라이드 (68 ㎕, 0.81 ml) 용액을 2 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 피리딘을 제거하고, 클로로포름으로 잔여물을 회수하였다. 포화 탄산수소나트륨으로 유기층을 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하여 백색 포말로서 목적하는 부표제 중간체 (425 mg, 100 %)를 얻었다. MS ES+ m/e 451.1 (M+1).
D. 7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린의 제조
50 ℃에서 4 시간 동안 메탄술폰산 2-[4-(2-피리딘-2-일-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-퀴놀린-7-일옥시]-에틸 에스테르 (87 mg, 0.19 mmol)를 모르폴린 (1 mL)과 가열하였다. 진공 중에서 모르폴린을 제거하고, 그후 이소프로필 알코올:클로로포름 (1:3)로 생성물을 추출하였다. 염화 나트륨으로 유기층을 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 진공 중에서 농축하여 연한 노란색 고체로서 목적하는 표제 생성물 (83 mg, 100 %)을 얻었다. MS ES + m/e 442.0 (M+1).
실시예 2
2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-[6-아미도-퀴놀린-4-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸의 제조
A. 6-브로모-4-메틸-퀴놀린의 제조
1,4-디옥산 중의 4-브로모-페닐아민 (1 eq) 용액을 교반하고, 대략 12 ℃로 냉각하였다. 황산 (2 eq)를 천천히 첨가하고, 가열 환류하였다. 메틸비닐 케톤 (1.5 eq)을 환류 용액으로 적가하였다. 첨가가 완결된 후에 1 시간 동안 용액을 가열하였다. 반응 용액을 증발시켜서 건조하고 메틸렌 클로라이드 중에서 용해시켰다. 용액을 1 M 탄산 나트륨으로 pH 8로 조절하고, 물로 3회 추출하였다. Si02 (70/30 헥산/에틸 아세테이트) 상에서 잔여물을 크로마토그래피하여 목적하는 부표제 중간체를 얻었다.
MS ES+ m/e = 158.2(M+1).
B. 6-메틸-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르의 제조
메틸렌 클로라이드 (200 mL) 중에서 6-메틸-피리딘-2-카르복실산 (10 g, 72.9 mmol)을 현탁하였다. 0 ℃로 냉각하였다. 메탄올 (10 mL), 4-디메틸아미노피리딘 (11.6 g, 94.8 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) (18.2 g, 94.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔여물을 Si02 (50 % 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 무색 액체로서 목적하는 부표제 중간체 9.66 g (92 %)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.93-7.88 (m, 1H), 7.75-7.7 (m, 1H), 7.35-7.3 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.60 (s, 3H).
C. 2-(6-브로모-퀴놀린-4-일)-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-에탄온의 제조
600 mL 건조 THF 중에서 6-브로모-4-메틸-퀴놀린 (38.5 g, 153 mmol)을 용해하였다. -70 ℃로 냉각하고, -65 ℃ 미만의 온도를 유지하면서 2 시간에 걸쳐서 0.5 M 포타슘 헥사메틸디실라잔 (KN(SiMe3)2 (400 mL, 200 mmol)을 적가하여 처리하였다. 결과 용액을 -70 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 15 분에 걸쳐서 100 mL 건조 THF 중의 6-메틸피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (27.2, 180 mmol) 용액을 적가하였다. 첨가 중에, 혼합물은 암적색에서 피-그린 (pea-green)색으로 변하고 침전을 형성할 것이다. 혼합물을 2 시간에 걸쳐서 -70 ℃에서 교반하고, 그후 5 시간 동안 교반하면서 주위 온도로 가온하였다. 혼합물을 냉각하고, 12 N HCl로 pH 1로 켄칭하였다. 고체 탄산 칼륨으로 pH를 9로 올렸다. 고체로부터 용액을 천천히 따르고, 200 mL 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 물로 세척하고, 탄산 칼륨 상에서 건조하였다. 200 mL 물 및 200 mL 에틸 아세테이트 중에서 고체를 교반하고, 추가의 탄산 칼륨을 처리하였다. 유기적 부분을 분리하고, 이전의 에틸 아세테이트 추출물로 건조하였다. 용액을 진공 중에서 어두운 색 오일로 농축하였다. 오일을 메틸렌 클로라이드로 그후 에틸 아세테이트로 300 mL 실리카 플러그를 통과시켰다. 적절한 분획을 조합하고, 진공 중에서 농축하여 호박색 오일을 얻었다. 메틸렌 클로라이드로 플라스크의 측면 아래의 오일을 헹구고, 그후 플라스크를 와류하면서 헥산으로 희석하여 노란색 고체로서 38.5 g (73.8 %)의 목적하는 부표제 중간체를 얻었다.
