EA008387B1 - Хинолинилпирролопиразолы - Google Patents
Хинолинилпирролопиразолы Download PDFInfo
- Publication number
- EA008387B1 EA008387B1 EA200500859A EA200500859A EA008387B1 EA 008387 B1 EA008387 B1 EA 008387B1 EA 200500859 A EA200500859 A EA 200500859A EA 200500859 A EA200500859 A EA 200500859A EA 008387 B1 EA008387 B1 EA 008387B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- tgf
- mixture
- tumor
- cells
- mmol
- Prior art date
Links
- RAFDNHHMCKZGCT-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolo[3,2-c]pyrazol-3-ylquinoline Chemical class C1=CC=CC2=NC(C3=C4N=CC=C4N=N3)=CC=C21 RAFDNHHMCKZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 3
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 95
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 94
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical group C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 92
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 12
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 11
- -1 6-methylpyridin-2-yl Chemical group 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 6
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 4
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 230000000893 fibroproliferative effect Effects 0.000 description 4
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 4
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150084750 1 gene Proteins 0.000 description 2
- OVXLJRAMLSVJIP-UHFFFAOYSA-N 1-[[2-(6-bromoquinolin-4-yl)-1-(6-methylpyridin-2-yl)ethylidene]amino]pyrrolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=CC(C(CC=2C3=CC(Br)=CC=C3N=CC=2)=NN2C(CCC2)=O)=N1 OVXLJRAMLSVJIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFFIDZXUXFLSSR-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-N-[2-(4-methylpentan-2-yl)-3-thienyl]-3-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound S1C=CC(NC(=O)C=2C(=NN(C)C=2)C(F)(F)F)=C1C(C)CC(C)C PFFIDZXUXFLSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJWSUIBCCYEGBN-UHFFFAOYSA-N 2-(6-bromoquinolin-4-yl)-1-(6-methylpyridin-2-yl)ethanone Chemical compound CC1=CC=CC(C(=O)CC=2C3=CC(Br)=CC=C3N=CC=2)=N1 RJWSUIBCCYEGBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTBGTMHQBJAGGL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)quinolin-7-yl]oxyethanol Chemical compound C=1C=NC2=CC(OCCO)=CC=C2C=1C1=C2CCCN2N=C1C1=CC=CC=N1 PTBGTMHQBJAGGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJBCSMYAHPXGJA-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]quinoline Chemical compound CC1=CC=CC(C=2C(=C3CCCN3N=2)C=2C3=CC(Br)=CC=C3N=CC=2)=N1 BJBCSMYAHPXGJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBZQSJLYRMZRSZ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-methylquinoline Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(C)=CC=NC2=C1 XBZQSJLYRMZRSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 2
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005735 TGF-beta receptors Proteins 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 102000016715 Transforming Growth Factor beta Receptors Human genes 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CYWIZMOZBTXFIL-UHFFFAOYSA-N methyl 6-methylpyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C)=N1 CYWIZMOZBTXFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- NYPFNJOTVWTWAF-UHFFFAOYSA-N (2-oxopyrrolidin-1-yl)azanium;chloride Chemical compound Cl.NN1CCCC1=O NYPFNJOTVWTWAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHPLXZDRNSGYSK-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-pyrazol-5-yl)quinoline Chemical compound N1N=CC=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 FHPLXZDRNSGYSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCUOLJOTJRUDIZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethoxy)oxane Chemical compound BrCCOC1CCCCO1 GCUOLJOTJRUDIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHLVSLOZUHKNMQ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)quinolin-7-yl]oxyethyl]morpholine Chemical compound C=1C=C2C(C=3C(=NN4CCCC4=3)C=3N=CC=CC=3)=CC=NC2=CC=1OCCN1CCOCC1 IHLVSLOZUHKNMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 4-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1 WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTUUGSGSUZRPRV-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=N1 LTUUGSGSUZRPRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTDBNUUEVVEJDL-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(oxan-2-yloxy)ethoxy]-4-(2-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)quinoline Chemical compound C1CCCOC1OCCOC(C=C1N=CC=2)=CC=C1C=2C1=C2CCCN2N=C1C1=CC=CC=N1 KTDBNUUEVVEJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100135798 Caenorhabditis elegans pcp-1 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000029147 Collagen-vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000089 Cyclic olefin copolymer Polymers 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 201000003066 Diffuse Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014954 Eosinophilic fasciitis Diseases 0.000 description 1
- PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N Ethyl methanesulfonate Chemical compound CCOS(C)(=O)=O PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 102100039121 Histone-lysine N-methyltransferase MECOM Human genes 0.000 description 1
- 101001033728 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase MECOM Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100023482 Mitogen-activated protein kinase 14 Human genes 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 208000002158 Proliferative Vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- 206010039580 Scar Diseases 0.000 description 1
- 241000030366 Scorpidinae Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 102100033456 TGF-beta receptor type-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710084191 TGF-beta receptor type-1 Proteins 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006474 Theobroma bicolor Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- FYJKEHKQUPSJDH-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;potassium Chemical compound [K].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FYJKEHKQUPSJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- ZDNICFYNWASODE-UHFFFAOYSA-N chembl260147 Chemical compound C=1C=NC2=CC(O)=CC=C2C=1C1=C2CCCN2N=C1C1=CC=CC=N1 ZDNICFYNWASODE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005034 decoration Methods 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000002989 hepatic vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYUBAZVUCQOMKF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]quinoline-6-carboxylate Chemical compound C12=CC(C(=O)OC)=CC=C2N=CC=C1C1=C2CCCN2N=C1C1=CC=CC(C)=N1 PYUBAZVUCQOMKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- XSRWQTDEIOHXSL-UHFFFAOYSA-N methyl quinoline-6-carboxylate Chemical compound N1=CC=CC2=CC(C(=O)OC)=CC=C21 XSRWQTDEIOHXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000021971 neovascular inflammatory vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 201000008171 proliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000006785 proliferative vitreoretinopathy Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000004289 pyrazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000026267 regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 230000023723 regulation of transforming growth factor-beta secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000009131 signaling function Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical class [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000583 toxicological profile Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011820 transgenic animal model Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Virology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Соединение формулы IIи его фармацевтически приемлемые соли и способ лечения рака посредством введения указанного соединения пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым соединениям хинолинилпиразола и к их использованию в качестве фармацевтических средств, в частности к их использованию в качестве ингибиторов ТФР-бета сигнальной трансдукции.
Предшествующий уровень техники
Полипептиды трансформирующего фактора роста-бета (ТФР-бета) (ТФР-β) регулируют рост, дифференцировку и генную экспрессию во многих типах клеток. Первый полипептид из данного семейства, который был охарактеризован, ТФР-βΙ, имеет две идентичные субъединицы из 112 аминокислот, которые ковалентно связаны. ТФР-β 1 представляет собой высоко консервативный белок с единственным аминокислотным различием, отличающим человеческую последовательность от мышиной. Существует два других члена генного семейства ТФР-β, которые экспрессируются в млекопитающих. ТФР-βΣ представляет собой 71% гомолог ТФР-βΙ (бе МагИи, е! а1. (1987) ЕМВО 1. 6:3673-3677), тогда как ТФР-|13 является 80% гомологом ТФР-β 1 (Оегуиск, е! а1. (1988) ЕМВО 1. 7:3737-3743). Структурные характеристики ТФР-β 1, определенные ядерным магнитным резонансом (Агсйег, е! а1. (1993) Вюсйет1к!гу 32:11641171), соответствуют кристаллической структуре ТФР-βΣ (Оаорш, е! а1. (1992) 8с1еисе 257:369-374; 8сй1ииеддег аиб Сги!!ег (1992) Ыа!иге 358:430-434).
