JP2023514324A - がんの処置において有用なＴＦＧβアンタゴニストプロドラッグを含有する製剤化および／または共製剤化リポソーム組成物ならびにその方法 - Google Patents

がんの処置において有用なＴＦＧβアンタゴニストプロドラッグを含有する製剤化および／または共製剤化リポソーム組成物ならびにその方法 Download PDF

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Abstract

ＴＢプロドラッグを含む、製剤化および／または共製剤化リポソーム（ＬＮＰ）、ならびに固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮＰ）、ならびに前記ＬＮＰおよびＳＬＮＰを作製する方法が、本明細書で開示される。ＴＢプロドラッグ組成物は、薬物部分、脂質部分、および連結単位を含み、ＡＬＫ５を阻害する。ＴＢプロドラッグをリポソームまたは固体脂質ナノ粒子へと製剤化および／または共製剤化して、標的薬物送達ビヒクルを利用することによって、がん、免疫学的障害、および他の疾患を処置する方法を提供することができる。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０２０年２月１９日出願の米国特許仮出願第６２／９９５，８８７号の優先権を主張するものであり、その内容は、参照により本明細書に完全に組み込まれる。
連邦政府による資金提供を受けた研究の下でなされた本発明に対する権利の陳述
適用なし。
発明の分野
本明細書に記載される本発明は、活性な阻害剤がプロドラッグから放出された後に形質転換成長因子ベータ１、２、または３（「ＴＧＦβ」）タンパク質によって誘導されるシグナル伝達を阻害するプロドラッグ組成物、およびこのようなプロドラッグを含むナノ製剤に関する。特に、本発明は、ナノキャリア（ｎａｎｏｃａｒｒｉｅｒ）（例えば、リポソーム）内に製剤化され、ヒトにおけるがん治療のためのビヒクルとして使用されるプロドラッグ組成物に関する。本発明はまた、他の免疫調節剤またはプロドラッグを伴うこのようなプロドラッグの共製剤に関する。本発明はさらに、がんならびに他の免疫学的障害および疾患の処置に関する。
発明の背景
がんは、世界的に冠動脈疾患に次ぐ第２の主な死因である。毎年、数百万人ががんで死亡しており、米国だけで、がんにより、年間５０万人をはるかに上回る死亡があり、２０１７年には、１，６８８，７８０件の新しいがんの症例が診断された（米国がん協会）。心臓疾患による死亡は著しく低下してきたが、がんによる死亡は、一般に上昇している。来世紀の初期には、医療の発展が現在の傾向を変化させない限り、がんは主な死因になると予測されている。
いくつかのがんは、死亡率が高いものとして際立っている。特に、肺癌（すべてのがんによる死亡の１８．４％）、乳癌（すべてのがんによる死亡の６．６％）、結腸直腸癌（すべてのがんによる死亡の９．２％）、肝臓癌（すべてのがんによる死亡の８．２％）、および胃癌（すべてのがんによる死亡の８．２％）は、世界的にあらゆる年齢の男女について、がんによる主な死因となっている（ＧＬＯＢＯＣＡＮ ２０１８）。これらの癌および事実上すべての他の癌は、それらが原発腫瘍から遠位にある部位に転移するという点で共通の致死的特色を共有しており、ほぼ例外なく、致命的な転移性疾患である。さらに、原発性がんを初期に克服したがん患者についても、生活が劇的に変わってしまうという共通の経験を示した。多くのがん患者は、再発または処置失敗の潜在性があるという認識によって引き起こされる、強い不安を経験する。多くのがん患者はまた、処置後に身体的衰弱を経験する。さらに、多くのがん患者は、疾患の再発を経験する。
がん治療は、過去数十年にわたって改善され、生存率が上昇してきたが、がんの不均一性により、複数の処置様式を利用する新しい治療戦略が、また必要である。これは特に、解剖学的に極めて重要な部位における固形腫瘍（例えば、神経膠芽腫、頭頸部の扁平上皮癌および肺腺癌）の処置において当てはまるが、それらの処置は、標準放射線療法および／または化学療法に限定されることがある。それにもかかわらず、これらの治療の有害効果は、化学療法耐性および放射線耐性であり、これらは、患者の生活の質を低下させる重症副作用に加えて、局所領域再発、遠隔転移および続発性原発腫瘍を促進する。
ＴＧＦβは、形質転換成長因子ベータスーパーファミリーのサイトカインの、ポリペプチドのサブセットを指す。ＴＧＦβは、細胞成長、細胞増殖、細胞分化、およびアポトーシスの制御を含めた多くの細胞機能を実行する、分泌タンパク質である。ヒトでは、ＴＧＦβ１は、ＴＧＦＢ１遺伝子によってコードされる。機能的に、ＴＧＦβは、変換の誘導においてＴＧＦ－αと相乗的に作用する。ＴＧＦβ１はまた、ネガティブ自己分泌成長因子として作用する。ＴＧＦβ活性化およびシグナル伝達の調節不全は、アポトーシスをもたらし得る。多くの細胞がＴＧＦβを合成し、ほぼすべての細胞が、これらのサイトカインに特異的な受容体を有する。ＴＧＦ－β１、ＴＧＦ－β２、およびＴＧＦ－β３はすべて、同じ受容体シグナル伝達系を介して機能する。ＴＧＦβは、免疫系の制御において重要な役割を演じており、様々な種類の細胞または様々な発達段階にある細胞に対して、様々な活性を示す。ほとんどの免疫細胞（または白血球）は、ＴＧＦβを分泌する。ＬＥＴＴＥＲＩＯ， ｅｔ． ａｌ．， Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｂｙ ＴＧＦ－ｂｅｔａ， Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６： ｐｐ １３７－１６１ （１９９８）を参照されたい。一部のＴ細胞（例えば、制御性Ｔ細胞）は、他のＴ細胞の作用を阻害するＴＧＦβを放出すると教示された。例えば、活性化Ｔ細胞のインターロイキン１およびインターロイキン２依存性増殖、ならびに無活動ヘルパーＴ細胞および細胞傷害性Ｔ細胞の活性化は、ＴＧＦ－β１の活性によって防止される。ＧＩＬＢＥＲＴ， ｅｔ． ａｌ．， Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ－ｂｅｔａ １ ｉｎｄｕｃｅｓ ａｎｔｉｇｅｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｕｎｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｉｎ ｎａｉｖｅ Ｔ ｃｅｌｌｓ， Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｉｎｖｅｓｔ． ２６（４）： ｐｐ． ４５９－４７２ （１９９７） ＆ ＷＡＨＬ， ｅｔ． ａｌ．， ＴＧＦ－ｂｅｔａ： ａ ｍｏｂｉｌｅ ｐｕｒｖｅｙｏｒ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ ｐｒｉｖｉｌｅｇｅ， Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｒｅｖ． ２１３： ｐｐ． ２１３－２２７ （２００６）を参照されたい。同様に、ＴＧＦβは、インターフェロン－γ、腫瘍壊死因子－アルファ（ＴＮＦ－α）および様々なインターロイキンを含めた多くの他のサイトカインの分泌および活性を阻害することができる。ＴＧＦβはまた、サイトカイン受容体、例えばＩＬ－２受容体の発現レベルを低下させて、免疫細胞の活性を下方調節し得る。加えて、ＴＧＦβは、Ｂ細胞に対して類似の効果を有するが、その効果は細胞の分化状態に従っても変わる。ＴＧＦβは、Ｂ細胞の増殖を阻害し、アポトーシスを刺激し、未成熟および成熟Ｂ細胞上での抗体、トランスフェリン、およびＭＨＣクラスＩＩタンパク質の発現を制御する上である役割を演じる。ＬＥＢＭＡＮ， ｅｔ． ａｌ．， Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ＴＧＦ－ｂｅｔａ ｉｎ ｇｒｏｗｔｈ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ， ａｎｄ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｂ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ， Ｍｉｃｒｏｂｅｓ Ｉｎｆｅｃｔ．， １（１５） ｐｐ １２９７－１３０４ （１９９９）。最後に、マクロファージおよび単球に対するＴＧＦβの効果は、主に抑制性であり、このサイトカインは、これらの細胞の増殖を阻害し、それらの細胞による反応性酸素（例えば、スーパーオキシド（Ｏ２ －））および窒素（例えば、一酸化窒素（ＮＯ））中間体の生成を防止することができる。しかし他の細胞型に関して、ＴＧＦβは、骨髄性起源の細胞に対して逆効果を有する場合もある。上記ＷＡＨＬ， ｅｔ． ａｌ．を参照されたい。ＴＧＦβは、アストロサイトおよび樹状細胞におけるＭＨＣ ＩＩの有効性を低減し、それによって、適切なヘルパーＴ細胞集団の活性化を低減することも示された。ＴＡＮＧ， ｅｔ． ａｌ．， Ｔｈｅ Ｓｍａｄ３ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ＴＧＦ－ｂｅｔａ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｃｌａｓｓ ＩＩ ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｏｒ ａｎｄ ｃｌａｓｓ ＩＩ ＭＨＣ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ， Ｊ． ｏｆ Ｉｍｍｕｎ， １６７（１）： ｐｐ． ３１１－３１９ （２００１）を参照されたい。
ＴＧＦβは、まずＴＧＦβ受容体ＩＩ（ＴＧＦβＲＩＩ）に結合することによって細胞内シグナルを引き出し、次にそれによって、アクチビン様キナーゼ５（ＡＬＫ５）としても公知の第２の受容体であるＴＧＦβ受容体Ｉ（ＴＧＦβＲＩ）を動員する。ＴＧＦβＲＩＩは、ＴＧＦβ受容体：リガンド複合体に動員されるとリン酸化し、ＡＬＫ５を活性化し、それによって下流シグナル伝達を媒介して転写調節をもたらす。腫瘍におけるＡＬＫ５の欠失または変異は、経路変更の一般的形態であると思われることが教示された。しかし、ＡＬＫ５カスケードの阻害を対象とした研究は、将来の明るい見込みを示した。ＬＯＯＭＡＳ， ｅｔ． ａｌ．， Ａｃｔｉｖｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｌｉｋｅ ｋｉｎａｓｅｓ： ａ ｄｉｖｅｒｓｅ ｆａｍｉｌｙ ｐｌａｙｉｎｇ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｒｏｌｅ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ， Ａｍ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６（１１）： ｐｐ． ２４３１－２４４７ （２０１６）を参照されたい。
現在、ＡＬＫ５を選択的に阻害する複数の小分子キナーゼ阻害剤が特定されており、抗がん剤として試験する臨床段階まで発展した。ガルニセルチブ（ＬＹ２１５７２２９）およびバクトセルチブ（ＴＥＷ－７１９７）は、臨床試験において最新鋭の治療薬候補であり、単剤としておよび承認薬物との併用療法として、ヒトにおける抗がん有効性が実証され、この機序が臨床的に有意義な手法であることが検証された。しかし、投与は、これらの分子によって誘導された心毒性によって制限され、他の治療との組合せにより、全身オフターゲット毒性のリスクが上昇した。
プロドラッグは、投与後に薬理活性薬物に代謝される（すなわち、体内で変換される）医薬または化合物である。薬がどのように吸収され、分布し、代謝され、かつ／または排泄されるかを改善するために、薬物を直接投与する代わりに、対応するプロドラッグが代替として使用される。プロドラッグは、薬物それ自体が、例えば胃腸管から吸収されにくい場合に、バイオアベイラビリティを改善するように設計されることが多い。プロドラッグは、薬物が、その意図された標的ではない細胞またはプロセスとどのように選択的に相互作用するかを改善するために使用され得る。これによって、重症の意図されないおよび望ましくない副作用を有する場合がある、特に化学療法などの処置において重要な、薬物の有害なまたは意図されない作用が低減される。したがって、プロドラッグは、親分子の望ましくない特性を変えるまたは排除するために一過的に使用される、特殊な非毒性保護基を含有する薬物とみなすことができる。
最後に、ナノキャリアは、薬物などの別の物質の輸送手段として使用されているナノ材料である。多くの様々なタイプのナノキャリアが存在する。例えばナノキャリアには、少し例を挙げると、ポリマーコンジュゲート、ポリマーナノ粒子、脂質ベースのキャリア、およびデンドリマーが含まれる。ナノキャリアにおいて使用される様々なタイプのナノ材料によって、疎水性および親水性薬物を体中に送達することが可能になる。ヒトの身体は主に水を含有しているので、疎水性薬物をヒトに有効に送達する能力は、ナノキャリアの大きな治療利益である。ナノキャリアは、薬物を部位特異的な標的に送達し、薬物を、他の臓器や細胞ではなく、ある特定の臓器や細胞に送達できるようにするので、薬物送達プロセスにおいて有望である。部位特異性は、送達される薬物が誤った場所に送達されないようにするので、大きな治療利益である。加えて、ナノキャリアは、体中の急速に成長する健康な細胞に対する、化学療法の有害な、より広範なスケールの毒性を低減するのを助けることができるので、化学療法における使用に特に有望である。化学療法薬物は、ヒト細胞に極めて毒性が高い場合があるので、化学療法薬物が身体の他の部分に放出されることなく、腫瘍に送達されることが重要である。
上記のことから、新しい処置パラダイムが、がんおよび他の免疫学的疾患の処置において必要とされることが、当業者には容易に明らかになる。新規なプロドラッグを現代のナノキャリア様式と共に使用することによって、新しい疾患処置は、がんの処置、特に固形腫瘍のがんの処置において、より有効な処置（複数可）、副作用の低減、およびより高い治療実用性の目標全体を達成することができる。
がん処置と関連する現在の欠陥を考慮すると、本発明の一目的は、ナノキャリア内に封入されたプロドラッグを利用して、がん（複数可）、免疫学的障害、および他の疾患を処置する、新しい改善された方法を提供することである。
ＬＥＴＴＥＲＩＯ， ｅｔ． ａｌ．， Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｂｙ ＴＧＦ－ｂｅｔａ， Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６： ｐｐ １３７－１６１ （１９９８） ＧＩＬＢＥＲＴ， ｅｔ． ａｌ．， Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ－ｂｅｔａ １ ｉｎｄｕｃｅｓ ａｎｔｉｇｅｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｕｎｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｉｎ ｎａｉｖｅ Ｔ ｃｅｌｌｓ， Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｉｎｖｅｓｔ． ２６（４）： ｐｐ． ４５９－４７２ （１９９７） ＷＡＨＬ， ｅｔ． ａｌ．， ＴＧＦ－ｂｅｔａ： ａ ｍｏｂｉｌｅ ｐｕｒｖｅｙｏｒ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ ｐｒｉｖｉｌｅｇｅ， Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｒｅｖ． ２１３： ｐｐ． ２１３－２２７ （２００６）
発明の概要
本発明は、ＡＬＫ５阻害剤、脂質、および生物学的に切断可能なリンカーを含む、ＡＬＫ５阻害剤プロドラッグ（「ＴＢプロドラッグ」）組成物を提供する。ある特定の実施形態では、ＴＢプロドラッグを含むナノキャリアは、ヒトの疾患、例えば固形腫瘍がんを含めたがんおよび他の免疫学的障害を処置する送達様式として使用するために製剤化される。ある特定の実施形態では、ナノキャリアは、薬物送達ビヒクル（すなわち、リポソーム）に組み込まれることができる脂質二重層を含む。さらに好ましい実施形態では、リポソームは、ヘミコハク酸コレステロール（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｈｅｍｉｓｕｃｃｉｎａｔｅ）（「ＣＨＥＭＳ」）を含む。さらに好ましい実施形態では、本発明のリポソームは、ステアリン酸を含む。
さらなる実施形態では、本開示のＴＢプロドラッグは、ＴＢ４プロドラッグを含む。
さらなる実施形態では、本発明は、ＡＬＫ５阻害剤を腫瘍に送達する方法であって、（ｉ）ＴＢプロドラッグを合成することと、（ｉｉ）本発明のＴＢプロドラッグを本発明のナノキャリアに製剤化することと、および（ｉｉｉ）ナノキャリアを患者に投与することとを含む、方法を含む。
別の実施形態では、本発明は、ＡＬＫ５阻害剤を１種または複数の追加の免疫調節剤と共に腫瘍に送達する方法であって、（ｉ）ＴＢプロドラッグを合成することと、（ｉｉ）本発明のＴＢプロドラッグを、本発明の１種または複数の追加の免疫調節剤と共にナノキャリアに共製剤化することと、および（ｉｉｉ）ナノキャリアを患者に投与することとを含む、方法を含む。
別の実施形態では、免疫調節剤は、免疫原性細胞死誘導化学療法薬、ＰＤ－１アンタゴニスト、ｔｏｌｌ受容体アゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＩＤＯ阻害剤、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＣＤ１Ｄアゴニスト、および／またはそのプロドラッグを含む。
別の実施形態では、本開示は、ＴＢプロドラッグを合成する方法を教示する。
別の実施形態では、本開示は、ＴＢ４プロドラッグを合成する方法を教示する。
別の実施形態では、本開示は、ＴＢプロドラッグを、リポソームを含むがそれに限定さないナノキャリア内に製剤化する方法を教示する。
別の実施形態では、本開示は、ＴＢ４プロドラッグを、リポソームを含むがそれに限定さないナノキャリア内に製剤化する方法を教示する。
別の実施形態では、本開示は、本開示のナノキャリアを使用して、ヒトのがん（複数可）、免疫学的障害および他の疾患を処置する方法を教示する。
ＴＢ４プロドラッグのための化学合成。
最終ＴＢ４プロドラッグに至る途中の保護基中間体のための化学合成。
最終ＴＢ４プロドラッグに至る途中の保護基中間体のための化学合成。
カルボン酸官能基を用いるＡＬＫ５阻害剤プロドラッグの合成スキーム。
アルコール官能基を用いるＡＬＫ５阻害剤プロドラッグの合成スキーム。
第二級アミン、アミド、またはアニリン官能基を用いるＡＬＫ５阻害剤プロドラッグ合成のスキーム。
ステアリン酸を含むＴＢ４プロドラッグのための化学合成。
ＬＮＰ－ＴＢ４リポソームの特徴付け。
ＬＮＰ－ＴＢ４リポソームの特徴付け（ゼータ電位）。
ＬＮＰ－ＴＢ４－ＩＤ３リポソームの特徴付け。
ＬＮＰ－ＴＢ４－ＩＤ３リポソームの特徴付け（ゼータ電位）。
ＳＬＮＰ－ＴＢ４固体脂質ナノ粒子の特徴付け。
ＳＬＮＰ－ＴＢ４固体脂質ナノ粒子の特徴付け（ゼータ電位）。
ＳＬＮＰ－ＴＢ４－ＩＤ３固体脂質ナノ粒子の特徴付け。
ＳＬＮＰ－ＴＢ４－ＩＤ３固体脂質ナノ粒子の特徴付け（ゼータ電位）。
Ｂ１６Ｆ１０細胞をｉｎ ｖｉｖｏで使用する、ＬＮＰ－ＭＴＯとの組合せでのＳＬＮＰ－ＴＢ４の腫瘍阻害。
Ｂ１６Ｆ１０細胞をｉｎ ｖｉｖｏで使用する、複数の組合せでのＬＮＰ－ＴＢ４の腫瘍阻害。
ＬＮＰ－ＴＢ４およびＳＬＮＰ－ＴＢ４の作用機序のｉｎ ｖｉｔｒｏ検証。
発明の詳細な説明
節の概略
Ｉ．）定義
ＩＩ．）プロドラッグ
ＩＩＩ．）化学化合物
ＩＶ．）脂質
Ｖ．）連結単位（「ＬＵ」）
ＶＩ．）ナノキャリア
ＶＩＩ．）リポソーム
ＶＩＩＩ．）医薬製剤
ＩＸ．）併用療法
Ｘ．）プロドラッグを含むリポソームを細胞に送達する方法
ＸＩ．）がん（複数可）および他の免疫学的障害（複数可）を処置する方法
ＸＩＩ．）キット／製造品
Ｉ．）定義
別段定義されない限り、本明細書で使用されるすべての当技術分野の用語、表記法および他の科学用語または専門用語は、文脈によって別段明らかに示されない限り、本発明が関係する分野の当業者によって一般に理解される意味を有することが意図される。ある場合には、一般に理解される意味を有する用語は、本明細書においては、明確にするためおよび／または参照しやすくするために定義され、本明細書にこのような定義を含むことは、必ずしも、当技術分野で一般に理解されているものと実質的な差異を表すと解釈されるべきではない。
本明細書で商標が使用される場合、その商標への言及は、文脈によって別段指定されない限り、製品の製剤、ジェネリック薬物、および商標製品の医薬活性成分（複数可）も指す。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、サイズ（すなわち、直径）、重量、濃度またはパーセンテージの値または量に言及する場合、指定の量から一例では±２０％または±１０％、別の例では±５％、別の例では±１％、さらに別の例では±０．１％の変動を包含することを意味する。なぜなら、そのような変動は、開示される方法を実施するのに適しているからである。
本明細書で使用される場合、「および／または」という用語は、実体の一覧の文脈で使用される場合、単独でまたは組合せで存在している実体を指す。したがって、例えば、「Ａ、Ｂ、Ｃ、および／またはＤ」という句は、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤを個々に含むだけでなく、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤのありとあらゆる組合せおよび部分的な組合せも含む。
本明細書において、エンドポイントによって示される数値範囲は、その範囲内に包含されるすべての数および分数を含む（例えば、１～５は、１、１．５、２、２．７５、３、３．９０、４、および５を含むが、それらに限定されない）。
本明細書で使用される場合、「から本質的になる」という句は、特許請求の範囲を、指定の材料またはステップと、加えて、特許請求される主題の基本的かつ新規な特徴（複数可）に実質的に影響を及ぼさないものに限定する。
「進行がん」、「局所進行がん」、「進行性疾患」および「局所進行性疾患」という用語は、関連する組織被膜を通って広がったがんを意味し、米国泌尿器科学会（ＡＵＡ）システムでステージＣの疾患、Ｗｈｉｔｍｏｒｅ－ＪｅｗｅｔｔシステムでステージＣ１～Ｃ２の疾患、ならびにＴＮＭ（腫瘍、結節、転移）系でステージＴ３～Ｔ４およびＮ＋の疾患を含むことを意味する。一般に、局所進行性疾患を有する患者には、外科手術は推奨されず、これらの患者は、臨床的に局所化した（臓器限局性）がんを有する患者と比較して、好ましい転帰が実質的に少ない。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニル、ブタジエニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、およびアレニル基を含めた、両端を含むＣ１～Ｃ２０の線形（すなわち、「直鎖」）、分岐または環式の、飽和または少なくとも部分的に、および、ある場合には不飽和の（すなわち、アルケニルおよびアルキニル）炭化水素鎖を指すことができる。「分岐」は、低級アルキル基、例えばメチル、エチル、またはプロピルが、線形アルキル鎖に結合しているアルキル基を指す。「低級アルキル」は、１～約８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～Ｃ８アルキル）、例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、または８個の炭素原子を有するアルキル基を指す。「高級アルキル」は、約１０～約２０個の炭素原子、例えば、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、または２０個の炭素原子を有するアルキル基を指す。ある特定の実施形態では、「アルキル」は、特に、Ｃ１～Ｃ８直鎖アルキルを指す。他の実施形態では、「アルキル」は、特に、Ｃｉ～８分岐鎖アルキルを指す。
アルキル基は、同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数のアルキル基置換基で必要に応じて置換されてもよい（「置換アルキル」）。「アルキル基置換基」という用語には、アルキル、置換アルキル、ハロ、アリールアミノ、アシル、ヒドロキシル、アリールオキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルオキシル、アラルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、オキソ、およびシクロアルキルが含まれるが、それらに限定されない。一部の実施形態では、アルキル鎖に沿って、必要に応じて１つまたは複数の酸素原子、硫黄原子、または置換もしくは非置換窒素原子が挿入されてよく、窒素置換基は、水素、低級アルキル（本明細書では、「アルキルアミノアルキル」とも呼ばれる）、またはアリールである。