MS ES+ = 341 (M+1).
D. 1-[2-(6-브로모-퀴놀린-4-일)-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-에틸리덴아미노]-피롤리딘-2-온의 제조
115 mL 피리딘 중의 2-(6-브로모-퀴놀린-4-일)-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-에탄온(38. 5 g, 113 mmol) 및 1-아미노피롤리딘온 히드로클로라이드 (20 g, 147 mmol) 혼합물을 10 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 약 50 g 4 Å 미반응 체를 첨가하였다. 추가 13 시간 동안 교반을 계속하였고, 10-15 g 실리카를 첨가하고, 50 g 실리카 플러그를 통하여 혼합물을 여과하였다. 실리카 플러그를 3 L 에틸 아세테이트로 용리하였다. 여과물을 조합하고, 진공 중에서 농축하였다. 여과 및 흡인 건조에 의하여 히드라존 침전물을 수집하고, 백색이 없는 (off-white) 고체로서 목적하는 부표제 중간체 33.3 g (69.7%)을 얻었다.
MS ES+ = 423(M+1).
E. 6-브로모-4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린의 제조
(1.2 eq.) 세슘 카르보네이트 및 1-[2-(6-브로모-퀴놀린-4-일)-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-에틸리덴아미노]-피롤리딘-2-온 (33.3 g, 78.7 mmol) 혼합물에, 300 mL 건조 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다. 혼합물을 20 시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 혼합물은 반응 동안 어두운 색으로 변화할 수 있다. 진공 중에서 N,N-디메틸포름아미드를 제거하였다. 물과 메틸렌 클로라이드 사이에서 잔여물을 분배하였다. 수성 부분을 추가의 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 1.5 L 메틸렌 클로라이드, 1.5 L 에틸 아세테이트 및 1.5 L 아세톤로 용리하는 300 mL 실리카 플러그를 통하여 유기 용액을 여과하였다. 적절한 분획을 조합하고, 진공 중에서 농축하였다. 여과에 의하여 결과 침전물을 수집하여 백색이 없는 고체로서 목적하는 부표제 중간체 22.7 g (71.2 %)를 얻었다.
MS ES+ = 405(M+1).
F. 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-6-카르복실산 메틸 에스테르의 제조
소듐 아세테이트 (19 g, 230 mmol) 및 팔라듐 촉매 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (130 mL 메탄올 중의 디클로로메탄 (1:1) (850 mg, 1.04 mmol)과의 복합체임)의 혼합물에 6-브로모-4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린 (22.7 g, 45 mmol)를 첨가하였다. 50 psi 일산화탄소 대기 하에서 혼합물을 위치시키고, 추가의 일산화탄소를 일정하게 채우면서 교반하였다. 혼합물을 8 시간에 걸쳐서 냉각하고, 일산화탄소로 다시 채우고, 90 ℃로 가열하였다. 압력은 약 75 PSI까지 오를 수 있다. 압력이 일정하고 tlc (1:1 톨루엔/아세톤)가 잔여 브롬화물을 나타내지 않을 대 약 1시간 내에 반응을 종결하였다. 메틸렌 클로라이드 (600 mL)과 물 (1 L) 사이에서 혼합물을 분배하였다. 추가 부분의 메틸렌 클로라이드 (400 mL)로 수성 부분을 추출하였다. 300 mL 실리카 플러그를 통하여 유기 용액을 여과하고, 500 mL 메틸렌 클로라이드, 1200 mL 에틸 아세테이트 및 1500 mL 아세톤으로 세척하였다. 아세톤 부분을 폐기하였다. 적절한 분획을 조합하고, 농축하여 분홍색 분말로서 목적하는 부표제 중간체 18.8 g (87.4 %)를 얻었다.
