PL227840B1 - Związek chinolinylopirolopirazolowy, preparat farmaceutyczny zawierający ten związek oraz zastosowanie tego związku do leczenia - Google Patents
Związek chinolinylopirolopirazolowy, preparat farmaceutyczny zawierający ten związek oraz zastosowanie tego związku do leczenia Download PDFInfo
- Publication number
- PL227840B1 PL227840B1 PL376797A PL37679703A PL227840B1 PL 227840 B1 PL227840 B1 PL 227840B1 PL 376797 A PL376797 A PL 376797A PL 37679703 A PL37679703 A PL 37679703A PL 227840 B1 PL227840 B1 PL 227840B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- tgf
- compound
- cancer
- cell
- tumor
- Prior art date
Links
- RAFDNHHMCKZGCT-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolo[3,2-c]pyrazol-3-ylquinoline Chemical class C1=CC=CC2=NC(C3=C4N=CC=C4N=N3)=CC=C21 RAFDNHHMCKZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 8
- -1 6-methylpyridin-2-yl Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 61
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 59
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical group C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 56
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 42
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 10
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 8
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 7
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000012552 review Methods 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 4
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 108091005735 TGF-beta receptors Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000016715 Transforming Growth Factor beta Receptors Human genes 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 3
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OVXLJRAMLSVJIP-UHFFFAOYSA-N 1-[[2-(6-bromoquinolin-4-yl)-1-(6-methylpyridin-2-yl)ethylidene]amino]pyrrolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=CC(C(CC=2C3=CC(Br)=CC=C3N=CC=2)=NN2C(CCC2)=O)=N1 OVXLJRAMLSVJIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJWSUIBCCYEGBN-UHFFFAOYSA-N 2-(6-bromoquinolin-4-yl)-1-(6-methylpyridin-2-yl)ethanone Chemical compound CC1=CC=CC(C(=O)CC=2C3=CC(Br)=CC=C3N=CC=2)=N1 RJWSUIBCCYEGBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBZQSJLYRMZRSZ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-methylquinoline Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(C)=CC=NC2=C1 XBZQSJLYRMZRSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTUUGSGSUZRPRV-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=N1 LTUUGSGSUZRPRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 2
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 2
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 230000000893 fibroproliferative effect Effects 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000004289 pyrazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 2
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 2
- NYPFNJOTVWTWAF-UHFFFAOYSA-N (2-oxopyrrolidin-1-yl)azanium;chloride Chemical compound Cl.NN1CCCC1=O NYPFNJOTVWTWAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOC(C)=O JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 4-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1 WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJBCSMYAHPXGJA-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]quinoline Chemical compound CC1=CC=CC(C=2C(=C3CCCN3N=2)C=2C3=CC(Br)=CC=C3N=CC=2)=N1 BJBCSMYAHPXGJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007122 AIDS-Associated Nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108010081589 Becaplermin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PLTFIHPEOCYUQD-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=CC(C=2C(=C3CCCN3N=2)C=2C3=CC(N)=CC=C3N=CC=2)=N1 Chemical compound CC1=CC=CC(C=2C(=C3CCCN3N=2)C=2C3=CC(N)=CC=C3N=CC=2)=N1 PLTFIHPEOCYUQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108090000738 Decorin Proteins 0.000 description 1
- 102000004237 Decorin Human genes 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037241 Endoglin Human genes 0.000 description 1
- 108010036395 Endoglin Proteins 0.000 description 1
- 206010014954 Eosinophilic fasciitis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010070737 HIV associated nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000003838 Idiopathic interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000000185 Localized scleroderma Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 208000002158 Proliferative Vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012083 RIPA buffer Substances 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- 206010039580 Scar Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000007374 Smad Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007945 Smad Proteins Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102100033456 TGF-beta receptor type-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710084191 TGF-beta receptor type-1 Proteins 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 description 1
- 102000014172 Transforming Growth Factor-beta Type I Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010011702 Transforming Growth Factor-beta Type I Receptor Proteins 0.000 description 1
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 1
- FYJKEHKQUPSJDH-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;potassium Chemical compound [K].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FYJKEHKQUPSJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000012627 chemopreventive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124443 chemopreventive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 208000037828 epithelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 210000002601 glomerular mesangium Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000037451 immune surveillance Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PYUBAZVUCQOMKF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-(6-methylpyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl]quinoline-6-carboxylate Chemical compound C12=CC(C(=O)OC)=CC=C2N=CC=C1C1=C2CCCN2N=C1C1=CC=CC(C)=N1 PYUBAZVUCQOMKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYWIZMOZBTXFIL-UHFFFAOYSA-N methyl 6-methylpyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C)=N1 CYWIZMOZBTXFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000021971 neovascular inflammatory vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 201000008171 proliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000006785 proliferative vitreoretinopathy Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000026267 regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 230000009131 signaling function Effects 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940100515 sorbitan Drugs 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000583 toxicological profile Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000023750 transforming growth factor beta production Effects 0.000 description 1
- 238000011820 transgenic animal model Methods 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Virology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Wynalazek dotyczy związku chinolinylopirolopirazolowego, preparatu farmaceutycznego zawierającego ten związek oraz zastosowania tego związków do leczenia. Związek według wynalazku jest stosowany w szczególności jako inhibitor transdukcji sygnału TGF-beta.
Transformujące czynniki wzrostu beta (polipeptydy) (TGF-beta, ang. transforming growth factorbeta) („TGF-β”) mają wpływ na wzrost, różnicowanie i ekspresję genów w różnych typach komórek. Pierwszy scharakteryzowany polipeptyd z tej rodziny, TGF-βΤ ma dwie identyczne 112-aminokwasowe podjednostki, które są połączone kowalencyjnie. TGF^1 jest wysoce konserwowanym białkiem z różnicą zaledwie jednego aminokwasu odróżniającą ludzi od myszy. Istnieją dwa inne członki rodziny genów TGF-β, które ulegają ekspresji u ssaków. TGF^2 jest w 71% homologiczny z TGF^1 (de Martin i wsp. (1987) EMBO J. 6:3673-3677), podczas gdy TGF^3 jest homologiczny w 80% z TGF^1 (Derynck i wsp. (1988) EMBO J. 7:3737-3743). Cechy strukturalne TGF-βΤ które zostały określone za pomocą jądrowego rezonansu magnetycznego (Archer i wsp. (1993) Biochemistry 32:1164-1171), są zgodne ze strukturą krystalograficzną TGF^2 (Daopin i wsp. (1992) Science 257:369-374; Schlunegger i Grutter (1992) Naturę 358:430-434).
Istnieją przynajmniej trzy różne zewnątrzkomórkowe receptory TGF-β, typu I, II i III, które są zaangażowane w funkcje biologiczne TGF-βΤ -β2 i -β3 (zobacz pracę przeglądową Derynck (1994) TIBS 19:548-553 i Massague (1990) Ann. Rev. Cell Biol. 6:597-641). Receptory typu I i typu II są transbłonowymi kinazami serynowo/treoninowymi, które w obecności TGF-β tworzą heteromeryczny kompleks sygnałowy (Wrana i wsp. (1992) Cell 71:1003-1014).