したがって、本明細書で使用される場合、「置換アルキル」という用語は、アルキル基の１つまたは複数の原子または官能基が、別の原子で、または例えばアルキル、置換アルキル、ハロゲン、アリール、置換アリール、アルコキシル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、サルフェートおよびメルカプトを含めた官能基で置き換えられている、本明細書で定義される通りのアルキル基を含む。
「アリール」という用語は、本明細書において、単一の芳香族環であってよく、または一緒になって縮合している、共有結合により連結している、もしくはそれに限定されるものではないが、メチレンもしくはエチレン部分などの共通の基に連結している複数の芳香族環であってよい、芳香族置換基を指すために使用される。共通の連結基はまた、ベンゾフェノンにおけるようなカルボニル、またはジフェニルエーテルにおけるような酸素、またはジフェニルアミンにおけるような窒素であってよい。「アリール」という用語は、特に、複素環式芳香族化合物を包含する。芳香族環（複数可）は、とりわけ、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルエーテル、ジフェニルアミンおよびベンゾフェノンを含むことができる。特定の実施形態では、「アリール」という用語は、約５～約１０個の炭素原子、例えば、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個の炭素原子を含み、５員および６員の芳香族環およびヘテロ芳香族環を含む環式芳香族を意味する。アリール基は、同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数のアリール基置換基で必要に応じて置換されていてよく（「置換アリール」）、「アリール基置換基」には、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、アラルキルオキシル、カルボキシル、アシル、ハロ、ニトロ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アシルオキシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールチオ、アルキルチオ、アルキレン、および－ＮＲ’Ｒ’’が含まれ、ここでＲ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、およびアラルキルであってよい。アリール基の具体例として、シクロペンタジエニル、フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、ピラン、ピリジン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピラジン、トリアジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、インドール、カルバゾールなどが挙げられるが、それらに限定されない。
「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、環構造の骨格に、１つまたは複数の非炭素原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅなど）を含有するアリール基を指す。窒素含有ヘテロアリール部分には、ピリジン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、ピラゾール、ピラジン、トリアジン、ピリミジンなどが含まれるが、それらに限定されない。
「抗がん薬物」、「化学療法薬」、および「抗がんプロドラッグ」という用語は、がんを処置する（すなわち、がん細胞を死滅させる、がん細胞の増殖を抑止する、またはがんに関係する症状を処置する）ことが公知であるか、または処置することができると思われる薬物（すなわち、化学化合物）またはプロドラッグを指す。一部の実施形態では、「化学療法薬」という用語は、本明細書で使用される場合、がんを処置するために使用される、かつ／または細胞傷害能力を有する、非ＰＳ分子を指す。より伝統的なまたは従来の化学療法剤は、作用機序によってまたは化学化合物のクラスによって記載することができ、アルキル化剤（例えば、メルファラン）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）、細胞骨格破壊薬（ｄｉｓｒｕｐｔｏｒ）（例えば、パクリタキセル）、エポチロン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ボリノスタット）、トポイソメラーゼＩまたはＩＩの阻害剤（例えば、イリノテカンまたはエトポシド）、キナーゼ阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、ヌクレオチドアナログまたはその前駆体（例えば、メトトレキセート）、ペプチド抗生物質（例えば、ブレオマイシン）、白金系薬剤（例えば、シスプラチンまたはオキサリプラチン）、レチノイド（例えば、トレチノイン）、およびビンカ（ｖｉｎｋａ）アルカロイド（例えば、ビンブラスチン）を含むことができるが、それらに限定されない。
「アラルキル」は、－アルキル－アリール基を指し、必要に応じて、アルキルおよび／またはアリール部分は置換される。
「アルキレン」は、１～約２０個の炭素原子、例えば１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、または２０個の炭素原子を有する、直鎖または分岐の二価の脂肪族炭化水素基を指す。アルキレン基は、直鎖、分岐、または環式であってよい。アルキレン基はまた、必要に応じて不飽和であってよく、かつ／または１つもしくは複数の「アルキル基置換基」で置換されていてよい。アルキレン基に沿って、必要に応じて１つまたは複数の酸素原子、硫黄原子、または置換もしくは非置換窒素原子（本明細書では、「アルキルアミノアルキル」とも呼ばれる）が挿入されてよく、窒素置換基は、既に記載されている通りのアルキルである。例示的なアルキレン基として、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２－ＣＨ２－）、プロピレン（－（ＣＨ２）３－）、シクロヘキシレン（－Ｃ６Ｈ１０－）、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）ｑ－Ｎ（Ｒ）－（ＣＨ２）－（ここで、ｑのぞれぞれは、０～約２０の整数、例えば、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０であり、Ｒは、水素または低級アルキルである）、メチレンジオキシル（－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－）、およびエチレンジオキシル（－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－）が挙げられる。アルキレン基は、約２～約３個の炭素原子を有することができ、さらに６～２０個の炭素を有することができる。
「アリーレン」という用語は、二価の芳香族基、例えば、二価のフェニルまたはナフチル（ｎａｐｔｈｙｌ）基を指す。アリーレン基は、必要に応じて、１つもしくは複数のアリール基置換基で置換されてよく、かつ／または１つもしくは複数のヘテロ原子を含むことができる。
「アミノ」という用語は、－Ｎ（Ｒ）２基を指し、ここで、各Ｒは、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、または置換アラルキルである。「アミノアルキル」および「アルキルアミノ」という用語は、－Ｎ（Ｒ）２基を指すことができ、ここで、各Ｒは、Ｈ、アルキル、または置換アルキルであり、少なくとも１つのＲは、アルキルまたは置換アルキルである。「アリールアミン」および「アミノアリール」は、－Ｎ（Ｒ）２基を指し、ここで、各Ｒは、Ｈ、アリールまたは置換アリールであり、少なくとも１つのＲは、アリールまたは置換アリール、例えばアニリン（すなわち、－ＮＨＣ６Ｈ５）である。
「バルク」（別名、薬物物質）は、流通のための最終容器に充填されなかった薬物物質または薬物製品を意味する。最終製剤化バルクは、一般に、製剤化され、充填前に保存または保持されている薬物製品を指す。薬物物質は、薬物製品への製剤化の前に、「バルク」または「濃縮バルク」として保存または保持され得る。
「カルボキシレート」および「カルボン酸」という用語は、それぞれ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－基および－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基を指すことができる。「カルボキシル」という用語はまた、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基を指すことができる。
「コンジュゲート」および「コンジュゲートされた」という用語は、本明細書で使用される場合、２つまたはそれよりも多い構成成分（例えば、化学化合物、ポリマー、生体分子、粒子など）を、互いに結合（例えば、共有結合）することを指すことができる。一部の実施形態では、コンジュゲートは、二価のリンカー部分（例えば、必要に応じて置換されているアルキレンまたはアリーレン）を介して共有結合により連結した２つの異なる化学化合物に由来する一価の部分を含むことができる。一部の実施形態では、リンカーは、１つまたは複数の生分解性結合を含有することができ、したがって、プロドラッグが特定の生理的環境または酵素（例えば、エステラーゼ）に曝露されると、リンカーの１つまたは複数の結合が破壊され得る。
「化合物」という用語は、化学化合物（例えばプロドラッグ）それ自体、ならびに明確に記述されているかどうかに関わらず、以下のものが除外されることが文脈によって明らかでない限り、それらも指し、包含する：多形形態を含めた化合物の非晶質形態および結晶形態、ここでこれらの形態は、混合物の一部であり得るかまたは単離され得る；化合物の遊離酸および遊離塩基形態、これらは典型的に、本明細書で提供される構造で示される形態である；化合物の異性体、これは、光学異性体および互変異性体を指し、ここで光学異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマー、キラル異性体および非キラル異性体が含まれ、光学異性体には、単離された光学異性体、ならびにラセミ混合物および非ラセミ混合物を含めた光学異性体の混合物が含まれ、異性体は、単離された形態であり得るか、または他の１つもしくは複数の異性体との混合物であり得る；化合物の同位体、これには、重水素含有化合物およびトリチウム含有化合物が含まれ、治療的および診断的に有効な放射性同位体を含めた放射性同位体を含有する化合物が含まれる；化合物の多量体形態、これには二量体、三量体などの形態が含まれる；化合物の塩、好ましくは薬学的に許容される塩、これには酸付加塩および塩基付加塩が含まれ、有機対イオンおよび無機対イオンを有する塩が含まれ、双性イオン形態が含まれ、ここで化合物が２個またはそれよりも多い対イオンと会合する場合、２個またはそれよりも多い対イオンは、同じでも異なっていてもよい；ならびに化合物の溶媒和物、これには、半溶媒和物、一溶媒和物、二溶媒和物などが含まれ、有機溶媒和物および無機溶媒和物が含まれ、前記無機溶媒和物には水和物が含まれ、ここで化合物が２個またはそれよりも多い溶媒分子と会合する場合、２個またはそれよりも多い溶媒分子は、同じでも異なっていてもよい。ある場合には、本明細書における本発明の化合物への言及は、上記の形態、例えば、塩および／または溶媒和物の１つまたはへの明示的な言及（ａｎ ｅｘｐｌｉｃｉｔ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｔｏ ｏｎｅ ｏｒ ｏｆ）を含むが、この言及は、単に強調するためのものであり、上記に特定される上記の形態以外を除外するものとして解釈されるべきではない。
「薬物製品」は、一般に、必ずしも必要ではないが不活性成分と会合した活性薬物成分を含有する最終製剤（すなわち、ＡＬＫ５阻害剤プロドラッグを含有するリポソーム）を意味する。その用語はまた、活性成分を含有しないが、プラセボとして使用されることが意図される最終剤形を含む。
「ジスルフィド」という用語は、－Ｓ－Ｓ－基を指すことができる。
「空の小胞」という用語は、無負荷の脂質小胞、それ自体を意味する。
「エステル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの－ＯＨヒドロキシ基が、－Ｏ－アルキル（アルコキシ）またはＯ－アリール（アリールオキシ）基によって置き換えられている、酸（有機または無機）から誘導された化学化合物を意味する。
「エステラーゼ」という用語は、本明細書で使用される場合、エステルを酸およびアルコールに分解する加水分解酵素である。
「賦形剤」は、薬物、例えばワクチンにおける活性成分のためのキャリアとして使用される不活性物質を意味する。賦形剤はまた、時として、非常に強力な活性成分を含む製剤の嵩を増すため、好都合かつ正確な投与量を可能にするために使用される。賦形剤の例として、抗接着剤（ａｎｔｉ－ａｄｈｅｒｅｎｔ）、結合剤、コーティング、崩壊剤、充填剤、希釈剤、フレーバー、着色剤、滑沢剤、および防腐剤が挙げられるが、それらに限定されない。
「ハロ」、「ハロゲン化物」、または「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード基を指す。
「ヒドロキシル」および「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を指す。
「阻害する」または「の阻害」という用語は、本明細書で使用される場合、測定可能な量を低減するか、または完全に防止することを意味する。
「個体」または「患者」という用語は、本開示の文脈で使用される場合、交換可能に使用することができる。
本明細書で使用される場合、「リガンド」という用語は、一般に、いくつかのやり方で別の種と相互作用する、例えば結合する、種、例えば分子またはイオンを指す。その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、ＭＡＲＴＥＬＬ， Ａ． Ｅ．， ａｎｄ ＨＡＮＣＯＣＫ， Ｒ． Ｐ．， Ｍｅｔａｌ Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｉｎ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ， Ｐｌｅｎｕｍ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９６）を参照されたい。
「脂質」という用語は、本明細書で使用される場合、極性溶媒に不溶性の、あるクラスの天然に存在する（有機）化合物を指す。本開示の文脈において、脂質は、従来の脂質、リン脂質、コレステロール、ＰＥＧとリガンドの結合のために化学的に官能化された脂質などを指す。
「脂質二重層」または「ＬＢ」という用語は、炭化水素の尾部が内側に向いて、連続的な非極性相を形成する、配向した両親媒性脂質分子の任意の二重層を指す。
「リポソーム」または「脂質小胞」または「小胞」という用語は、従来定義されている通り、脂質二重層によって封入された水性区画を指すために、交換可能に使用される（ＳＴＲＹＥＲ （１９８１） Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２ｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗ． Ｈ． Ｆｒｅｅｍａｎ ＆ Ｃｏ．， ｐ． ２１３を参照されたい）。
「哺乳動物」という用語は、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、およびヒトを含めた哺乳動物として分類される任意の生物を指す。本発明の一実施形態では、哺乳動物は、マウスである。本発明の別の実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
「メルカプト」または「チオール」という用語は、－ＳＨ基を指す。
「転移がん」および「転移性疾患」という用語は、局所リンパ節または遠位部位に広がっており、ＡＵＡシステムでステージＤの疾患およびＴＮＭシステムでステージＴ×Ｎ×Ｍ＋を含むことを意味する。
「ナノキャリア」、「ナノ粒子」、および「ナノ粒子薬物キャリア」という用語は、交換可能に使用され、水性、固体、またはポリマー性の内部コアを有するナノ構造を指す。ある特定の実施形態では、ナノキャリアは、多孔質粒子コアを包む（または取り囲むまたは覆う）脂質二重層を含む。ある特定の実施形態では、ナノキャリアは、リポソーム、脂質ナノ粒子（「ＬＮＰ」）または固体脂質ナノ粒子（「ＳＬＮＰ」）である。
「ナノスケール粒子」、「ナノ材料」、「ナノキャリア」、および「ナノ粒子」という用語は、約１，０００ｎｍ未満の寸法（例えば、長さ、幅、直径など）を有する少なくとも１つの領域を有する構造を指す。一部の実施形態では、寸法は、より小さい（例えば、約５００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１５０ｎｍ未満、約１２５ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約８０ｎｍ未満、約７０ｎｍ未満、約６０ｎｍ未満、約５０ｎｍ未満、約４０ｎｍ未満、約３０ｎｍ未満またはさらには約２０ｎｍ未満）。一部の実施形態では、寸法は、約２０ｎｍ～約２５０ｎｍの間（例えば、約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、または２５０ｎｍ）である。
「ナノ小胞」という用語は、約２０ｎｍから、または約３０ｎｍから、または約４０ｎｍから、または約５０ｎｍから、約５００ｎｍまで、または約４００ｎｍまで、または約３００ｎｍまで、または約２００ｎｍまで、または約１５０ｎｍまで、または約１００ｎｍまで、または約８０ｎｍまでの範囲の直径を有する「脂質小胞」（または平均直径を有する小胞の集団）を指す。ある特定の実施形態では、ナノ小胞は、約４０ｎｍから約８０ｎｍまで、または約５０ｎｍから約７０ｎｍまでの範囲の直径を有する。
「薬学的に許容される」は、非毒性の、不活性な、かつ／またはヒトもしくは他の哺乳動物と生理的に適合性がある組成物を指す。
「医薬製剤化」は、様々な化学物質を純粋な薬物物質と組み合わせて、最終薬物製品を生成するプロセスを意味する。
「ホスホネート」という用語は、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２基を指し、ここで、各Ｒは、独立に、Ｈ、アルキル、アラルキル、アリール、または負電荷（すなわち、酸素原子に結合するＲ基が実質的に存在せず、酸素原子上に非共有電子対の存在をもたらすもの）であってよい。したがって、換言すると、各Ｒは、存在してもしなくてもよく、存在する場合は、Ｈ、アルキル、アラルキル、またはアリールから選択される。
「ホスフェート」という用語は、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ’）２基を指し、ここで、Ｒ’は、Ｈまたは負電荷である。
「プロドラッグ」という用語は、投与後に薬理活性薬物に代謝される医薬品または化合物を意味する。本開示の目的では、本発明のプロドラッグは、（ｉ）薬物部分、（ｉｉ）脂質部分、および（ｉｉｉ）連結単位（「ＬＵ」）の３つの構成成分を含む。
「ＴＢプロドラッグ」という用語は、本発明のプロドラッグを意味し、ここで、薬物部分は、ＡＬＫ５阻害剤を含む。
「ピロ脂質（ｐｙｒｏｌｉｐｉｄ）」という用語は、脂質と、ポルフィリン、ポルフィリン誘導体またはポルフィリンアナログとのコンジュゲートを指す。一部の実施形態では、ピロ脂質は、ポルフィリンまたはその誘導体もしくはアナログが脂質側鎖に共有結合している、脂質コンジュゲートを含むことができる。例えば、米国特許出願公開第２０１４／０１２７７６３号を参照されたい。
本明細書で使用される場合、「特異的」、「特異的に結合する」および「に特異的に結合する」という用語は、本発明のナノキャリアの標的ＴＧＦβ１または関連するファミリーメンバーへの選択的結合を指す。
「担持脂質二重層（ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ ｌｉｐｉｄ ｂｉｌａｙｅｒ）」という用語は、多孔質粒子コアを封入する脂質二重層を意味する。この定義は、本開示に記載される通り、脂質二重層が表面上に位置し、多孔質粒子コアによって担持されるので、そのように示される。ある特定の実施形態では、脂質二重層は、３～４ｎｍの厚さの疎水性コアと、加えて、水和した親水性頭部基の層（それぞれ約０．９ｎｍ）と、加えて、２つの部分的に水和したそれぞれ約０．３ｎｍの領域を含む、約６ｎｍ～約７ｎｍの範囲の厚さを有することができる。様々な実施形態では、リポソームを取り囲む脂質二重層は、連続二重層または実質的に連続的な二重層を含み、それらはＡＬＫ５阻害剤を有効に覆い、密封する。
「チオアルキル」という用語は、－ＳＲ基を指すことができ、ここで、Ｒは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、および置換アリールから選択される。同様に、「チオアラルキル」および「チオアリール」という用語は、－ＳＲ基を指し、ここで、Ｒは、それぞれアラルキルおよびアリールである。
本明細書で使用される場合、「処置すること」または「治療（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）」および文法的に関連する用語は、疾患の任意の結果の任意の改善、例えば生存期間の延長、罹患率の低下、および／または代替治療様式の副産物である副作用の軽減を指し、当技術分野において容易に認識される通り、疾患の完全な根絶が好ましいとはいえ、これは処置行為の要件ではない。
「治療有効量」という用語は、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて生物学的または医学的な応答を引き出す、活性なプロドラッグ、ナノカプセル化プロドラッグ、または医薬品の量を指す。
「非担持脂質二重層（ｕｎｓｕｐｐｏｒｔｅｄ ｌｉｐｉｄ ｂｉｌａｙｅｒ）」という用語は、脂質小胞またはリポソームにおける、コーティングされていない脂質二重層を意味する。
ＩＩ．）プロドラッグ
本開示に示される通り、かつ本発明の目的のために、適切なプロドラッグは、本発明の薬物部分（薬物部分というタイトルの節を参照されたい）を、本開示のＬＵ（連結単位というタイトルの節を参照されたい）を介して、本発明の脂質部分（脂質というタイトルの節を参照されたい）にコンジュゲートすることによって形成される。本開示の目的では、ＴＢプロドラッグの形成は、いくつかの戦略を利用することができる。（例えば、図４、図５、および図６を参照されたい）。
したがって、一部の実施形態では、プロドラッグは、本開示のＡＬＫ５阻害剤を含む薬物－脂質部分である。
一実施形態では、プロドラッグは、式Ｉで示される以下の化学構造を含む
Figure 2023514324000002
 ［式中、式Ｉの例示的な実施形態では、
Ｒ１＝Ｃ１１～Ｃ２１飽和アルキルであり、
Ｒ２＝Ｈ、ＣＨ３である］。
さらなる実施形態では、プロドラッグは、式ＩＩで示される以下の化学構造を含む
Figure 2023514324000003
 ［式中、式ＩＩの例示的な実施形態では、
Ａ＝
Figure 2023514324000004
 であり、
Ｒ１＝Ｃ１１～Ｃ２１飽和アルキルであり、
Ｒ２＝Ｈ、ＣＨ３である］。
さらなる実施形態では、プロドラッグは、式ＩＩＩで示される以下の化学構造を含む
Figure 2023514324000005
 ［式中、式ＩＩＩの例示的な実施形態では、
Ａ＝
Figure 2023514324000006
 であり、
Ｒ１＝Ｃ１１～Ｃ２１飽和アルキルであり、
Ｒ２＝Ｈ、ＣＨ３である］。
したがって、一実施形態では、プロドラッグは、式ＩのＡＬＫ５阻害剤を含む薬物－脂質部分である。
さらなる実施形態では、プロドラッグは、式ＩＩのＡＬＫ５阻害剤を含む薬物－脂質部分である。
さらなる実施形態では、プロドラッグは、式ＩＩＩのＡＬＫ５阻害剤を含む薬物－脂質部分である。
一実施形態では、プロドラッグは、図４に記載されているＡＬＫ５阻害剤を含む薬物－脂質部分である。
一実施形態では、プロドラッグは、図５に記載されているＡＬＫ５阻害剤を含む薬物－脂質部分である。
一実施形態では、プロドラッグは、図６に記載されているＡＬＫ５阻害剤を含む薬物－脂質部分である。
さらなる実施形態では、ＴＢプロドラッグは、本開示の脂質を含む薬物－脂質部分である。
さらなる実施形態では、ＴＢプロドラッグは、薬物－脂質部分であり、ここで、脂質は、ＣＨＥＭＳである。
さらなる実施形態では、ＴＢプロドラッグは、薬物－脂質部分であり、ここで、脂質は、ステアリン酸である。
さらなる実施形態では、ＴＢプロドラッグは、本開示のＬＵを含む薬物－脂質部分である。
さらなる実施形態では、ＴＢプロドラッグは、薬物－脂質部分であり、ここで、ＬＵは、ヒドロメチルカルバメートリンカーである。
さらなる実施形態では、プロドラッグは、本発明のＡＬＫ５阻害剤を含む薬物－脂質部分であり、ここで、ＡＬＫ５阻害剤は、ＴＢ４と示される化学組成物（複数可）を含む。