Существуют по меньшей мере три различных внеклеточных ТФР-β рецептора, тип I, II и III, которые вовлечены в биологические функции ТФР-β 1, -β2 и -β3 (для ознакомления см. Оегуиск (1994) ΊΊΒ8 19:548-553 и Маккадие (1990) Аии. Кее. Се11 Βίο1. 6:597-641). Рецепторы типа I и типа II представляют собой трансмембранные серин/треонинкиназы, которые в присутствии ТФР-β формируют гетеромерный сигнальный комплекс (^гаиа, е! а1. (1992) Се11 71:1003-1014).
Механизм активации гетеромерного сигнального комплекса на поверхности клетки был объяснен (^гаиа, е! а1. (1994) Ыа!иге 370:341-347). Сначала ТФР-β связывает рецептор типа II, который представляет собой конститутивно активную трансмембранную серин/треонинкиназу. Рецептор типа I затем рекрутируется в комплекс, фосфорилируется на С8 домене и активируется для фосфорилирования находящихся далее по последовательности сигнальных компонентов (например, 8шаб белков), чтобы инициировать внутриклеточный сигнальный каскад. Конститутивно активный рецептор типа I (Τ204Ό мутант), как было показано, эффективно преобразовывает реакцию ТФР-β, таким образом, обходя потребность в ТФР-β и рецепторе типа II (\У|екег е! а1. (1995) ЕМВО 1. 14:2199-2208). Хотя никакой сигнальной функции для рецептора типа III не было открыто, он увеличивает сродство ТФР-βΣ к рецептору типа II, делая его, по существу, равносильным ТФР-β 1 и ТФР-|13 (Ьорех-СакШак, е! а1. (1993) Се11 73:1435-1444).
В сосудистых эндотелиальных клетках рецептор типа III отсутствует. Вместо него эндотелиальные клетки экспрессируют структурно родственный белок, названный эндоглином (СйеИе!/, е! а1. (1992) 1. Вю1. Сйеш. 267:19027-19030), который связывает только ТФР-β 1 и ТФР-|13 с высоким сродством. Таким образом, относительная эффективность ТФР-β отражает тип рецепторов, экспрессируемых в клеточной системе и системе органа. Кроме регулирования компонентов в многофакторном сигнальном пути, распределение синтеза полипептидов ТФР-β также воздействует на физиологическую функцию. Распределение ТФР-βΣ и ТФР-|13 является более ограниченным (Оегуиск, е! а1. (1988) ЕМВО 1. 7:3737-3743) по сравнению с ТФР-β 1, например, ТФР-|13 ограничен тканями мезенхимальной природы, тогда как ТФР-β 1 присутствует как в тканях мезенхимальной, так и эпителиальной природы.
ТФР-β 1 представляет собой многофункциональный цитокин, играющий большую роль в заживлении тканей. Высокие концентрации ТФР-β 1 доставляются к поврежденному участку гранулами тромбоцитов (Акко1аи аиб 8роги (1986) 1. Се11 Вю1. 102:1217-1223). ТФР-β 1 инициирует серии событий, которые содействуют заживлению, включая хемотаксис клеток, таких как лейкоциты, моноциты и фибробласты, и регуляцию факторов роста и цитокинов, вовлеченных в ангиогенез, деление клеток, связанное с заживлением тканей и воспалительные реакции. ТФР-β 1 также стимулирует синтез компонентов внеклеточного матрикса (КоЬейк, е! а1. (1986) Ргос. №111. Асаб. 8ск И8А 83:4167-4171; 8роги, е! а1. (1983) 8с1еисе 219:1329-1330; Маккадие (1987) Се11 49:437-438), и наиболее существенным для понимания патофизиологии ТФР-β 1 является то, что ТФР-β 1 саморегулирует свой собственный синтез (К1т, е! а1. (1989) 1. Вю1. Сйеш. 264:7041-7045).
Описанные здесь соединения могут также показывать другую киназную активность, такую как ингибирование р38 киназы и/или ингибирование КОК. (УЕСЕК2) киназы. Методы определения такой киназной активности известны из уровня техники, и специалист в данной области будет способен протестировать описанные соединения на такую активность.
Сущность изобретения
Раскрываемое изобретение относится к селективному соединению формулы II
- 1 008387
2-(6-метилпиридин-2-ил)-3 -[6-амидохинолин-4-ил] -5,6-дигидро-4Н-пирроло [ 1,2-Ь]пиразол и его фармацевтически приемлемым солям.
Вышеуказанное соединение, в общем, описано и заявлено в заявке на изобретение РСТ/Л8 02/11884, поданной 13 мая 2002 г., для которой испрошен приоритет по заявке на патент США υ.δ.δ.Ν. 60/293464, поданной 24 мая 2001 г., и включается здесь посредством ссылки. Вышеуказанное соединение было выбрано ввиду того, что обладает удивительно превосходным токсикологическим профилем по сравнению с соединениями, конкретно описанными в цитируемой выше заявке.
Детальное описание изобретения
Термин эффективное количество, используемый в эффективном количестве соединения формулы I, например, относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое способно ингибировать ТФР-бета.
Термин мкМ относится к микромолярной размерности.
Используемые здесь общие химические термины имеют свои обычные значения.
В схемах синтеза и примерах использованы следующие сокращения:
ДМФА относится к диметилформамиду,
ТГФ относится к тетрагидро фурану,
М§ относится к мезилу, который представляет собой метилсульфонил,
ТГП относится к тетрагидропирану.
Описанные здесь соединения можно получить в соответствии со следующими схемами и примерами. Примеры никоим образом не следует понимать как ограничивающие, поскольку они представляют собой иллюстрацию получения указанных соединений.
Следующая ниже схема иллюстрирует получение соединения формулы I.
Схема I
(А>
Следующая ниже схема иллюстрирует получение соединения формулы II.
-2008387
Схема II
Следующие ниже примеры дополнительно иллюстрируют получение соединений по данному изобретению, как схематично показано на схемах I и II.
Пример 1. Получение 7-(2-морфолин-4-илэтокси)-4-(2-пиридин-2-ил-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-Ь] пиразол-3 -ил)хино лина.
A. Получение 4-(2-пиридин-2-ил-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-3-ил)-7-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси] хинолина.
В течение 4 ч нагревают 4-(2-пиридин-2-ил-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-3-ил)хинолин-7ол (376 мг, 1,146 ммоль), карбонат цезия (826 мг, 2,54 ммоль) и 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пиран (380 мкл, 2,52 ммоль) в ДМФА (5 мл) при 120°С. Гасят реакцию насыщенным раствором хлорида натрия и затем экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. Реакционную смесь очищают на колонке с силикагелем, элюируя градиентом от дихлорметана до смеси 10% метанола в дихлометане, получая желаемое промежуточное соединение, указанное в подзаголовке, в виде желтого маслянистого вещества (424 мг, 81%). МС (Е§+) ш/е 457,0 (М+1).
B. Получение 2-[4-(2-пиридин-2-ил-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-3-ил)хинолин-7- илокси]этанола.
Нагревают раствор 4-(2-пиридин-2-ил-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-3-ил)-7-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]хинолина (421 мг, 0,92 ммоль) в смеси уксусная кислота:тетрагидрофуран: вода (4:2:1) (20 мл). Растворитель удаляют под вакуумом и остаток снова растворяют в смеси хлороформ:изопропил (3:1). Органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и сушат над сульфатом натрия. Концентрируют под вакуумом. Остаток является достаточно чистым для следующей стадии в схеме (425 мг, 100%). МС (Е§+) ш/е 373,1 (М+1).