Mechanizm aktywacji heteromerycznego kompleksu sygnałowego na powierzchni komórki został wyjaśniony (Wrana i wsp. (1994) Nature 370:341-347). TGF-β najpierw wiąże się z receptorem typu II, który jest konstytutywnie aktywną transbłonową kinazą serynowo/treoninową. Następnie do kompleksu werbowany jest receptor typu I, fosforylowany w domenie GS i aktywowany, aby fosforylował kolejne składniki sygnałowe (np. białka Smad) w celu zainicjowania wewnątrzkomórkowej kaskady sygnalizacyjnej. Wykazano, że konstytutywnie aktywny receptor typu I (mutant T204D) skutecznie przekazuje odpowiedzi TGF-β, omijając w ten sposób wymóg obecności TGF-β i receptora typu II (Wieser i wsp. (1995) EMBO J. 14:2199-2208). Chociaż nie odkryto żadnej funkcji sygnałowej w przypadku receptora typu III, zwiększa on powinowactwo TGF^2 do receptora typu II nadając mu zasadniczo tę samą moc, co TGF^1 i TGF^3 (Lopez-Casillas i wsp. (1993) Cell 73:1435-1444).
Komórki śródbłonka naczyń krwionośnych nie mają receptora typu III. Zamiast tego komórki śródbłonka wykazują ekspresję strukturalnie pokrewnego białka zwanego endogliną (Cheifetz i wsp. (1992) J. Biol. Chem. 267:19027-19030), które wiąże się jedynie z TGF^1 i TGF^3 z wysokim powinowactwem. Zatem, względna siła TGF-β odzwierciedla typ receptorów, ulegających ekspresji w komórce i układzie narządów. Dodatkowo do regulacji składników w wieloczynnikowej ścieżce sygnałowej, rozkład syntezy polipeptydów TGF-β wpływa także na funkcję fizjologiczną. Rozkład TGF^2 i TGF^3 jest bardziej ograniczony (Derynck i wsp. (1988) EMBO J 7:3737-3743) niż TGF-βΤ np. TGF^3 jest ograniczony do tkanek pochodzenia mezenchymalnego, podczas gdy TGF^1 jest obecny zarówno w tkankach pochodzenia mezenchymalnego, jak i nabłonkowego.
TGF-β 1 jest wielofunkcyjną cytokiną kluczową dla naprawy tkanek. Do miejsca uszkodzenia dostarczane są przez granulki płytek krwi wysokie stężenia TGF^1 (Assoian i Sporn (1986) J. Cell Blol. 102:1217-1223). TGF^1 zapoczątkowuje serię zdarzeń, które sprzyjają gojeniu, włączając w to chemotaksję komórek takich, jak leukocyty, monocyty i fibroblasty, oraz regulację czynników wzrostu i cytokin zaangażowanych w angiogenezę, podział komórki związany z naprawą tkanek i odpowiedzi zapalne. TGF^1 stymuluje także syntezę składników macierzy zewnątrzkomórkowej (Roberts i wsp. (1986) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83:4167-4171; Sporn i wsp. (1983) Science 219:1329-1330; Massague (1987) Cell 49:437-438), a, co jest najważniejsze dla zrozumienia patofizjologii TGF-βΤ TGF^1 autoreguluje swoją własną syntezę (Kim i wsp. (1989) J. Biol. Chem. 264:7041-7045).
Związki chinolinylopirolopirazolowe zostały ogólnie ujawnione i zastrzeżone w zgłoszeniu patentowym PCT/US02/11884, złożonym 13 maja 2002, które zastrzega pierwszeństwo zgłoszenia patentowego USA U.S.S.N. 60/293464, złożonego 24 maja 2001.
PL 227 840 Β1
Przedmiotem wynalazku jest związek, którym jest 2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-3-[6-amidochinolin4-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol o wzorze II
i jego farmaceutycznie akceptowalne sole.
Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny zawierający przedstawiony powyżej związek lub jego farmaceutycznie akceptowalną sól razem z farmaceutycznie akceptowalnym rozcieńczalnikiem, rozczynnikiem lub nośnikiem.
Przedmiotem wynalazku jest przedstawiony powyżej związek lub jego farmaceutycznie akceptowalna sól do zastosowania w leczeniu ludzi lub zwierząt.
Przedmiotem wynalazku jest również przedstawiony powyżej związek lub jego farmaceutycznie akceptowalna sól do zastosowania w leczeniu raka.
Powyższy związek o wzorze II ma zadziwiająco lepszy profil toksykologiczny w porównaniu do związków chinolinylopirolopirazolowych ujawnionych w cytowanym powyżej zgłoszeniu patentowym PCT/US02/11884.
Określenie „skuteczna ilość” odnosi się do ilości związku według wynalazku, która jest zdolna do hamowania TGF-beta.
Określenie μΜ odnosi się do stężenia mikromolarnego.
Ogólne terminy chemiczne stosowane w niniejszym opisie posiadają swoje zwykłe znaczenia.
Związek według wynalazku można wytworzyć według następującego schematu i przykładu.
Wzór fi
PL 227 840 B1
Następujący przykład ilustruje wytwarzanie związku według wynalazku, jak to pokazano schematycznie na powyższym schemacie.
P r z y k ł a d
Wytwarzanie 2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-3-(6-amidochinolin-4-ylo)-5, 6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazolu.
A. Wytwarzanie 6-bromo-4-metylochinoliny
Zmieszać roztwór 4-bromofenyloaminy (1 równoważnik) w 1,4-dioksanie i ochłodzić go do temperatury około 12°C. Powoli dodać kwas siarkowy (2 równoważniki) i ogrzewać pod chłodnicą zwrotną. Do ogrzewanego pod chłodnicą zwrotną roztworu dodać kroplami keton metylo-winylowy (1,5 równoważnika). Ogrzewać roztwór przez 1 godzinę po zakończeniu wkraplania. Odparować roztwór reakcyjny do sucha i rozpuścić w chlorku metylenu.
Doprowadzić pH roztworu do 8 za pomocą 1 M węglanu sodu i ekstrahować trzy razy wodą. Osad poddać chromatografii na SiO2 (70/30 heksan/octan etylenu), aby otrzymać pożądany wymieniony w podtytule związek pośredni. MS ES+ m/e = 158,2 (M+1).
B. Wytwarzanie estru metylowego kwasu 6-metylopirydyno-2-karboksylowego
Zawiesić kwas 6-metylopirydyno-2-karboksylowy (10 g, 72,9 mmol) w chlorku metylenu (200 ml). Oziębić do temperatury 0°C. Dodać metanol (10 ml), 4-dimetyloaminopirydynę (11,6 g, 94,8 mmol) i chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylo-karbodiimidu (EDC) (18,2 g, 94,8 mmol). Mieszać mieszaninę w temperaturze pokojowej przez 6 godzin, przemyć wodą i solanką i wysuszyć nad siarczanem sodu. Przesączyć mieszaninę i zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem. Osad poddać chromatografii na SiO2 (50% octan etylu/heksan), aby otrzymać 9,66 g pożądanego wymienionego w podtytule związku pośredniego (92%) w postaci bezbarwnej cieczy.
1H NMR (CDCIs) δ 7 , 93-7,88 (m, 1H) , 7,75-7,7 (m, 1H) , 7,35-7,3 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,60 (s, 3H).