MS ES+ = 385 (M+1).
G. 2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-[6-아미도-퀴놀린-4-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸의 제조
스테인리스 스틸 압력 도관에서 66 시간 동안 90 ℃로 메탄올 중의 60 mL 7 N 암모니아 중의 4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-퀴놀린-6-카르복실산 메틸 에스테르 혼합물을 가온하였다. 압력은 약 80 PSI로 오를 것이다. 반응 동안 압력을 유지하였다. 도관을 냉각하고, 진공 중에서 갈색 혼합물을 농축하였다. 아세톤으로 용리한 일련의 2개의 12 g 레디-팩 카트리지 (Redi-Pak cartridge) 상의 잔여 고체를 정제하였다. 적절한 분획을 조합하고, 진공 중에서 농축하였다. 결과로 생성된 메틸렌 클로라이드 중의 거의 흰색인 고체를 현탁하고, 헥산으로 희석하고, 여과하였다. 수집된 백색이 없는 고체는 목적하는 표제 생성물의 1.104 g (63.8 %) 수율이었다.
MS ES+ = 370(M+1).
본원에 개시된 화합물을 프로토콜에 이하에서 기재된 바와 같이, TGF-β 억제에 대하여 하기 프로토콜에 따라서 시험하였다.
TGF-β 수용체 I 정제 및 시험관내 키나아제 반응
TGF-β 유형 I (RIT204D) 수용체에 있어서:
이하에서 간단히 기재한 바와 같이 각 수용체의 6X-HIS 표지된 세포질 키나아제 도메인을 발현시키고 Sf9 곤충 세포 용해물로부터 정제하였다.
감염 28-72 시간 후의 세포 펠렛을 용해 완충액 (LB: 50 mM 트리스 pH 7.5, 150 mM NaCl, 50 mM NaF, 0.5% NP40 (20 mM β-머캅토에탄올이 신선하게 첨가됨), 10 mM 이미다졸, 1 mM PMSF, 1X EDTA이 없는 완전 프로테아제 억제제 (Complete Protease Inhibitor) (베링거 만하임)) 중에서 용해시켰다.
Ni/NTA 친화도 크로마토그래피 (키아겐)에 의하여 정제하기에 앞서, 세포 용해물을 원심분리에 의하여 정화하고 하고, 0.42 μM 여과하였다.
크로마토그래피 프로토콜:
10 CV의 LB로 평형화하고, 샘플을 로딩하고, 10 CV RIPA 완충액 (50 mM 트리스 pH 7.5, 150 mM NaCl, 1 % NP40, 1 mM EDTA, 0.25% 소듐 데옥시콜레이트, (신선한 20 m MP-머캅토에탄올이 첨가됨), 1 mM PMSF)으로 세척하고, 10 CV LB로 세척하고, 10 CV 1X KB (50 mM 트리스 pH 7.5, 150 mM NaCl, 4 mM MgCl2, 1 mM NaF, 2 mM β-머캅토에탄올)로 세척하고, 200 mM 이미다졸을 함유하는 1X KB의 선형 구배로 용리하였다.
두 효소가 대략 90 % 순도였고, 자기인산화 활성을 가졌다.
반응: 1X KB 중의 170-200 nM 효소를 1X KB/16% DMSO 중의 화합물 희석 시리즈 (20 μM 내지 1 nM 최종 농도 (4 % DMSO 최종 농도))와 혼합하고, 1X KB 중의 ATP 혼합물 (4 μM ATP/1 μCi 33P-γ-ATP 최종 농도)을 첨가하여 반응을 개시하였다.
반응을 1 시간 동안 30 ℃에서 인큐베이션하였다. 반응을 중단시키고, 마이크로포어 (Millipore) FB 유리 섬유 필터 플레이트 상으로 표준 TCA/BSA 침전을 사용하고, 마이크로베타 JET (MicroBeta JET) 상에서 액체 섬광 계수에 의하여 정량하였다.