C. Получение 2-[4-(2-пиридин-2-ил-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-3-ил)хинолин-7-илокси] этилового эфира метансульфоновой кислоты.
В течение 2 ч перемешивают раствор 2-[4-(2-пиридин-2-ил-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол3-ил)хинолин-7-илокси]этанола (293 мг, 0,78 ммоль) и метансульфонилхлорида (68 мкл, 0,81 мл) в сухом пиридине (5 мл). Пиридин удаляют под вакуумом и повторно растворяют остаток в хлороформе. Органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и сушат над сульфатом натрия, получая желаемое промежуточное соединение, указанное в подзаголовке, в виде белого пенообразного вещества (425 мг, 100%). МС (Е§+) ш/е 451,1 (М+1).
ϋ. Получение 7-(2-морфолин-4-илэтокси)-4-(2-пиридин-2-ил-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-Ь]пиразо л-3 -ил)хино лина.
Нагревают 2-(4-(2-пиридин-2-ил-5,6-дигидро-4Н-пирроло [ 1,2-Ь]пиразол-3 -ил)хинолин-7-илокси] этиловый эфир метансульфоновой кислоты (87 мг, 0,19 ммоль) с морфолином (1 мл) при 50°С в течение 4 ч. Морфолин удаляют лод вакуумом и затем продукт экстрагируют смесью изопропиловый спирт:хлороформ (1:3). Органический слой промывают хлоридом натрия и сушат над сульфатом натрия. Концентрируют под вакуумом, получая желаемый указанный в заголовке продукт в виде светло-желтого твердого вещества (83 мг, 100%). МС (Е8+) ш/е 442,0 (М+1).
Пример 2. Получение 2-(6-метилпиридин-2-ил)-3-[6-амидохинолин-4-ил]-5,6-дигидро-4Н-пирроло [1,2-Ь]пиразола.
A. Получение 6-бром-4-метилхинолина.
Перемешивают раствор 4-бромфениламина (1 экв.) в 1,4-диоксане и охлаждают примерно до 12°С. Медленно добавляют серную кислоту (2 экв.) и кипятят с обратным холодильником. По каплям добавляют метилвинилкетон (1,5 экв.) в раствор, кипящий при температуре флегмообразования. Нагревают раствор в течение 1 ч после завершения добавления. Реакционный раствор выпаривают до сухого состояния и остаток растворяют в метиленхлориде. Доводят рН раствора, до 8 1М раствором карбоната натрия и три раза экстрагируют водой. Остаток подвергают хроматографии на 8Ю2 (70/30 гексан/ этилацетат), получая желаемое промежуточное соединение, указанное в подзаголовке. МС (Е8 ) ш/е = 158,2 (М+1).
B. Получение метилового эфира 6-метилпиридин-2-карбоновой кислоты.
Суспендируют 6-метилпиридин-2-карбоновую кислоту (10 г, 72,9 ммоль) в метиленхлориде (200 мл). Охлаждают до 0°С. Добавляют метанол (10 мл), 4-диметиламинопиридин (11,6 г, 94,8 ммоль) и 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (ΕΌΟ) (18,2 г, 94,8 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч, промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Смесь фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на 8Ю2 (50% этилацетат/гексан), получая желаемое промежуточное соединение, указанное в подзаголовке, 9,66 г (92%) в виде бесцветной жидкости.
!Н ЯМР (СОС13) δ 7,93-7,88 (м, 1Н), 7,75-7,7 (м, 1Н), 7,35-7,3 (м, 1Н), 4,00 (с, ЗН), 2,60 (с, ЗН).
C. Получение 2-(6-бромхинолин-4-ил)-1 -(6-метилпиридин-2-ил)этанона.
6-Бром-4-метилхинолин (38,5 г, 153 ммоль) растворяют в 600 мл сухого ТГФ. Охлаждают до -70°С и обрабатывают, добавляя по каплям 0,5М гексаметилдисилазан калия (ΚΝ(8ίΜε3)2 (400 мл, 200 ммоль) в течение 2 ч, в то же время поддерживая температуру ниже -65°С. Полученный в результате раствор перемешивают при -70°С в течение 1 ч и по каплям добавляют раствор метилового эфира 6-метилпиридин2-карбоновой кислоты (27,2, 180 ммоль) в 100 мл сухого ТГФ в течение 15 мин. В ходе добавления смесь меняет цвет от темно-красного до горохово-зеленого, и образуется осадок. Смесь перемешивают при -70°С в течение 2 ч, затем дают нагреться до комнатной температуры при перемешивании в течение 5 ч. Смесь охлаждают, затем гасят 12н. НС1 до рН=1. Повышают рН до 9 твердым карбонатом калия. Сливают раствор с твердого вещества и дважды экстрагируют 200 мл этилацетата. Органические экстракты объединяют, промывают водой и сушат над карбонатом калия. Твердое вещество перемешивают в смеси 200 мл воды и 200 мл этилацетата и обрабатывают дополнительным количеством карбоната калия. Органическую часть отделяют и сушат с предшествующими экстрактами этилацетата. Раствор концентрируют под вакуумом до темного маслянистого вещества. Маслянистое вещество пропускают через 300 мл слой силикагеля с метиленхлоридом и затем с этилацетатом. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют под вакуумом, получая маслянистое вещество цвета янтаря. Смывают маслянистое вещество со стенок колбы метиленхлоридом, затем разбавляют гексаном, вращая колбу, в результате получая 38,5 г (73,8%) желаемого указанного в подзаголовке промежуточного соединения в виде твердого желтого вещества.
МС (Е8) ш/е = 341 (М+1).
Ό. Получение 1-[2-(6-бромхинолин-4-ил)-1-(6-метилпиридин-2-ил)этилиденамино]пирролидин-2она.
Перемешивают смесь 2-(6-бромхинолин-4-ил)-1-(6-метилпиридин-2-ил)этанона (38,5 г, 113 ммоль) и 1-аминопирролидинон гидрохлорида (20 г, 147 ммоль) в 115 мл пиридина при комнатной температуре в течение 10 ч. Добавляют примерно 50 г 4 А неактивированных молекулярных сит. Продолжают перемешивание в течение дополнительных 13 ч, добавляют 10-15 г силикагеля и фильтруют смесь через 50 г слой силикагеля. Элюируют слой силикагеля 3 л этилацетата. Объединяют фильтраты и концентрируют под вакуумом. Фильтрованием собирают гидразоновый осадок и сушат отсасыванием, получая 33,3 г (69,7%) желаемого указанного в подзаголовке промежуточного соединения в виде твердого грязнобелого вещества.
-4008387
МС (Е§+) ш/е = 423 (М+1).
Е. Получение 6-бром-4-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-3-ил] хинолина.
К смеси (1,2 экв.) карбоната цезия и 1-[2-(6-бромхинолин-4-ил)-1-(6-метилпиридин-2-ил) этилиденамино]пирролидин-2-она (33,3 г, 78,7 ммоль) добавляют 300 мл сухого Ν,Ν-диметилформамида. Смесь перемешивают в течение 20 ч при 100°С. Смесь может стать темной в ходе реакции. Удаляют Ν,Ν-диметилформамид под вакуумом. Остаток распределяют между водой и метиленхлоридом. Водную часть экстрагируют дополнительным количеством метиленхлорида. Органические растворы фильтруют через 300 мл слой силикагеля, элюируя смесью 1,5 л метиленхлорида, 1,5 л этилацетата и 1,5 л ацетона. Объединяют соответствующие фракции и концентрируют под вакуумом. Фильтрованием собирают полученный в результате осадок, получая 22,7 г (71,2%) желаемого указанного в подзаголовке промежуточного соединения в виде твердого грязно-белого вещества.