C. Wytwarzanie 2-(6-bromochinolin-4-ylo)-1-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)etanonu
Rozpuścić 6-bromo-4-metylochinolinę (38,5 g, 153 mmol) w 600 ml suchego tetrahydrofuranu (THF). Oziębić do temperatury -70°C i traktować przez wkraplanie 0,5 M heksametylodisilazanu potasu (KN (SiMe3)2 (400 ml, 200 mmol) przez 2 godziny utrzymując temperaturę poniżej -65°C. Mieszać otrzymany roztwór w temperaturze -70°C przez 1 godzinę i dodać roztwór estru metylowego kwasu
6-metylopirydyno-2-karboksylowego (27,2, 180 mmol) w 100 ml suchego tetrahydrofuranu (THF) kroplami przez 15 minut. Podczas dodawania mieszanina zmienia się z ciemnoczerwonej na groszkową i powstaje osad. Mieszać mieszaninę w temperaturze -70°C przez 2 godziny, następnie pozostawić ją do ogrzania do temperatury otoczenia podczas mieszania przez 5 godzin. Oziębić mieszaninę, następnie ugasić ją za pomocą 12 N HCl do pH = 1 . Podwyższyć pH do 9 za pomocą stałego węglanu potasu. Zdekantować roztwór z nad osadu i ekstrahować dwa razy za pomocą 200 ml octanu etylu. Połączyć ekstrakty organiczne, przemyć wodą i wysuszyć nad węglanem potasu. Mieszać ciało stałe w 200 ml wody i 200 ml octanu etylu i potraktować je dodatkową ilością węglanu potasu. Oddzielić część organiczną i wysuszyć z wcześniejszymi ekstraktami octanu etylu. Zatężyć roztwór pod zmniejszonymi ciśnieniem do ciemnego oleju. Przepuścić olej przez 300 ml warstwę żelu krzemionkowego z zastosowaniem chlorku metylenu i octanu etylu. Połączyć odpowiednie frakcje i zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem, aby otrzymać bursztynowy olej. Spłukać olej ze ścianek kolby chlorkiem metylenu, następnie rozcieńczyć heksanem, kręcąc kolbą, aby otrzymać 38,5 g (73,8%) pożądanego wymienionego w podtytule związku pośredniego w postaci żółtego ciała stałego. MS ES+ = 341 (M+1).
D. Wytwarzanie1-[2-(6-bromochinolin-4-ylo)-1-(6-metylo-pirydyn-2-ylo)etylidenoamino]pirolidyn-2-onu
Mieszać mieszaninę 2-(6-bromochinolin-4-ylo)-1-(6-metylo-pirydyn-2-ylo) etanonu (38,5 g, 113 mmol) i chlorowodorku 1-aminopirolidynonu (20 g, 147 mmol) w 115 ml pirydyny w temperaturze otoczenia przez 10 godzin. Dodać około 50 g inaktywowanych sit molekularnych 4A. Kontynuować mieszanie przez dodatkowe 13 godzin i dodać 10-15 g żelu krzemionkowego i przesączyć mieszaninę przez warstwę 50 g żelu krzemionkowego. Eluować warstwę żelu krzemionkowego za pomocą 3 l octanu etylu. Połączyć przesącze i zatężyć je pod zmniejszonym ciśnieniem. Zebrać osad hydrazonu przez sączenie i odessanie do sucha, aby otrzymać 33,3 g (69,7%) pożądanego wymienionego w podtytule związku pośredniego w postaci białawego ciała stałego. MS ES+ = 423 (M+1).
E. Wytwarzanie 6-bromo-4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo] chinoliny
PL 227 840 Β1
Do mieszaniny (1,2 równoważnika) węglanu cezu i 1-[2-(6-bromochinolin-4-ylo)-1-(6-metylopirydyn-2-ylo)etylidenoamino]-pirolidyn-2-onu (33,3 g, 78,7 mmol) dodać 300 ml suchego Ν,Ν-dimetyloformamidu. Mieszać mieszaninę 20 godzin w 100°C. Mieszanina może ściemnieć podczas reakcji. Usunąć Ν,Ν-dimetyloformamid pod zmniejszonym ciśnieniem. Podzielić osad między wodę i chlorek metylenu. Ekstrahować część wodną dodatkową ilością chlorku metylenu. Przesączyć roztwory organiczne przez 300 ml warstwę żelu krzemionkowego, eluując za pomocą 1,5 I chlorku metylenu, 1,5 I octanu etylu i 1,5 I acetonu. Połączyć odpowiednie frakcje i zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem. Zebrać otrzymany osad przez sączenie, aby otrzymać 22,7 g (71,2%) pożądanego wymienionego w podtytule związku pośredniego w postaci białawego ciała stałego. MS ES+ = 405 (M+1).
F. Wytwarzanie estru metylowego kwasu 4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4Hpirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]-chinolino-6-karboksylowego.
Dodać 6-bromo-4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5, 6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b] pirazol-3-ilo]ch inolinę (22,7 g, 45 mmol) do mieszaniny octanu sodu (19 g, 230 mmol) i katalizatora palladowego [1,1'-bis(difenylofosfino)ferroceno]dichloropalladu (II), kompleksu z dichlorometanem (1:1) (850 mg, 1,04 mmol) w 130 ml metanolu. Umieścić mieszaninę w atmosferze 50 psi tlenku węgla i mieszać ogrzewając przez 1 godzinę do temperatury 90°C i dostarczając dodatkowe ilości tlenku węgla w sposób ciągły. Pozostawić mieszaninę do oziębienia przez 8 godzin, ponownie wprowadzić tlenek węgla i ogrzewać do temperatury 90°C. Ciśnienie może wzrosnąć do około 75 psi. Reakcja jest zakończona w ciągu około godziny, kiedy ciśnienie ustabilizuje się, a chromatografia cienkowarstwowa (1:1 toluen/aceton) nie wykazuje żadnych pozostałości bromku. Podzielić mieszaninę pomiędzy chlorek metylenu (600 ml) i wodę (1 I). Ekstrahować część wodną dodatkową porcją chlorku metylenu (400 ml). Przesączyć roztwór organiczny przez 300 ml warstwę żelu krzemionkowego i przemyć za pomocą 500 ml chlorku metylenu, 1200 ml octanu etylu i 1500 ml acetonu. Część acetonową odrzucić. Połączyć odpowiednie frakcje i zatężyć, aby otrzymać 18,8 g (87,4%) pożądanego wymienionego w podtytule związku pośredniego w postaci różowego proszku.
MS ES+ = 385 (M+1) .
G. Wytwarzanie 2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-3-(6-amido-chinolin-4-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazolu
W naczyniu ciśnieniowym ze stali nierdzewnej ogrzewać mieszaninę estru metylowego kwasu 4-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-5,6-dihydro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilo]chinolino-6-karboksylowego w 60 ml 7 N amoniaku w metanolu przez 66 godzin do temperatury 90°C. Ciśnienie wzrośnie do około 80 psi. Utrzymywać ciśnienie podczas trwania reakcji. Oziębić naczynie i zatężyć brązową mieszaninę pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyścić pozostały osad na dwóch kolejnych sprzężonych ze sobą 12 g kartridżach Redi-Pak, eluując acetonem. Połączyć odpowiednie frakcje i zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem. Zawiesić otrzymane prawie białe ciało stałe w chlorku metylenu, rozcieńczyć heksanem i przesączyć. Zebrane białawe ciało stałe daje 1,104 g (63,8%) pożądanego wymienionego w tytule produktu. MS ES+= 370 (M+1).
Związek tutaj ujawniony przebadano pod kątem inhibitowania TGF-β za pomocą następujących opisanych poniżej protokołów.