さらなる実施形態では、プロドラッグは、本発明のＡＬＫ５阻害剤を含む薬物－脂質部分であり、ここで、ＡＬＫ５阻害剤は、ＴＢ４を含み、以下の化学構造を有する。
Figure 2023514324000007
さらなる実施形態では、プロドラッグは、本発明のＡＬＫ５阻害剤を含む薬物－脂質部分であり、ここで、ＡＬＫ５阻害剤は、ＴＢ４を含み、以下の化学式を有する本開示の脂質をさらに含む。
Figure 2023514324000008
さらなる実施形態では、プロドラッグは、本発明のＡＬＫ５阻害剤を含む薬物－脂質部分であり、ここで、ＡＬＫ５阻害剤は、ＴＢ４を含み、ＣＨＥＭＳをさらに含む。
さらなる実施形態では、プロドラッグは、本発明のＡＬＫ５阻害剤を含む薬物－脂質部分であり、ここで、ＡＬＫ５阻害剤は、ＴＢ４を含み、ステアリン酸をさらに含む。
さらなる実施形態では、プロドラッグは、本発明のＡＬＫ５阻害剤を含む薬物－脂質部分であり、ここで、ＡＬＫ５阻害剤は、ＴＢ４を含み、ＣＨＥＭＳをさらに含み、ＬＵは、ヒドロメチルカルバメートリンカーである。
さらなる実施形態では、プロドラッグは、本発明のＡＬＫ５阻害剤を含む薬物－脂質部分であり、ここで、ＡＬＫ５阻害剤は、ＴＢ４を含み、ステアリン酸をさらに含み、ＬＵは、ヒドロメチルカルバメートリンカーである。
さらなる実施形態では、プロドラッグは、本発明のＡＬＫ５阻害剤を含む薬物－脂質部分であり、ここで、ＡＬＫ５阻害剤は、ＴＢ４を含み、以下の構造を有するステアリン酸をさらに含む。
Figure 2023514324000009
さらなる実施形態では、プロドラッグは、本発明のＡＬＫ５阻害剤を含む薬物－脂質部分であり、ここで、ＡＬＫ５阻害剤は、ＴＢ４を含み、以下の構造を有するステアリン酸をさらに含む。
Figure 2023514324000010
本開示の追加の実施形態では、本主題は、脂質にコンジュゲートした治療剤の親薬物を含むＡＬＫ５阻害剤プロドラッグを提供する。一部の実施形態では、プロドラッグは、（ａ）一価の薬物部分、（ｂ）一価の脂質部分、および（ｃ）ｉｎ ｖｉｖｏで分解する連結単位、例えばジスルフィド結合を含む二価のリンカー部分を含み、ここで、一価の薬物部分および一価の脂質部分は、リンカーを介して連結している（例えば、共有結合により連結している）。一価の薬物部分および一価の脂質部分は、それぞれ化学化合物および脂質の一価の誘導体であってよい。例えば、一価の誘導体は、ヒドロキシル、チオール、アミノ、またはカルボン酸基を含む化学化合物または脂質の、脱プロトン化誘導体であってよい。
本開示のさらなる実施形態では、本主題は、脂質にコンジュゲートした治療剤の親薬物を含むＡＬＫ５阻害剤プロドラッグを提供する。一部の実施形態では、プロドラッグは、（ａ）二価の薬物部分、（ｂ）二価の脂質部分、および（ｃ）ｉｎ ｖｉｖｏで分解する連結を含む二価のリンカー部分を含み、ここで、二価の薬物部分および二価の脂質部分は、リンカーを介して連結している（例えば、共有結合により連結している）。二価の薬物部分および二価の脂質部分は、それぞれ化学化合物および脂質の二価の誘導体であってよい。例えば、二価の誘導体は、ヒドロキシル、チオール、アミノ、またはカルボン酸基を含む化学化合物または脂質の、脱プロトン化誘導体であってよい。
当業者は、本明細書で開示される本発明の機能および目的を変えることなく、開示されている実施形態に変更および修正を行うことを認識し、かつ行うことができる。このような変更および修正は、本開示の範囲内にあることが意図される。
ＩＩＩ．）薬物部分
本発明の別の態様は、次のＴＢ４と示される式を有する、ＡＬＫ５阻害剤を含む新規なＴＢプロドラッグ化合物（複数可）を提供する。
当業者は、化合物が、ＡＬＫ５シグナル伝達阻害剤（例えば、ＡＬＫ５および他のファミリーメンバーを阻害する）として有用であることを十分に理解する。簡単な背景として、ＡＬＫ５は、ＴＧＦβ受容体Ｉ（ＴＧＦβＲＩ）としても公知であり、細胞成長および死、分化、免疫応答、血管新生、および炎症を調節する生物学的シグナルの過剰を誘導する、原形質膜においてタンパク質キナーゼ受容体に対して作用するサイトカインのスーパーファミリーに属する膜結合受容体である。その経路の調節不全は、がんを含めた幅広い病理に寄与する。ＴＧＦβは、上皮細胞における重要な腫瘍調節抑制因子であり、上皮細胞において、初期の増殖を阻害し、アポトーシスを誘導する。ＦＡＢＲＥＧＡＴ， ｅｔ． ａｌ．， ＴＧＦ－ｂｅｔａ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ， Ｃｕｒｒ． Ｐｈａｒｍ． Ｄｅｓ． ２０（１７）： ｐｐ． ２９３４－２９４７ （２０１４）を参照されたい。研究により、ＴＧＦβ生成を標的にし、またはその作用を遮断する治療用化合物の開発は、がんの処置において有用であり得ることが示された。ＨＡＱＵＥ， ｅｔ． ａｌ．， Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ－β： Ａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ， Ｈｕｍ． Ｖａｃｃｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．， １３（８）： ｐｐ． １７４１－１７５０ （２０１７）を参照されたい。
上記に基づいて、本開示は、あるクラスのＴＧＦβ阻害剤を記載する。
一実施形態では、本開示の薬物部分は、以下の化学構造（ＴＢ４と示される）を有する化合物を含む。
Figure 2023514324000011
一実施形態では、本開示の薬物部分は、図２に記載されている最終ＴＢ４プロドラッグに至る途中の保護基中間体を含む。
さらなる実施形態では、本開示の薬物部分は、図３に記載されている最終ＴＢ４プロドラッグに至る途中の保護基中間体を含む。
当業者は、本明細書で開示される本発明の機能および目的を変えることなく、開示されている実施形態に変更および修正を行うことを認識し、かつ行うことができる。このような変更および修正は、本開示の範囲内にあることが意図される。
ＩＶ．）脂質
一般的に言えば、かつ、本開示の目的では、「脂質」という用語は、その最も広範な意味で使用され、それに限定されるものではないが、リン脂質／脂肪酸を含めた、いくつかの下位のカテゴリーの脂質を含む。当業者によって認識される通り、リン脂質とは、すべての細胞膜の主な構成成分である、あるクラスの脂質を表す。リン脂質は、それらの両親媒性の特徴により、脂質二重層を形成することができる。リン脂質分子の構造は、一般に、２つの疎水性脂肪酸「尾部」と、簡単な有機分子、例えばコリン、エタノールアミン、またはセリンで修飾することができるリン酸基からなる親水性「頭部」とからなる。これらの２つの構成成分は、通常、グリセロール分子によって一緒に結合している。本発明のリン脂質／脂肪酸（複数可）の代表的な一覧は、表ＩＩＩに記載されている。
簡単な背景として、最も基本的なレベルでは、リポソームの特性は、その組成の様々な脂質種の中でも、わずかな物理化学的相互作用に応じて決まる。個々の脂質を組み合わせて、二重層を含めた多種多様な超構造を形成することができ、二重層の特性は、薬物放出および膜安定性をモジュレートするために調整することができる。簡易二重層モデルにおいて、アシル鎖長は、二重層の厚さおよび相転移温度（Ｔｍ）を規定し、アシル鎖飽和は、二重層の流動性を制御し、頭部基の相互作用は、脂質分子間および脂質分子内の力に影響を及ぼす。リポソーム挙動は、合成脂質、例えば脂質プロドラッグ、融合性脂質および官能化可能な（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚａｂｌｅ）脂質を、二重層に組み込むことによって調整することができる。ＫＯＨＬＩ， ｅｔ． ａｌ．， Ｊ． Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ， ０： ｐｐ． ２７４－２８７ （Ｓｅｐｔ． ２８， ２０１４）を参照されたい。
本開示の一実施形態では、ＴＢプロドラッグは、一価の脂質部分を含む。
一実施形態では、ＴＢプロドラッグは、二価の脂質部分を含む。
一実施形態では、脂質は、以下の化学構造を有するコレステロールを含む。
Figure 2023514324000012
一実施形態では、脂質は、以下の化学構造を有するＤＰＰＧを含む。
Figure 2023514324000013
一実施形態では、脂質は、以下の化学構造を有するＤＭＰＧを含む。
Figure 2023514324000014
一実施形態では、脂質は、以下の化学構造を有するＬｙｓｏ ＰＣを含む。
Figure 2023514324000015
一実施形態では、脂質は、以下の化学構造を有する（Δ９－Ｃｉｓ）ＰＧを含む。
Figure 2023514324000016
一実施形態では、脂質は、以下の化学構造を有するＳｏｙ Ｌｙｓｏ ＰＣを含む。
Figure 2023514324000017
一実施形態では、脂質は、以下の化学構造を有するＰＧを含む。
Figure 2023514324000018
一実施形態では、脂質は、以下の化学構造を有するＣ１６ ＰＥＧ２０００セラミド（Ｃｅｒａｍｄｅ）を含む。
Figure 2023514324000019
一実施形態では、脂質は、以下の化学構造を有するヘミコハク酸コレステロール（「ＣＨＥＭＳ」）を含む。
Figure 2023514324000020
参照のために、本明細書で開示される脂質の化学式および略語（複数可）の完全な一覧は、表Ｉに記載されている。
追加の実施形態では、脂質は、本明細書で開示され、表ＩＩＩに記載されているリン脂質／脂肪酸を含む。
さらなる実施形態では、脂質は、ステアリン酸を含む。
加えて、本開示のＴＢプロドラッグおよび／またはリポソーム（複数可）は、本明細書で「ヘルパー脂質構成成分」とも呼ばれる、１つまたは複数のヘルパー脂質を含み得る。ヘルパー脂質構成成分は、好ましくは、リン脂質およびステロイドを含む群から選択される。リン脂質は、好ましくは、リン酸のジエステルおよびモノエステルである。リン脂質の好ましいメンバーは、ホスホグリセリドおよびスフィンゴ脂質である。ステロイドは、本明細書で使用される場合、部分的に水素化されたシクロペンタ［ａ］フェナントレンに基づく、天然に存在する化合物および合成化合物である。好ましくは、ステロイドは、２１～３０個のＣ原子を含有する。特に好ましいステロイドは、コレステロールである。
いかなる理論にも拘泥するものではないが、本発明による脂質組成物に含有されている、ＰＥＧを含まないヘルパー脂質または特にＰＥＧを含有するヘルパー脂質のいずれかであってよいヘルパー脂質（複数可）の特定のモルパーセンテージに起因して、さらに特に、この種類のヘルパー脂質のいずれかの含量が、本明細書で特定された濃度範囲内に包含されている場合には、驚くべき効果が実現される場合があることに留意すべきである。
本発明のさらなる態様では、好ましくはリポプレックスまたはリポソームとして存在する脂質組成物は、好ましくは、中性または全体的にアニオン性の電荷を示す。アニオン性脂質は、好ましくは、本明細書に記載される任意の中性またはアニオン性脂質である。脂質組成物は、好ましい実施形態では、任意のヘルパー脂質またはヘルパー脂質の組合せ、および本明細書に記載される任意のＡＬＫ５阻害剤（例えば、ＴＢ４）を含む。さらなる実施形態では、核酸（複数可）を含有する本発明による組成物は、リポプレックスを形成する。好ましい実施形態では、リポプレックスという用語は、本明細書で使用される場合、中性またはアニオン性脂質、中性ヘルパー脂質および本発明のＡＬＫ５阻害剤から構成された組成物を指す。当技術分野におけるヘルパー脂質の使用への参照については、例として、米国特許出願公開第２０１１／０１７８１６４号、ＯＪＥＤＡ， ｅｔ． ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ （Ｍａｒｃｈ ２０１６）、ＤＡＢＫＯＷＳＫＡ， ｅｔ． ａｌ．， Ｊ． Ｒ． Ｓｏｃ． Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ ９， ｐｐ． ５４８－５６１ （２０１２）、およびＭＯＣＨＩＺＵＫＩ， ｅｔ． ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ． Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ， １８２８， ｐｐ． ４１２－４１８ （２０１３）を参照されたい。
好ましい実施形態では、本発明のヘルパー脂質は、表ＩＩに記載されているヘルパー脂質を含む。
一実施形態では、ＴＢプロドラッグは、本発明の脂質を含み、ここで、脂質は、ＣＨＥＭＳであり、薬物部分は、ＴＢ４である。
一実施形態では、ＴＢプロドラッグは、本発明の脂質を含み、ここで、脂質は、ＣＨＥＭＳであり、薬物部分は、ＴＢ４であり、ＬＵをさらに含み、ＬＵは、ヒドロメチルカルバメートリンカーである。
一実施形態では、ＴＢプロドラッグは、本発明の脂質を含み、ここで、脂質は、ＣＨＥＭＳであり、薬物部分は、ＴＢ４であり、ＬＵをさらに含み、ＬＵは、ヒドロメチルカルバメートリンカーであり、ヘルパー脂質構成成分をさらに含み、ヘルパー脂質構成成分は、表ＩＩのヘルパー脂質を含む。
一実施形態では、ＴＢプロドラッグは、本発明の脂質を含み、ここで、脂質は、ＣＨＥＭＳであり、薬物部分は、ＴＢ４であり、ＣＨＥＭＳは、一価である。
一実施形態では、ＴＢプロドラッグは、本発明の脂質を含み、ここで、脂質は、ステアリン酸であり、薬物部分は、ＴＢ４である。
一実施形態では、ＴＢプロドラッグは、本発明の脂質を含み、ここで、脂質は、ステアリン酸であり、薬物部分は、ＴＢ４であり、ステアリン酸は、一価である。
一実施形態では、ＴＢプロドラッグは、本発明の脂質を含み、ここで、脂質は、ステアリン酸であり、薬物部分は、ＴＢ４であり、ＬＵをさらに含み、ＬＵは、ヒドロメチルカルバメートリンカーである。
一実施形態では、ＴＢプロドラッグは、本発明の脂質を含み、ここで、脂質は、ステアリン酸であり、化学組成物は、ＴＢ４であり、ＬＵをさらに含み、ＬＵは、ヒドロメチルカルバメートリンカーであり、ヘルパー脂質構成成分をさらに含み、ヘルパー脂質構成成分は、表ＩＩのヘルパー脂質を含む。
一実施形態では、ＴＢプロドラッグは、本発明の脂質を含み、ここで、脂質は、ステアリン酸であり、薬物部分は、ＴＢ４であり、ＴＢプロドラッグは、以下の化学構造を有する。
Figure 2023514324000021
当業者は、本明細書で開示される本発明の機能および目的を変えることなく、開示されている実施形態に変更および修正を行うことを認識し、かつ行うことができる。このような変更および修正は、本開示の範囲内にあることが意図される。
Ｖ．）連結単位（「ＬＵ」）
一部の実施形態では、本開示の主題は、生分解性連結、例えばエステル、チオエステル、および当技術分野で公知の他のリンカーを含む薬物－脂質コンジュゲートを含む、プロドラッグを提供する。
エステル化学の例示的な実施形態が、本明細書に記載される。
Figure 2023514324000022
一部の実施形態では、プロドラッグは、薬物－脂質コンジュゲートであり、ここで、薬物－脂質コンジュゲートは、エステラーゼによって切断される。
一実施形態では、本発明のプロドラッグは、以下のスキームを使用して、第二級アミン、アミド、またはアニリンを介してＬＵを含む。
Figure 2023514324000023
 例示的な合成は、以下の通りである。
Figure 2023514324000024
 第二級アミン、アミド、またはアニリンを含むプロドラッグ構造の切断は、以下の例示的な合成の下で、第二級アミン、アミド、またはアニリンプロドラッグのエステラーゼ加水分解を介して得られる：
Figure 2023514324000025
 ［式中、
Ｒ１－ＮＨ－Ｒ２は、第二級アミン、アミド、またはアニリンを有する任意の分子であってよい］。
一実施形態では、ＴＢ４薬物部分の第二級アミド窒素は、ヒドロメチルカルバメートリンカーを介して、ＣＨＥＭＳにコンジュゲートする。
当業者は、本明細書で開示される本発明の機能および目的を変えることなく、開示されている実施形態に変更および修正を行うことを認識し、かつ行うことができる。このような変更および修正は、本開示の範囲内にあることが意図される。
ＶＩ．）ナノキャリア
一般的に言えば、かつ本開示の目的では、ナノキャリア（複数可）は、本発明の範囲内にある。ナノキャリアは、薬物などの別の物質のための輸送モジュールとして使用されているナノ材料である。一般に使用されるナノキャリアには、ミセル、ポリマー、炭素ベースの材料、リポソーム、および他の物質が含まれる。ナノキャリアは、それらのサイズが小さいので、そうでなければ体中の到達できない部位に、薬物を送達することができる。ナノキャリアには、ポリマーコンジュゲート、ポリマーナノ粒子、脂質ベースのキャリア、デンドリマー、カーボンナノチューブ、および金のナノ粒子が含まれてよい。脂質ベースのキャリアには、リポソーム、固体脂質ナノ粒子、およびミセルの両方が含まれる。ある特定の実施形態では、ナノキャリアは、リポソーム、脂質ナノ粒子（「ＬＮＰ」）または固体脂質ナノ粒子（「ＳＬＮＰ」）である。
加えて、ナノキャリアは、薬物を部位特異的な標的に送達し、薬物を、他所ではなく、ある特定の臓器または細胞に送達することができるので、薬物送達プロセスにおいて有用である。部位特異性は、送達されつつある薬物が誤った場所に送達されないようにするので、大きな治療利益を有する。加えて、ナノキャリアは、体中の急速に成長する健康な細胞に対する、化学療法の有害な、より広範なスケールの毒性を低減するのを助けることができるので、化学療法における使用について有望である。化学療法薬物は、ヒト細胞に対して極めて毒性が高い場合があるので、化学療法薬物が身体の他の部分に放出されることなく、腫瘍に送達されることが重要である。
一般的に言えば、ナノキャリアが薬物を送達することができる４つの方法があり、それらの方法は、受動的標的化、能動的標的化、ｐＨ特異性、および温度特異性を含む。
受動的標的化は、腫瘍の血管系に巡り、捕捉され、腫瘍に蓄積する、ナノキャリアの能力を指す。この蓄積は、透過性および保持効果の増強によって引き起こされる。腫瘍の漏出性脈管構造は、腫瘍に形成される血管網であり、この血管網は、多くの小さい孔を含有する。これらの孔は、ナノキャリアを入れることができるだけでなく、ナノキャリアを捕捉できる多くの屈曲部（ｂｅｎｄ）を含有する。より多くのナノキャリアが捕捉されるにつれ、薬物が腫瘍部位に蓄積する。この蓄積により、多用量の薬物が、腫瘍部位に直接送達される。
能動的標的化は、ナノキャリアの表面上に、体中のある特定のタイプの細胞に特異的な標的化モジュール、例えばリガンドまたは抗体を組み込むことを含む。一般に、ナノキャリアは、体積に対して高い表面積比を有し、それらの表面上に複数のリガンドを組み込める。
加えて、ある特定のナノキャリアは、それらが含有する薬物を、特異的ｐＨ範囲だけで放出する。ｐＨ特異性もまた、ナノキャリアが、薬物を腫瘍部位に直接送達できるようにする。このことは、腫瘍が、一般に、正常ヒト細胞よりも酸性であり、ｐＨ約６．８を有することに起因する。正常組織は、ｐＨ約７．４を有する。したがって、ある特定のｐＨ範囲だけで薬物を放出するナノキャリアは、それ故に酸性の腫瘍環境内だけで薬物を放出するために使用することができる。高酸性環境は、酸性環境がナノキャリアの構造を分解することにより、薬物を放出させる。一般に、これらのナノキャリアは、薬物を中性または塩基性環境では放出せず、正常な体細胞をそのままにしておく一方、腫瘍の酸性環境を有効に標的化する。このｐＨ感受性は、ｐＨに独立に作用することが決定付けられているミセルにコポリマー鎖を付加することによって、ミセル系においてもたらすこともできる。ＷＵ， ｅｔ． ａｌ．， Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ， ３４（４）： １２１３－１２２２ （２０１２）を参照されたい。これらのミセル－ポリマー複合体はまた、がん細胞が多剤耐性を生じないようにする助けになる。低ｐＨ環境は、他の薬物処置のように徐々にではなく、ミセルポリマーの急速な放出を引き起こし、薬物の大部分を１回で放出させる。
加えて、一部のナノキャリアは、薬物を、ある特定の温度でより有効に送達することも示されている。腫瘍温度は、一般に体の残りの部分全体の温度よりも高い約４０℃なので、この温度勾配は、腫瘍特異的部位への送達のためのセーフガードとして作用する助けになる。ＲＥＺＡＥＩ， ｅｔ． ａｌ．， Ｐｏｌｙｍｅｒ， ５３（１６）： ３４８５－３４９７ （２０１２）を参照されたい。
本明細書で開示される通り、脂質ベースのナノキャリア、例えばリポソームは、本発明の範囲内にある。脂質ベースのナノ粒子（ＬＢＮＰまたはＬＮＰ）、例えばリポソーム、固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮ）およびナノ構造の脂質キャリア（ＮＬＣ）は、疎水性および親水性分子を輸送し、最小限の毒性を示すか毒性を全く示さず、薬物の半減期の延長および制御放出を用いることによって薬物作用時間を増加させることができる。脂質ナノ粒子は、免疫系による検出を回避するため（ガングリオシドまたはポリエチレングリコール（ＰＥＧ））、または薬物の溶解度を改善するために、化学修飾を含むことができる。加えて、脂質ナノ粒子は、酸性環境における薬物放出を促進するために、ｐＨに対して感受性の製剤に調製することができ、腫瘍細胞またはそれらの受容体（例えば葉酸（ＦｏＡ））を認識する小分子もしくは抗体と会合することもできる。ナノ薬物はまた、患者の応答を改善するために、他の治療戦略と組み合わせて使用することができる。ＧＡＲＣＩＡ－ＰＩＮＥＬ， ｅｔ． ａｌ．， Ｎａｎｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ９（６３９） （２０１９）を参照されたい。
様々な実施形態では、本明細書に記載されるシリカソーム（ｓｉｌｉｃａｓｏｍｅ）薬物キャリアは、脂質二重層でコーティングされた、多孔質シリカ（または他の材料の）ナノ粒子（例えば、表面を有し、内部に分子を受けるのに適した複数の孔を画定するシリカ体）を含む。ナノ粒子がシリカナノ粒子と呼ばれるということは、シリカ以外の材料もまたシリカナノ粒子内に組み込まれることを排除するものではない。一部の実施形態では、シリカナノ粒子は、実質的に球形であり得、表面に、孔へのアクセスを提供する複数の孔開口部を有する。しかし、様々な実施形態では、シリカナノ粒子は、実質的に球形以外の形状を有することができる。したがって、例えば、ある特定の実施形態では、シリカナノ粒子は、実質的に卵形、ロッド形状、実質的に規則的な多角形、不規則な多角形などであってよい。
一般に、シリカナノ粒子は、孔開口部の間の外表面および孔内の側壁を画定するシリカ体を含む。孔は、シリカ体全体にわたって別の孔開口部に延びることができ、または孔は、シリカ体によって画定された底面を有するように、シリカ体全体にわたって部分的にだけ延びることができる。
一部の実施形態では、シリカ体は、メソ多孔性である。他の実施形態では、シリカ体は、微孔性である。本明細書で使用される場合、「メソ多孔性」は、約２ｎｍ～約５０ｎｍの間の直径を有する孔を有することを意味し、一方「微孔性」は、約２ｎｍよりも小さい直径を有する孔を有することを意味する。一般に、孔は、いかなるサイズであってもよいが、典型的な実施形態では、内部に１種または複数の治療用化合物を含有するのに十分に大きい。このような実施形態では、孔は、小分子、例えば治療用化合物、例えば抗がん化合物を、孔の内面に付着または結合させ、治療目的で使用される場合には、シリカ体から放出させる。一部の実施形態では、孔は、実質的に円筒形である。
ある特定の実施形態では、ナノ粒子は、直径が約１ｎｍ～約１０ｎｍの間または約２ｎｍ～約８ｎｍの間の孔径を有する複数の孔を含む。ある特定の実施形態では、ナノ粒子は、約１ｎｍ～約６ｎｍの間または約２ｎｍ～約５ｎｍの間の孔径を有する複数の孔を含む。他の実施形態は、２．５ｎｍ未満の孔径を有する粒子を含む。
他の実施形態では、孔径は、１．５～２．５ｎｍの間である。例えば、シリカナノ粒子の調製中に様々な界面活性剤または膨潤剤を使用することによって、他の孔サイズを有するシリカナノ粒子が調製され得る。様々な実施形態では、ナノ粒子は、約１０００ｎｍもの大きさ（例えば、平均、またはメジアン直径（または別の特徴的な寸法）の粒子を含むことができる。しかし様々な実施形態では、一般に、３００ｎｍよりも大きい粒子は、生細胞または血管の開窓に入るのに有効でない場合があるので、ナノ粒子は、典型的に５００ｎｍ未満または約３００ｎｍ未満である。ある特定の実施形態では、ナノ粒子は、サイズが約４０ｎｍから、または約５０ｎｍから、または約６０ｎｍから約１００ｎｍまで、または約９０ｎｍまで、または約８０ｎｍまで、または約７０ｎｍまでの範囲である。ある特定の実施形態では、ナノ粒子は、サイズが約６０ｎｍ～約７０ｎｍの範囲である。一部の実施形態は、約５０ｎｍ～約１０００ｎｍの間の平均最大寸法を有するナノ粒子を含む。他の実施形態は、約５０ｎｍ～約５００ｎｍの間の平均最大寸法を有するナノ粒子を含む。他の実施形態は、約５０ｎｍ～約２００ｎｍの間の平均最大寸法を有するナノ粒子を含む。