본원에 개시된 화합물은 앞서 확인한 PCT 특허 출원 PCT/US02/11884에 개시된 구조적으로 관련된 화합물보다 적은 생체내 독성을 나타내난 반면, IC50 값 < 20 μM으로 TGF-β 유형 I (RIT204D) 수용체 키나아제 도메인을 억제한다.
"증가된 TGF-β 활성을 특징으로 하는" 상황은, TGF-β 합성이 자극되어 TGF-β가 증가된 수준으로 존재하도록 되는 상황 또는 TGF-β 잠재 (latent) 단백질이 바람직하지 않게 활성화되거나 활성 TGF-β 단백질로 전환되는 상황 또는 TGF-β 수용체가 상향조절되는 상황 또는 TGF-β 단백질이 질병 위치의 세포 또는 세포외 기질에의 결합이 증가되는 상황을 포함한다. 그러므로, "활성이 증가한" 사례는 원인과 무관하게 TGF-β의 생물학적 활성이 바람직하지 않게 높은 임의의 상황을 지칭한다.
다수의 질환이 TGF-β1 과다 생성과 관련되어 있다. TGF-β 세포내 신호 경로의 억제제는 섬유증식성 질환 (fibroproliferative disease)의 치료에 유용하다. 특히, 섬유증식성 질환은 상향조절된 TGF-β 활성 관련 신장 장애 및 혈관간세포 증식성 GN, 면역 GN 및 반월상 GN과 같은 사구체신염 (GN)을 포함하는 과다 섬유증을 포함한다. 다른 신장 상태는 당뇨병성 신병증, 신장 간질 섬유증, 사이클로스포린을 받는 이식 환자의 신장 섬유증, 및 HIV-관련 신장병증을 포함한다. 콜라겐 혈관 장애는 진행성 전신 경화증, 다발성근염, 피부경화증, 피부근육염, 호산성 근막염, 반상경피증, 또는 레이노 증후군 (Raynaud's syndrome)의 발병과 관련된 것을 포함한다. TGF-β 과다 활성으로부터 야기된 폐 섬유증은 성인 호흡 곤란 증후군, 특발성 폐 섬유증, 및 간질성 폐 섬유증 (전신성 홍반성 낭창 및 피부경화증과 같은 자가면역 장애와 흔히 관련됨), 화학적 접촉, 또는 알러지를 포함한다. 섬유증식성 특성과 관련된 다른 자가면역 장애는 류마티스 관절염이다.
섬유증식성 상태와 관련된 눈 질환은 망막 재유착술을 수반하는 증식 유리체망막병증을 포함하고, 안내 렌즈 삽입술을 포함하는 백내장 적출술, 및 녹내장후 배출술 (post glaucoma drainage)은 TGF-β1 과다생성과 관련되어 있다.
TGF-β1 과다생성과 관련된 섬유성 질환은 신장, 폐 및 간의 섬유증과 같은 만성 상태 및 피부 흉터형성 및 재협착과 같은 보다 급성 상태로 나눌 수 있다 (Chamberlain, J. Cardiovascular Drug Reviews, 19 (4): 329-344). 종양 세포에 의한 TGF-β1의 합성 및 분비는 침습성 뇌 또는 유방 종양을 갖는 환자에서 나타나는 면역 억제를 야기할 수 있다 (Arteaga, et al. (1993) J. Clin. Invest. 92: 2569-2576). 마우스의 리슈만 감염 (Leishmanial infection)의 추이는 TGF-β1에 의하여 현저하게 변화한다 (Barral-Netto, et al. (1992) Science 257: 545-547). TGF-β1는 질환을 악화시키는 반면, TGF-β1 항체는 면역적으로 민감한 마우스에서 질환의 진행을 정지시킨다. 유전적으로 저항성인 마우스는 TGF-β1를 투여하면 리슈만 감염에 민감해진다.