Oczyszczanie receptora I TGF-β i reakcje kinazy in vitro
Dla receptorów TGF-β typu I (RIT204D):
Cytoplazmatyczną domenę kinazy każdego receptora ze znacznikiem 6x-HIS poddano ekspresji i oczyszczono z lizatów komórek owadzich Sf9, jak to pokrótce opisano poniżej:
PL 227 840 B1
Peletki komórek po 48-72 godzinach infekcji poddano lizie w buforze do lizy (LB: 50 mM Tris pH 7,5, 150 mM NaCl, 50 mM NaF, 0,5% NP40 ze świeżo dodanym 20 mM β-merkaptoetanolem, 10 mM imidazolem, 1 mM PMSF, 1X wolnym od EDTA Kompletnym Inhibitorem Proteazy (Boehringer Mannheim).
Lizaty komórek wyklarowano przez wirowanie i przesączenie przez filtr 0,45 μM przed oczyszczaniem przy użyciu chromatografii powinowactwa Ni/NTA (Qiagen).
Protokół chromatografii:
Zrównoważyć za pomocą 10 CV (objętościami kolumny, od ang. column volume) LB, nanieść próbkę, przemyć 10 CV buforu RIPA (50 mM Tris pH 7,5, 150 mM NaCl, 1% NP40, 1mM EDTA, 0,25% deoksycholan sodu, świeżo dodany 20 mM β-merkaptoetanol, 1 mM PMSF), przemyć 10 CV LB, przemyć 10 CV 1X KB (50 mM Tris pH 7,5, 150 mM NaCl, 4 mM MgCl2, 1 mM NaF, 2 mM β-merkaptoetanol), eluować liniowym gradientem 1X KB zawierającego 200 mM imidazolu.
Obydwa enzymy były czyste w około 90% i miały aktywność autofosforylacji.
Reakcje: 170-200 nM enzymu w 1X KB, seria rozcieńczeń związku w 1X KB/16% DMSO (końcowe stężenia 20 μΜ do 1 nM z końcowym stężeniem DMSO 4%), reakcje rozpoczynały się po dodaniu mieszaniny ATP (4 μM ATP/1 μ Ci 33P-y-ATP końcowych stężeń) w 1X KB.
Reakcje inkubowano w temperaturze 30°C przez 1 godzinę. Reakcje zatrzymywano i oznaczano ilościowo przy użyciu standardowego strącania TCA/BSA na płytkach do sączenia z włókien szklanych Millipore FB oraz przez zliczanie z zastosowaniem ciekłego scyntylatora na MicroBeta JET.
Związek tutaj ujawniony hamuje domenę kinazy receptora TGF-β typu I (RIT204D) z wartościami IC50 < 20 μM, jednocześnie wykazując mniejszą toksyczność in vivo niż strukturalnie pokrewne związki ujawnione w zgłoszeniu patentowym PCT/US02/11884.
Warunki „charakteryzujące się zwiększoną aktywnością TGF-β” obejmują te, w których synteza TGF- β jest stymuiowana tak, że TGF-β jest obecny w zwiększonych ilościach lub w których utajone białko TGF-β jest niekorzystnie aktywowane lub przekształcane do aktywnego białka TGF-β lub w których receptory TGF-β ulegają zwiększonej ekspresji lub w których białko TGF-β wykazuje zwiększone wiązanie się z komórkami lub macierzą zewnątrzkomórkową w miejscu choroby. Zatem, w dowolnym z przypadków „zwiększona aktywność” odnosi się do dowolnego stanu, gdzie aktywność biologiczna TGF-β jest niekorzystnie wysoka, bez względu na powód.
Szereg chorób jest związanych z nadmiernym wytwarzaniem TGF^1.
Inhibitory wewnątrzkomórkowej ścieżki sygnałowej TGF-β są użytecznymi środkami do leczenia chorób związanych z proliferacją fibroblastów. W szczególności, choroby związane z proliferacją fibroblastów obejmują zaburzenia nerek związane z nieuregulowaną aktywnością TGF-β i nadmiernym zwłóknieniem, w tym kłębuszkowe zapalenie nerek (GN, ang. glomerulonephritis), takie jak mezangialno-rozplemowe GN, immunologiczne GN oraz sierpowate GN. Inne stany chorobowe nerek obejmują nefropatię cukrzycową, śródmiąższowe zwłóknienie nerek, zwłóknienie nerek u pacjentów z przeszczepem otrzymujących cyklosporynę oraz nefropatię związaną z HIV. Zaburzenia kolagenowe naczyń obejmują postępującą twardzinę układową, zapalenie wielomięśniowe, twardzinę skóry, zapalenie skórno-mięśniowe, kwasochłonne zapalenie powięzi, ograniczoną twardzinę skóry lub te związane z pojawieniem się zespołu Raynaud'a. Zwłóknienie płuc wynikające z nadmiernej aktywności TGF-β obejmuje zespół zaburzeń oddechowych dorosłych, idiopatyczne zwłóknienie płuc oraz śródmiąższowe zwłóknienie płuc często związane z zaburzeniami autoimmiunologicznymi, takimi jak układowy liszaj rumieniowaty i twardzina skóry, kontakt z chemikaliami lub alergie. Innym zaburzeniem autoimmunologicznymi związanym z właściwościami fibroproliferacyjnymi jest reumatoidalne zapalenie stawów.
Choroby oczu związane ze stanem fibro proliferacyjnym obejmujące witreoretynopatię proliferacyjną towarzyszącą operacji ponownego przyklejenia siatkówki, usunięcie zaćmy z wszczepieniem wewnątrzgałkowych soczewek oraz operację drenażu po usunięciu jaskry są związane z nadmiernym wytwarzaniem TGF^1.
Choroby powodujące zwłóknienie związane z nadmiernym, wytwarzaniem TGF^1 można podzielić na stany przewlekłe, takie jak zwłóknienie nerek, płuc i wątroby, oraz bardziej ostre stany, takie jak bliznowacenie skóry i nawrót zwężenia (Chamberlain, J. Cardiovascular Drug Reviews, 19 (4):329-344). Synteza i wydzielanie TGF^1 przez komórki nowotworowe może prowadzić także do supresji immunologicznej, takiej jak ta obserwowana u pacjentów z agresywnymi nowotworami mózgu lub piersi (Arteaga i wsp. (1993) J. Clin. Invest. 92:2569-2576). Przebieg infekcji Leishmanii u myszy jest drastycznie zmieniany przez TGF^1 (Barral-Netto i wsp. (1992) Science 257:545-547).
PL 227 840 B1
TGF-βΙ zaostrzał chorobę, podczas gdy przeciwciała TGF-βΙ zatrzymywały postęp choroby u genetycznie podatnych myszy. Genetycznie oporne myszy stały się podatne na zakażenie Leishmanią po podaniu TGF-βΙ.
Bardzo duży wpływ TGF-βΙ na odkładanie się macierzy zewnątrzkomórkowej opisano w pracy przeglądowej (Rocco i Ziyadeh (1991) w Contenporary Issues in Nephrology tom 23, Hormones, autocoids and the kidney. red. Jay Stein, Churchill Livingston, Nowy Jork str. 391-410; Roberts i wsp. (1988) Rec. Prog. Hormone Res. 44:157-197) i obejmuje stymulację syntezy i inhibicję degradacji składników macierzy zewnątrzkomórkowej . Ponieważ struktura i właściwości filtrujące kłębuszków nerkowych są w znacznej mierze określone przez skład macierzy zewnątrzkomórkowej mezangium, i błony kłębuszka, nic dziwnego, że TGF^1 ma bardzo duży wpływ na nerkę. Akumulacja macierzy mezangium w proliferacyjnym kłębuszkowym zapaleniu nerek (Border i wsp. (1990) Kidney Int. 37:689-695) i nefropatii cukrzycowej (Mauer i wsp. (1984) J. Clin. Invest. 74:1143-1155) jest wyraźną i dominującą cechą patologiczną tych chorób. Poziom, TGF^1 jest podwyższony w ludzkim cukrzycowym stwardnieniu kłębuszków nerkowych (zaawansowana neuropatia) (Yamamoto i wsp. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. 90:1814-1818). TGF^1 jest ważnymi związkiem pośredniczącym w genezie zwłóknienia nerek w wielu zwierzęcych modelach (Phan i wsp. (1990) Kidney Int. 37:426; Okuda i wsp. (1990) J. Clin. Invest. 86:453). Wykazano supresję doświadczalnie indukowanego kłębuszkowego zapalenia nerek u szczurów przez podanie antysurowicy przeciwko TGF^1 (Border i wsp. (1990) Naturę 346:371) i białka macierzy zewnątrzkomórkowej, dekoryny, które może wiązać się z TGF^1 (Border i wsp. (1992) Nature 360:361-363).