МС (Е§+) = 405 (М+1).
Е. Получение метилового эфира 4-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-Ь] пиразол-3 -ил]хинолин-6-карбоновой кислоты.
К смеси ацетата натрия (19 г, 230 ммоль) и палладиевого катализатора [1,1'-бис (дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П), комплекс с дихлорметаном, (1:1) (850 мг, 1,04 ммоль) в 130 мл метанола добавляют 6-бром-4-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол3-ил]хинолин (22,7 г, 45 ммоль). Смесь помещают в атмосферу монооксида углерода под давлением 50 фунт/кв.дюйм, перемешивают при нагревании до 90°С в течение 1 ч и с постоянной загрузкой дополнительного количества монооксида углерода. Смеси дают охладиться в течение 8 ч, снова загружают монооксид углерода и нагревают до 90°С. Давление может возрасти примерно до 75 фунт/кв.дюйм. Реакция завершается примерно за час, когда давление становится постоянным, и ТСХ (1:1 толуол/ацетон) показывает отсутствие остаточного бромида. Смесь распределяют между метиленхлоридом (600 мл) и водой (1 л). Водную часть экстрагируют дополнительной порцией метиленхлорида (400 мл). Органический раствор фильтруют через 300 мл слой силикагеля и промывают смесью 500 мл метиленхлорида, 1200 мл этилацетата и 1500 мл ацетона. Сливают ацетоновую часть. Объединяют соответствующие фракции и концентрируют, получая 18,8 г (87,4%) желаемого указанного в подзаголовке промежуточного соединения в виде розового порошка.
МС (Е§+) = 385 (М+1).
О. Получение 2-(6-метилпиридин-2-ил)-3-[6-амидохинолин-4-ил]-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-Ь] пиразола.
Нагревают смесь метилового эфира 4-[2-(6-метилпиридин-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2Ь]пиразол-3-ил]хинолин-6-карбоновой кислоты в 60 мл 7н. аммиака в метаноле до 90°С в сосуде из нержавеющей стали для работы под давлением в течение 66 ч. Давление будет возрастать примерно до 80 фунт/кв.дюйм. Поддерживают давление в течение реакции. Сосуд охлаждают и концентрируют коричневую смесь под вакуумом. Очищают оставшееся твердое вещество на двух 12 г картриджах Вссй-Рак. соединенных последовательно, элюируя ацетоном. Объединяют соответствующие фракции и концентрируют под вакуумом. Суспендируют полученное в результате желтовато-белое вещество в метиленхлориде, разбавляют гексаном и фильтруют. Собирают твердое грязно-белое вещество, получая 1,104 г (63,8%) желаемого указанного в заголовке продукта.
МС (Е§+) = 370 (М+1).
Описанные здесь соединения тестировали с помощью следующих протоколов ингибирования ТФРβ, как описано ниже в описании протокола.
Очистка ΤΦΡ-β рецептора I и киназные реакции ΐη νΐίΐΌ
Для ΤΦΡ-β рецепторов типа I (ΚΙΤ204ϋ):
6Χ-ΗΙ8 меченный цитоплазматический киназный домен каждого рецептора экспрессируют и очищают от лизатов клеток насекомых 8Г9. как кратко описано ниже.
Клеточный дебрис после 48-72 ч инфицирования лизируют в буфере для лизиса (ЬВ: 50 мМ Трис рН 7,5, 150 мМ №С1, 50 мМ ΝηΡ. 0,5% ΝΡ40 с только что добавленным 20 мМ β-меркаптоэтанолом, 10 мМ имидазола, 1 мМ РМ8Е, IX не содержащий ЭДТУ полный ингибитор протеазы (Воейпидет МаппΙιείπι).
Клеточные лизаты очищают центрифугированием и 0,45 мкМ фильтруют перед очисткой Νί/ΝΤΑ афинной хроматографией (Сйадеи).
-5008387
Хроматографический протокол
Уравновешивают 10 КО ЬВ, загружают образец, промывают 10 КО буфера ΒΙΡΑ (50 мМ Трис рН 7,5, 150 мМ №1С1. 1% ΝΡ40, 1 мМ ЭДТУ, 0,25% деоксихолата натрия, добавляют свежий 20 мМ βмеркаптоэтанол, 1 мМ РМ8Р), промывают 10 КО ЬВ, промывают 10 КО 1Х КВ (50 мМ Трис рН 7,5, 150 мМ №С1, 4 мМ МдС12, 1 мМ №1Р, 2 мМ β-меркаптоэтанол), элюируют линейным градиентом 1Х КВ, содержащим 200 мМ имидазола.
Оба фермента имели чистоту примерно 90% и обладали активностью аутофосфорилирования.
Реакционные смеси: 170-200 нМ фермента в 1Х КВ, серии разбавления соединения в 1Х КВ/16% ДМСО (от 20 мкМ до 1 нМ конечной концентрации с 4% конечной концентрации ДМСО), реакцию начинают, добавляя АТФ смесь (конечные концентрации 4 мкМ АТФ/1 мкКи 33Р-у-АТФ) в 1Х КВ.
Реакционные смеси инкубировали при 30°С в течение 1 ч. Реакции останавливали и проводили количественную оценку, используя стандартное ТСА/В8А осаждение на фильтровальных пластинах Μί11ίроге РВ из стекловолокна и жидкостный сцинтилляционный счетчик М1стоВе1а 1ЕТ.
Описанные здесь соединения ингибируют киназный домен рецептора ТФР-β типа I (ΒΙΤ204Ό) со значениями ИК50 <20 мкМ, в то же время показывая меньшую токсичность ίη νίνο по сравнению со структурно родственными соединениями, которые описаны в РСТ заявке на патент РСТ/И8 02/11884, идентифицированной выше.
Состояния характеризующиеся увеличенной активностью ТФР-β включают состояния, в которых синтез ТФР-β стимулируется таким образом, что ТФР-β присутствует при повышенных уровнях, или в которых латентный белок ТФР-β нежелательно активирован или конвертирован в активный белок ТФРβ, или в которых ТФР-β рецептор активирован, или в которых ТФР-β белок показывает увеличенное связывание с клетками или внеклеточным матриксом на патологических участках. Таким образом, в любом случае увеличенная активность относится к любому состоянию, в котором биологическая активность ТФР-β является нежелательно высокой, независимо от причины.
Ряд болезней связан с сверхпродукцией ТФР-β 1. Ингибиторы внутриклеточного сигнального пути ТФР-β являются применимыми для терапии фибрознопролиферативных заболеваний. Конкретно, фибрознопролиферативные заболевания включают заболевания почек, связанные с неконтролируемой активностью ТФР-β и избыточным фиброзом, включая гломерулонефрит (ΟΝ), такой как мезангиальнопролиферативный ΟΝ, иммунный ΟΝ и ΟΝ с полулуниями. Другие почечные состояния включают диабетическую нефропатию, почечный интерстициальный фиброз, почечный фиброз у пациентов с трансплантатом, получающих циклоспорин, и вызванную ВИЧ нефропатию. Коллагеновые сосудистые заболевания включают прогрессирующий системный склероз, полимиозит, склеродерму, дерматомиозит, эозинофильный фасцит, кольцевидную склеродерму или состояния, связанные с возникновением синдрома Рейно. Фиброзы легкого в результате избыточной активности ТФР-β включают респираторный дистресс-синдром взрослых, идиопатический легочный фиброз и интерстициальный легочный фиброз, часто связанный с аутоиммунными расстройствами, такими как системная эритематозная волчанка и склеродерма, химическим контактом или аллергией. Другим аутоиммунным заболеванием, связанным с фибропролиферативными характеристиками, является ревматоидный артрит.