세포외 기질 침착에 대한 TGF-β1의 현저한 효과가 보고되었고 (Rocco and Ziyadeh (1991) in Contemporary Issues in Nephrology v. 23, Hormones, autocoids and the kidney. ed. Jay Stein, Churchill Livingston, New York pp.391-410; Roberts, et al. (1988) Rec. Prog. Hormone Res. 44: 157-197), 세포외 기질 성분의 합성의 자극 및 분해의 억제를 포함한다. 사구체의 구조 및 여과 특성은 사구체간질 및 사구체막의 세포외 기질 조성에 의하여 크게 결정되기 때문에, TGF-β1이 신장에 현저한 효과를 갖는다는 것은 놀라운 것이 아니다. 증식성 사구체신염 (Border, et al. (1990) Kidney Int. 37: 689-695) 및 당뇨병성 신병증 (Mauer, et al. (1984) J. Clin. Invest. 74: 1143-1155)에서의 혈관간 기질의 축적은 질환의 명백하고 우세한 병리학적 특성이다. TGF-β1 수준은 인간 당뇨병성 사구체경화증 (진행성 신경병증)에서 상승되어 있다 (Yamamoto, et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. 90: 1814-1818). TGF-β1는 다수의 동물 모델에서 신장 섬유증의 발생의 중요한 매개체이다 (Phan, et al. (1990) Kidney Int. 37: 426; Okuda, et al. (1990) J. Clin. Invest. 86: 453). 래트에서 실험적으로 유도된 사구체신염의 억제를 TGF-β1에 대한 항혈청 (Border, et al. (1990) Nature 346: 371), 세포외 기질 단백질인, 데코린 (TGF-β1에 결합할 수 있음)에서 나타내었다 (Border, et al. (1992) Nature 360: 361-363).
지나치게 많은 TGF-β1는 피부 흉터-조직 형성을 야기한다. 래트의 상처의 치료의 경계부분으로 주사된 중화 TGF-β1 항체는 상처의 신장 강도 또는 상처 치유 속도를 방해하지 않고 흉터형성을 억제하는 것으로 나타났다 (Shah, et al. (1992) Lancet 339: 213-214). 동시에 혈관신생의 감소, 상처의 마크로파지 및 단구의 수 감소, 및 흉터 조직에서의 무질서한 콜라겐 섬유 침착의 양의 감소가 나타났다.
TGF-β1는 풍선 혈관성형술 후의 동맥의 세포외 기질의 침착 및 평활근 세포의 증식으로부터 유발된 동맥벽의 진행성 비후의 한 인자일 것이다. 재협착된 동맥의 직경은 이 비후에서는 90 % 감소할 수 있고, 직경의 감소의 대부분이 평활근 세포체 때문이라기보다 세포외 기질에 기인한 것이므로, 간단하게 광범위한 세포외 기질 침착을 감소시킴으로써 이러한 혈관을 50 % 정도 여는 것이 가능하다. TGF-β1 유전자로 생체내 형질감염된 손상되지 않은 돼지 동맥에서, TGF-β1 유전자 발현은 세포외 기질 합성 및 과다형성 (hyperplasia) 둘다와 관련되어 있다 (Nabel, et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 10759-10763). TGF-β1 유도된 과다형성은 PDGF-BB에 의하여 유도된 것만큼 광범위하지는 않지만, 세포외 기질은 TGF-β1 형질감염체가 더욱 광범위하다. 세포외 기질 침착은 이 유전자 전달 돼지 모델에서 FGF-1 (FGF의 분비된 형태) 유도된 과다형성과 관련되지 않는다 (Nabel (1993) Nature 362: 844-846).