Zbyt dużo TGF^1 prowadzi do tworzenia się tkanki bliznowatej skórnej. Pokazano, że zobojętniające przeciwciała TGF^1 wstrzyknięte do przestrzeni otaczających gojące się rany u szczurów hamują bliznowacenie bez ingerowania w szybkość gojenia się rany lub rozciągliwość rany (Shah i wsp. 5 (1992) Lancet 339:213-214). Jednocześnie zmniejszona została angiogeneza, liczba miakrofagów i monocytów w ranie oraz ilość niezorganizowanego odkładania się włókien kolagenowych w tkance bliznowatej.
TGF^1 może być czynnikiem w postępującym zgrubieniu ściany tętnic, które wynika z proliferacji komórek mięśni gładkich i odkładania się macierzy zewnątrzkomórkowej w tętnicy po plastyce naczynia z użyciami balonika. Średnica ponownie zwężonej tętnicy może zostać zmniejszona o 90% przez to pogrubienie, a ponieważ większość zmniejszenia średnicy jest spowodowana raczej macierzą zewnątrzkomórkową niż ciałami komórek mięśni gładkich, możliwe może być otwarcie tych naczyń do 50% przez proste zmniejszenie nadmiernego odkładania się macierzy zewnątrzkomórkowej. W nieuszkodzonych tętnicach świni, które transfekowano in vivo genem TGF-βΤ ekspresja genu TGF^1 była związana zarówno z syntezą macierzy zewnątrzkomórkowej, jak i jej rozrostem (Nabel i wsp. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:10759-10763). Indukowany TGF^1 rozrost nie był tak obszerny jak ten indukowany przez PDGF-BB, ale macierz zewnątrzkomórkową była bardziej obfita u transfektantów TGF-βΤ Żadne odkładanie się macierzy zewnątrzkomórkowej nie było związane z rozrostem indukowanym przez FGF-1 (wydzielaną postacią FGF) w tym świńskim modelu transferu genu (Nabel (1993) Naturę 3 62:844-846).
Istnieje kilka typów raka, gdzie TGF^1 wytwarzany przez nowotwór może być szkodliwy. Szczurze komórki raka prostaty MATLyLu (Steiner i Barrack (1992) Mol. Endocrinol 6:15-25) i ludzkie komórki raka piersi MCF-7 (Arteaga i wsp. (1993) Cell Growth and Differ. 4:193-201) stały się bardziej nowotworogenne i dające przerzuty po transfekcji wektorem wykazującym ekspresję mysiego TGF^1. TGF^1 był związany z angiogenezą, przerzutami i słabym rokowaniem w przypadku ludzkiego raka prostaty i zaawansowanego raka żołądka (Wikstrom, P. i wsp. (1998) Prostate 37:19-29; Saito, H. i wsp. (1999) Cancer 86:1455-1462). W przypadku raka piersi słabe rokowanie jest związane z podwyższonym, poziomem TGF-β (Dickson i wsp. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:837-841; Kasid i wsp. (1987) Cancer Res. 47:5733-5738; Daly i wsp. (1990) J. Cell Biochem. 43:199-211; Barrett-Lee i wsp. (1990) Br. J Cancer 61:612-617; King i wsp. (1989) J. Steroid Biochem. 34:133-138; Weleh i wsp. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:7678-7682; Walker i wsp. (1992) Eur. J. Cancer 238:641-644), a indukcja TGF^1 przez leczenie tamoksyfenem (Butta i wsp. (1992) Cancer Res. 52:4261-4264) była związana z niepowodzeniem leczenia raka piersi tamoksyfenem (Thompson i wsp. (1991) Br. J. Cancer 63:609-614). Przeciwciała anty-TGF^1 hamują wzrost ludzkich komórek raka piersi MDA-231 u myszy pozbawionych grasicy (Arteaga i wsp. (1993) J. Clin. Invest. 92:2569-2576), leczenie, które jest skorelowane ze wzrostem aktywności komórek naturalnych zabójców w śledzionie. Komórki CHO transfekowane utajonym TGF^1 także wykazywały zmniejszoną
PL 227 840 B1 aktywność NK i zwiększony wzrost nowotworu u myszy pozbawionych grasicy (ang. nude mice) (Wallick i wsp. (1990) J. Exp. Med. 172:1777-1784). Zatem, TGF-β wydzielany przez nowotwory piersi może powodować endokrynną supresję immunologiczną. Wykazano, że wysokie stężenie TGF^1 wskazuje na słabe rokowanie w przypadku pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi (Anscher i wsp. (1993) N. Engl. J. Med. 328:1592-1598). Pacjenci z wysokim poziomem krążącego TGF-β przed chemioterapią z wysokimi dawkami i autologicznym przeszczepem szpiku kostnego są obciążeni wysokim ryzykiem choroby zarastania drobnych żył wątroby (15-50% wszystkich pacjentów ze śmiertelnością do 50%) i idiopatycznego śródmiąższowego zapalenia płuc (40-60% wszystkich pacjentów). Implikacją tych odkryć jest fakt, 1) że podniesiony poziom TGF^1 w osoczu można stosować do identyfikacji pacjentów ryzyka oraz 2) że zmniejszenie TGF^1 powinno zmniejszyć chorobowość i śmiertelność tego powszechnego sposobu leczenia pacjentów z rakiem piersi.
Wiele komórek złośliwych wydziela transformujący czynnik wzrostu-β (TGF-β), silny środek immunosupresyjny, co sugeruje, że wytwarzanie TGF-β może stanowić istotny mechanizm ucieczki nowotworu przed nadzorem układu immunologicznego gospodarza. Ustanowienie subpopulacji leukocytów ze zniszczonym przekazywaniem sygnału TGF-β u gospodarza mającego nowotwór oferuje potencjalny sposób immunoterapii raka. Model zwierzęcia transgenicznego ze zniszczonym przekazywaniem sygnału TGF-β w komórkach T jest zdolny do zwalczenia zwykle letalnego nowotworu białaczki, EL4, wykazującego nadekspresję TGF-β (Gorelik i Flavell, (2001) Naturę Medicine 7 (10):1118-1122). Spadek wydzielania TGF-β w komórkach nowotworowych powoduje odnowę imimunnogeniczności u gospodarza, podczas gdy niewrażliwość komórek T na TGF-β powoduje przyspieszone różnicowanie się i autoodporność, których elementy mogą być wymagane w celu zwalczania nowotworów wykazujących ekspresję własnych antygenów u gospodarza z tolerancją. Efekty immunosupresyjne TGF-β mogą także mieć zastosowanie w subpopulacji pacjentów z HIV o niższej niż przewidywana w oparciu o zliczenia ich komórek T CD4/CD8 odpowiedzi immunologicznej (Garba i wsp. J. Immunology (2002) 168:2247-2254). Przeciwciało zobojętniające TGF-β było zdolne odwrócić efekt w hodowli, co wskazuje, że inhibitory przekazywania sygnału TGF-β mogą mieć zastosowanie w odwracaniu supresji immunologicznej obecne] w tej podgrupie pacjentów z HIV.