Связанные с фибропролиферативным состоянием заболевания глаз, включающие хирургическое лечение отслоения сетчатки, сопровождающейся пролиферативной витреоретинопатией, удаление катаракты с имплантацией внутриглазной линзы и последствия дренирования при хирургии глаукомы, связаны с сверхпродукцией ТФР-β 1.
Фиброзные заболевания, связанные со сверхпродукцией ТФР-β 1 можно разделить на хронические состояния, такие как фиброз почки, легкого и печени, и более острые состояния, такие как рубцевание кожи и рестеноз (СйатЬейаш, 1. Сагбюуазси1аг Эгид Веν^еνз, 19 (4):329-344). Синтез и секреция ТФР-β 1 клетками опухоли также может вести к подавлению иммунного ответа, как отмечается у пациентов с агрессивной опухолью головного мозга или молочной железы (Айеада, е1 а1. (1993) 1. С1ш. БкезР 92:2569-2576). Течение лейшманиоза у мышей резко изменяется с помощью ТФР-β 1 (Ватта1-№йо, е1 а1. (1992) 8с1епсе 257:545-547). ТФР-β 1 обостряет течение болезни, тогда как антитела ТФР-β 1 останавливают развитие болезни у генетически восприимчивых мышей. Генетически устойчивые мыши становятся восприимчивыми к лейшманиозу при введении ТФР-β 1.
Был сделан обзор сильного воздействия ТФР-β 1 на осаждение внеклеточного матрикса (Воссо апб 21уабей (1991) ίη СоШетротату 1ззиез ίη №рйто1оду, ν. 23, Ногтопез, аи!осо1бз апб ктбпеу, еб. 1ау 81еш, СйитсЫЙ ЬМпдзФп, Νο\ν Уотк рр.391-410; ВоЬейз, е1 а1. (1988) Вес. Ргод. Ногтопе Вез. 44:157-197), и оно включает в себя стимуляцию синтеза и ингибирование распада компонентов внеклеточного матрикса. Поскольку структура и фильтрационные свойства гломерул в значительной степени определяются составом внеклеточного матрикса мезангия и гломерулярной мембраны, неудивительно, что ТФР-β 1 оказывает сильное воздействие на почку. Накопление мезангиального матрикса при пролиферативном гломерулонефрите (Вогбег, е1 а1. (1990) К1бпеу 1п1. 37:689-695) и диабетической нефропатии (Маиег, е1 а1. (1984) 1. С11п. 1пуез1. 74:1143-1155) является четкой и доминирующей патологической особенностью
- 6 008387 данных заболеваний. Уровни ТФР-βΙ являются повышенными при диабетическом гломерулосклерозе у человека (прогрессирующая нейропатия) (УататоЮ. с1 а1. (1993) Ргос. №11. Асаб. 8ск 90:1814-1818). ТФР-βΙ является важным посредником в генезисе почечного фиброза в ряде экспериментальных моделей на животных (Рйаи. е1 а1. (1990) К1биеу Ιηΐ. 37:426; Окиба. е1 а1. (1990) 1. С1ш. Ιηνθδΐ. 86:453). Подавление экспериментально вызванного гломерулонефрита у крыс было продемонстрировано с помощью антисыворотки против ТФР-β 1 (Вогбег. е1 а1. (1990) №Шге 346:371) и белка внеклеточного матрикса. декорина. который может связать ТФР-β 1 (Вогбег. е1 а1. (1992) №Шге 360:361-363).
Слишком большое количество ТФР-β 1 приводит к образованию кожной рубцовой ткани. Было показано. что нейтрализующие ТФР-β 1 антитела. введенные в границы заживающих ран у крыс. подавляют рубцевание. не мешая заживлению раны или растяжимости раны (811а11. е1 а1. (1992) Ьаисе! 339:213-214). В то же время присутствовали сниженный ангиогенез. пониженное количество макрофагов и моноцитов в ране и сниженное осаждение неупорядоченного коллагенового волокна в рубцовой ткани.
ТФР-β 1 может являться движущей силой при прогрессирующем утолщении стенки артерии. которое является результатом пролиферации гладкомышечных клеток и осаждения внеклеточного матрикса в артерии после баллонной ангиопластики. Диаметр артерии. подверженной рестенозу. может быть уменьшен на 90% из-за данного утолщения. и поскольку наибольшая часть снижения диаметра обусловлена скорее внеклеточным матриксом. чем тельцами гладкомышечных клеток. может являться возможным открыть данные сосуды до 50%. просто снижая обширное осаждение внеклеточного матрикса. В неповрежденных артериях свиньи. трансфицированных ίη νί\Ό геном ТФР-β 1. экспрессия гена ТФР-β 1 была связана как с синтезом внеклеточного матрикса. так и гиперплазией (№Ье1. е1 а1. (1993) Ргос. №11. Асаб. 8с1. И8А 90:10759-10763). Гиперплазия. вызванная ТФР-β 1. была не такой обширной. как вызванная РЭСР-ВВ. но внеклеточный матрикс был более распространен у трансфектантов ТФР-β 1. Никакое осаждение внеклеточного матрикса не было связано с гиперплазией. вызванной РСР-1 (секретированная форма РОР). в данной модели переноса гена на свиньях (№Ье1 (1993) №Шге 362:844-846).
Существует несколько типов рака. где продуцируемый опухолью ТФР-β может являться вредным. Клетки рака предстательной железы крысы МАТЬуГи (81ешег аиб Ваггаск (1992) Мо1. Еибосгшок 6:1525) и клетки рака молочной железы человека МСР-7 (Айеада. е1 а1. (1993) Се11 Сго\\111 аиб ЭНГег. 4:193201) становились более онкогенными и метастатическими после трансфекции вектором. экспрессирующим мышиный ТФР-β 1. ТФР-β 1 был связан с ангиогенезом. метастазом и плохим прогнозом при раке предстательной железы и запущенном раке желудка у человека (А1кк1гот. Р.. е1 а1. (1998) Ргок1а1е 37:1929; 8айо. Н. е1 а1. (1999) Саикег 86:1455-1462). При раке молочной железы плохой прогноз связан с повышенным уровнем ТФР-β (Оюккои. е1 а1.. (1987) Ргос. №11. Асаб. 8ск И8А 84:837-841; Кааб. е1 а1. (1987) Саикег Век. 47:5733-5738; Пай. е1 а1. (1990) 1. Се11. Вюсйет. 43:199-211; Ваггей-Ьее. е1 а1. (1990) Вг. 1. Саисег 61:612-617; Кшд. е1 а1. (1989) 1. 81его1б Вюсйет. 34:133-138; Ае1с11. е1 а1. (1990) Ргос. №11. Асаб. 8ск И8А 87:7678-7682; Аа1кег. е1 а1. (1992) Еиг. 1. Саисег 238: 641-644) и индукция ТФР^1 терапией тамоксифеном (Вийа. е1 а1. (1992) Саисег Век. 52:4261-4264) была связана с недостаточностью терапии темоксифеном для лечения рака молочной железы (Тйотркон. е1 а1. (1991) Вг. 1. Саисег 63:609-614). Анти ТФР-β 1 антитела подавляют рост клеток опухоли молочной железы человека МЭА-231 в атимических мышах (Айеада. е1 а1. (1993) 1. С1ш. БгсекР 92:2569-2576). терапия которыми коррелирует с увеличением в селезенке активности естественных клеток-киллеров. СНО клетки. трансфицированные латентным ТФР-β 1. также показали пониженную ΝΚ активность и увеличенный рост опухоли у голых мышей (АаШск. е1 а1. (1990) 1. Ехр. Меб. 172:1777-1784). Таким образом. ТФР-β. выделяемый опухолями молочной железы. может вызвать эндокринное подавление иммунного ответа. Высокие концентрации ТФР-β 1 в плазме. как было показано. свидетельствуют о плохом прогнозе для пациентов. страдающих запущенным раком молочной железы (Аиксйег. е1 а1. (1993) Ν. Еид1. 1. Меб. 328:1592-1598). Пациенты с высокой циркуляцией ТФР-β до химиотерапии высокими дозами и аутологической трансплантации костного мозга имеют высокий риск возникновения облитерирующего эндофлебита печеночных вен (15-50% от общего количества пациентов с процентом смертности до 50%) и интерстициальной идиопатической пневмонии (40-60% от общего количества пациентов). Следствием данных открытий является то. что 1) повышенные уровни ТФР-β 1 в плазме можно использовать для идентификации пациентов. находящихся в группе риска. и 2) что уменьшение ТФР-β 1 могло бы снизить болезненность и летальность данных общих терапий для пациентов. страдающих раком молочной железы.