종양에 의하여 생성된 TGF-β1가 유해할 수 있는 몇몇 유형의 암이 존재한다. MATLyLu 래트 전립선암 세포 (Steiner and Barrack (1992) Mol. Endocrinol 6: 15-25) 및 MCF-7 인간 유방암 세포 (Arteaga, et al. (1993) Cell Growth and Differ. 4: 193-201)는 마우스 TGF-β1를 발현하는 벡터로 형질감염시킨 후에 더욱 종양형성적이고 전이성이 되었다. TGF-β1는 인간 전립선 및 진행성 위암의 혈관신생, 전이 및 나쁜 예후와 관련되었다 (Wikstrom, P., et al. (1998) Prostate 37: 19-29; Saito, H. et al. (1999) Cancer 86: 1455-1462). 유방암에서, 나쁜 예후는 상승된 TGF-β와 관련되어 있고 (Dickson, et al. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84: 837-841; Kasid, et al. (1987) Cancer Res. 47: 5733-5738; Daly, et al. (1990) J. Cell Biochem. 43: 199-211; Barrett-Lee, et al. (1990) Br. J Cancer 61: 612-617; King, et al. (1989) J. Steroid Biochem. 34: 133-138; Welch, et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 7678-7682; Walker, et al. (1992) Eur. J. Cancer 238 : 641-644), 타목시펜 치료에 의한 TGF-β1 유도 (Butta, et al. (1992) Cancer Res.52: 4261-4264)는 유방암에 대한 타목시펜 치료의 실패와 관련되어 있다 (Thompson, et al.(1991) Br. J. Cancer 63: 609-614). 항 TGF-β1 항체는 비장 자연 살세포 활성의 증가와 관련되는 치료인 흉선제거 마우스에서의 MDA-231 인간 유방암 세포의 성장을 억제한다 (Arteaga, et al. (1993) J. Clin. Invest. 92: 2569-2576). 잠재 TGF-β1로 형질감염된 CHO 세포는 또한 누드 마우스에서 NK 활성 감소 및 종양 성장 증가를 나타낸다 (Wallick, et al. (1990) J. Exp. Med. 172: 1777-1784). 그러므로, 유방 종양에서 분비되는 TGF-β는 내분비 면역 억제를 야기할 수 있다. TGF-β1의 혈장 고농도는 진행성 유방암 환자에 대한 나쁜 예후의 지표로 나타났다 (Anscher, et al. (1993) N. Engl. J. Med. 328: 1592-1598). 고용량 화학치료 및 자가 골수 이식 전에 순환 TGF-β가 높은 환자는 간 정맥-폐쇄병 (50 % 이하의 사망율인 모든 환자의 15-50 %) 및 특발성 간질성 폐렴 (모든 환자의 40-60 %)의 위험이 높다. 이러한 발견의 의미는 1) TGF-β1의 상승된 혈장 수준이 고위험 환자에서 확인하기 위하여 사용될 수 있고, 2) TGF-β1의 감소가 유방암 환자의 이러한 통상의 치료의 이환율 및 사망율을 감소시킬 수 있다는 것이다.
다수의 악성 세포는 강력한 면역억제제인 전환 성장 인자-β (TGF-β)를 분비하고, 이는 TGF-β생성이 숙주 면역 감시로부터의 현저한 종양 이탈 기전을 나타낼 수 있다. 종양을 갖는 숙주에서의 파괴된 TGF-β신호를 갖는 백혈구 하위-집단을 정하여 암의 면역치료의 강력한 수단을 제공한다. T 세포의 파괴된 TGF-β 신호를 갖는 형질전환 동물 모델은 발현되는 림프종 종양인 EL4상에서 보통 치명적인 TGF-β을 근절할 수 있다 (Gorelik and Flavell,(2001) Nature Medicine 7 (10): 1118-1122). 종양 세포에서 TGF-β 분비를 하향 조절하여 숙주의 면역원성을 회복하고, 한편 TGF-β에 대한 T-세포 무감응은 분화 및 자가면역의 가속화를 야기할 수 있고, 이들의 요소는 내성화된 숙주에서 자기 항원-발현 종양을 박멸하기 위하여 필요할 수 있다. TGF-β의 면역억제 효과는 그의 CD4/CD8 T 세포 수에 기초한 예상되는 면역 반응 보다 낮은 HIV 환자의 하위집단과 관련되어 있다 (Garba, et al. J. Immunology (2002) 168 : 2247-2254). TGF-β 중화 항체는 배양에서의 효과를 역전시킬 수 있고, 이는 TGF-β 신호 억제제가 HIV 환자의 이 하위군에 존재하는 면역 억제를 역전시키는데 사용할 수 있다는 것을 나타낸다.