Podczas najwcześniejszych stadiów powstawania raka TGF^1 może działać jako silny supresor nowotworu i może pośredniczyć w działaniach niektórych środków chemiozapobiegawczych. Jednak w pewnym punkcie podczas rozwoju i progresji nowotworów złośliwych, komórki nowotworowe wydają się uciekać przed zależnym od TGF-β zahamowaniem wzrostu równolegle z pojawieniem się bioaktywnego TGF-β w mikrośrodowisku. Podwójna rola TGF-β w supresji nowotworu/sprzyjaniu nowotworowi została wyraźniej wyjaśniona w systemie transgenicznym wykazującym nadekspresję TGF-β w keratynocytach. Podczas gdy zwierzęta transgeniczne były bardziej odporne na tworzenie się łagodnych zmian skórnych, szybkość tworzenia przerzutów u zwierząt transgenicznych była drastycznie zwiększona (Cui i wsp. (1996) Cell 86 (4):531-42). Wytwarzanie TGF^1 przez komórki złośliwe w pierwotnych nowotworach wydaje się zwiększać wraz z kolejnymi stadiami zaawansowania progresji nowotworu. Badania wielu głównych rodzajów raka nabłonkowego sugerują, że zwiększone wytwarzanie TGF-β przez ludzkie raki pojawia się jako stosunkowo późne zdarzenie podczas progresji nowotworu. Ponadto, ten związany z nowotworem TGF-β zapewnia komórkom nowotworowym selektywną, korzyść i sprzyja progresji nowotworu. Wpływ TGF-β na oddziaływanie komórka/komórka oraz komórka/macierz powoduje większą skłonność do inwazji i przerzutów. Związany z nowotworem TGF-β może pozwolić komórkom nowotworowym na ucieczkę przed nadzorem układu immunologicznego, ponieważ jest silnym inhibitorem klonalnej ekspansji aktywowanych limfocytów. Pokazano także, że TGF-β hamuje wytwarzanie angiostatyny. Sposoby prowadzenia terapii przeciwnowotworowych, takie jak radioterapia i chemioterapia, indukują wytwarzanie aktywowanego TGF-β w nowotworze, tym samym dokonując selekcji wzrostu komórek złośliwych, które są oporne na efekty hamowania wzrostu TGF-β. Zatem, te terapie przeciwnowotworowe zwiększają ryzyko i przyspieszają rozwój nowotworów o zwiększonym wzroście i inwazyjności. W tej sytuacji środki, których celem jest transdukcja sygnału za pośrednictwem TGF-β mogłyby być bardzo skuteczną strategią terapeutyczną. Pokazano, że oporność komórek nowotworowych na TGF-β neguje wiele z efektów cytotoksycznych radioterapii i chemioterapii, a zależna od leczenia aktywacja TGF-β w macierzy może nawet być szkodliwa, ponieważ może uczynić mikrośrodowisko bardziej sprzyjającym progresji nowotworu i przyczyniać się do uszkodzenia tkanki prowadzącego do zwłóknienia. Rozwój inhibitorów transdukcji sygnału TGF-β prawdopodobnie działa korzystnie na leczenie samego postępującego nowotworu oraz w kombinacji z innymi terapiami.
PL 227 840 B1
Związek według wynalazku jest użyteczny do leczenia raka i innych stanów chorobowych, na które ma wpływ TGF-β, poprzez hamowanie TGF-β u pacjenta, który tego potrzebuje. TGF-β byłby także użyteczny w przypadku chorób miażdżycy tętnic (T. A. McCaffrey: TGF-βε and TGF-β Receptors in Atherosclerosis: Cytokine and Growth Factor Reviews 2000, 11, 103-114) oraz Alzheimera (Masliah, E.; Ho, G.; Wyss-Coray, T.: Functional Role Of TGF-β in Alzheimer^ Disease Microvascular Injury: Lessions from Transgenic Mice: Neurochemistry International 2001,39, 393-400).
Ujawniony w niniejszym opisie związek może także wykazywać aktywność innej kinazy, takiej jak kinaza p38 i/lub kinaza KDR (VEGFR2). Oznaczenia w celu określenia takiej aktywności kinazy są znane w tej dziedzinie i specjalista w tej dziedzinie byłby w stanie przetestować ujawniony związek pod względem takiej aktywności.
Kompozycje zawierające związek według wynalazku to terapeutycznie skuteczne ilości antagonistów TGF-β. Kompozycje można przygotować w postaci preparatu z powszechnymi zarobkami, rozcieńczalnikami lub nośnikami i skompresować do postaci tabletek lub przygotować w postaci nalewek lub roztworów do dogodnego podawania doustnego lub można je podawać drogami domięśniowymi dożylnymi. Związek można podawać przezskórnie i można go formułować w postacie dawek o podtrzymywanym uwalnianiu i tym podobne.
Antagoniści TGF-β są formułowani w postać preparatów, które mogą być podawane drogami doustnymi i doodbytniczymi, miejscowo, pozajelitowo, np. przez zastrzyk, oraz przez ciągły lub nieciągły wlew dotętniczy, w postaci, na przykład, tabletek, pastylek do ssania, tabletek podjęzykowych, saszetek, opłatków do leków, nalewek, żeli, zawiesin aerozoli, maści, na przykład, zawierających od 1 do 10% wagowo związku aktywnego w odpowiedniej bazie, miękkich i twardych kapsułek żelatynowych, czopków, roztworów i zawiesin do wstrzykiwania w ośrodku akceptowalnym fizjologicznie oraz sterylnie zapakowanych proszków zaadsorbowanych na substancji nośnej do przygotowania roztworów do wstrzykiwania. W celu leczenia ludzi, kompozycje zawierające związek według wynalazku można dostarczyć w postaci jednostkowej dawki, przy czym korzystnie każda jednostkowa dawka zawiera od około 5 do około 500 mg (od około 5 do 50 mg w przypadku podawania pozajelitowego lub przez wdychanie i od około 25 do 500 mg w przypadk u podawania doustnego lub doodbytniczego) związku. Można podawać dawki od około 0,5 do około 300 mg/kg dziennie, korzystnie od 0,5 do 20 mg/kg, składnika czynnego, chociaż oczywiście, łatwo można będzie zrozumieć, że ilość związku, która rzeczywiście będzie podawana, zostanie określona przez lekarza w świetle wszystkich związanych z tym okoliczności włączając w to stan, który ma być leczony, wybór związku, który ma być podawany, i wybór drogi podawania.
Preparaty użyteczne do oddzielnego podawania antagonis ty TGF-β zwykle będą składać się ze związku według wynalazku zmieszanego z nośnikiem lub rozcieńczonego nośnikiem albo zawartego lub zamkniętego w kapsułkach przy użyciu jadalnego nośnika w postaci kapsułki, saszetki, opłatka do leków, papieru lub innego pojemnika lub przy użyciu jednorazowego pojemnika, takiego jak ampułka. Nośnik lub rozcieńczalnik może być substancją stałą, półstałą lub ciekłą, która służy jako nośnik, zaróbka lub ośrodek dla terapeutycznie aktywnej substancji. Niektóre przykłady rozcieńczalników lub nośników, które można zastosować w preparatach farmaceutycznych według wynalazku, to laktoza, dekstroza, sacharoza, sorbitol, mannitol, glikol propylenowy, ciekła parafina, biała miękka parafina, kaolin, zmatowiona koloidalna krzemionka, mikrokrystaliczna celuloza, krzemian wapnia, krzemionka, poliwinylopirolidon, alkohol cetostearylowy, skrobia, skrobie modyfikowane, guma arabska, fosforan wapnia, masło kakaowe, estry etoksylowane, olej kakaowy, olej arachidowy, alginiany, tragakanta, żelatyna, syrop, metyloceluloza, monolaurynian polioksyetylenosorbitanu, mleczan etylu, hydroksybenzoesan metylu i propylu, trioleinian sorbitanu, półtoraolei nian sorbitanu i alkohol oleilowy oraz środki napędowe, takie jak trichloromonofluorometan, dichlorodifluorometan i dichlorotetrafluoroetan. W przypadku tabletek można włączyć środek smarujący, aby zapobiec przyklejaniu się i wiązaniu sproszkowanych składników do matrycy i przebijaka maszyny do wytwarzania tabletek. W takimi celu można zastosować n a przykład stearyniany glinu, magnezu lub wapnia, talk lub olej mineralny.
Korzystnymi postaciami preparatów farmaceutycznych według wynalazku są kapsułki, tabletki, czopki, roztwory do wstrzyknięć, kremy i maści. Szczególnie korzystne są preparaty do zastosowania przez wdychanie, takie jak aerozol, do wstrzyknięć i do spożycia doustnego.
Claims (4)
1. Związek, którym jest 2-(6-metylopirydyn-2-ylo)-3-[6-amidochinolin-4-ylo)-5,6-dihydro-4Hpirolo[1,2-b]pirazol o wzorze II
H2N i jego farmaceutycznie akceptowalne sole.
2. Preparat farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera związek określony w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie akceptowalną sól razem z farmaceutycznie akceptowalnym rozcieńczalnikiem, rozczynnikiem lub nośnikiem.
3. Związek określony w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie akceptowalna sól do zastosowania w leczeniu ludzi lub zwierząt.
4. Związek określony w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie akceptowalna sól do zastosowania w leczeniu raka.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US42889302P | 2002-11-22 | 2002-11-22 | |
| US60/428,893 | 2002-11-22 | ||
| PCT/US2003/032747 WO2004048382A1 (en) | 2002-11-22 | 2003-11-10 | Quinolinyl-pyrrolopyrazoles |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL376797A1 PL376797A1 (pl) | 2006-01-09 |
| PL227840B1 true PL227840B1 (pl) | 2018-01-31 |
Family
ID=32393478
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL376797A PL227840B1 (pl) | 2002-11-22 | 2003-11-10 | Związek chinolinylopirolopirazolowy, preparat farmaceutyczny zawierający ten związek oraz zastosowanie tego związku do leczenia |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7265225B2 (pl) |
| EP (1) | EP1565471B1 (pl) |
| JP (1) | JP4542906B2 (pl) |
| KR (1) | KR101057282B1 (pl) |
| CN (1) | CN100345852C (pl) |
| AT (1) | ATE341550T1 (pl) |
| AU (1) | AU2003291643B2 (pl) |
| BR (1) | BR0315337A (pl) |
| CA (1) | CA2501322C (pl) |
| CO (1) | CO5570677A2 (pl) |
| CR (1) | CR7830A (pl) |
| CY (1) | CY1106283T1 (pl) |
| DE (1) | DE60308893T2 (pl) |
| DK (1) | DK1565471T3 (pl) |
| EA (1) | EA008387B1 (pl) |
| EC (1) | ECSP055807A (pl) |
| EG (1) | EG25822A (pl) |
| ES (1) | ES2273046T3 (pl) |
| HK (1) | HK1081948A1 (pl) |
| HR (1) | HRP20050436B1 (pl) |
| IL (1) | IL168190A (pl) |
| MX (1) | MXPA05005432A (pl) |
| NO (1) | NO331403B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ538942A (pl) |
| PL (1) | PL227840B1 (pl) |
| PT (1) | PT1565471E (pl) |
| UA (1) | UA80571C2 (pl) |
| WO (1) | WO2004048382A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200503121B (pl) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004050659A1 (en) * | 2002-11-27 | 2004-06-17 | Eli Lilly And Company | Novel compounds as pharmaceutical agents |
| BRPI0613639A2 (pt) * | 2005-07-22 | 2012-02-22 | Lilly Co Eli | composto, composição farmacêutica, uso do composto, e, processo para produzir um composto |
| WO2007039151A1 (en) * | 2005-09-28 | 2007-04-12 | Universität Zürich | Blockers of transforming growth factor beta and its receptors for the treatment of infectious diseases |
| PL2083863T3 (pl) | 2006-10-03 | 2015-08-31 | Genzyme Corp | Przeciwciała przeciwko TGF-beta do stosowania w leczeniu niemowląt obarczonych ryzykiem rozwinięcia się dysplazji oskrzelowo-płucnej |
| CA2666603C (en) * | 2006-10-16 | 2013-08-06 | Pfizer Products Inc. | Therapeutic pyrazolyl thienopyridines and uses thereof for treating tgf.beta. mediated conditions |
| JP5984218B2 (ja) | 2010-07-02 | 2016-09-06 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | Ａｉｄｓを処置するためのナフト−２−イル酢酸誘導体 |
| WO2012003498A1 (en) | 2010-07-02 | 2012-01-05 | Gilead Sciences, Inc. | 2 -quinolinyl- acetic acid derivatives as hiv antiviral compounds |
| US8871744B2 (en) | 2010-07-21 | 2014-10-28 | B & G Partyers, LLC | Compounds and methods for selectively targeting tumor-associated mucins |
| KR20140027295A (ko) | 2011-04-21 | 2014-03-06 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 벤조티아졸 화합물 및 이들의 약학적 용도 |
| US20140308275A1 (en) | 2011-07-27 | 2014-10-16 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale | Methods for diagnosing and treating myhre syndrome |
| WO2013062544A1 (en) | 2011-10-26 | 2013-05-02 | Seattle Children's Research Institute | Cysteamine in the treatment of fibrotic disease |
| WO2013078286A1 (en) | 2011-11-22 | 2013-05-30 | Cornell University | Methods for stimulating hematopoietic recovery by inhibiting tgf beta signaling |
| US9284323B2 (en) | 2012-01-04 | 2016-03-15 | Gilead Sciences, Inc. | Naphthalene acetic acid derivatives against HIV infection |
| WO2013103724A1 (en) | 2012-01-04 | 2013-07-11 | Gilead Sciences, Inc. | 2- (tert - butoxy) -2- (7 -methylquinolin- 6 - yl) acetic acid derivatives for treating aids |
| PE20141558A1 (es) | 2012-04-20 | 2014-11-06 | Gilead Sciences Inc | Derivados de acido benzotiazol-6-il acetico y su uso para tratar una infeccion por vih |