一部の実施形態では、平均最大寸法は、約２０ｎｍ超、約３０ｎｍ超、約４０ｎｍ超、または約５０ｎｍ超である。他の実施形態は、約５００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満または約７５ｎｍ未満の平均最大寸法を有するナノ粒子を含む。本明細書で使用される場合、ナノ粒子のサイズは、透過型電子顕微鏡法（ＴＥＭ）または当技術分野で公知の類似の可視化技術によって測定される場合、一次粒子の平均またはメジアンサイズを指す。メソ多孔性シリカナノ粒子のさらなる例として、ＭＣＭ－４１、ＭＣＭ－４８、およびＳＢＡ－１５が挙げられるが、それらに限定されない。ＫＡＴＩＹＡＲＥ， ｅｔ． ａｌ．， Ｊ． Ｃｈｒｏｍｏｔｏｇ． １１２２（１－２）： １３－２０ （２００６）を参照されたい。
多孔質シリカナノ粒子を作製する方法は、当業者に周知である。ある特定の実施形態では、メソ多孔性シリカナノ粒子は、オルトケイ酸テトラエチル（ＴＥＯＳ）を、ミセルロッドから作製されたテンプレートと反応させることによって合成される。結果は、規則的な配置の孔で満たされた、ナノサイズの球またはロッドの集合体である。次に、テンプレートは、適切なｐＨに調整された溶媒で洗浄することによって除去することができる（例えば、ＴＲＥＷＹＮ ｅｔ ａｌ． （２００７） Ｃｈｅｍ． Ｅｎｇ． Ｊ． １３７（１）： ２３－２９を参照されたい）。
ある特定の実施形態では、メソ多孔性粒子はまた、簡単なソル－ゲル法を使用して合成することができる（例えば、ＮＡＮＤＩＹＡＮＴＯ， ｅｔ ａｌ． （２００９） Ｍｉｃｒｏｐｏｒｏｕｓ ａｎｄ Ｍｅｓｏｐｏｒｏｕｓ Ｍａｔ． １２０（３）： ４４７－４５３を参照されたい）。ある特定の実施形態では、オルトケイ酸テトラエチルは、テンプレートとしての追加のポリマー単量体と共に使用することもできる。ある特定の実施形態では、３－メルカプトプロピル）トリメトキシシラン（ＭＰＴＭＳ）が、ＴＥＯＳの代わりに使用される。
ある特定の実施形態では、メソ多孔性シリカナノ粒子は、ＭＥＮＧ ｅｔ． ａｌ． （２０１５） ＡＣＳ Ｎｅｍｏ， ９（４）： ３５４０－３５５７によって記載されるソル／ゲル手順の改変によって合成されるコアである（ａｒｅ ｃｏｒｅｓ ａｒｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ ｂｙ）。
本明細書に記載される方法は、多孔質シリカナノ粒子（例えば、メソ多孔性シリカ）に関して実証されているが、類似の方法を、他の多孔質ナノ粒子と共に使用できることを当業者は認識する。薬物送達ナノ粒子において使用することができる他の多数のメソ多孔性材料が、当業者に公知である。例えば、ある特定の実施形態では、メソ多孔性炭素ナノ粒子を利用することができた。
メソ多孔性炭素ナノ粒子は、当業者に周知である（例えば、ＨＵＡＮＧ ｅｔ． ａｌ． （２０１６） Ｃａｒｂｏｎ， １０１： １３５－１４２、ＺＨＵ ｅｔ． ａｌ． （２０１４） Ａｓｉａｎ Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， ９（２）： ８２－９１などを参照されたい）。
同様に、ある特定の実施形態では、メソ多孔性ポリマー粒子を利用することができる。蒸発によって誘導される自己集合戦略による、トリブロックコポリマーと可溶性の低分子量フェノール樹脂前駆体（レゾール）の有機－有機集合体からの、高秩序メソ多孔性ポリマーおよび炭素フレームワークの合成が、ＭＥＮＧ， ｅｔ． ａｌ． （２００６） Ｃｈｅｍ． Ｍａｔ． ６（１８）： ４４４７－４４６４によって報告された。
本明細書に記載されるナノ粒子は、例示的かつ非限定的である。本明細書で提供される教示を使用すると、他の数々の脂質二重層コーティングされたナノ粒子が、当業者に入手可能になる。
一実施形態では、本発明は、ＴＢプロドラッグを含むナノキャリアを教示する。
一実施形態では、本発明は、リポソームを含むナノキャリアを教示し、脂質は、ＣＨＥＭＳを含む。
一実施形態では、本発明は、リポソームを含むナノキャリアを教示し、脂質は、ステアリン酸を含む。
一実施形態では、本発明は、リポソームを含むナノキャリアを教示し、脂質は、ＣＨＥＭＳを含み、リポソームは、ＴＢプロドラッグをさらに含む。
一実施形態では、本発明は、リポソームを含むナノキャリアを教示し、脂質は、ＣＨＥＭＳを含み、リポソームは、ＴＢ４をさらに含む。
一実施形態では、本発明は、リポソームを含むナノキャリアを教示し、脂質は、ステアリン酸を含み、リポソームは、ＡＬＫ５阻害剤をさらに含む。
一実施形態では、本発明は、リポソームを含むナノキャリアを教示し、脂質は、ステアリン酸を含み、リポソームは、ＴＢ４をさらに含む。
一実施形態では、本発明は、リポソームを含むナノキャリアを教示し、脂質は、ステアリン酸を含み、リポソームは、ＴＢ４をさらに含む（ＬＮＰ－ＴＢ４と示される）。
さらなる実施形態では、本発明は、リポソームを含むナノキャリアを教示し、脂質は、ステアリン酸を含み、リポソームは、ＴＢ４をさらに含み、リポソームは、ＩＤ３と共製剤化される（ＬＮＰ－ＴＢ４－ＩＤ３と示される）。
好ましい実施形態では、脂質粒子は、ＴＢ４プロドラッグを含むリポソームを含む固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮＰ）を含む。
一実施形態では、本発明は、固体脂質ナノ粒子（「ＳＬＮＰ」）を含むナノキャリアを教示し、固体脂質ナノ粒子は、ステアリン酸を含み、固体脂質ナノ粒子は、ＴＢ４をさらに含む（ＳＬＮＰ－ＴＢ４と示される）。
さらなる実施形態では、本発明は、固体脂質ナノ粒子（「ＳＬＮＰ」）を含むナノキャリアを教示し、固体脂質ナノ粒子は、ステアリン酸を含み、固体脂質ナノ粒子は、ＴＢ４をさらに含み、ＳＬＮＰは、ＩＤ３と共製剤化される（ＳＬＮＰ－ＴＢ４－ＩＤ３と示される）。
さらに好ましい実施形態では、本発明の固体脂質ナノ粒子は、以下の比を有する組成物を含む。
Figure 2023514324000026
 ここで、脂質１は、ＴＢ４プロドラッグを含み、脂質部分は、ステアリン酸を含み、ヘルパー脂質は、表ＩＩに記載されているヘルパー脂質であり、安定剤は、ポリビニルアルコール（例えば、Ｍｏｌｉｗｏｌ ４８８）、ポロキサマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ８０、ＰＥＧ４００、およびＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ ４０からなる群から選択され、脂質２（脂質プロドラッグ）は、本開示の脂質プロドラッグまたはＩＤ３、ＡＲ５、ＴＲ３、ＩＤ１阻害剤（例えば、ＩＤ３－ＳＴＥＡ、ＩＤ３－ＣＨＥＭ、ＡＲ５－ＳＴＥＡ、ＴＲ３－ＳＴＥＡ、ＩＤ１－ＣＨＯＬなど）、ＭＰＬＡ、およびテルラトリモド（Ｔｅｌｒａｔｏｌｉｍｏｄ）からなる群から選択される脂質プロドラッグを含む。
当業者は、本明細書で開示される本発明の機能および目的を変えることなく、開示されている実施形態に変更および修正を行うことを認識し、かつ行うことができる。このような変更および修正は、本開示の範囲内にあることが意図される。
加えて、本開示の範囲は、本発明の製剤化プロドラッグを使用する、３つの可能な処置様式を教示する。ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ２０１８／２１３６３１を参照されたい。
第１の処置様式は、ＴＢプロドラッグを、別の治療（例えば、ＡＬＫ５および他のファミリーメンバーを阻害する別の製剤化プロドラッグ、化学療法剤（例えば、ＩＣＤ誘導化学療法薬）など）と組み合わせて、全身（または局所）生体内分布および腫瘍部位への薬物送達を可能にする単一のリポソームに組み合わせることを含む。二重送達手法は、適応免疫および自然免疫の相乗的な増強を達成して、動物生存期間を有意に改善した。ある特定の実施形態では、ナノキャリアは、小胞（すなわち、流体を封入する脂質二重層）を含む。
第２の処置様式は、ＡＬＫ５および他のファミリーメンバーを阻害する薬物を、ＡＬＫ５シグナル伝達の阻害剤を含む脂質（例えば、リポソーム）と組み合わせて、腫瘍または腫瘍周囲の領域に局所送達することを含む。
第３の処置様式は、死にかけているがん細胞（例えば、ＫＰＣ細胞）を利用するワクチン接種を含み、ここで、ＡＬＫ５の阻害はｅｘ ｖｉｖｏで誘導される。このようなワクチン接種は、遠隔部位における腫瘍成長を妨害することができる全身免疫応答を生じさせることができ、非免疫動物への養子移入を可能にすることが発見されている。当業者は、本明細書で提供される方法処置様式（ｍｅｔｈｏｄｓ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｍｏｄａｌｉｔｉｅｓ）を認識し、実施することができる。
ＶＩＩ．）リポソーム
一態様では、本開示の主題は、脂質コーティング層を含むナノキャリアに組み込んで、対応するプロドラッグの送達を増強し、プロドラッグを含む併用療法を提供するのに適した、本開示のＴＢプロドラッグ（プロドラッグというタイトルの節を参照されたい）を提供するための手法に基づく。本発明のプロドラッグを使用する利点には、本開示のＬＮＰ（例えば、リポソーム）への制御製剤化の促進が含まれる。これにより、プロドラッグは、全身循環中に不活性形態に維持され、それによって、例えば腫瘍内の細胞による貪食の後、リポソームが活性剤を放出することができる。
ある特定の実施形態では、１つまたは複数のＴＢプロドラッグ（例えば、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、および／またはＴＢ４プロドラッグで教示されたＴＢプロドラッグ阻害剤の任意の１つまたは複数）（「プロドラッグ」というタイトルの節を参照されたい）は、水溶液中で小胞（例えば、リポソーム）構造を形成するか、またはリポソームを含む脂質二重層の構成成分を形成することができる脂質部分と製剤化される。リポソームは、組み合わされた製剤（例えば、本明細書で開示される別の薬物部分または治療様式との組合せ）における構成成分として直接使用し、提供することができる。
ある特定の実施形態では、ＴＢプロドラッグと製剤化されるリポソームは、脂質、ＰＨＧＰ、ビタミンＥ、コレステロール、および／または脂肪酸を含む。
一実施形態では、リポソームは、コレステロールを含む。
一実施形態では、リポソームは、ＤＳＰＣを含む。
一実施形態では、リポソームは、ＨＳＰＣを含む。
一実施形態では、リポソームは、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００を含む。
一実施形態では、リポソームは、ＤＰＰＧを含む。
一実施形態では、リポソームは、ＤＭＰＧを含む。
一実施形態では、リポソームは、Ｌｙｓｏ ＰＣ。
一実施形態では、リポソームは、（Δ９－Ｃｉｓ）ＰＧ。
一実施形態では、リポソームは、Ｓｏｙ Ｌｙｓｏ ＰＣを含む。
一実施形態では、リポソームは、ＰＧを含む。
一実施形態では、リポソームは、ＰＡ－ＰＥＧ３－マンノースを含む。
一実施形態では、リポソームは、Ｃ１６ ＰＥＧ２０００セラミドを含む。
一実施形態では、リポソームは、ＭＰＬＡを含む。
一実施形態では、リポソームは、ＣＨＥＭＳを含む。
一実施形態では、リポソームは、ステアリン酸を含む。
一実施形態では、リポソームは、表ＩＩＩに記載されているリン脂質を含む。
一実施形態では、リポソームは、ＴＢ４を含み、ＣＨＥＭＳをさらに含み、ＬＵをさらに含み、ここで、前記ＬＵは、ヒドロメチルカルバメートリンカーである。
一実施形態では、リポソームは、ＴＢ４を含み、ステアリン酸をさらに含み、ＬＵをさらに含み、ここで、前記ＬＵは、ヒドロメチルカルバメートリンカーである。
一実施形態では、リポソームは、ＴＢ４を含み、ＣＨＥＭＳをさらに含み、ＬＵをさらに含み、ここで、前記ＬＵは、ヒドロメチルカルバメートリンカーであり、表ＩＩに記載されているヘルパー脂質をさらに含む。
一実施形態では、リポソームは、ＴＢ４を含み、ステアリン酸をさらに含み、ＬＵをさらに含み、ここで、前記ＬＵは、ヒドロメチルカルバメートリンカーであり、表ＩＩに記載されているヘルパー脂質をさらに含む。
一実施形態では、本開示のリポソームは、１種または複数の追加の免疫調節剤と共製剤化されたＴＢプロドラッグを含み、ここで、免疫調節剤には、免疫原性細胞死誘導化学療法薬、ｔｏｌｌ受容体アゴニスト、ｓｔｉｎｇアゴニスト、ＩＤＯ阻害剤、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、および／またはそのプロドラッグが含まれるが、それらに限定されない。
好ましい実施形態では、リポソームは、ＩＣＤ誘導化学療法薬と共製剤化されたＴＢプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ドキソルビシン（ＤＯＸ）、ミトキサントロン（ＭＴＯ）、オキサリプラチン（ＯＸＡ）、シクロホスファミド（ＣＰ）、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ（Ｃａｒｆｉｌｚｉｍｉｂ）、またはパクリタキセルの一覧から選択されるＩＣＤ誘導化学療法薬と共製剤化されたＴＢプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、Ｔｏｌｌ受容体ＴＬＲアゴニスト／プロドラッグと共製剤化されたＴＢプロドラッグを含む。
さらに好ましい実施形態では、Ｔｏｌｌ受容体ＴＬＲアゴニスト／プロドラッグは、ＴＲ３、ＴＲ４、ＴＲ５、およびＴＲ６からなる群から選択される。
好ましい実施形態では、リポソームは、レシキモド（Ｒ８４８）、ガーディキモド、８５２Ａ、ＤＳＲ６４３４、テルラトリモド、ＣＵ－Ｔ１２－９、モノホスホリル脂質Ａ（ＭＰＬＡ）、３Ｄ（６－アシル）－ＰＨＡＤ（登録商標）、ＳＭＵ１２７、Ｐａｍ３ＣＳＫ４、または３Ｄ－ＰＨＡＤ（登録商標）またはそのプロドラッグの一覧から選択されるＴｏｌｌ受容体（ＴＬＲ）アゴニスト／プロドラッグと共製剤化されたＴＢプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ＰＤ－１阻害剤／プロドラッグと共製剤化されたＴＢプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ＡＵＮＰ１２、ＣＡ－１７０、またはＢＭＳ－９８６１８９またはそのプロドラッグの一覧から選択されるＰＤ－１阻害剤／プロドラッグと共製剤化されたＴＢプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ＩＤＯ－１阻害剤／プロドラッグと共製剤化されたＴＢプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、エパカドスタット、Ｌ－１－メチルトリプトファン（インドキシモド）、Ｄ－１－メチルトリプトファン、リンロドスタットメシル酸塩（ＢＭＳ９８６２０５）、ＭＫ－７１６２、ＬＹ－３３８１９１６、ＫＨＫ－２４５５、ＨＴＩ－１０９０、ＤＮ－１４０６１３１、またはＢＧＢ－５７７７の一覧から選択されるＩＤＯ－１阻害剤／プロドラッグと共製剤化されたＴＢプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ドキソルビシン（ＤＯＸ）と共製剤化されたＴＢプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ミトキサントロン（ＭＴＯ）と共製剤化されたＴＢプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ドキソルビシン（ＤＯＸ）およびＰＤ－１プロドラッグと共製剤化されたＴＢプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ミトキサントロン（ＭＴＯ）およびＰＤ－１プロドラッグと共製剤化されたＴＢプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ドキソルビシン（ＤＯＸ）およびＩＤＯ－１プロドラッグと共製剤化されたＴＢプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ミトキサントロン（ＭＴＯ）およびＩＤＯ－１プロドラッグと共製剤化されたＴＢプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ドキソルビシン（ＤＯＸ）およびＴＬＲアゴニスト／プロドラッグと共製剤化されたＴＢプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ミトキサントロン（ＭＴＯ）およびＴＬＲアゴニスト／プロドラッグと共製剤化されたＴＢプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ドキソルビシン（ＤＯＸ）およびＰＤ－１プロドラッグおよびＴＬＲアゴニスト／プロドラッグと共製剤化されたＴＢプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ミトキサントロン（ＭＴＯ）およびＰＤ－１プロドラッグおよびＴＬＲアゴニスト／プロドラッグと共製剤化されたＴＢプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ＴＬＲアゴニスト／プロドラッグと共製剤化されたＴＢプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ＩＤＯアンタゴニスト／プロドラッグと共製剤化されたＴＢプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ＣＤ１Ｄアゴニスト／プロドラッグと共製剤化されたＴＢプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ＴＬＲアゴニスト／プロドラッグおよびＰＤ－１プロドラッグと共製剤化されたＴＢプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ＴＬＲアゴニスト／プロドラッグおよびＩＤＯ－１プロドラッグと共製剤化されたＴＢプロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ドキソルビシン（ＤＯＸ）と共製剤化されたＴＢ４プロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ミトキサントロン（ＭＴＯ）と共製剤化されたＴＢ４プロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ドキソルビシン（ＤＯＸ）および／またはおよびＩＤＯプロドラッグおよび／またはＴＬＲアゴニスト／プロドラッグと共製剤化されたＴＢ４プロドラッグを含む。
好ましい実施形態では、リポソームは、ミトキサントロン（ＭＴＯ）および／またはおよびＩＤＯプロドラッグおよび／またはＴＬＲアゴニスト／プロドラッグと共製剤化されたＴＢ４プロドラッグを含む。
当業者は、溶解度が、薬物開発プロセスにおいて当業者が直面する最も一般的な問題の１つであることを認識し、理解する。脂質分子を介する薬物／抗がん剤の化学コンジュゲーション（すなわち、脂質ベースのプロドラッグ）は、薬物を水性懸濁剤に製剤化する上での問題を解決するためのプラットフォームを提供する。脂質コンジュゲーション（脂質ベースのプロドラッグ）を用いて薬物（複数可）を送達することの主な利点は、薬物動態／半減期および標的化送達を改善するその能力にある。
脂質ベースのプロドラッグ（複数可）は、脂質分子を適切に選択することにより、当技術分野で公知の技術を使用して、従来の薬物送達系を上回るより多くの利点を有するリポソーム製剤に統合／製剤化することができる。（ＫＯＨＬＩ， ｅｔ． ａｌ．， Ｊ． Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ， ０： ｐｐ ２７４－２８７ （Ｓｅｐｔ． ２８， ２０１４）およびＧＡＲＣＩＡ－ＰＩＮＥＬ， ｅｔ． ａｌ．， Ｎａｎｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ９：６３８ （２０１９）。脂質－プロドラッグをリポソームと組み合わせることの利点は二倍になる：（ｉ）脂質－プロドラッグを含有するリポソームが、薬物／プロドラッグそれ自体の溶解度を増加させるだけでなく、（ｉｉ）複数の薬物（親水性および親油性の両方）を封入する能力も有する（ナノキャリアというタイトルの節を参照されたい）。
本開示の目的では、リポソーム製剤の主要な利点は、以下の通りである。
ｉ）リポソームの製剤に生体適合性／生分解性があり、一般毒性がないこと、
ｉｉ）サイズおよび表面電荷の柔軟性および操作が、求められる目的に応じて変わること。リポソーム製剤（複数可）は、本開示の目的では、直径４０～１５０ｎｍのサイズ範囲および－４０～＋４０ｍＶの範囲の表面電荷を有することができる、
ならびに
ｉｉｉ）本発明のリポソームは、リポソーム（複数可）の構成物の脂質部分として、単一のまたは複数の脂質－プロドラッグのいずれかを有する。加えて、異なる溶解度プロファイル（親水性または親油性）を有する複数の薬物（例えば、異なる作用機序で働く）は、これらのリポソームに（脂質二重層または親水性コアのいずれかに）製剤化することができる。
当業者に認識される通り、リポソームを作製するすべての方法は、以下の４つの基本的段階を含む。
（ｉ）脂質を有機溶媒から乾燥させる段階、
（ｉｉ）脂質を水溶液に分散させる段階、
（ｉｉｉ）得られたリポソームを精製する段階、および
（ｉｖ）最終生成物を分析する段階。
ＡＫＢＡＲＺＡＤＥＨ， ｅｔ． ａｌ．， Ｎａｎｏｓｃａｌｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ８：１０２ （２０１３）を参照されたい。
本発明の別の態様は、リポソーム封入技術（ＬＥＴ）を開示し、これは、薬物を透過させるために使用される送達技術である。ＬＥＴは、多数の材料を封入する、リポソームと呼ばれる亜顕微鏡的泡状物（ｓｕｂ－ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃ ｆｏａｍ）を生成する方法である。これらの「リポソーム」は、それらの内容物の周りにバリアを形成し、そのバリアは、ヒトの体内で生成される口内および胃内酵素、アルカリ溶液、消化液、胆汁酸塩、ならびに腸管細菌叢、ならびにフリーラジカルに対して耐性がある。したがって、リポソームの内容物は、酸化および分解から保護される。この保護的なリン脂質シールドまたはバリアは、リポソームの内容物が、正確な標的腺、臓器、または系に送達され、そこで内容物が利用されるまで、無傷のままである（ナノキャリアというタイトルの節を参照されたい）。
一実施形態では、本開示のリポソーム（複数可）は、複数の異なる比のＴＢプロドラッグ、脂質、および／または脂質－プロドラッグを使用して合成される。本明細書で開示される通り、ＴＢプロドラッグは、本明細書で開示されるヘルパー脂質（例えば、表ＩＩを参照されたい）を含み得る。
一実施形態では、本開示のリポソーム（複数可）は、複数の異なる比のＴＢプロドラッグ、脂質、および／または脂質－プロドラッグを使用して合成される。本明細書で開示される通り、ＴＢプロドラッグは、ＤＳＰＥ－ＰＥＧをさらに含み得る。
好ましい実施形態では、本発明のリポソームは、以下の比を有する組成物を含む。
Figure 2023514324000027
Figure 2023514324000028
さらに好ましい実施形態では、本発明のリポソームは、以下の比を有する組成物を含む。
Figure 2023514324000029
さらに好ましい実施形態では、本発明のリポソームは、以下の比を有する組成物を含む。
Figure 2023514324000030
 ここで、脂質１は、ＴＢ４プロドラッグを含み、脂質部分は、ＣＨＥＭＳを含む。
さらに好ましい実施形態では、本発明のリポソームは、以下の比を有する組成物を含む。
Figure 2023514324000031
 ここで、脂質１は、ＴＢ４プロドラッグを含み、脂質部分は、ステアリン酸を含む。
当業者は、本明細書で開示される本発明の機能および目的を変えることなく、開示されている実施形態に変更および修正を行うことを認識し、かつ行うことができる。このような変更および修正は、本開示の範囲内にあることが意図される。
ＶＩＩＩ．）医薬製剤
本明細書で使用される場合、「薬物」という用語は、「医薬品」と同義である。ある特定の実施形態では、本開示のリポソームは、封入剤形に加工され、疾患の処置のために患者に与えられる。
一般的に言えば、医薬製剤化は、様々な化学物質を純粋な原薬へと組み合わせて、最終薬物製品を生成するプロセスである。製剤化研究は、患者にとって安定かつ許容される薬物の調製物を開発することを含む。経口摂取される薬物については、これは通常、薬物を錠剤またはカプセル剤へと組み込むことを含む。剤形は、薬物それ自体とは別の様々な他の物質を含有すると十分に理解することが重要であり、研究は、薬物がこれらの他の物質と適合性があることを確実にするように行われなければならない。
賦形剤は、薬物生成物の活性成分のためのキャリア、この場合、ＴＢプロドラッグを含むリポソームとして使用される不活性物質である。加えて、賦形剤は、薬物生成物が製造されるプロセスを助けるために使用することができる。次に、活性物質は、溶解されるか、または賦形剤と混合される。賦形剤はまた、時として、非常に強力な活性成分を含む製剤の嵩を増すため、好都合かつ正確な投与量を可能にするために使用される。活性成分が一旦精製されたら、その活性成分は、長時間にわたって精製形態に留まることができない。多くの場合、活性成分は変性し、溶液から分離し、または容器の側面に固着する。