암형성의 초기 단계 중에, TGF-β1은 강력한 종양 억제제로서 작용할 수 있고 화학적 암예방제의 작용을 매개할 수 있다. 그러나, 악성 신생물의 발현 및 진행 중의 어느 시점에서, 미세환경에서의 생리활성 TGF-β의 출현과 함께 종양 세포는 TGF-β-의존성 성장 억제로부터 이탈하는 것으로 나타났다. TGF-β의 종양억제/종양 증진의 이중 역할은 각질세포의 TGF-β발현에 걸친 형질전환 시스템에서 가장 명확하게 설명되었다. 형질전환체는 양성 피부 병변의 형성에는 더욱 저항성인 반면, 형질전환체에서의 전이성 전환의 속도는 현격하게 증가되었다 (Cui, et al (1996) Cell 86 (4): 531-42). 원발성 종양의 악성 세포에 의한 TGF-β1의 생성은 종양 진행의 단계 진행에 따라서 증가하는 것으로 나타난다. 다수의 주요 상피 암의 연구는 인간 암에 의한 TGF-β의 생성 증가가 종양 진행 중 비교적 후기의 일로서 일어난다고 제시한다. 추가로, 이 종양-관련 TGF-β는 선택적인 장점을 갖는 종양 세포를 제공하고 종양 진행을 촉진한다. 세포/세포 및 세포/기질 상호작용에서의 TGF-β의 효과는 침윤 및 전이에 대한 높은 경향성을 야기한다. 종양-관련 TGF-β는 활성화된 림프구의 클론 확장의 강력한 억제제이기 때문에 면역 감시로부터 종양 세포를 이탈하도록 할 수 있다. TGF-β는 또한 안지오스타틴의 생성을 억제하는 것으로 나타났다. 방사선 치료 및 화학치료와 같은 암 치료 양식은 종양에서 활성화된 TGF-β 생성을 유도하고, 이로써 TGF-β 성장 억제 효과에 저항성인 악성 세포의 성장을 선택한다. 그러므로, 이러한 항암 치료는 위험을 증가시키고 높은 성장 및 침윤성인 종양의 발현을 빠르게 한다. 이러한 상황에서, TGF-β-매개 신호 전달을 표적으로 하는 제제는 매우 효과적인 치료 전략일 것이다. TGF-β에 대한 종양 세포의 저항성은 방사선 치료 및 화학치료의 세포독성 효과의 상당량을 무효로 하는 것으로 나타나고, 기질의 TGF-β의 치료-의존성 활성화는 미세환경을 종양 진행에 더욱 도움이 되도록 만들 수 있고, 섬유증을 야기하는 조직 손상에 기여하기 대문에 더욱 해로울 것이다. TGF-β 신호 전달 억제제의 개발은 진행된 암의 치료 단독에 또한 다른 치료법과 병행항 이로울 것이다.
화합물은 상기 화합물(들)을 상기 환자에게 투여하혀 암 및 다른 질환 상태의 치료를 필요로 하는 환자에서 TGF-β를 억제함으로써 TGF-β에 의하여 영향을 받는 암 및 다른 질환 상태의 치료에 유용할 것이다. TGF-β는 또한 죽상경화증 (T. A. McCaffrey: TGF-βs and TGF-β receptors in Atherosclerosis: Cytokine and Growth Factor Reviews 2000, 11, 103-114) 및 알츠하이머병 (Masliah, E.; Ho, G.; Wyss-Coray, T.: Functional Roleof TGF-β in Alzheimer's Disease Microvascular Injury: Lessons from Transgenic Mice: Neurochemistry International 2001,39, 393-400)에 유용할 것이다.
제약 조성물
본 발명의 조성물은 상기 TGF-β 길항제의 치료적 유효량이다. 조성물은 통상의 부형제, 희석제 또는 담체와 제제화되고, 정제로 압축되거나, 또는 편리한 경구 투여를 위하여 엘릭서제 또는 용액으로 제제화되거나, 근육내 정맥내 투여로 투여된다. 화합물을 경피로 투여할 수 있고, 지속 방출 투여 형태 등으로 제제화될 수 있다.