| EA039595B1 (ru) | 2012-10-05 | 2022-02-15 | Кадмон Корпорейшн, Ллк | Нуклеиновые кислоты, кодирующие человеческие анти-vegfr-2/kdr-антитела |
| WO2014072517A1 (en) | 2012-11-12 | 2014-05-15 | Institució Catalana De Recerca I Estudis Avançats | Methods and kits for the prognosis of colorectal cancer |
| TWI582083B (zh) | 2014-10-07 | 2017-05-11 | 美國禮來大藥廠 | 胺基吡啶基氧基吡唑化合物 |
| TWI704151B (zh) | 2014-12-22 | 2020-09-11 | 美商美國禮來大藥廠 | Ｅｒｋ抑制劑 |
| EP3277673B1 (en) | 2015-04-01 | 2022-05-04 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Tgf-beta inhibitors |
| KR20180094036A (ko) | 2015-12-15 | 2018-08-22 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | Cxcr4 수용체 길항제 |
| US10604528B2 (en) | 2016-07-07 | 2020-03-31 | Crystal Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd. | Galunisertib crystalline form, preparation method thereof and use thereof |
| WO2018165979A1 (zh) * | 2017-03-17 | 2018-09-20 | 杭州领业医药科技有限公司 | 2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-基-[6-酰胺基-喹啉-4-基]-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑的晶型及其制备方法和药物组合物 |
| US10995083B2 (en) | 2017-03-21 | 2021-05-04 | Hangzhou Solipharma Co., Ltd. | Cocrystal of 2-(6-methyl-pyridine-2-yl)-3-yl-[6-amide-quinoline-4-yl]-5,6-dihydro-4H-pyrrole[1,2-b]pyrazole, preparation method therefor, and pharmaceutical composition |
| WO2019042383A1 (zh) * | 2017-08-31 | 2019-03-07 | 苏州科睿思制药有限公司 | Galunisertib的晶型及其制备方法和用途 |
| WO2019105082A1 (zh) * | 2017-11-30 | 2019-06-06 | 苏州科睿思制药有限公司 | Galunisertib的晶型及其制备方法和用途 |
| WO2019137027A1 (zh) * | 2018-01-12 | 2019-07-18 | 苏州科睿思制药有限公司 | Galunisertib的晶型及其制备方法和用途 |
| US12049475B2 (en) | 2018-07-23 | 2024-07-30 | Brise Pharmaceuticals Co., Ltd. | Bisphosphonate drug conjugates |
| CA3117838A1 (en) | 2018-12-27 | 2020-07-02 | Nexys Therapeutics, Inc. | (pyridin-2-yl)amine derivatives as tgf-beta r1 (alk5) inhibitors for the treatment of cancer |
| US20220177978A1 (en) | 2019-04-02 | 2022-06-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods of predicting and preventing cancer in patients having premalignant lesions |
| CN113557236B (zh) * | 2019-06-10 | 2022-05-10 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 一种双功能免疫调节剂及其在药学上可接受的盐、药物组合物 |
| JP2023509760A (ja) | 2020-01-08 | 2023-03-09 | シンシス セラピューティクス，インコーポレイテッド | Ａｌｋ５阻害剤複合体およびその使用 |
| JP2023514324A (ja) | 2020-02-19 | 2023-04-05 | ナミ セラピューティクス， インコーポレイテッド | がんの処置において有用なＴＦＧβアンタゴニストプロドラッグを含有する製剤化および／または共製剤化リポソーム組成物ならびにその方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5356897A (en) * | 1991-09-09 | 1994-10-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-(heteroaryl)-pyrazololi[1,5-a]pyrimidines |
| ATE267830T1 (de) * | 1999-08-27 | 2004-06-15 | Abbott Lab | Als cox-hemmer verwendbare sulfonylphenylpyrazol- verbindungen |
| DK1397364T3 (da) * | 2001-05-24 | 2007-11-26 | Lilly Co Eli | Hidtil ukendte pyrrolderivater som farmaceutiske midler |
| AU2003298611A1 (en) | 2002-11-21 | 2004-06-18 | Eli Lilly And Company | Mixed lineage kinase modulators |
-
2003
- 2003-10-11 UA UAA200504767A patent/UA80571C2/uk unknown
- 2003-11-10 DE DE60308893T patent/DE60308893T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-10 DK DK03768531T patent/DK1565471T3/da active
- 2003-11-10 EA EA200500859A patent/EA008387B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-11-10 AU AU2003291643A patent/AU2003291643B2/en not_active Ceased
- 2003-11-10 EP EP03768531A patent/EP1565471B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-10 AT AT03768531T patent/ATE341550T1/de active
- 2003-11-10 PL PL376797A patent/PL227840B1/pl unknown
- 2003-11-10 WO PCT/US2003/032747 patent/WO2004048382A1/en active IP Right Grant
- 2003-11-10 NZ NZ538942A patent/NZ538942A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-11-10 US US10/531,237 patent/US7265225B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-10 ES ES03768531T patent/ES2273046T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-10 CN CNB2003801038400A patent/CN100345852C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-10 MX MXPA05005432A patent/MXPA05005432A/es active IP Right Grant
- 2003-11-10 CA CA2501322A patent/CA2501322C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-10 JP JP2004555329A patent/JP4542906B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-10 PT PT03768531T patent/PT1565471E/pt unknown
- 2003-11-10 BR BR0315337-1A patent/BR0315337A/pt active Pending
- 2003-11-10 KR KR1020057009199A patent/KR101057282B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-04-18 ZA ZA200503121A patent/ZA200503121B/en unknown
- 2005-04-21 IL IL168190A patent/IL168190A/en active IP Right Grant
- 2005-05-06 CR CR7830A patent/CR7830A/es unknown
- 2005-05-16 HR HRP20050436AA patent/HRP20050436B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2005-05-18 CO CO05048136A patent/CO5570677A2/es active IP Right Grant
- 2005-05-18 EG EGNA2005000237 patent/EG25822A/xx active
- 2005-05-19 EC EC2005005807A patent/ECSP055807A/es unknown
- 2005-06-21 NO NO20053045A patent/NO331403B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-02-16 HK HK06102038A patent/HK1081948A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-12-08 CY CY20061101769T patent/CY1106283T1/el unknown
-
2007
- 2007-07-25 US US11/782,659 patent/US7834029B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7834029B2 (en) | Quinolinyl-pyrrolopyrazoles | |
| US7368445B2 (en) | Fused pyrazole derivatives as TGF-β signal transduction inhibitors for the treatment of fibrosis and neoplasms | |
| US7511056B2 (en) | TGF-β inhibitors | |
| JP6389529B2 (ja) | 癌の治療のためのＲＡＦ阻害剤としての１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−アリール−ピラゾール−３−イル）−３−［２−フルオロ−４−［３−オキソ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−イル）オキシ］フェニル］尿素誘導体 | |
| RU2743170C2 (ru) | Замещенные индазолы, пригодные для лечения и предупреждения аллергических и/или воспалительных заболеваний у животных | |
| KR20190058673A (ko) | Tor 키나제 억제제를 사용한 암의 치료 | |
| TW201542552A (zh) | 咪唑［１，２－ｂ］噠嗪基化合物、包含其之組成物及其使用方法 | |
| JP6587637B2 (ja) | カルボキサミド誘導体 | |
| KR20230019822A (ko) | 골수성 세포 2 작용제 상에서 발현되는 유발 수용체로서의 헤테로고리 화합물 및 사용 방법 | |
| WO2004026302A1 (en) | Methods of inhibiting tgf beta with substituted pyrazoles | |
| CN117597341A (zh) | 磺酰胺衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| JP2022522942A (ja) | 有機化合物 | |
| US20060079680A1 (en) | Pyrazoloazepine compounds as pharmaceutical agents | |
| JP2024533975A (ja) | Ｐｉ３ｋアイソフォームアルファを阻害する化合物及びがんを処置するための方法 |