活性成分を安定化するために賦形剤を添加して、生成物の有効期間により、その生成物が他の生成物に対して競争力があるようにし、最終使用者にとって安全になるよう、十分長い期間にわたって活性成分が活性なままであり、安定であることを確実にする。賦形剤の例として、抗接着剤、結合剤、コーティング、崩壊剤、充填剤、希釈剤、フレーバー、着色剤、滑沢剤、および防腐剤が挙げられるが、それらに限定されない。最終製剤は、活性成分および賦形剤を含み、それらは次に、医薬剤形に封入される。
予備製剤化（ｐｒｅ－ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）は、調製物に他のどの成分が使用されるべきかを選択するために、薬物の物理的、化学的、および機械的特性を特徴付けることを含む。次に、製剤化研究では、安定性、粒径、多型、ｐＨ、および溶解度などの因子のすべてが、バイオアベイラビリティに影響を及ぼし、したがって薬物の活性に影響を及ぼすことができるので、これらを考慮する。薬物は、存在する薬物の量が、各投与量単位（例えば各バイアル）で一貫していることを確実する方法によって、不活性な添加物質と合わされなければならない。投与量は、均一な外観を有しているべきである。
これらの研究が、臨床試験開始時点までに完了する可能性は低い。このことは、第Ｉ相臨床試験で使用するために、簡単な調製物が初期に開発されることを意味する。これらは、典型的に、少量の薬物および希釈剤を含有する、バイアル、手で充填されたカプセルからなる。これらの製剤の長期間安定性の証拠は、これらの製剤がわずか数日で使用される（試験される）ので、必要ない。しかし、最終製剤がパッケージされた時点から、それが患者に届くまでの時間は、数カ月または数年になる場合があるので、長期間安定性は、サプライチェーンの管理において非常に重要である。薬物負荷（すなわち、用量の全含量に対する活性薬物の比）と呼ばれるものを考慮しなければならない。低い薬物負荷は、均質性の問題を引き起こし得る。高い薬物負荷は、フロー問題をもたらし得るか、または化合物の嵩密度が低い場合には大きいカプセルを必要とし得る。第ＩＩＩ相臨床試験に達するまでには、薬物の製剤は、最終的に市場で使用される調製物に近いものに開発されているべきである。
安定性の知識は、この段階まで必須であり、薬物が調製物において安定であることを確実にするための条件が、開発されていなければならない。薬物が不安定であると判明する場合には、投与用量が実際どれ程であったかを知ることは不可能と思われるので、臨床試験の結果は無効になろう。安定性研究は、温度、湿度、酸化、または光分解（紫外光または可視光）が任意の効果を有しているかどうかを試験するために行われ、調製物を分析して、任意の分解生成物が形成されたかどうかを調べる。調製物と容器との間に任意の望ましくない相互作用があるかどうかをチェックすることも重要である。プラスチック容器が使用される場合、成分のいずれかがプラスチック上に吸着しているかどうか、および任意の可塑剤、滑沢剤、顔料、または安定剤がプラスチックから調製物に浸出しているかどうかを調べるために、試験が行われる。容器ラベルのための接着剤が、プラスチック容器から調製物に浸出しないことを確実にするために、その接着剤も試験する必要がある。薬物を製剤化するやり方は、経口投与と関連する問題のいくつかを回避することができる。薬物は、普通は、錠剤またはカプセル剤として経口摂取される。薬物（活性物質）それ自体は、制御速度で水溶液に溶解する必要がある。粒径および結晶形態などの因子は、溶解に著しく影響を及ぼす場合がある。急速溶解は、常に理想的であるというわけではない。例えば、緩慢な溶解速度は、作用期間を延長することができ、または初期の高血漿レベルを回避することができる。
一部の実施形態では、ＴＢプロドラッグを含み、免疫調節剤と共製剤化されたナノキャリア（例えば、ＴＢプロドラッグを含むリポソーム）および／またはリポソームは、単独で、または投与経路および標準医薬実務に従って選択された生理的に許容されるキャリア（例えば、生理食塩水またはリン酸緩衝液）との混合物で投与される。例えばナノキャリアは、注射剤として使用される場合、薬学的に許容されるキャリアを用いて、滅菌懸濁剤、分散液剤、または乳剤として製剤化することができる。ある特定の実施形態では、薬学的に許容されるキャリアとして、ノーマルセーラインを用いることができる。他の適切なキャリアには、例えば、安定性を増強するための糖タンパク質、例えばアルブミン、リポタンパク質、グロブリンなどを含む、水、緩衝水、０．４％食塩水、０．３％グリシン、５％グルコースなどが含まれる。食塩水または他の塩を含有するキャリアを含む組成物において、キャリアは、好ましくは、ナノキャリア形成後に添加される。したがって、ナノキャリアが形成され、適切な薬物（複数可）が負荷された後、ナノキャリアは、薬学的に許容されるキャリア、例えばノーマルセーラインに希釈することができる。同様に、ＴＢプロドラッグリポソームは、ナノ材料の懸濁（例えば、乳化、希釈など）を促進するキャリアに導入することができる。
医薬組成物は、従来の周知の滅菌技術によって滅菌され得る。得られた水性液剤、懸濁剤、分散液剤、乳剤などは、使用のためにパッケージされ得るか、または無菌条件下で濾過され得る。ある特定の実施形態では、薬物送達ナノキャリア（例えば、ＬＢでコーティングされたナノ粒子）を、凍結乾燥し、凍結乾燥した調製物を、投与前に滅菌水溶液と混ぜ合わせる。組成物はまた、生理的条件に近づけるために必要な薬学的に許容される補助物質、例えばｐＨ調整剤および緩衝剤、浸透圧調整剤など、例えば、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウムなどを含有し得る。
加えて、ある特定の実施形態では、医薬製剤は、保存におけるフリーラジカルおよび脂質過酸化損傷に対して脂質を保護する脂質保護剤を含み得る。親油性フリーラジカルクエンチャー、例えばアルファ－トコフェロールおよび水溶性の鉄に特異的なキレート剤、例えばフェリオキサミンが適しており、本明細書において企図される。医薬製剤におけるナノキャリア（例えば、ＴＢプロドラッグを含むリポソーム）の濃度は、例えばおよそ０．０５％未満、通常少なくともおよそ２～５％から１０～５０％ほどまで、または４０％まで、または３０重量％まで、広く変動し得、選択された特定の投与方法に従って、主に流体体積、粘度などによって選択される。例えば、処置と関連する流体負荷を低下させるために、濃度を増加させ得る。このことは、アテローム性動脈硬化症関連のうっ血性心不全または重症高血圧を有する患者において、特に望ましい場合がある。あるいは、投与部位における炎症を低減するために、刺激性脂質から構成されたナノキャリアは、低濃度に希釈され得る。投与されるナノキャリアの量は、使用される特定の薬物、処置される病状および臨床医の判断に応じて決まるが、一般に、体重１キログラム当たりおよそ０．０１ｍｇ～およそ５０ｍｇの間、好ましくは体重１ｋｇ当たりおよそ０．１ｍｇ～およそ５ｍｇの間である。
当業者は、正確な投与量が、特定のＴＢプロドラッグおよび任意の共製剤化された免疫調節剤、ならびに望ましい医学的効果、ならびに患者の因子、例えば年齢、性別、全体的な状態などの因子に応じて変わることを認識する。当業者は、これらの因子を考慮に入れ、それらを使用して、過度の実験を用いることなく有効な治療濃度を容易に確立することができる。
本明細書に記載される疾患の治癒的、寛解的、遅延的（ｒｅｔａｒｄｉｖｅ）、または予防的な処置におけるヒト（または非ヒト哺乳動物）への投与について、処方医は、最終的に、所与のヒト（または非ヒト）対象に適した薬物の投与量を決定し、これは、個体の年齢、体重および応答、ならびに患者の疾患の性質および重症度に従って変わると予期することができる。ある特定の実施形態では、ナノキャリアによって提供された薬物の投与量は、遊離薬物について用いられるものとほぼ同じであってよい。しかし上記の通り、本明細書に記載されるナノキャリアは、それによって投与された薬物（複数可）の毒性を有意に低減し、治療域を有意に増大することができる。したがってある場合には、遊離薬物（複数可）について処方された投与量を超える投与量が利用される。
当業者は、本明細書で開示される本発明の機能および目的を変えることなく、開示されている実施形態に変更および修正を行うことを認識し、かつ行うことができる。このような変更および修正は、本開示の範囲内にあることが意図される。
ＩＸ．）併用療法
当業者に認識され、理解される通り、がん細胞の成長および生存は、複数のシグナル伝達経路によって影響を受け得る。したがって、そのような状態を処置するために、標的に様々な優先度を示し、標的の活性をモジュレートする、様々な酵素／タンパク質／受容体阻害剤を組み合わせることが有用である。１つまたはそれより多くのシグナル伝達経路（または所与のシグナル伝達経路に関与する１つまたはそれより多くの生物学的分子）を標的にすることにより、細胞集団に生じる薬物耐性の尤度を低減し得、かつ／または処置の毒性を低減し得る。
したがって、本開示のＴＢプロドラッグを含むリポソームは、疾患、例えばがんまたは感染症の処置のための他の１種もしくは複数の酵素／タンパク質／受容体阻害剤または１つもしくは複数の治療と組み合わせて使用することができる。併用療法を用いて処置可能な疾患および適応症の例として、本開示に記載されるものが挙げられる。がんの例として、固形腫瘍および液性腫瘍、例えば血液がんが挙げられるが、それらに限定されない。感染症の例として、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症または寄生虫感染症が挙げられる。
例えば、本開示のＴＢプロドラッグを含むリポソームは、がんの処置のための以下のキナーゼの１種または複数の阻害剤と組み合わせることができる。Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＴＧＦ－βＲ、ＰＫＡ、ＰＫＧ、ＰＫＣ、ＣａＭ－キナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、ＭＥＫＫ、ＥＲＫ、ＭＡＰＫ、ｍＴＯＲ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＮＳ－Ｒ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＲ－Ｒ、ＰＤＧＦαＲ、ＰＤＧＦβＲ、ＰＩ３Ｋ（アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ）、ＣＳＦＩＲ、ＫＩＴ、ＦＬＫ－ＩＩ、ＫＤＲ／ＦＬＫ－１、ＦＬＫ－４、ｆｌｔ－１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ｃ－Ｍｅｔ、Ｒｏｎ、Ｓｅａ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＴＡＭキナーゼ（Ａｘｌ、Ｍｅｒ、Ｔｙｒｏ３）、ＦＬＴ３、ＶＥＧＦＲ／Ｆｌｔ２、Ｆｌｔ４、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｔｉｅ２、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｂｔｋ、Ｆａｋ、ＳＹＫ、ＦＲＫ、ＪＡＫ、ＡＢＬ、ＡＬＫおよびＢ－Ｒａｆ。
さらなる実施形態では、本開示のＴＢプロドラッグを含むリポソームは、がんまたは感染症の処置ための以下の阻害剤の１種または複数と組み合わせることができる。がんおよび感染症の処置のために、本開示の化合物と組み合わせることができる阻害剤の非限定的な例として、ＦＧＦＲ阻害剤（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４、例えばＩＮＣＢ５４８２８、ＩＮＣＢ６２０７９およびＩＮＣＢ６３９０４）、ＪＡＫ阻害剤（ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ２、例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブまたはＩＮＣＢ３９１１０）、ＩＤＯ阻害剤（例えば、エパカドスタット、ＮＬＧ９１９、またはＢＭＳ－９８６２０５）、ＬＳＤ１阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５９８７２およびＩＮＣＢ６０００３）、ＴＤＯ阻害剤、ＰＩ３Ｋ－デルタ阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５０７９７およびＩＮＣＢ５０４６５）、ＰＩ３Ｋ－ガンマ阻害剤、例えばＰＩ３Ｋ－ガンマ選択的阻害剤、Ｐｉｍ阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５３９１４）、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼ（Ｔｙｒｏ－３、Ａｘｌ、およびＭｅｒ）、アデノシン受容体アンタゴニスト（例えば、Ａ２ａ／Ａ２ｂ受容体アンタゴニスト）、ＨＰＫ１阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ）、例えばＨＤＡＣ８阻害剤、血管新生阻害剤、インターロイキン受容体阻害剤、ブロモおよび末端外ファミリーメンバー阻害剤（例えば、ブロモドメイン阻害剤またはＢＥＴ阻害剤、例えばＩＮＣＢ５４３２９およびＩＮＣＢ５７６４３）、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、例えばルカパリブ、オラパリブ、ニラパリブ、ベリパリブもしくはタラゾパリブ、アルギナーゼ阻害剤（ＩＮＣＢ０１１５８）、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－１／Ｌ－１阻害剤、ＰＤ－１／Ｌ－２阻害剤、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストおよびアデノシン受容体アンタゴニスト、またはそれらの組合せが挙げられる。
加えて、本開示のＴＢプロドラッグを含むリポソームはさらに、例えば化学療法、放射線治療、腫瘍標的化治療、アジュバント治療、免疫療法または外科手術による、がんを処置する他の方法と組み合わせて使用することができる。
免疫療法の例として、サイトカイン処置（例えば、インターフェロン、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＩＬ－２）、ＣＲＳ－２０７免疫療法、がんワクチン、モノクローナル抗体、養子Ｔ細胞移入、Ｔｏｌｌ受容体アゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト、腫瘍溶解性ウイルス療法、ならびにサリドマイドまたはＪＡＫ１／２阻害剤を含めた免疫調節小分子などが挙げられる。
ＴＢプロドラッグを含むリポソームは、１種または複数の抗がん薬物、例えば化学療法薬と組み合わせて使用することができる。化学療法薬の例として、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、バリシチニブ、ブレオマイシン、ボルテゾムビ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｂｉ）、ボルテゾミブ、静脈内ブスルファン、経口ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フェンタニルクエン酸塩、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブメシル酸塩、インターフェロンアルファ２ａ、イリノテカン、ラパチニブジトシレート、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン（ｍｅｃｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェニルプロピオン酸ナンドロロン（ｎａｎｄｒｏｌｏｎｅ ｐｈｅｎｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ネララビン、ノフェツモマブ、オラパリブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルキソリチニブ、ルカパリブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、ニラパリブ、ベリパリブ、タラゾパリブおよびゾレドロネートのいずれかが挙げられる。
他の抗がん剤（複数可）には、抗体治療薬、例えばトラスツズマブ（ハーセプチン）、共刺激分子、例えばＣＴＬＡ－４に対する抗体（例えば、イピリムマブ）、４－１ＢＢに対する抗体（例えば、ウレルマブ、ウトミルマブ）、ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１／Ｌ２に対する抗体、またはサイトカイン（ＩＬ－１０、ＴＧＦ－ベータなど）に対する抗体が含まれる。
がんまたは感染症、例えばウイルス、細菌、真菌および寄生虫感染症の処置のための、本開示の化合物と組み合わせることができるＰＤ－１および／またはＰＤ－Ｌ１／Ｌ２に対する抗体の例として、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ－４７３６およびＳＨＲ－１２１０が挙げられるが、それらに限定されない。
加えて、本開示のＴＢプロドラッグを含むリポソームは、疾患、例えばがんまたは感染症の処置のための１種または複数の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用することができる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤として、免疫チェックポイント分子、例えばＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ４７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマ、ＴＡＭ、アルギナーゼ、ＣＤ１３７（４－１ＢＢとしても公知）、ＩＣＯＳ、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２に対する阻害剤が挙げられる。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント分子は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲおよびＣＤ１３７から選択される刺激性チェックポイント分子である。さらなる実施形態では、免疫チェックポイント分子は、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ－１、ＴＩＭ３、およびＶＩＳＴＡから選択される阻害性チェックポイント分子である。さらなる実施形態では、本明細書で提供されるＴＢプロドラッグを含むリポソームは、ＫＩＲ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＬＡＩＲ１阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、２Ｂ４阻害剤およびＴＧＦベータ阻害剤から選択される１種または複数の薬剤と組み合わせて使用することができる。
Ｘ．）ＴＢプロドラッグを含むナノキャリアをＡＬＫ５発現細胞に送達する方法
当技術分野で公知の通り、腫瘍細胞を死滅させるためにプロドラッグおよび／またはナノキャリアを使用するための多種多様な組成物および方法が、当技術分野で公知である。がんの文脈では、典型的な方法は、腫瘍を有する哺乳動物に、生物学的有効量の本開示のＴＢプロドラッグ、および／またはＴＢプロドラッグを含む本開示のナノキャリアを投与することを伴う。
典型的な実施形態は、ＡＬＫ５を発現する細胞に治療剤を送達する方法であって、本開示の薬物部分を、連結単位を介して本開示の脂質にコンジュゲートすることによってＴＢプロドラッグを形成し、細胞をＴＢプロドラッグに曝露することを含む方法である。
一実施形態では、ＴＢプロドラッグは、ヒドロメチルカルバメートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートした、式Ｉの薬物部分およびＣＨＥＭＳを含む。
一実施形態では、ＴＢプロドラッグは、ヒドロメチルカルバメートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートした、式Ｉの薬物部分およびステアリン酸を含む。
一実施形態では、ＴＢプロドラッグは、ヒドロメチルカルバメートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートした、式ＩＩの薬物部分およびＣＨＥＭＳを含む。
一実施形態では、ＴＢプロドラッグは、ヒドロメチルカルバメートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートした、式ＩＩの薬物部分およびステアリン酸を含む。
一実施形態では、ＴＢプロドラッグは、ヒドロメチルカルバメートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートした、式ＩＩＩの薬物部分およびＣＨＥＭＳを含む。
一実施形態では、ＴＢプロドラッグは、ヒドロメチルカルバメートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートした、式ＩＩＩの薬物部分およびステアリン酸を含む。
一実施形態では、ＴＢプロドラッグは、ＴＢ４プロドラッグを含み、脂質部分は、ヒドロメチルカルバメートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートしたＣＨＥＭＳを含む。
一実施形態では、ＴＢプロドラッグは、ＴＢ４プロドラッグを含み、脂質部分は、ヒドロメチルカルバメートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートしたステアリン酸を含む。
別の例示的な実施形態は、転移がんに罹患していると疑われる個体を処置する方法であって、薬物部分を、連結単位を介して本開示の脂質とコンジュゲートすることによって生成された、治療有効量のＴＢプロドラッグを含む医薬組成物を前記個体に非経口投与し、細胞をＴＢプロドラッグに曝露するステップを含む、方法である。
一実施形態では、ＴＢプロドラッグは、ヒドロメチルカルバメートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートした、式Ｉの薬物部分およびＣＨＥＭＳを含む。
一実施形態では、ＴＢプロドラッグは、ヒドロメチルカルバメートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートした、式Ｉの薬物部分およびステアリン酸を含む。
一実施形態では、ＴＢプロドラッグは、ヒドロメチルカルバメートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートした、式ＩＩの薬物部分およびＣＨＥＭＳを含む。
一実施形態では、ＴＢプロドラッグは、ヒドロメチルカルバメートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートした、式ＩＩの薬物部分およびステアリン酸を含む。
一実施形態では、ＴＢプロドラッグは、ヒドロメチルカルバメートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートした、式ＩＩＩの薬物部分およびＣＨＥＭＳを含む。
一実施形態では、ＴＢプロドラッグは、ヒドロメチルカルバメートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートした、式ＩＩＩの薬物部分およびステアリン酸を含む。
一実施形態では、ＴＢプロドラッグは、ＴＢ４プロドラッグを含み、脂質部分は、ヒドロメチルカルバメートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートしたＣＨＥＭＳを含む。
一実施形態では、ＴＢプロドラッグは、ＴＢ４プロドラッグを含み、脂質部分は、ヒドロメチルカルバメートリンカーを含むＬＵを介してコンジュゲートしたステアリン酸を含む。
本開示のＴＢプロドラッグ、リポソーム、および共製剤化されたリポソームは、ＴＧＦβタンパク質の活性／タンパク質相互作用を阻害し、したがって、ＴＧＦβの活性と関連する疾患および障害ならびにキナーゼ阻害と関連する疾患および障害を処置するのに有用である。本開示のさらなる実施形態では、ＴＢプロドラッグ、リポソーム、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体は、ワクチン接種に対する応答の増強を含めて、がん、慢性感染、または敗血症における免疫を増強し、刺激し、かつ／または増加させるための治療的投与のために有用である。
さらなる実施形態では、本開示は、ＡＬＫ５のＴ細胞機能を阻害するための方法を提供する。該方法は、個体または患者に、本明細書に記載されるＴＢプロドラッグ、リポソーム、ＳＬＮＰ、および／もしくは前記式のいずれか（例えば、ＴＢ４および／またはＴＢ４プロドラッグ）、または特許請求の範囲のいずれかに列挙され、本明細書に記載されるＴＢプロドラッグ、リポソーム、ＳＬＮＰ、およびナノカプセル化ＡＬＫ５阻害剤プロドラッグ、または薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体を投与することを含む。本開示のＴＢプロドラッグ、リポソーム、ＳＬＮＰ、およびナノカプセル化ＡＬＫ５阻害剤プロドラッグは、がんおよび他の疾患を含めた疾患または障害を処置するため、単独で使用するか、他の薬剤または治療と組み合わせて、またはアジュバントもしくはネオアジュバントとして使用することができる。本明細書に記載される使用および方法について、その実施形態のいずれかを含めた、本開示のＴＢプロドラッグ、リポソーム、およびナノカプセル化ＴＢプロドラッグのいずれかが使用され得る。
加えて、本開示のＴＢプロドラッグ、リポソーム、ＳＬＮＰ、およびナノカプセル化ＴＢプロドラッグは、ＡＬＫ５および／またはＴ細胞機能を阻害し、その結果、ＴＧＦβ経路を遮断する。
さらなる実施形態では、本開示は、がん性腫瘍の成長が阻害されるように、ＴＢプロドラッグ、リポソーム、およびナノカプセル化ＴＢプロドラッグまたはその塩もしくは立体異性体を使用する、個体または患者のｉｎ ｖｉｖｏでの処置を提供する。
ＴＢプロドラッグ、リポソーム、およびナノカプセル化ＴＢプロドラッグ、または本明細書に記載される式（例えば、ＴＢ４プロドラッグ）のいずれか、または特許請求の範囲のいずれかに列挙され、本明細書に記載されるＴＢプロドラッグ、リポソーム、ＳＬＮＰ、およびナノカプセル化ＴＢプロドラッグ、またはその塩もしくは立体異性体は、がん性腫瘍の成長を阻害するために使用することができる。
代替として、本開示のＴＢプロドラッグ、リポソーム、ＳＬＮＰ、およびナノカプセル化ＴＢプロドラッグ、または本明細書に記載される式のいずれか、または特許請求の範囲のいずれかに列挙され、本明細書に記載される化合物（例えば、ＴＢ４プロドラッグ）、またはその塩もしくは立体異性体は、本開示に記載される通り、他の薬剤または標準がん処置と共に使用することができる。
さらなる実施形態では、本開示は、腫瘍細胞の成長をｉｎ ｖｉｔｒｏで阻害するための方法を提供する。該方法は、腫瘍細胞を、本開示のＴＢプロドラッグ、リポソーム、およびナノカプセル化ＴＢプロドラッグ、または本明細書に記載される式（例えば、ＴＢ４プロドラッグ）のいずれか、または特許請求の範囲のいずれかに列挙され、本明細書に記載されるＴＢプロドラッグ、リポソーム、ＳＬＮＰ、およびナノカプセル化ＴＢプロドラッグ、またはその塩もしくは立体異性体と、ｉｎ ｖｉｔｒｏで接触させることを含む。
さらなる実施形態では、本開示は、患者の腫瘍細胞の成長を阻害するための方法を提供する。該方法は、腫瘍細胞を、本開示のＴＢプロドラッグ、リポソーム、およびナノカプセル化ＴＢプロドラッグ、または本明細書に記載される式（例えば、ＴＢ４プロドラッグ）のいずれか、または特許請求の範囲のいずれかに列挙され、本明細書に記載されるＴＢプロドラッグ、リポソーム、ＳＬＮＰ、およびナノカプセル化ＴＢプロドラッグ、またはその塩もしくは立体異性体と接触させることを含む。
ＸＩ．）がんおよび他の免疫学的障害を処置する方法
本開示の別の実施形態は、がんを処置するための方法である。該方法は、患者に、治療有効量の本明細書のＴＢプロドラッグ（すなわち、ＴＢ４プロドラッグ）を含むリポソーム、特許請求の範囲のいずれかに列挙され、本明細書に記載される化合物、またはその塩を投与することを含む。がんの例として、その成長が、本開示のＡＬＫ５阻害剤および本開示のＴＢプロドラッグを使用して阻害され得るがん、ならびに免疫療法に対して典型的に応答性のがんが挙げられる。
一部の実施形態では、本開示は、患者の免疫応答を増強し、刺激し、かつ／または増加させる方法を提供する。該方法は、患者に、治療有効量のＴＢプロドラッグおよび／またはそのＴＢプロドラッグ（すなわち、ＴＢ４プロドラッグ）を含むナノキャリア、特許請求の範囲のいずれかに列挙され、本明細書に記載される化合物もしくは組成物、またはその塩を投与することを含む。
一実施形態では、該方法（複数可）は、患者に、治療有効量のＬＮＰ－ＴＢ４またはその塩を投与することを含む。
さらなる実施形態では、該方法（複数可）は、患者に、治療有効量のＳＬＮＰ－ＴＢ４またはその塩を投与することを含む。
本開示のＴＢプロドラッグを含むリポソーム、ＴＢプロドラッグおよび共製剤化されたリポソームを使用して処置可能ながんの非限定的な例として、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部または頸部のがん、皮膚または眼内悪性黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、精巣がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮内膜がん、子宮頸癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含めた慢性または急性白血病、小児期の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓または尿道のがん、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮細胞がん、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストによって誘発されたがんを含めた環境誘発性がん、ならびに前記がんの組合せが挙げられるが、それらに限定されない。本開示の化合物はまた、転移がん、特にＡＬＫ５を発現する転移がんの処置に有用である。
一部の実施形態では、本開示のリポソームまたはＴＢプロドラッグを用いて処置可能ながんには、黒色腫（例えば、転移性悪性黒色腫）、腎臓がん（例えば、明細胞癌）、前立腺がん（例えば、ホルモン不応性前立腺腺癌）、乳がん、結腸がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がんおよび小細胞肺がん）、頭頸部扁平上皮細胞がん、尿路上皮がん（例えば、膀胱）および高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩｈｉｇｈ）がんが含まれる。加えて、本開示には、本開示のリポソームまたはＴＢプロドラッグまたは共製剤化リポソームを使用して成長が阻害され得る、難治性または再発性悪性腫瘍が含まれる。
追加の実施形態では、本開示の製剤化および／もしくは共製剤化リポソームまたはＴＢプロドラッグを使用して処置可能ながんには、固形腫瘍（例えば、前立腺がん、結腸がん、食道がん、子宮内膜がん、卵巣がん、子宮がん、腎臓がん、肝臓がん、膵臓がん、胃がん、乳がん、肺がん、頭頸部がん、甲状腺がん、神経膠芽腫、肉腫、膀胱がんなど）、血液がん（例えば、リンパ腫、白血病、例えば急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（再発性または難治性ＮＨＬおよび再発性濾胞性ＮＨＬを含む）、ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫）および前記がんの組合せが含まれるが、それらに限定されない。
さらなる実施形態では、本開示の製剤化および／もしくは共製剤化リポソームまたはＴＢプロドラッグを使用して処置可能ながんには、胆管癌、胆管がん、トリプルネガティブ乳がん、横紋筋肉腫、小細胞肺がん、平滑筋肉腫、肝細胞癌、ユーイング肉腫、脳がん、脳腫瘍、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、基底細胞癌、軟骨肉腫、類上皮肉腫、眼がん、卵管がん、消化管がん、消化管間質性腫瘍、有毛細胞白血病、腸管がん、島細胞がん、口腔がん、口のがん、咽喉がん、喉頭がん、口唇がん、中皮腫、頸部がん、鼻腔がん、眼のがん、眼内黒色腫、骨盤がん、直腸がん、腎細胞癌、唾液腺がん、副鼻腔がん、脊髄がん、舌がん、管状癌、尿道がん、および尿管がんが含まれるが、それらに限定されない。
加えて、一部の実施形態では、本開示の製剤化および／もしくは共製剤化リポソーム、またはＴＢプロドラッグは、鎌状赤血球症および鎌状赤血球貧血を処置するために使用することができる。
さらに、一部の実施形態では、本開示の製剤化および／もしくは共製剤化リポソーム、またはＴＢプロドラッグを使用して処置可能な疾患および適応症には、血液がん、肉腫、肺がん、消化管がん、泌尿生殖器がん、肝臓がん、骨がん、神経系がん、婦人科がん、および皮膚がんが含まれるが、それらに限定されない。
例示的な血液がんとして、リンパ腫および白血病、例えば急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（再発性または難治性ＮＨＬおよび再発性濾胞性を含む）、ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性疾患（例えば、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、および本態性血小板増加症（ＥＴ））、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ－ＡＬＬ）ならびに多発性骨髄腫（ＭＭ）が挙げられる。
例示的な肉腫として、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫（ｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａ）、血管肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、横紋肉腫（ｒｈａｂｄｏｓａｒｃｏｍａ）、線維腫、脂肪腫、過誤腫（ｈａｒｍａｔｏｍａ）、および奇形腫が挙げられる。
例示的な肺がんとして、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺がん、気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、軟骨腫様過誤腫、および中皮腫が挙げられる。
例示的な消化管がんとして、食道がん（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃がん（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓がん（腺管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸がん（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫（ｈｅｍａｎｇｉｏｍａ）、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸がん（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、および結腸直腸がんが挙げられる。
例示的な泌尿生殖器がんとして、腎臓がん（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］）、膀胱および尿道のがん（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺がん（腺癌、肉腫）、および精巣がん（精上皮腫、奇形腫、胚性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）が挙げられる。
例示的な肝臓がんとして、ヘパトーマ（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、および血管腫が挙げられる。
例示的な骨がんとして、例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍 脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨腫症（ｏｓｔｅｏｃａｒｔｉｌａｇｉｎｏｕｓ ｅｘｏｓｔｏｓｅｓ））、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍｙｘｏｆｉｂｒｏｍａ）、類骨骨腫、および巨細胞腫瘍が挙げられる。
例示的な神経系がんとして、頭蓋がん（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜がん（髄膜腫、髄膜肉腫（ｍｅｎｉｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、神経膠腫症）、脳がん（星状細胞腫、髄芽腫（ｍｅｄｕｏｂｌａｓｔｏｍａ）、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｍｕｌｔｉｆｏｒｍ）、乏突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、および脊髄がん（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）、ならびに神経芽細胞腫およびレルミット－デュクロ病が挙げられる。
例示的な婦人科がんとして、子宮がん（子宮内膜癌）、頸部がん（子宮頸癌、前腫瘍（ｐｒｅ－ｔｕｍｏｒ）子宮頸部異形成）、卵巣がん（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌）、顆粒膜－莢膜細胞腫瘍、セルトリ－ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部がん（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣がん（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、および卵管がん（癌）が挙げられる。
例示的な皮膚がんとして、黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、奇胎異形成母斑、脂肪腫、血管腫（ａｎｇｉｏｍａ）、皮膚線維腫、およびケロイドが挙げられる。一部の実施形態では、本開示の化合物を使用して処置可能な疾患および適応症には、鎌状赤血球症（例えば、鎌状赤血球貧血）、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、骨髄異形成症候群、精巣がん、胆管がん、食道がん、および尿路上皮癌が含まれるが、それらに限定されない。
加えて、本開示の製剤化および／または共製剤化リポソーム、またはＴＢプロドラッグを用いるＴＧＦβ、ＡＬＫ５、および／またはキナーゼ経路遮断は、感染症、例えばウイルス、細菌、真菌、および寄生虫感染症を処置するために使用することもできる。
本開示は、感染症、例えばウイルス感染症を処置するための方法を提供する。該方法は、患者に、治療有効量の、特許請求の範囲のいずれかに列挙され、本明細書に記載される製剤化および／もしくは共製剤化リポソームまたはＴＢプロドラッグまたは本明細書に記載される式（すなわち、ＴＢ４プロドラッグ）のいずれか、その塩を投与することを含む。
一実施形態では、該方法（複数可）は、患者に、治療有効量のＬＮＰ－ＴＢ４またはその塩を投与することを含む。
さらなる実施形態では、該方法（複数可）は、患者に、治療有効量のＳＬＮＰ－ＴＢ４またはその塩を投与することを含む。
本開示の方法によって処置可能な感染症を引き起こすウイルスの例として、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザ、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型またはＤ型肝炎ウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルス、単純ヘルペスウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、エボラウイルス、および麻疹ウイルスが挙げられるが、それらに限定されない。一部の実施形態では、本開示の方法によって処置可能な感染症を引き起こすウイルスには、肝炎（Ａ型、Ｂ型またはＣ型）、ヘルペスウイルス（例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ－１、ＨＡＶ－６、ＨＳＶ－ＩＩ、およびＣＭＶ、エプスタイン・バーウイルス）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクチニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルスおよびアルボウイルス脳炎ウイルスが含まれるが、それらに限定されない。
加えて、本開示は、細菌感染症を処置するための方法を提供する。該方法は、患者に、治療有効量の、特許請求の範囲のいずれかに列挙され、本明細書に記載される製剤化および／もしくは共製剤化リポソームまたはＴＢプロドラッグまたは本明細書に記載される式（すなわち、ＴＢ４プロドラッグ）のいずれか、またはその塩を投与することを含む。
本開示の方法によって処置可能な感染症を引き起こす病原菌の例として、クラミジア、リケッチア細菌、マイコバクテリア、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌（ｐｎｅｕｍｏｎｏｃｏｃｃｉ）、髄膜炎菌および淋菌（ｃｏｎｏｃｏｃｃｉ）、クレブシエラ、プロテウス、セラチア、シュードモナス、レジオネラ、ジフテリア、サルモネラ、バチルス、コレラ、破傷風、ボツリヌス中毒、炭疽、ペスト、レプトスピラ症、およびライム病細菌が挙げられるが、それらに限定されない。
加えて、本開示は、真菌感染症を処置するための方法を提供する。該方法は、患者に、治療有効量の、特許請求の範囲のいずれかに列挙され、本明細書に記載される製剤化および／もしくは共製剤化リポソームまたはＴＢプロドラッグまたは本明細書に記載される式（すなわち、ＴＢ４プロドラッグ）のいずれか、またはその塩を投与することを含む。
一実施形態では、該方法（複数可）は、患者に、治療有効量のＬＮＰ－ＴＢ４またはその塩を投与することを含む。
さらなる実施形態では、該方法（複数可）は、患者に、治療有効量のＳＬＮＰ－ＴＢ４またはその塩を投与することを含む。
本開示の方法によって処置可能な感染症を引き起こす病原性真菌の例として、Ｃａｎｄｉｄａ（ａｌｂｉｃａｎｓ、ｋｒｕｓｅｉ、ｇｌａｂｒａｔａ、ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓなど）、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ｎｉｇｅｒなど）、Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ属（Ｍｕｃｏｒ、ａｂｓｉｄｉａ、ｒｈｉｚｏｐｈｕｓ）、Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓおよびＨｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍが挙げられるが、それらに限定されない。
加えて、本開示は、寄生虫感染症を処置するための方法を提供する。該方法は、患者に、治療有効量の、特許請求の範囲のいずれかに列挙され、本明細書に記載される製剤化および／もしくは共製剤化リポソームまたはＴＢプロドラッグまたは本明細書に記載される式（すなわち、ＴＢ４プロドラッグ）のいずれか、またはその塩を投与することを含む。
一実施形態では、該方法（複数可）は、患者に、治療有効量のＬＮＰ－ＴＢ４またはその塩を投与することを含む。
さらなる実施形態では、該方法（複数可）は、患者に、治療有効量のＳＬＮＰ－ＴＢ４またはその塩を投与することを含む。
本開示の方法によって処置可能な感染症を引き起こす病原性寄生虫の例として、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ ｃｏｌｉ、Ｎａｅｇｌｅｒｉａｆｏｗｌｅｒｉ、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ ｓｐ．、Ｇｉａｒｄｉａ ｌａｍｂｉａ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｓｐ．、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ、Ｂａｂｅｓｉａ ｍｉｃｒｏｔｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉ、およびＮｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓが挙げられるが、それらに限定されない。
本開示の範囲内にある実施形態のさらなる組では、製剤化および／もしくは共製剤化ナノキャリア、リポソーム、ＳＬＮＰまたはＴＢプロドラッグ、または本明細書に記載される式（すなわち、ＴＢ４プロドラッグ）のいずれかは、本開示において言及される疾患のいずれかを発生するリスクを防止または低減するのに有用であり、例えば疾患、状態または障害の素因があり得るが、まだ疾患の病理または総体的徴候を経験も示してもいない個体において、疾患、状態または障害が発生するリスクを防止または低減するのに有用である。
一実施形態では、該方法（複数可）は、患者に、治療有効量のＬＮＰ－ＴＢ４またはその塩を投与することを含む。
さらなる実施形態では、該方法（複数可）は、患者に、治療有効量のＳＬＮＰ－ＴＢ４またはその塩を投与することを含む。
ＸＩＩ．）キット／製造品
本明細書に記載される検査室、予後、予防、診断、および治療への適用において使用するためのキットは、本発明の範囲内にある。このようなキットは、１つまたは複数の容器、例えばバイアル、管などを受け入れるように区角化されている、搬送容器、パッケージ、または容器を含むことができ、容器のそれぞれは、使用のため、例えば本明細書に記載される使用のための指示を含むラベルまたは挿入物と共に、本方法において使用される別々の要素の１つを含む。例えば、容器（複数可）は、検出可能に標識されているもしくは検出可能に標識することができ、かつ／または本開示のＴＢプロドラッグが負荷される、製剤化および／または共製剤化ナノキャリアを含むことができる。キットは、薬物単位を含む容器を含むことができる。キットは、製剤化および／もしくは共製剤化ナノキャリア、ならびに／またはＴＢプロドラッグのすべてまたは一部を含むことができる。
本発明のキットは、典型的に、上記の容器と、バッファー、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、搬送容器、パッケージ、容器、バイアル、ならびに／または内容物を列挙した管ラベルおよび／もしくは使用のための指示、ならびに使用のための指示を含む添付文書を含めた、商業的観点および使用者の観点から望ましい材料を含む、それと関連する他の１つまたは複数の容器とを含む。
ラベルは、組成物が、特定の治療または非治療的適用、例えば予後、予防、診断、または検査室への適用のために使用されることを示すために、容器上または容器と共に存在することができ、また、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏ使用のいずれかでの使用法（ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ）、例えば本明細書に記載される使用法を示すことができる。また、使用法およびまたは他の情報が、キットと共にまたはキット上に含まれる挿入物（複数可）またはラベル（複数可）上に含まれてもよい。ラベルは、容器上にあってよく、または容器と関連するものであってよい。ラベルは、ラベルを形成する文字、数字または他の符号が、容器それ自体に成型またはエッチングされる場合には、容器上にあってよい。ラベルは、やはり容器を保持する入れ物または搬送容器内に存在する場合には、例えば添付文書として、容器と関連するものであってよい。ラベルは、組成物が、状態、例えばがんまたは他の免疫学的障害の診断、処置、予防または予後のために使用されることを示すことができる。
「キット」および「製造品」という用語は、同義語として使用することができる。
本発明の別の実施形態では、組成物、例えば製剤化および／もしくは共製剤化ナノキャリア、ならびに／またはＴＢプロドラッグを含有する製造品（複数可）は、本開示の範囲内にある。製造品は、典型的に、少なくとも１つの容器および少なくとも１つのラベルを含む。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管が含まれる。容器は、様々な材料、例えばガラス、金属、またはプラスチックから形成することができる。容器は、ＴＢプロドラッグを負荷した製剤化および／または共製剤化ナノキャリアを保持することができる。
容器は、代替として、状態の処置、診断、予後または予防のために有効な組成物を保持することができ、滅菌アクセスポートを有することができる（例えば、容器は、皮下注射針によって穿孔可能なストッパーを有する点滴静注液バッグまたはバイアルであってよい）。組成物における活性剤は、ＴＢプロドラッグおよび／または本明細書で開示されるＴＢプロドラッグを負荷した製剤化および／または共製剤化ナノキャリアであってよい。
製造品はさらに、薬学的に許容される緩衝液、例えばリン酸緩衝食塩水、リンガー溶液および／またはデキストロース溶液を含む第２の容器を含むことができる。製造品はさらに、他のバッファー、希釈剤、フィルター、スターラー、針、シリンジ、ならびに／または適応症および／もしくは使用のための指示を含む添付文書を含めた、商業的観点および使用者の観点から望ましい他の材料を含むことができる。