본 발명에 따른 인간 환자의 치료 방법은 TGF-β 길항제의 투여를 포함한다. TGF-β 길항제는 예를 들어 정제, 로젠지, 설하정, 사세트 (sachets), 교갑 (cachets), 엘릭서제, 겔, 현탁액, 에어로솔, 연고 (예를 들어, 적당한 베이스 중의 활성 화합물 1 내지 10 중량% 함유), 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 생리학상 허용되는 매질 중의 주사용 용액 및 현탁액, 및 주사용 용액을 제조하기 위한 지지체로 흡착된 무균 포장 분말의 형태로, 경구 및 직장 경로로, 국소적으로, 비경구적으로, 예를 들어 주사 또는 지속적 또는 불연속적 동맥-내 주입으로 투여할 수 있는 제제로 제제화하였다. 본 목적을 위하여 이롭게, 조성물을 바람직하게는 각 투여 단위가 약 5 내지 약 500 mg (비경구 또는 흡입 투여의 경우 약 5 내지 50 mg, 및 경구 또는 직장 투여의 경우 약 25 내지 500 mg) 화합물을 함유하는 투여 단위 형태로 제공할 수 있다. 1일 당 유효 성분 약 0.5 내지 약 300 mg/kg, 바람직하게는 0.5 내지 20 mg/kg의 용량을 투여할 수 있지만, 당연히 실제로 투여될 화합물의 양은 치료 조건, 투여될 화합물의 선택 및 투여 경로의 선택을 포함하는 치료 조건을 포함하는 모든 관련된 환경의 관점에서 의사에 의하여 정해질 것이라는 것을 쉽게 이해할 것이고, 그러므로 상기 바람직한 용량 범위는 결코 본 발명의 범위를 한정하려는 의도가 아니라는 것을 이해할 것이다.
TGF-β 길항제의 개별 투여에 유용한 제제는 일반적으로 담체와 혼합되거나 담체로 희석되거나, 캡슐, 사세트, 교갑, 종이 또는 다른 용기 형태로 또는 1회용 용기, 예를 들어 앰플에 의하여 둘러싸이거나 캡슐화된, 본원에 기재된 화합물로부터 선택된 1종 이상의 화합물로 보통 이루어질 것이다. 담체 또는 희석제는 활성 치료 물질을 위한 비히클, 부형제 또는 매질로 작용하는 고체, 반-고체 또는 액체 물질일 수 있다. 본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 희석제 또는 담체의 예는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 액체 파라핀, 백색 연질 파라핀, 카올린, 발연 이산화규소, 미세결정성 셀룰로오스, 칼슘 실리케이트, 실리카, 폴리비닐피롤리돈, 세토스테아릴 알코올, 전분, 개질 전분, 아카시아 검, 칼슘 포스페이트, 코코아 버터, 에톡실화 에스테르, 테오브로마 오일 (oil of theobroma), 땅콩 기름, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 시럽, 메틸 셀룰로오스, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 에틸 락테이트, 메틸 및 프로필 히드록시벤조에이트, 소르비탄 트리올레에이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트 및 올레일 알코올 및 추진제, 예를 들어 트리클로로모노플루오로메탄, 디클로로디플루오로메탄 및 디클로로테트라플루오로에탄을 포함한다. 정제의 경우에, 타정기의 다이스 (dies) 및 펀치에 분말 성분이 달라붙고 결합하는 것을 방지하기 위하여 활택제를 혼입할 수 있다. 상기 목적을 위하여 예를 들어 알루미늄, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 탈크 또는 광유 (mineral oil)를 사용할 수 있다.
본 발명의 바람직한 제약 형태는 캡슐, 정제, 좌제, 주사용 용액, 크림 및 연고이다. 에어로솔과 같은 흡입 적용, 주사 및 경구 섭취에 대한 제제가 특히 바람직하다.
Claims (4)
- 하기 화학식 II의 화합물, 및 그의 제약학상 허용되는 염.<화학식 II>
- 2-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-[6-아미도-퀴놀린-4-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 및 그의 제약학상 허용되는 염인 화합물.
- 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물을 제약학상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 제제.
- 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물의 치료적 유효량을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법.
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