Многие злокачественные клетки выделяют трансформирующий фактор роста-β (ТФР-β). мощный иммуносупрессант. наводя на мысль. что продукция ТФР-β может представлять собой существенный механизм. посредством которого опухоль избегает воздействия иммунной системы хозяина. Создание субпопуляции лейкоцитов с нарушенной передачей сигнала ТФР-β в организме хозяина. пораженного опухолью. предоставляет потенциальное средство иммунотерапии рака. Трансгенная модель на животных с нарушенной передачей сигнала ТФР-β в Т-клетках способна уничтожить обычно летальную сверхэкспрессирующую ТФР-β опухоль лимфатической ткани. ЕЬ4 (Согейк аиб Р^е11. (2001) №Шге Мебкше 7(10): 1118-1122). Супрессирующая регуляция секреции ТФР-β в клетках опухоли приводит к восстанов
- 7 008387 лению иммуногенности у хозяина, в то время как нечувствительность Т-клетки к ТФР-β приводит к ускоренной дифференцировке и аутоиммунности, элементы которых могут потребоваться для борьбы с аутоантиген-экспрессирующими опухолями в толерантном хозяине. Иммунодепрессивное действие ТФР-β также подразумевалось в субпопуляции ВИЧ-пациентов с более низкой по сравнению с прогнозируемой иммунной реакцией на основании их ί.Ό4/ί.Ό8 счета Т-клеток (ОагЬа, с1 а1. I. 1ттиио1оду (2002) 168: 2247-2254). ТФР-β нейтрализующее антитело было способно изменить направление эффекта на обратное в культуре, показывая, что ингибиторы передачи сигнала ТФР-β могут быть полезными для реверсирования подавления иммунного ответа в данной подгруппе ВИЧ-пациентов.
На ранних стадиях канцерогенеза ТФР-β может действовать как эффективный суппрессор опухоли и может опосредовать действие некоторых химиотерапевтических агентов. Однако в некоторый момент в течение развития и продвижения злокачественной опухоли, клетки опухоли, по-видимому, избегают подавления ТФР-β-зависимого роста параллельно с появлением биоактивного ТФР-β в микросреде. Двойная роль ТФР-β подавления опухоли/активации опухоли наиболее четко была объяснена в трансгенной системе, сверхэкспрессирующей ТФР-β в кератиноцитах. В то время как трансгенные системы были более устойчивы к образованию доброкачественных поражений кожи, скорость метастатической конверсии в трансгенных системах резко увеличивалась (Сш, е1 а1. (1996) Се11 86 (4) :531-42). Продукция ТФР-β 1 злокачественными клетками в первичных опухолях, по-видимому, увеличивается на прогрессирующих стадиях развития опухоли. Исследования многих основных типов эпителиальных опухолей говорят о том, что увеличенная продукция ТФР-β при раке у человека происходит в виде относительно позднего события в течение развития опухоли. Более того, данный связанный с опухолью ТФР-β предоставляет клеткам опухоли селективное преимущество и содействует развитию опухоли. Воздействие ТФР-β на взаимодействие клетка/клетка и клетка/строма приводит к большей предрасположенности к инвазии и метастазированию.
Связанный с опухолью ТФР-β может дать возможность клеткам опухоли избежать иммунного контроля, поскольку он является мощным ингибитором клональной экспансии активированных лимфоцитов. Также было показано, что ТФР-β подавляет продукцию ангиостатина. Терапевтические методы лечения рака, такие как радиационная терапия и химиотерапия, вызывают продукцию активированного ТФР-β в опухоли, тем самым обеспечивая отбор тех злокачественных клеток, которые устойчивы к эффектам подавления роста ТФР-β. Таким образом, данные противораковые терапии увеличивают риск и ускоряют развитие опухолей с увеличенным ростом и инвазивностью. В данной ситуации вещества, нацеленные на сигнальную трансдукцию, посредником в которой является ТФР-β, могут являться очень эффективной терапевтической стратегией. Устойчивость клеток опухоли к ТФР-β, как было показано, существенно противоречит цитотоксическим эффектам радиотерапии и химиотерапии, и зависимая от терапии активация ТФР-β в строме может быть даже вредной, поскольку это может создать микросреду более способствующую для развития опухоли и внести вклад в повреждение тканей, ведущее к фиброзу. Разработка ингибиторов сигнальной трансдукции ТФР-β, вероятно, поможет лечению прогрессирующего рака сама по себе или в комбинации с другими терапиями.
Соединения применимы для лечения рака и других патологических состояний, на которые оказывает влияние ТФР-β, ингибируя ТФР-β у пациента, при необходимости этого, посредством введения указанного соединения(й) указанному пациенту. Ингибиторы рецептора ТФР-β также применимы против атеросклероза (Т.А. МсСаГГгеу: ΤΟΡ-βδ апб ΤΟΡ-β ИесерЮгз ίη А1йето8с1ето818: Су1окше апб Сго\\И1 Рае1от Кеу1ете8 2000, 11, 103-114) и болезней Альцгеймера (Мазйай, Е.; Но, О.; Ау88-Сотау, Т.: Рипсбопа1 Ко1е оГ ΤΟΡ-β 1п А1/11еипег'8 О18еа8е М1стоуа8си1аг 1и)шу: Ьеззопв Ггот Ттапздешс Мюе: №игосйет181ту 1п1етпабопа1 2001, 39, 393-400).
Фармацевтические композиции
Композиции по настоящему изобретению представляют собой терапевтически эффективные количества антагонистов ТФР-β, отмеченных ранее. Композиции могут быть составлены с обычными наполнителями, разбавителями или носителями, и спрессованы в таблетки, или составлены в виде эликсиров или растворов для удобного орального введения или введения внутримышечным, внутривенным путями. Соединения можно вводить трансдермально, или они могут быть составлены в виде лекарственных форм пролонгированного действия и аналогичных.
Способ лечения человека по настоящему изобретению включает введение антагонистов ТФР-β. Из антагонистов ТФР-β составляют рецептуры, которые можно вводить оральным или ректальным путями, топически, парентерально, например, инъекцией или непрерывной или прерывистой внутриартериальной инфузией, в форме, например, таблеток, лепешек, подъязычных таблеток, саше, облаток, эликсиров, гелей, суспензий, аэрозолей, мазей, например, содержащих от 1 до 10 мас.% активного соединения в подходящей основе, мягких или твердых желатиновых капсул, суппозиториев, растворов для инъекций и суспензий в физиологически приемлемой среде, и стерильных упакованных порошков, адсорбированных на материале носителя для изготовления растворов для инъекций. Преимущественно, для данной задачи композиции можно изготовить в виде стандартной лекарственной формы, причем, предпочтительно, ка
- 8 008387 ждая стандартная лекарственная форма содержит примерно от 5 до 500 мг (примерно от 5 до 50 мг в каждом случае парентерального введения или введения ингаляцией, и примерно от 25 до 500 мг в случае орального или ректального введения) соединений. Можно вводить дозировки примерно от 0,5 до 300 мг/кг в сутки, предпочтительно от 0,5 до 20 мг/кг активного ингредиента, хотя конечно будет понятно, что количество соединения, которое действительно необходимо вводить, будет определяться врачом в свете всех относящихся к делу обстоятельств, включая состояние, которое необходимо лечить, выбор соединения, которое следует вводить, и выбор пути введения, и, следовательно, вышеуказанный предпочтительный диапазон дозировки никоим образом не имеет намерения ограничивать объем патентной охраны настоящего изобретения.