一実施形態では、キットまたは製造品は、ＬＮＰ－ＴＢ４および／または治療有効量のＬＮＰ－ＴＢ４を含む。
一実施形態では、キットまたは製造品は、ＳＬＮＰ－ＴＢ４および／または治療有効量のＳＬＮＰ－ＴＢ４を含む。
例示的な実施形態
提供される実施形態には、以下が含まれる。
１）（ｉ）薬物部分、
（ｉｉ）脂質部分、および
（ｉｉｉ）連結単位（「ＬＵ」）
を含み、薬物部分が、ＴＧＦβアンタゴニストを含み、ＬＵが、薬物部分を脂質部分とコンジュゲートする、ＴＢプロドラッグ組成物。
２）式Ｉに記載されている化学構造をさらに含む、請求項１のＴＢプロドラッグ。
３）式ＩＩに記載されている化学構造をさらに含む、請求項１のＴＢプロドラッグ。
４）式ＩＩＩに記載されている化学構造をさらに含む、請求項１のＴＢプロドラッグ。
５）薬物部分が、ＴＢ４として記載される化学構造を含む、請求項１のＴＢプロドラッグ。
６）ＬＵが、ヒドロメチルカルバメートリンカーである、請求項１のＴＢプロドラッグ。
７）脂質部分が、表Ｉに記載されている脂質を含む、請求項１のＴＢプロドラッグ。
８）脂質部分が、表ＩＩＩに記載されている脂質を含む、請求項１のＴＢプロドラッグ。
９）脂質部分が、ＣＨＥＭＳを含む、請求項１のＴＢプロドラッグ。
１０）脂質部分が、ステアリン酸を含む、請求項１のＴＢプロドラッグ。
１１）薬物部分が、ＴＢ４として記載される化学構造を含み、脂質部分が、ステアリン酸を含み、化合物が、以下の化学構造を有する、請求項１のＴＢプロドラッグ。
Figure 2023514324000032
１２）（ｉ）ＴＢ４を含む薬物部分
（ｉｉ）ＣＨＥＭＳを含む脂質部分、および
（ｉｉｉ）ヒドロメチルカルバメートリンカーを含むＬＵ
を含む、ＴＢプロドラッグ組成物。
１３）（ｉ）ＴＢ４を含む薬物部分
（ｉｉ）ステアリン酸を含む脂質部分、および
（ｉｉｉ）ヒドロメチルカルバメートリンカーを含むＬＵ
を含む、ＴＢプロドラッグ組成物。
１４）以下の化学構造を有する、請求項１３のＴＢプロドラッグ組成物。
Figure 2023514324000033
１５）ＴＢプロドラッグを含むナノキャリアであって、ＬＵの切断後に活性ＡＬＫ５阻害剤を放出する、ナノキャリア。
１６）前記ＬＵが、ヒドロメチルカルバメートリンカーである、請求項１５のナノキャリア。
１７）ヘルパー脂質をさらに含み、ヘルパー脂質が、表ＩＩに記載されている、請求項１５のナノキャリア。
１８）前記ＴＢプロドラッグが、ＴＢ４を含む、請求項１５のナノキャリア。
１９）リポソームである、請求項１５のナノキャリア。
２０）前記ＴＢプロドラッグが、ＴＢ４を含み、ＬＮＰ－ＴＢ４と示される、請求項１９のリポソーム。
２１）１つまたは複数の免疫調節剤またはその脂質－プロドラッグとさらに共製剤化され、前記免疫調節剤が、免疫原性細胞死誘導化学療法薬、ｔｏｌｌ受容体アゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＤ１Ｄアゴニストおよび／またはそのプロドラッグからなる群から選択される、請求項１９のリポソーム。
２２）ＩＣＤ誘導化学療法薬とさらに共製剤化され、前記ＩＣＤ誘導化学療法薬が、ＤＯＸ、ＭＴＯ、ＯＸＡ、ＣＰ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、またはパクリタキセルからなる群から選択される、請求項１９のリポソーム。
２３）ＤＯＸをさらに含む、請求項１９のリポソーム。
２４）ＭＴＯをさらに含む、請求項１９のリポソーム。
２５）ＤＯＸをさらに含む、請求項２２のリポソーム。
２６）ＭＴＯをさらに含む、請求項２２のリポソーム。
２７）ｔｏｌｌ受容体アゴニストまたはその脂質－プロドラッグとさらに共製剤化され、前記ｔｏｌｌ受容体アゴニストが、レシキモド（Ｒ８４８）、ガーディキモド、８５２Ａ、ＤＳＲ６４３４、テルラトリモド、ＣＵ－Ｔ１２－９、モノホスホリル脂質Ａ（ＭＰＬＡ）、３Ｄ（６－アシル）－ＰＨＡＤ（登録商標）、ＳＭＵ１２７、Ｐａｍ３ＣＳＫ４、または３Ｄ－ＰＨＡＤ（登録商標）からなる群から選択される、請求項１９のリポソーム。
２８）ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストまたはその脂質－プロドラッグとさらに共製剤化され、前記ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストが、ＡＵＮＰ１２、ＣＡ－１７０、またはＢＭＳ－９８６１８９からなる群から選択される、請求項１９のリポソーム。
２９）請求項１５～２８のいずれか一項のリポソームを含む、キット。
３０）固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮＰ）である、請求項１５のナノキャリア。
３１）前記ＴＢプロドラッグが、ＴＢ４を含み、ＳＬＮＰ－ＴＢ４と示される、請求項３０のＳＬＮＰ。
３２）１つまたは複数の免疫調節剤またはその脂質－プロドラッグとさらに共製剤化され、前記免疫調節剤が、免疫原性細胞死誘導化学療法薬、ｔｏｌｌ受容体アゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＤ１Ｄアゴニストおよび／またはそのプロドラッグからなる群から選択される、請求項３０のＳＬＮＰ。
３３）ＩＣＤ誘導化学療法薬とさらに共製剤化され、前記ＩＣＤ誘導化学療法薬が、ＤＯＸ、ＭＴＯ、ＯＸＡ、ＣＰ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、またはパクリタキセルからなる群から選択される、請求項３０のＳＬＮＰ。
３４）ＤＯＸをさらに含む、請求項３０のＳＬＮＰ。
３５）ＭＴＯをさらに含む、請求項３０のＳＬＮＰ。
３６）ＤＯＸをさらに含む、請求項３３のＳＬＮＰ。
３７）ＭＴＯをさらに含む、請求項３３のＳＬＮＰ。
３８）前記リポソームが、ｔｏｌｌ受容体アゴニストまたはその脂質－プロドラッグとさらに共製剤化され、前記ｔｏｌｌ受容体アゴニストが、レシキモド（Ｒ８４８）、ガーディキモド、８５２Ａ、ＤＳＲ６４３４、テルラトリモド、ＣＵ－Ｔ１２－９、モノホスホリル脂質Ａ（ＭＰＬＡ）、３Ｄ（６－アシル）－ＰＨＡＤ（登録商標）、ＳＭＵ１２７、Ｐａｍ３ＣＳＫ４、または３Ｄ－ＰＨＡＤ（登録商標）からなる群から選択される、請求項３０のＳＬＮＰ。
３９）前記リポソームが、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストまたはその脂質－プロドラッグとさらに共製剤化され、前記ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストが、ＡＵＮＰ１２、ＣＡ－１７０、またはＢＭＳ－９８６１８９からなる群から選択される、請求項３０のＳＬＮＰ。
４０）請求項３０～３９のいずれか一項のＳＬＮＰを含む、キット。
４１）がんに罹患しているかまたはがんと診断された対象を処置する方法であって、
（ｉ）このような処置を必要とする対象に、有効量のナノキャリアを投与することであって、前記ナノキャリアがＴＢプロドラッグを含む、投与することと、
（ｉｉ）薬学的に許容されるその塩と
を含む、方法。
４２）前記ＴＢプロドラッグが、ＴＢ４プロドラッグを含む、請求項４１の方法。
４３）前記ナノキャリアが、ＩＣＤ誘導化学療法薬とさらに共製剤化されたＴＢ４プロドラッグを含む、請求項４１の方法。
４４）前記ナノキャリアが、免疫調節剤とさらに共製剤化されたＴＢ４プロドラッグを含む、請求項４１の方法。
４５）前記ナノキャリアが、リポソームである、請求項４１の方法。
４６）前記リポソームが、ＬＮＰ－ＴＢ４である、請求項４５の方法。
４７）前記ナノキャリアが、固体脂質ナノ粒子である、請求項４１の方法。
４８）前記リポソームが、ＳＬＮＰ－ＴＢ４である、請求項４７の方法。
４９）がんに罹患しているかまたはがんと診断された対象を処置する方法であって、
（ｉｉｉ）このような処置を必要とする対象に、有効量のナノキャリアを投与することであって、前記ナノキャリアがＴＢプロドラッグを含む、投与することと、
（ｉｖ）薬学的に許容されるその塩と
を含む、方法。
５０）前記ＴＢプロドラッグが、ＴＢ４プロドラッグを含む、請求項４９の方法。
５１）前記ナノキャリアが、ＩＣＤ誘導化学療法薬とさらに共製剤化されたＴＢ４プロドラッグを含む、請求項４９の方法。
５２）前記ナノキャリアが、免疫調節剤とさらに共製剤化されたＴＢ４プロドラッグを含む、請求項４９の方法。
５３）前記ナノキャリアが、固体脂質ナノ粒子（「ＳＬＮＰ」）である、請求項４９の方法。
５４）前記ＳＬＮＰが、ＳＬＮＰ－ＴＢ４である、請求項５３の方法。
５５）前記ナノキャリアが、リポソームである、請求項４９の方法。
５６）前記リポソームが、ＬＮＰ－ＴＢ４である、請求項５５の方法。
５７）以下の化学構造を有する、ＴＢ４プロドラッグ。
Figure 2023514324000034
５８）請求項５７のＴＢ４プロドラッグを含む、リポソーム。
５９）請求項５７のＴＢ４プロドラッグを含み、ヘルパー脂質をさらに含む、リポソーム。
６０）前記ヘルパー脂質が、表ＩＩに記載されている、請求項５９のリポソーム。
６１）請求項５７のＴＢ４プロドラッグを含む、固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮＰ）。
６２）以下の化学構造を有する、ＴＢ４プロドラッグ。
Figure 2023514324000035
６３）請求項６２のＴＢ４プロドラッグを含む、リポソーム。
６４）請求項６２のＴＢ４プロドラッグを含み、ヘルパー脂質をさらに含む、リポソーム。
６５）前記ヘルパー脂質が、表ＩＩに記載されている、請求項６４のリポソーム。
６６）ＬＮＰ－ＴＢ４と示される、請求項６２のリポソーム。
６７）請求項６２のＴＢ４プロドラッグを含む、固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮＰ）。
６８）ＳＬＮＰ－ＴＢ４と示される、請求項６７のＳＬＮＰ。
６９）ＡＲ５と共製剤化された、請求項６３のリポソーム。
７０）ＴＲ６と共製剤化された、請求項６３のリポソーム。
７１）ＩＤ３と共製剤化された、請求項６３のリポソーム。
７２）ＰＤ３と共製剤化された、請求項６３のリポソーム。
７３）ＭＴＯと共製剤化された、請求項６３のリポソーム。
７４）ＭＴＯおよびＩＤ３と共製剤化された、請求項６３のリポソーム。
７５）ＭＴＯおよびＡＲ５と共製剤化された、請求項６３のリポソーム。
７６）ＭＴＯと共製剤化された、請求項６８のＳＬＮＰ。
７７）ＡＲ５と共製剤化された、請求項６８のＳＬＮＰ。
７８）ＩＤ３と共製剤化された、請求項６８のＳＬＮＰ。
７９）ＰＤ３と共製剤化された、請求項６８のＳＬＮＰ。
８０）ＭＴＯおよびＩＤ３と共製剤化された、請求項６８のＳＬＮＰ。
８１）ＭＴＯおよびＡＲ５と共製剤化された、請求項６８のＳＬＮＰ。
本発明の様々な態様を、以下のいくつかの実施例によってさらに記載し例示するが、それらはいずれも、本発明の範囲を制限することを意図されない。
（実施例１）
ステアリン酸を含むＴＢ４プロドラッグの化学合成
ステアリン酸を含むＴＢ４プロドラッグの化学合成を、以下のプロトコールを使用して合成する。最初に、化合物（１）を化合物（２）およびＫＨＭＤＳで処理して、中間体３を得る。次に、中間体３を、ＤＭＦジメチルアセタール、次にヒドラジン水和物で連続して処理して、中間体４を得る。次に、中間体４を、トリチルクロリドで処理して、中間体５を得る。次に、中間体５を、試薬（６）およびパラジウムトリフェニルホスフィン（ｐａｌｌａｄｉｕｍｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）で処理し、続いて、水酸化ナトリウムで加水分解して、中間体７を得る。次に、中間体７を、試薬（８）およびＥＤＣＩ／ＨＯＢｔで処理して、中間体９を得る。次に、中間体９を、リチウムヘキサメチルジシラジドで処理し、続いて、クロロギ酸クロロメチル（１０）で処理して、中間体１１を得る。最後に、ＤＭＦ中、中間体１１を、ステアリン酸、次に炭酸銀、次にヨウ化ナトリウムで、８０℃で連続して処理し、次にメタノール中ＨＣｌで処理して、ステアリン酸を含む最終プロドラッグＴＢ４（１２）を得る。（図１）。この実施例に記載される合成により、以下の化学構造を有するＴＢ４プロドラッグが得られる。
Figure 2023514324000036
（実施例２）
ＴＢ４プロドラッグに至る途中の保護基中間体のための化学合成
保護基中間体を合成するために、以下のプロトコールを使用した。簡潔には、ＴＢ４（１３．０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１．５０Ｌ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（８．００ｇ、３６．７ｍｍｏｌ、８．４２ｍＬ、１．２０当量）およびＤＭＡＰ（７４６ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ、０．２０当量）を１５℃で添加した。添加後、反応混合物を、３０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）は、ＴＢ４（Ｒｆ＝０．２）が消費され、１つの大きい新しいスポット（Ｒｆ＝０．５）が形成されたことを示した。ＬＣＭＳにより、所望の質量（ＲＴ＝０．８５０分）が検出されたことが確認された。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１～３０：１、Ｒｆ＝０．５）、化合物２（１３．０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、収率８０．９％）を白色の固体として得た。得られた化合物は、図２に記載されている。
（実施例３）
ＴＢ４プロドラッグに至る途中の保護基中間体のための化学合成
別の実施形態では、さらなる保護基中間体を、以下の方式で合成した。簡潔には、化合物３（４．５０ｇ、７．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２２５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１６．６ｇ、１４５ｍｍｏｌ、１０．８ｍＬ、２０．０当量）を２５℃で添加した。添加後、反応混合物を、２５℃でさらに４時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了し、所望の質量（ＲＴ＝０．８７４分）が検出されたことが確認された。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝７～８に調整し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物４（３．５０ｇ、６．７６ｍｍｏｌ、収率９２．８１％）を黄色の固体として得た。得られた化合物は、図３に記載されている。
（実施例４）
ステアリン酸を含むＴＢ４プロドラッグの化学合成
ステアリン酸を含むＴＢ４プロドラッグの化学合成を、以下のプロトコールを使用して合成する。最初に、ＴＢ４（１３．０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１．５０Ｌ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（８．００ｇ、３６．７ｍｍｏｌ、８．４２ｍＬ、１．２０当量）およびＤＭＡＰ（７４６ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ、０．２０当量）を１５℃で添加した。添加後、反応混合物を、３０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）は、ＴＢ４（Ｒｆ＝０．２）が消費され、１つの大きい新しいスポット（Ｒｆ＝０．５）が形成されたことを示した。ＬＣＭＳにより、所望の質量（ＲＴ＝０．８５０分）が検出されたことが示された。反応混合物を、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１～３０：１、Ｒｆ＝０．５）、化合物２（１３．０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、収率８０．９％）を白色の固体として得た。次に、化合物２（９．００ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１０００ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、３７．６ｍＬ、２．２０当量）を－７０℃で、Ｎ２下で１時間添加した。混合物に、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、化合物２ａ（９．３６ｇ、７２．５ｍｍｏｌ、６．４５ｍＬ、４．２４当量）を－７０℃で添加した。混合物を－７０℃で６時間撹拌した。次に、混合物を、１５℃でさらに６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物２の１８．４％（ＲＴ＝１．０３８分）が残存し、３３．１％の所望の質量（ＲＴ＝１．１９５分）が検出されたことを示した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＬＣＭＳによって確認した。粗製生成物を、逆相ＭＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＴＦＡ条件）によって精製し、ＡＣＮを除去した後に、水相を、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物３（６．２０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、収率２９．２％）を黄色の固体として得、それをＬＣＭＳによって確認した。次に、化合物３（４．５０ｇ、７．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２２５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１６．６ｇ、１４５ｍｍｏｌ、１０．８ｍＬ、２０．０当量）を２５℃で添加した。添加後、反応混合物を、２５℃でさらに４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、所望の質量（ＲＴ＝０．８７４分）が検出されたことを示した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝７～８に調整し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物４（３．５０ｇ、６．７６ｍｍｏｌ、収率９２．８１％）を黄色の固体として得、それを次のステップのためにさらなる精製なしに直接使用した。最後に、化合物４（３．５０ｇ、６．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびステアリン酸（２．８８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、３．４１ｍＬ、１．５０当量）のＡＣＮ（１７５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（２．６２ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、３．５３ｍＬ、３．００当量）を添加した。添加後、反応混合物を、８０℃でさらに３６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物４が完全には完了されず、所望の質量（ＲＴ＝１．３８３分）が検出されたことを示した。混合物を、減圧下で４５℃で濃縮して、粗製生成物を得、それをＬＣＭＳによって確認した。粗製生成物を、ＥＴ３４８２２－１７と合わせて、逆相ＭＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ条件）によって精製し、次に濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１～酢酸エチル：メタノール＝１０：１）、それをＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．３）によって検出した。ステアリン酸を含むＴＢ４（１．３ｇ、１．５９ｍｍｏｌ、収率２１．２％、９３．９％純度）を、黄色のガム状物として得、それを１Ｈ ＮＭＲ、ＦＮＭＲ、ＬＣＭＳ、およびＨＰＬＣによって確認した。得られた化合物および合成は、図７に記載されている。この実施例に記載される合成により、以下の化学構造を有するＴＢ４プロドラッグが得られる。
Figure 2023514324000037
（実施例５）
ＬＮＰ－ＴＢ４リポソームの合成および特徴付け
別の実験では、ＴＢ４プロドラッグを含むリポソーム（ＬＮＰ－ＴＢ４と示される）を、以下の方式で合成した。簡潔には、最初のステップにおいて、ＰＯＰＣ（１－パルミトイル－２－オレオイル－グリセロ－３－ホスホコリン）、ＣＨＯＬ、およびＤＳＰＥ－ＰＥＧの脂質原液を、エタノール（２０ｍｇ／ｍｌ）中で別個に調製した。ＴＢ４プロドラッグ（ＴＢ４＋ステアリン酸）は、エタノールには可溶性でなかったので、その原液をアセトニトリル（２０ｍｇ／ｍｌ）中で調製した。ＰＯＰＣ、ＣＨＯＬ、ＴＢ４＋ステアリン酸およびＤＳＰＥ－ＰＥＧの脂質混合物を、５１：２９：１６．５：３．５のモル比で一緒に混合し、その後エタノールで希釈して、１０ｍｇ／ｍｌの全脂質濃度を得た。この脂質混合物を、マイクロフルイダイザー中の加熱ブロックアタッチメントを使用して、摂氏５５～６０度で加熱した。また同様に、１ｍＭのＰＢＳ緩衝液を含有する水相を、摂氏５５～６０度で予熱した後、５：１の流速（水相：有機相、脂質混合物）でマイクロ流体カートリッジを通過させた。ＤＩ水に対してカットオフ１２ＫＤａサイズの透析膜（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を少なくとも２４時間使用して、溶媒を除去した。２４時間の間に、透析水を少なくとも５回交換して、溶媒を最大限に除去した。溶媒の除去後、ＬＮＰ－ＴＢ４を、必要に応じてＡｍｉｃｏｎ遠心濾過デバイス（カットオフサイズ１０ＫＤａ、３０００ｇにおいて）を使用して濃縮した。
ＬＮＰ－ＴＢ４リポソームの特徴を、Ｍａｌｖｅｒｎゼータサイザー（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｃｏ．、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ、ＭＡ、ＵＳＡ）を使用して決定した。簡潔には、ＬＮＰ－ＴＢ４リポソーム２ｍｌ（リポソーム濃度は０．５～１ｍｇ／ｍｌであった）を、透明な４面プラスチックキュベットに入れ、２５℃で直接分析した。図８に示されている結果は、ナノ粒子のＺ平均サイズがおよそ８７ｎｍであり、ＰＤＩがおよそ０．２６５であったことを示している。
加えて、水性分散液中のＬＮＰ－ＴＢ４リポソームのゼータ電位を、Ｍａｌｖｅｒｎゼータサイザー機器（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｃｏ、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ、ＭＡ、ＵＳＡ）を使用して決定した。簡潔には、リポソームおよそ１ｍｌ（濃度は２０ｍＭのＮａＣｌ中およそ２ｍｇ／ｍｌ）を、ゼータサイザーで利用可能な、使い捨てのキャピラリーゼータ電位セルに入れた。測定は２５℃で行った。結果は、ＬＮＰ－ＴＢ４のゼータ電位測定がおよそ－１５．１ｍＶであったことを示している（図９）。
（実施例６）
ＬＮＰ－ＴＢ４－ＩＤ３リポソームの合成および特徴付け
別の実験では、ＴＢ４プロドラッグを含むリポソーム（ＬＮＰ－ＴＢ４と示される）を、ＩＤ３と共製剤化し、以下の方式で合成した。簡潔には、最初のステップにおいて、ＰＯＰＣ（１－パルミトイル－２－オレオイル－グリセロ－３－ホスホコリン）、ＣＨＯＬ、およびＤＳＰＥ－ＰＥＧの脂質原液を、エタノール（２０ｍｇ／ｍｌ）中で別個に調製した。次に、ＴＢ４プロドラッグ（ＴＢ４＋ステアリン酸）およびＩＤ３プロドラッグは、エタノールには可溶性でなかったので、その原液をアセトニトリル（２０ｍｇ／ｍｌ）中で調製した。次に、ＰＯＰＣ、ＣＨＯＬ、ＴＢ４＋ステアリン酸、ＩＤ３、およびＤＳＰＥ－ＰＥＧの脂質混合物を、５３：３１：６：６：４のモル比で一緒に混合し、その後エタノールで希釈して、１０ｍｇ／ｍｌの全脂質濃度を得た。この脂質混合物を、マイクロフルイダイザー中の加熱ブロックアタッチメントを使用して、摂氏５０度で加熱した。また同様に、１ｍＭのＰＢＳ緩衝液を含有する水相を、摂氏５０度で予熱した後、４．５：１の流速（水相：有機相、脂質混合物）でマイクロ流体カートリッジを通過させた。ＤＩ水に対してカットオフ１２ＫＤａサイズの透析膜（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を少なくとも２４時間使用して、溶媒を除去した。２４時間の間に、透析水を少なくとも５回交換して、溶媒を最大限に除去した。溶媒の除去後、ＬＮＰ－ＴＢ４－ＩＤ３を、必要に応じてＡｍｉｃｏｎ遠心濾過デバイス（カットオフサイズ１０ＫＤａ、３０００ｇにおいて）を使用して濃縮した。
ＬＮＰ－ＴＢ４－ＩＤ３リポソームの特徴を、Ｍａｌｖｅｒｎゼータサイザー（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｃｏ．、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ、ＭＡ、ＵＳＡ）を使用して決定した。簡潔には、ＬＮＰ－ＴＢ４－ＩＤ３リポソーム２ｍｌ（リポソーム濃度は０．５～１ｍｇ／ｍｌであった）を、透明な４面プラスチックキュベットに入れ、２５℃で直接分析した。図１０に示されている結果は、ナノ粒子のＺ平均サイズがおよそ８７ｎｍであり、ＰＤＩがおよそ０．０７５であったことを示している。
加えて、水性分散液中のＬＮＰ－ＴＢ４－ＩＤ３リポソームのゼータ電位を、Ｍａｌｖｅｒｎゼータサイザー機器（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｃｏ、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ、ＭＡ、ＵＳＡ）を使用して決定した。簡潔には、リポソームおよそ１ｍｌ（濃度は２０ｍＭのＮａＣｌ中およそ２ｍｇ／ｍｌ）を、ゼータサイザーで利用可能な、使い捨てのキャピラリーゼータ電位セルに入れた。測定は２５℃で行った。結果は、ＬＮＰ－ＴＢ４－ＩＤ３のゼータ電位測定がおよそ－１１．５ｍＶであったことを示している（図１１）。
加えて、追加の共製剤化されたＬＮＰ－ＴＢ４のまとめの表は、表ＩＶに記載されている。
（実施例７）
ＳＬＮＰ－ＴＢ４固体脂質ナノ粒子の合成および特徴付け
別の実験では、ＴＢ４プロドラッグを含む固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮＰ）（ＳＬＮＰ－ＴＢ４と示される）を、以下の方式で合成した。簡潔には、ＴＢ４プロドラッグを含むＳＬＮＰを、様々な種類の乳化剤（複数可）、例えばＭｏｌｉｗｏｌ ４８８（ポリビニルアルコール）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７、およびＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ ４０を使用して調製した。最初のステップにおいて、ＰＯＰＣ、ＣＨＯＬ、ＤＳＰＥ－ＰＥＧの脂質原液を、エタノール（２０ｍｇ／ｍｌ）中で調製した。次に、ＴＢ４プロドラッグの原液を、アセトニトリル（２０ｍｇ／ｍｌ）中で調製した。５１：２９：１５：５のモル比のＰＯＰＣ、ＣＨＯＬ、ＴＢ４およびＤＳＰＥ－ＰＥＧの脂質混合物を、一緒に混合し、次にエタノールで希釈して、１０ｍｇ／ｍｌの脂質濃度を得た。この脂質混合物を、マイクロフルイダイザー中の加熱ブロックアタッチメントを使用して、摂氏５５度で加熱した。また同様に、２％ｗ／ｖのＭｏｌｉｗｏｌ ４８８（または２％ｗ／ｖのＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７／Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ ４０）溶液を含有する水相を、摂氏５５度で予熱した後、５：１の流速（水相：有機相、脂質混合物）でマイクロ流体カートリッジを通過させた。ＤＩ水に対してカットオフ１２ＫＤａサイズの透析膜（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を少なくとも２４時間使用して、溶媒を除去した。２４時間の間に、透析水を少なくとも５回交換して、溶媒を最大限に除去した。溶媒の除去後、ＳＬＮＰを、０．２ミクロンフィルター膜（酢酸セルロース）を通過させた。ＳＬＮＰ－ＴＢ４を、必要に応じてＡｍｉｃｏｎ遠心濾過デバイス（カットオフサイズ１０ＫＤａ、３０００ｇにおいて）を使用して濃縮した。
ＳＬＮＰ－ＴＢ４の特徴を、Ｍａｌｖｅｒｎゼータサイザー（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｃｏ．、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ、ＭＡ、ＵＳＡ）を使用して決定した。簡潔には、ＳＬＮＰ－ＴＢ４ ２ｍｌ（ＳＬＮＰ濃度は０．５～１ｍｇ／ｍｌであった）を、透明な４面プラスチックキュベットに入れ、２５℃で直接分析した。図１２に示されている結果は、ナノ粒子のＺ平均サイズがおよそ９０ｎｍであり、ＰＤＩがおよそ０．０７４であったことを示している。
加えて、水性分散液中のＳＬＮＰ－ＴＢ４固体脂質ナノ粒子のゼータ電位を、Ｍａｌｖｅｒｎゼータサイザー機器（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｃｏ、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ、ＭＡ、ＵＳＡ）を使用して決定した。簡潔には、ＳＬＮＰおよそ１ｍｌ（濃度は２０ｍＭのＮａＣｌ中およそ２ｍｇ／ｍｌ）を、ゼータサイザーで利用可能な、使い捨てのキャピラリーゼータ電位セルに入れた。測定は２５℃で行った。結果は、ＳＬＮＰ－ＴＢ４のゼータ電位測定がおよそ－１１．９ｍＶであったことを示している（図１３）。
（実施例８）
ＳＬＮＰ－ＴＢ４－ＩＤ３固体脂質ナノ粒子の合成および特徴付け
別の実験では、ＩＤ３と共製剤化されたＴＢ４プロドラッグを含む固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮＰ）（ＳＬＮＰ－ＴＢ４－ＩＤ３と示される）を、以下の方式で合成した。簡潔には、ＴＢ４プロドラッグを含むＳＬＮＰを、様々な種類の乳化剤（複数可）、例えばＭｏｌｉｗｏｌ ４８８（ポリビニルアルコール）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７、およびＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ ４０を使用して調製した。最初のステップにおいて、ＰＯＰＣ、ＣＨＯＬ、ＤＳＰＥ－ＰＥＧの脂質原液を、エタノール（２０ｍｇ／ｍｌ）中で調製した。次に、ＴＢ４およびＩＤ３プロドラッグの原液を、アセトニトリル（２０ｍｇ／ｍｌ）中で調製した。５２：２９：７：７：５のモル比のＰＯＰＣ、ＣＨＯＬ、ＴＢ４、ＩＤ３、およびＤＳＰＥ－ＰＥＧの脂質混合物を、一緒に混合し、次にエタノールで希釈して、１０ｍｇ／ｍｌの脂質濃度を得た。この脂質混合物を、マイクロフルイダイザー中の加熱ブロックアタッチメントを使用して、摂氏５５度で加熱した。また同様に、２％ｗ／ｖのＭｏｌｉｗｏｌ ４８８（または２％ｗ／ｖのＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７／Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ ４０）溶液を含有する水相を、摂氏５５度で予熱した後、５：１の流速（水相：有機相、脂質混合物）でマイクロ流体カートリッジを通過させた。ＤＩ水に対してカットオフ１２ＫＤａサイズの透析膜（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を少なくとも２４時間使用して、溶媒を除去した。２４時間の間に、透析水を少なくとも５回交換して、溶媒を最大限に除去した。溶媒の除去後、ＳＬＮＰを、０．２ミクロンフィルター膜（酢酸セルロース）を通過させた。ＳＬＮＰ－ＴＢ４－ＩＤ３を、必要に応じてＡｍｉｃｏｎ遠心濾過デバイス（カットオフサイズ１０ＫＤａ、３０００ｇにおいて）を使用して濃縮した。
ＳＬＮＰ－ＴＢ４－ＩＤ３の特徴を、Ｍａｌｖｅｒｎゼータサイザー（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｃｏ．、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ、ＭＡ、ＵＳＡ）を使用して決定した。簡潔には、ＳＬＮＰ－ＴＢ４－ＩＤ３ ２ｍｌ（ＳＬＮＰ濃度は０．５～１ｍｇ／ｍｌであった）を、透明な４面プラスチックキュベットに入れ、２５℃で直接分析した。図１４に示されている結果は、ナノ粒子のＺ平均サイズがおよそ１０４．３ｎｍであり、ＰＤＩがおよそ０．１１９であったことを示している。
加えて、水性分散液中のＳＬＮＰ－ＴＢ４－ＩＤ３固体脂質ナノ粒子のゼータ電位を、Ｍａｌｖｅｒｎゼータサイザー機器（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｃｏ、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ、ＭＡ、ＵＳＡ）を使用して決定した。簡潔には、ＳＬＮＰおよそ１ｍｌ（濃度は２０ｍＭのＮａＣｌ中およそ２ｍｇ／ｍｌ）を、ゼータサイザーで利用可能な、使い捨てのキャピラリーゼータ電位セルに入れた。測定は２５℃で行った。結果は、ＳＬＮＰ－ＴＢ４－ＩＤ３のゼータ電位測定がおよそ－１０．３ｍＶであったことを示している（図１５）。
加えて、追加の共製剤化されたＳＬＮＰ－ＴＢ４のまとめの表は、表Ｖに記載されている。
（実施例９）
ＳＬＮＰ－ＴＢ４の、Ｂ１６Ｆ１０細胞を使用するｉｎ ｖｉｖｏでの腫瘍阻害
この実験では、ＳＬＮＰ－ＴＢ４の評価を、以下のプロトコールを使用して実施した。マウス黒色腫がんＢ１６Ｆ１０細胞（細胞（０．２×１０６））を、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの右後側腹部領域に皮下接種した。動物を、ビヒクル対照、３ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＭＴＯ（リポソーム形態のミトキサントロン二塩酸塩）、３ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＡＲ５（リポソーム形態のＡＲ５－ステアリン酸）、３ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＡＲ５とＬＮＰ－ＴＢ４（リポソーム形態のＴＢ４－ステアリン酸）の組合せ、および３ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＭＴＯとＳＬＮＰ－ＴＢ４（固体脂質ナノ粒子のＴＢ４－ステアリン酸）の組合せで、ｉｖ注射により毎週２回処置した。腫瘍体積を、ノギスを使用して３回、二次元測定し、その体積は、式：Ｖ＝（Ｌ×Ｗ×Ｗ）×０．５（ここで、Ｖは、腫瘍の体積であり、Ｌは、腫瘍の長さ（最長腫瘍寸法）であり、Ｗは、腫瘍の幅（Ｌに対して垂直な最長腫瘍寸法）である）を使用して計算した。腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を、１５日目の腫瘍サイズデータに基づいて計算した。
結果は、ＳＬＮＰ－ＴＢ４とＬＮＰ－ＭＴＯの組合せが、有意な抗腫瘍活性をもたらしたことを示している。ＴＧＩは、４４．１２％と計算された（すべてｐ＜０．０５）。（図１６）。
（実施例１０）
複数の組合せにおけるＬＮＰ－ＴＢ４の、Ｂ１６Ｆ１０細胞を使用するｉｎ ｖｉｖｏでの腫瘍阻害
この実験では、ＬＮＰ－ＴＢ４の評価を、以下のプロトコールを使用して実施した。マウス黒色腫がんＢ１６Ｆ１０細胞（細胞（０．２×１０６））を、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの右後側腹部領域に皮下接種した。動物を、ビヒクル対照、３ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＭＴＯ（リポソーム形態のミトキサントロン二塩酸塩）、３ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＴＢ４（リポソーム形態のＴＢ４－ステアリン酸）とＬＮＰ－ＴＲ６（リポソーム形態のＴＲ６－Ｃｈｅｍｅｓ）の組合せ、３ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＴＢ４とＬＮＰ－ＡＲ５（リポソーム形態のＡＲ５－ステアリン酸）のさらなる組合せ、および３ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＴＢ４とＬＮＰ－ＩＤ３（リポソーム形態のＩＤ３－ステアリン酸）のさらなる組合せ、および３ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＴＢ４とＬＮＰ－ＰＤ３（ＰＤ３－コレステロール）のさらなる組合せ、３ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＴＢ４とＬＮＰ－ＭＴＯとＬＮＰ－ＩＤ３のさらなる組合せ、および３ｍｇ／ｋｇのＬＮＰ－ＴＢ４とＬＮＰ－ＭＴＯとＬＮＰ－ＡＲ５のさらなる組合せで、ｉｖ注射により毎週２回処置した。腫瘍体積を、ノギスを使用して３回、二次元測定し、その体積は、式：Ｖ＝（Ｌ×Ｗ×Ｗ）×０．５（ここで、Ｖは、腫瘍の体積であり、Ｌは、腫瘍の長さ（最長腫瘍寸法）であり、Ｗは、腫瘍の幅（Ｌに対して垂直な最長腫瘍寸法）である）を使用して計算した。腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を、１６日目の腫瘍サイズデータに基づいて計算した。
結果は、３ｍｇ／ｋｇの単剤としてのＬＮＰ－ＭＴＯの処置が、抗腫瘍活性を生じたことを示している。ＴＧＩは、３２．６％と計算された（ｐ＜０．０５）。加えて、ＬＮＰ－ＴＢ４＋ＬＮＰ－ＭＴＯ＋ＬＮＰ－ＩＤ３およびＬＮＰ－ＡＲ５＋ＬＮＰ－ＭＴＯ＋ＬＮＰ－ＴＢ４の組合せは、抗腫瘍活性を生じた。ＴＧＩは、それぞれ３２．８６％（ｐ＜０．０５）および３７．８６％（ｐ＜０．０５）と計算された。（図１７）。
（実施例１１）
ＬＮＰ－ＴＢ４およびＳＬＮＰ－ＴＢ４の作用機序のｉｎ ｖｉｔｒｏ検証
この実験では、ＬＮＰ－ＴＢ４およびＳＬＮＰ－ＴＢ４の作用機序の評価を、以下のプロトコールを使用してｉｎ ｖｉｔｒｏで実施した。リポソーム形態（ＬＮＰ）のＴＢ４および固体脂質ナノ粒子形態（ＳＬＮＰ）のＴＢ４が、ｉｎ ｖｉｔｒｏで生物学的作用を有することができることを確認するために、以下のアッセイを実施した。簡潔には、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（商標）ＴＧＦ－β細胞およびＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ（商標）（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）アッセイを、標準の方法を使用して使用した。ＴＧＦ－βを用いるＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（商標）ＴＧＦ－β細胞の刺激は、ＴＧＦ－β／Ｓｍａｄシグナル伝達経路の活性化を誘導して、Ｓｍａｄ３／Ｓｍａｄ４複合体を形成する。ヘテロ複合体は、核に入り、ＳＢＥ部位に結合してＳＥＡＰの生成を誘導する。上清中に分泌されたＳＥＡＰの量は、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅを使用して容易に評価することができる。細胞を、１０ｎｇ／ｍｌのＴＧＦ－βの存在下で、様々な濃度のＴＢ４、ＬＮＰ－ＴＢ４およびＳＬＮＰ－ＴＢ４と共にインキュベートした。それぞれの化合物と共に２４時間インキュベートした後、ＴＧＦ－β阻害パーセント（％）を、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ（商標）アッセイを使用してＳＥＡＰ最適密度（ＯＤ）のレベルを測定し、データを対照群（ＴＧＦ－βだけで処置した細胞）に対して正規化することによって評価した。
結果は、ＬＮＰ－ＴＢ４およびＳＬＮＰ－ＴＢ４での細胞の処置により、ＴＧＦ－βの阻害が引き起こされることを示した。（図１８を参照されたい）。
（実施例１２）
ＴＢプロドラッグを含む製剤化および／または共製剤化リポソームの使用によるヒト癌の処置のためのヒト臨床試験
特に腫瘍細胞に蓄積し、ある特定の腫瘍ならびに他の免疫学的障害および／または他の疾患の処置において使用される、ＴＢプロドラッグを含有する製剤化および／または共製剤化リポソームを、本発明に従って使用する。これらの適応症のそれぞれに関して、２つの臨床的手法が首尾よく探求される。
Ｉ．）補助的治療：補助的治療では、ＴＢプロドラッグを含有する製剤化および／または共製剤化リポソームを、化学療法薬または医薬品またはバイオ医薬品またはそれらの組合せと組み合わせて用いて、患者を処置する。原発性がん標的を、標準プロトコール下で、ＴＢプロドラッグを含有する製剤化および／または共製剤化リポソームの添加によって処置する。プロトコール設計では、それに限定されるものではないが、以下の、原発性または転移性病変の腫瘍量の低減、無増悪生存期間の延長、全生存期間、患者の健康状態の改善、疾患の安定化、ならびに標準化学療法および他の生物学的薬剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃ ａｇｅｎｔ）の通常の用量を低減できることを含めた例によって評価される有効性に取り組む。これらの投与量の低減により、化学療法剤または生物学的薬剤の用量関連毒性を低減することによって追加の治療および／または治療の延長が可能になる。
ＩＩ．）単剤療法：腫瘍の単剤療法における、ＴＢプロドラッグを含有する製剤化および／または共製剤化リポソームの使用と関連して、ＴＢプロドラッグを含有する製剤化および／または共製剤化リポソームを、化学療法剤または医薬品または生物学的薬剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｇｅｎｔ）なしに患者に投与する。一実施形態では、単剤療法を、広範な転移性疾患を有する末期がん患者において臨床的に実施する。プロトコール設計では、それに限定されるものではないが、以下の、原発性または転移性病変の腫瘍量の低減、無増悪生存期間の延長、全生存期間、患者の健康状態の改善、疾患の安定化、ならびに標準化学療法および他の生物学的薬剤の通常の用量を低減できることを含めた例によって評価される有効性に取り組む。
投与量
投与量レジメンは、最適な所望の応答を提供するために調整され得る。例えば、ＴＢプロドラッグを含有する単一の製剤化および／または共製剤化リポソームを投与し得るか、いくつかの分割用量を経時的に投与し得るか、または治療状況の緊急性によって示される通りに用量を比例的に低減もしくは増加させ得る。「単位剤形」は、本明細書で使用される場合、処置される哺乳動物対象に対する単位投与量として適した、物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な薬学的キャリアと関連して、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を含有する。本発明の単位剤形の仕様は、（ａ）ＴＢプロドラッグを含有する製剤化および／または共製剤化リポソームのユニークな特徴、（ｂ）もしあれば、組合せ化合物の個々のメカニズム、（ｃ）達成されるべき特定の治療効果または予防効果、ならびに（ｄ）個体の感受性を処置するためのこのような化合物の配合技術において固有の制限によって規定され、かつそれらに直接依存する。
臨床開発計画（ＣＤＰ）
ＣＤＰは、補助的治療または単剤療法に関連して、ＴＢプロドラッグを含有する製剤化および／または共製剤化リポソームを使用する処置に従い、それを開発するものである。試験では、初めに安全性を実証し、その後、反復投与の有効性を確認する。試験は、標準化学療法および／または現在の治療標準と、加えて、ＴＢプロドラッグを含有する製剤化および／または共製剤化リポソームを比較するオープンラベルである。理解される通り、患者の登録に関連して利用することができる非限定的な一基準は、当技術分野で公知の標準検出方法によって決定される通り、腫瘍におけるＴＧＦβの発現である。
製剤化および／もしくは共製剤化リポソーム、または本明細書で開示される実施形態のいずれも、満足な薬理学的プロファイルおよび有望な生物薬剤学的特性、例えば中毒学的プロファイル、代謝および薬物動態特性、溶解度、ならびに透過性を有し得ると考えられる。適切な生物薬剤学的特性の決定は、当業者の知識内、例えば細胞における細胞傷害性の決定、または潜在毒性を決定するためのある特定の標的もしくはチャネルの阻害であることを理解されよう。
本発明は、本明細書で開示される実施形態によって範囲が制限されるものではなく、それらの実施形態は、本発明の個々の態様の単一の例示として意図され、機能的に等価なものはいずれも、本発明の範囲内にある。本明細書に記載されるものに加えて、本発明のモデル、方法、およびライフサイクル方法論の様々な変形が、上記の説明および教示から当業者に明らかになり、それらも同様に本発明の範囲に含まれることが意図される。このような変形または他の実施形態は、本発明の真の範囲および精神から逸脱することなく実施することができる。
表Ｉ． 脂質の例
Figure 2023514324000038
 表ＩＩ． ヘルパー脂質の例
Figure 2023514324000039
 表ＩＩＩ． リン脂質／脂肪酸の例
Figure 2023514324000040
 表ＩＶ． ＬＮＰ－ＴＢ４共製剤の概要
Figure 2023514324000041
 表Ｖ．ＳＬＮＰ－ＴＢ４製剤および共製剤の概要
Figure 2023514324000042

Claims (20)

  1. （ｉ）薬物部分、
    （ｉｉ）脂質部分、および
    （ｉｉｉ）連結単位（「ＬＵ」）
    を含み、前記薬物部分が、ＴＧＦβアンタゴニストを含み、前記ＬＵが、前記薬物部分を前記脂質部分とコンジュゲートする、ＴＢプロドラッグ組成物。
  2. 前記薬物部分が、ＴＢ４として記載される化学構造を含む、請求項１に記載のＴＢプロドラッグ組成物。
  3. 前記脂質部分が、ステアリン酸を含む、請求項１に記載のＴＢプロドラッグ組成物。
  4. 前記脂質部分が、ステアリン酸を含む、請求項１に記載のＴＢプロドラッグ組成物。
  5. 以下の化学構造を含む、請求項１に記載のＴＢプロドラッグ組成物。
    Figure 2023514324000043
  6. ＴＢプロドラッグを含むナノキャリアであって、ＬＵの切断後に活性ＡＬＫ５阻害剤を放出する、ナノキャリア。
  7. 前記ＬＵが、ヒドロメチルカルバメートリンカーである、請求項６に記載のナノキャリア。
  8. ヘルパー脂質をさらに含み、前記ヘルパー脂質が、表ＩＩに記載されている、請求項６に記載のナノキャリア。
  9. 前記ＴＢプロドラッグが、ＴＢ４を含む、請求項６に記載のナノキャリア。
  10. 前記ＴＢプロドラッグが、ＴＢ４を含み、ステアリン酸をさらに含む、請求項６に記載のナノキャリア。
  11. 前記ＴＢ４プロドラッグが、以下の化学構造を有する、請求項１０に記載のナノキャリア。
    Figure 2023514324000044
  12. １つまたは複数の免疫調節剤またはその脂質－プロドラッグとさらに共製剤化され、前記免疫調節剤が、免疫原性細胞死誘導化学療法薬、ｔｏｌｌ受容体アゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＤ１Ｄアゴニストおよび／またはそのプロドラッグからなる群から選択される、請求項１１に記載のナノキャリア。
  13. ＩＣＤ誘導化学療法薬とさらに共製剤化され、前記ＩＣＤ誘導化学療法薬が、ＤＯＸ、ＭＴＯ、ＯＸＡ、ＣＰ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、またはパクリタキセルからなる群から選択される、請求項１１に記載のナノキャリア。
  14. ｔｏｌｌ受容体アゴニストまたはその脂質－プロドラッグとさらに共製剤化され、前記ｔｏｌｌ受容体アゴニストが、レシキモド（Ｒ８４８）、ガーディキモド、８５２Ａ、ＤＳＲ６４３４、テルラトリモド、ＣＵ－Ｔ１２－９、モノホスホリル脂質Ａ（ＭＰＬＡ）、３Ｄ（６－アシル）－ＰＨＡＤ（登録商標）、ＳＭＵ１２７、Ｐａｍ３ＣＳＫ４、または３Ｄ－ＰＨＡＤ（登録商標）からなる群から選択される、請求項１１に記載のナノキャリア。
  15. ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストまたはその脂質－プロドラッグとさらに共製剤化され、前記ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストが、ＡＵＮＰ１２、ＣＡ－１７０、またはＢＭＳ－９８６１８９からなる群から選択される、請求項１１に記載のナノキャリア。
  16. リポソームを含む、請求項１１に記載のナノキャリア。
  17. 前記リポソームが、ＬＮＰ－ＴＢ４である、請求項１６に記載のリポソーム。
  18. 固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮＰ）を含む、請求項１１に記載のナノキャリア。
  19. 前記ＳＬＮＰが、ＳＬＮＰ－ＴＢ４である、請求項１８に記載のＳＬＮＰ。
  20. がんに罹患しているかまたはがんと診断された対象を処置する方法であって、
    （ｉ）このような処置を必要とする対象に、有効量のナノキャリアを投与することであって、前記ナノキャリアがＴＢプロドラッグを含む、投与することと、
    （ｉｉ）薬学的に許容されるその塩と
    を含む、方法。
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