Композиции, пригодные для раздельного введения антагонистов ΤΦΡ-β, обычно будут состоять по меньшей мере из одного соединения, выбранного из описанных здесь соединений, смешанного с носителем, или разбавленного носителем, или заключенного или включенного в капсулу с помощью носителя, который можно глотать, в форме капсулы, саше, облатки, бумаги или другого контейнера или одноразового контейнера, такого как ампула. Носитель или разбавитель может быть твердым, полутвердым или жидким веществом, которое служит в качестве растворителя, наполнителя или среды для активного терапевтического вещества. Некоторыми примерами разбавителей или носителей, которые можно использовать в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, являются лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, полипропиленгликоль, жидкий парафин, белый мягкий парафин, каолин, коллоидальный диоксид кремния, микрокристаллическая целлюлоза, силикат кальция, диоксид кремния, поливинилпирролидон, цетостеариловый спирт, крахмал, модифицированные крахмалы, аравийская камедь, фосфат кальция, масло какао, этоксилированные сложные эфиры, масло теобромы, арахисовое масло, альгинаты, трагакантовая камедь, желатин, сироп, метилцеллюлоза, полиоксиэтиленсорбит монолаурат, этиллактат, метил- и пропилгидроксибензоат, триолеат сорбита, сесквиолеат сорбита, олеиловый спирт и газы-вытеснители, такие как трихлормонофторметан, дихлордифторметан и дихлортетрафторэтан. В случае таблеток можно ввести скользящее вещество для предотвращения слипания и связывания порошкообразных ингредиентов в пресс-форме и штампе машины для изготовления таблеток. Для данной цели можно использовать, например, стеараты алюминия, магния или кальция, тальк или минеральное масло.
Предпочтительными фармацевтическими формами по настоящему изобретению являются капсулы, таблетки, суппозитории, растворы для инъекций, кремы и мази. Особенно предпочтительными являются рецептуры для ингаляций, такие как аэрозоли, для инъекций и для орального приема внутрь.
Claims (3)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулы IIФормула II и его фармацевтически приемлемые соли.
- 2. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем, наполнителем или носителем.
- 3. Применение соединения по п.1 или его фармацевтической соли для лечения рака.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US42889302P | 2002-11-22 | 2002-11-22 | |
PCT/US2003/032747 WO2004048382A1 (en) | 2002-11-22 | 2003-11-10 | Quinolinyl-pyrrolopyrazoles |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200500859A1 EA200500859A1 (ru) | 2005-10-27 |
EA008387B1 true EA008387B1 (ru) | 2007-04-27 |
Family
ID=32393478
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200500859A EA008387B1 (ru) | 2002-11-22 | 2003-11-10 | Хинолинилпирролопиразолы |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7265225B2 (ru) |
EP (1) | EP1565471B1 (ru) |
JP (1) | JP4542906B2 (ru) |
KR (1) | KR101057282B1 (ru) |
CN (1) | CN100345852C (ru) |
AT (1) | ATE341550T1 (ru) |
AU (1) | AU2003291643B2 (ru) |
BR (1) | BR0315337A (ru) |
CA (1) | CA2501322C (ru) |
CO (1) | CO5570677A2 (ru) |
CR (1) | CR7830A (ru) |
CY (1) | CY1106283T1 (ru) |
DE (1) | DE60308893T2 (ru) |
DK (1) | DK1565471T3 (ru) |
EA (1) | EA008387B1 (ru) |
EC (1) | ECSP055807A (ru) |
EG (1) | EG25822A (ru) |
ES (1) | ES2273046T3 (ru) |
HK (1) | HK1081948A1 (ru) |
HR (1) | HRP20050436B1 (ru) |
IL (1) | IL168190A (ru) |
MX (1) | MXPA05005432A (ru) |
NO (1) | NO331403B1 (ru) |
NZ (1) | NZ538942A (ru) |
PL (1) | PL227840B1 (ru) |
PT (1) | PT1565471E (ru) |
UA (1) | UA80571C2 (ru) |
WO (1) | WO2004048382A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200503121B (ru) |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1567527A1 (en) * | 2002-11-27 | 2005-08-31 | Eli Lilly And Company | Condensed pyrazolo derivatives |
EP1910370B1 (en) * | 2005-07-22 | 2015-04-22 | Eli Lilly And Company | A pyridin quinolin substituted pyrrolo [1,2-b] pyrazole monohydrate as tgf-beta inhibitor |
WO2007039151A1 (en) * | 2005-09-28 | 2007-04-12 | Universität Zürich | Blockers of transforming growth factor beta and its receptors for the treatment of infectious diseases |
US8642034B2 (en) | 2006-10-03 | 2014-02-04 | Genzyme Corporation | Use of TGF-β antagonists to treat infants at risk of developing bronchopulmonary dysplasia |
CN101528752A (zh) * | 2006-10-16 | 2009-09-09 | 辉瑞产品公司 | 治疗性吡唑基噻吩并吡啶 |
PE20130525A1 (es) | 2010-07-02 | 2013-05-05 | Gilead Sciences Inc | Derivados de acido 2 quinolinil acetico como compuestos antivirales frente a vih |
ES2634490T3 (es) | 2010-07-02 | 2017-09-28 | Gilead Sciences, Inc. | Derivados de ácido napht-2-ylacetico para tratar el sida |
US8871744B2 (en) | 2010-07-21 | 2014-10-28 | B & G Partyers, LLC | Compounds and methods for selectively targeting tumor-associated mucins |
AU2012245187B2 (en) | 2011-04-21 | 2016-06-30 | Gilead Sciences, Inc. | Benzothiazole compounds and their pharmaceutical use |
US20140308275A1 (en) | 2011-07-27 | 2014-10-16 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale | Methods for diagnosing and treating myhre syndrome |
BR112014009789A2 (pt) | 2011-10-26 | 2017-04-25 | Seattle Children's Res Inst | cisteamina no tratamento da doença fibrótica |
WO2013078286A1 (en) | 2011-11-22 | 2013-05-30 | Cornell University | Methods for stimulating hematopoietic recovery by inhibiting tgf beta signaling |
WO2013103724A1 (en) | 2012-01-04 | 2013-07-11 | Gilead Sciences, Inc. | 2- (tert - butoxy) -2- (7 -methylquinolin- 6 - yl) acetic acid derivatives for treating aids |
WO2013103738A1 (en) | 2012-01-04 | 2013-07-11 | Gilead Sciences, Inc. | Napthalene acetic acid derivatives against hiv infection |
CA2850881C (en) | 2012-04-20 | 2021-02-16 | Gilead Sciences, Inc. | Benzothiazol-6-yl acetic acid derivatives and their use for treating an hiv infection |
CA2926386C (en) | 2012-10-05 | 2021-11-09 | Kadmon Corporation, Llc | Human anti-vegfr-2/kdr antibodies |
ES2791627T3 (es) | 2012-11-12 | 2020-11-05 | Inst Catalana Recerca Estudis Avancats | Métodos y kits para el pronóstico del cáncer colorrectal |
TWI582083B (zh) | 2014-10-07 | 2017-05-11 | 美國禮來大藥廠 | 胺基吡啶基氧基吡唑化合物 |
TWI704151B (zh) | 2014-12-22 | 2020-09-11 | 美商美國禮來大藥廠 | Erk抑制劑 |
WO2016160881A1 (en) | 2015-04-01 | 2016-10-06 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | TGF-β INHIBITORS |
CN108602829A (zh) | 2015-12-15 | 2018-09-28 | 百时美施贵宝公司 | Cxcr4受体拮抗剂 |
WO2018006870A1 (zh) * | 2016-07-07 | 2018-01-11 | 苏州科睿思制药有限公司 | Galunisertib的晶型及其制备方法和用途 |
US11111248B2 (en) | 2017-03-17 | 2021-09-07 | Hangzhou Solipharma Co., Ltd. | Crystal form of 2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-3-yl-[6-amido-quinolin-4-yl]-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-B]pyrazole, preparation method therefor and pharmaceutical composition thereof |
CN110582279B (zh) * | 2017-03-21 | 2023-07-14 | 杭州领业医药科技有限公司 | 2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-基-[6-酰胺基-喹啉-4-基]-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑的共晶,其制备方法和药物组合物 |
WO2019042383A1 (zh) * | 2017-08-31 | 2019-03-07 | 苏州科睿思制药有限公司 | Galunisertib的晶型及其制备方法和用途 |
WO2019105082A1 (zh) * | 2017-11-30 | 2019-06-06 | 苏州科睿思制药有限公司 | Galunisertib的晶型及其制备方法和用途 |
WO2019137027A1 (zh) * | 2018-01-12 | 2019-07-18 | 苏州科睿思制药有限公司 | Galunisertib的晶型及其制备方法和用途 |
US20210309679A1 (en) | 2018-07-23 | 2021-10-07 | Guangzhou Othrotx Co., Ltd. | Bisphosphonate drug conjugates |
AU2019417418A1 (en) | 2018-12-27 | 2021-04-15 | Nexys Therapeutics, Inc. | (pyridin-2-yl)amine derivatives as ΤGFβR1 R1 (Alk5) inhibitors for the treatment of cancer |
WO2020201362A2 (en) | 2019-04-02 | 2020-10-08 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods of predicting and preventing cancer in patients having premalignant lesions |
CN113557236B (zh) * | 2019-06-10 | 2022-05-10 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 一种双功能免疫调节剂及其在药学上可接受的盐、药物组合物 |
AU2021205893A1 (en) | 2020-01-08 | 2022-06-23 | Synthis Therapeutics, Inc. | ALK5 inhibitor conjugates and uses thereof |
CA3170142A1 (en) | 2020-02-19 | 2021-08-26 | Nammi Therapeutics, Inc. | Formulated and/or co-formulated liposome compositions containing tfgb antagonist prodrugs useful in the treatment of cancer and methods thereof |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0531901A2 (en) * | 1991-09-09 | 1993-03-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Condensed pyrazole derivatives with interleukin-1 and tumour necrosis factor inhibitory activity |
WO2002094833A1 (en) * | 2001-05-24 | 2002-11-28 | Eli Lilly And Company | Novel pyrrole derivatives as pharmaceutical agents |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001016138A1 (en) * | 1999-08-27 | 2001-03-08 | Abbott Laboratories | Sulfonylphenylpyrazole compounds useful as cox-2 inhibitors |
CA2506799A1 (en) | 2002-11-21 | 2004-06-10 | Eli Lilly And Company | Mixed lineage kinase modulators |
-
2003
- 2003-10-11 UA UAA200504767A patent/UA80571C2/uk unknown
- 2003-11-10 JP JP2004555329A patent/JP4542906B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-10 AT AT03768531T patent/ATE341550T1/de active
- 2003-11-10 NZ NZ538942A patent/NZ538942A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-11-10 DK DK03768531T patent/DK1565471T3/da active
- 2003-11-10 BR BR0315337-1A patent/BR0315337A/pt active Pending
- 2003-11-10 PT PT03768531T patent/PT1565471E/pt unknown
- 2003-11-10 EA EA200500859A patent/EA008387B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-11-10 US US10/531,237 patent/US7265225B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-10 DE DE60308893T patent/DE60308893T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-10 KR KR1020057009199A patent/KR101057282B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-11-10 EP EP03768531A patent/EP1565471B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-10 CN CNB2003801038400A patent/CN100345852C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-10 MX MXPA05005432A patent/MXPA05005432A/es active IP Right Grant
- 2003-11-10 WO PCT/US2003/032747 patent/WO2004048382A1/en active IP Right Grant
- 2003-11-10 CA CA2501322A patent/CA2501322C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-10 ES ES03768531T patent/ES2273046T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-10 AU AU2003291643A patent/AU2003291643B2/en not_active Ceased
- 2003-11-10 PL PL376797A patent/PL227840B1/pl unknown
-
2005
- 2005-04-18 ZA ZA200503121A patent/ZA200503121B/en unknown
- 2005-04-21 IL IL168190A patent/IL168190A/en active IP Right Grant
- 2005-05-06 CR CR7830A patent/CR7830A/es unknown
- 2005-05-16 HR HRP20050436AA patent/HRP20050436B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2005-05-18 EG EGNA2005000237 patent/EG25822A/xx active
- 2005-05-18 CO CO05048136A patent/CO5570677A2/es active IP Right Grant
- 2005-05-19 EC EC2005005807A patent/ECSP055807A/es unknown
- 2005-06-21 NO NO20053045A patent/NO331403B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-02-16 HK HK06102038A patent/HK1081948A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-12-08 CY CY20061101769T patent/CY1106283T1/el unknown
-
2007
- 2007-07-25 US US11/782,659 patent/US7834029B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0531901A2 (en) * | 1991-09-09 | 1993-03-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Condensed pyrazole derivatives with interleukin-1 and tumour necrosis factor inhibitory activity |
WO2002094833A1 (en) * | 2001-05-24 | 2002-11-28 | Eli Lilly And Company | Novel pyrrole derivatives as pharmaceutical agents |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA008387B1 (ru) | Хинолинилпирролопиразолы | |
US7368445B2 (en) | Fused pyrazole derivatives as TGF-β signal transduction inhibitors for the treatment of fibrosis and neoplasms | |
KR101921847B1 (ko) | 아미노피리딜옥시피라졸 화합물 | |
JP5820921B2 (ja) | 1,2−二置換複素環式化合物 | |
KR102007056B1 (ko) | 과증식성 질환 치료시 Bub1 키나제 저해제로 사용하기 위한 치환된 벤질인다졸 | |
US7511056B2 (en) | TGF-β inhibitors | |
US7405299B2 (en) | Compounds as pharmaceutical agents | |
KR20180119582A (ko) | 라이실 옥시다제의 인돌 및 아자인돌 할로알릴아민 유도체 억제제 및 이의 용도 | |
KR20050044476A (ko) | 페닐 치환된 트리아졸 및 alk5 키나제의 선택적억제제로서의 그의 용도 | |
KR20170003667A (ko) | 카르복스아미드 유도체 | |
EP3484874A1 (en) | Monocyclic heteroaryl substituted compounds | |
WO2004026302A1 (en) | Methods of inhibiting tgf beta with substituted pyrazoles | |
US20230374017A1 (en) | Compositions and methods for activating pyruvate kinase | |
US11932639B2 (en) | Fused ring heteroaryl compounds as ALK4/5 inhibitors | |
US20220402925A1 (en) | Compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |