KR20050057443A

KR20050057443A - 3,5-디하이드록시-6-헵테노에이트 제조 방법

Info

Publication number: KR20050057443A
Application number: KR1020057004665A
Authority: KR
Inventors: 유지 요시무라; 마사미 야스카와; 슈지 모리키요; 히로오 마츠모토; 야스타카 다카다; 미치아키 아다치
Original assignee: 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤
Priority date: 2002-09-20
Filing date: 2003-09-11
Publication date: 2005-06-16
Also published as: CN100349871C; KR101067314B1; AU2003260963B2; AU2003260963A1; ATE485277T1; CN1681790A; US7339062B2; JP2006500405A; HK1078854A1; DE60334627D1; JP4501690B2; US20060167260A1; EP1539698A1; ZA200502325B; EP1539698B1; CA2499335C; CA2499335A1; WO2004026838A1

Abstract

콜레스테롤-저하제 (HMG-CoA 환원 효소 저해제) 등의 중간체인 화학식 (1) 의 알킬 (3R, 5S)-7-[2-사이클로프로필-4-(4-플루오르페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-디하이드록시-6-헵테노에이트의 제조 방법. 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 용액은 충진 재료로서 실리카 겔을 사용한 액체 크로마토그래피 처리를 하여, 그 안에 포함된 에피머를 분리한다.

[화학식 1]

(식중, R은 C_1-4 알킬 기이다)

Description

3,5-디하이드록시-6-헵테노에이트 제조 방법 {METHOD FOR PRODUCING A 3,5-DIHYDROXY-6-HEPTENOATE}

본 발명은 화학식 (1)의 알킬 (3R,5S)-7-[2-사이클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-디하이드록시-6-헵테노에이트의 제조 방법에 관한 것으로, 이는 약물용 중간체로서 유용한 화합물이고, 콜레스테롤-저하제 (HMG-CoA 환원 효소 저해제)등의 제조용으로 사용될 수 있다 (JP-A-1-279866, EP304063A 또는 미국 특허 5,011,930).

(식중 R 은 C_1-4 알킬 기이다)

화학식 (1)의 알킬 (3R,5S)-7-[2-사이클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-디하이드록시-6-헵테노에이트 (식중 R 은 C_1-4 알킬 기이다)의 제조 방법으로써, 그것의 라세미 변형의 광학 분할에 의한 다음의 (a) 내지 (c) 방법들, 및 비대칭 합성에 의한 다음 (d) 내지 (f)의 방법들이 공지되어 있다.

(a) 광학이성질체 분리용 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 컬럼 (예컨대, CHIRALCEL OF, Daicel Chemical Industries, Ltd. 제조) 을 이용하여 그것의 라세미 변형의 광학 분할에 의한 제조 방법 (예를 들어, 국제 특허 공보 No. 95/23125,미국 특허 5,939,552).

(b) 효소를 이용한 라세미 변형의 광학 분할 방법 (예를 들어, JP-A-2001-352996).

(c) 라세미 변형이 가수분해되고, 수득된 카르복실산이 광학적인 활성 α-메틸벤질아민과 같은 분해제를 이용하여 광학 분할된 후, 에스테르화되는 방법 (예를 들어, JP-A-5-148237, 미국 특허 5,284,953).

(d) 화학식 (4) 의 키랄 합성 단위체(synthon)를 이용하여 그것을 제조하는 방법 (예를 들어 JP-A-8-127585).

(e) 예를 들어, 비대칭 알돌 반응으로 수득될 수 있는 화학식 (5)의 알킬 7-[2-사이클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-5-하이드록시-3-옥소-6-헵테노에이트를 화학적, 선택적으로 환원하는 방법(예를 들어, JP-A-8-92217). 화학식 (5)의 화합물은 비대칭 합성에 의해 수득될 수 있다 (예를 들어, 국제 특허 공보 No. 03/042180).

(식중 R은 상기 정의와 같다)

(f) 화학식 (5)의 광학적 활성 화합물 또는 화학식 (6)의 알킬 7-[2-사이클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3,5-디옥소-6-헵테노에이트를 생화학 기술로 선택적으로 환원하는 방법 (예를 들어, 국제 특허 공보 No. 02/063028).

(식중 R은 상기 정의와 같다)

위에 언급된 방법 (a) 또는 (b) 에 의해, 화학식 (1)의 화합물에 상응하는 라세미 변형을 재결정화함으로써, 그것의 에피머(화학식 (2) 및 (3)의 화합물의 1:1 혼합물)는 쉽게 제거될 수 있고, 그것에 따라 고순도의 화학식 (1)의 화합물은 광학 분할 후에 에피머를 분리하지 않고 수득 될 수 있다. 그러나, 이러한 라세미 변형의 광학 분할 기술은, 그것의 거울상이성질체(antipode) (알킬 (3S, 5R)- 7-[2-사이클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-디하이드록시-6-헵테노에이트)가 손실되는 중요한 문제점을 가지고 있다. 방법 (c)에 의해, 에피머의 두가지 종류는 부분입체이성질체(diastereomers)의 분할용 단계에서 거울상이성질체와 함께 제거 될 수 있고, 그에 따라 라세미 변형의 정제는 요구되지 않는다. 그러나, 이 방법 또한 라세미 변형의 분할 방법에 필수적이고, 방법 (a) 및 (b) 와 동일한 필수적인 결점을 가지고 있다.

상기 방법 (c) 내지 (f)는 화학식 (5) 또는 (7)의 광학적 활성 화합물을 통한 제조 방법이지만, 화학 반응 방법 또는 생화학 환원 방법 어느 것도 완전한 선택적인 반응이 아니며, 이에 따라 에피머의 적은 양의 함유는 불가피하다. 약물용 중간체로서 유용한 품질을 보증하기 위해, 이러한 에피머의 제거는 필요하지만, 라세미 변형이 다르듯이, 화학식 (1)의 광학적 활성 물질은 재결정으로 정제하기 극도로 어려운 화합물이다. p-톨루엔 설포네이트 등에 의한 정제 방법이 또한 시도되었지만, 정제 과정에서 락톤 변형이 일어나는 경향 때문에, 어떤 경우에도 목적을 달성하지 못하였다.

그러나 각각의 비대칭 합성과 키랄 합성단위체 방법에 따르면, 화학식 (5) 또는 (7)의 광학적 활성 화합물은 고 광학적 순도로 제조될 수 있고, 그에 따라 거울상이성질체는 손실되지 않을 것이다. 따라서, 만약 그것이 산업적 제조 방법으로써 확립될 수 있다면, 경제적인 효과가 클 것이다. 그러므로, 화학식 (1) 의 화합물의 효율적인 정제 방법을 확립하는 것이 요구되어 진다.

[발명의 개시]

본 발명자들은 화학식 (1)의 광학적 활성 물질과 그것의 에피머의 분리를 연구하였고, 그 결과로써, 크로마토그래피 처리를 사용하고, 충진 재료로서 바람직하게 임의 특정한 물성을 가지는 실리카 겔을 사용하고, 용출액으로서 바람직하게 헥산/이소프로필 알코올의 혼합물을 사용함으로써 그것들의 분리가 가능하다는 것을 발견했다.

추가로, 본 발명자들은 상기 경우에 크로마토그래피 처리를 위해 모사이동층 시스템을 이용하는 방법으로, 그것은 통상적으로 크로마토그래피 처리에서의 문제점인, 사용된 용매의 양을 실질적으로 감소시키는 것이 가능하며, 크로마토그래피 처리에서 회수되는 용출액의 재사용이 가능하고, 이에 따라 상기 방법은 산업적으로 이롭게 수행될 수 있다는 것을 알아냈다.

본 발명은 이러한 발견에 근거하고 하기를 제공한다.

1. 화학식 (1) 의 알킬 (3R, 5S)-7-[2-사이클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-디하이드록시-6-헵테노에이트를 함유하는 용액을 충진 재료로서 실리카 겔을 사용하여 액체 크로마토그래피 처리시켜, 내부에 포함된 에피머를 분리시키는 것을 포함하는 화학식 (1) 의 화합물의 제조 방법:

[화학식 1]

(식중, R은 C_1-4 알킬 기이다).

2. 제 1 항에 있어서, 크로마토그래피 처리에서, 헥산/이소프로필 알코올을 함유하는 혼합용매가 용출액으로서 사용되는 방법.

3. 제 2 항에 있어서, 혼합 용매의 헥산/이소프로필 알코올의 비가 부피비로 99/1 내지 50/50 인 방법.

4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 충진 재료로서 실리카 겔의 평균 입자 직경이 0.1 ㎛ 내지 10 mm 이고 평균 기공 직경이 1 nm 내지 100 ㎛ 인 방법.

5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 크로마토그래피 처리가 모사이동층 장치를 사용한 처리인 방법.

6. 제 5 항에 있어서, 용출액의 한 구성성분을 크로마토그래피 처리에서 회수된 추출액과 추출 잔류액의 증류액에 첨가하여, 증류액의 조성비를 용출액의 조성비로 사용 전에 조정하고, 상기 조정된 증류액을 재사용하는 방법.

7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (1)의 화합물에서 R 이 에틸 기인 방법.

도 1 은 이동층(TMB)의 예시도이다. 구역 I 내지 IV 의 정의는 하기와 같다:

구역 I : 추출액 흐름 경로와 용출액 흐름 경로 사이

구역 II : 추출액 흐름 경로와 공급액 흐름 경로 사이

구역 III: 공급액 흐름 경로와 추출 잔류액 흐름 경로 사이

구역 IV : 추출 잔류액 흐름 경로와 용출액 흐름 경로 사이

도 2 는 모사이동층 (SMB)의 개념을 보여주는 도면이다.

도 3 은 본 발명의 방법을 수행하기 위한 장치의 구현의 하나인 4-구역 모사이동층(SMB)의 예시도이다.

[발명을 수행하기 위한 최적 모드]

본 발명에서, 분리 및 정제하려는 목적물은 화학식 (2)의 알킬 (3S, 5S)-7-[2-사이클로프로필-4-(4-플루오르페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-디하이드록시-6-헵테노에이트(식중, R은 상기 정의와 같다) 및 화학식 (3)의 알킬 (3R, 5R)-7-[2-사이클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-디하이드록시-6-헵테노에이트 (식중, R은 상기 정의와 같다)를 하나 또는 둘다 포함하는 화학식 (1)의 알킬 (3R,5S)-7-[2-사이클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일-]-3,5-디하이드록시-6-헵테노에이트 (식중, R 은 C_1-4 알킬 기이다) 이다.

알킬 기 R은, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, sec-부틸기, 이소부틸기 또는 tert-부틸 기일 수 있다. 그들 중에, 알킬 기는 탄소 원자를 하나 또는 2개를 가지고 있는 것이 바람직하고, 에틸 기가 특히 바람직하다.

포함된 화학식 (1), (2), 및 (3)의 화합물의 비율은 특히 제한적이지 않다. 그러나 화학식 (1)의 화합물의 비율이 높을수록, 분리 효율이 높아지고, 이에 의해 고순도를 가지는 것이 수득될 수 있다.

화학식 (2) 및 (3)의 화합물은 서로 거울상이성질체의 관계에 있고, 그것들의 크로마토그래피상에서 성질이 같으며, 두 화합물의 비는 1:1 또는 상이할 수도 있다.

추가로, 화학식 (1) 화합물의 광학적 순도에 특별한 제한은 없지만, 본 발명의 목적으로 약물용 중간체의 제조의 관점에서는 95% 이상의 광학적 순도가 바람직하다.

본 발명의 크로마토그래피 처리에서, 단일 컬럼을 사용한 일반 회분식 시스템 (실시예 2 참고) 및 연속적인 분리가 가능한(실시예 3 내지 6 참고) 모사이동층방법 둘중 하나를 사용함으로써 목적은 달성될 수 있다. 그러나, 본 발명의 방법을 수행하기 위한 방법으로써, 모사이동층 방법을 사용하는 것이 더 바람직하다. 모사이동층 방법은 예를 들어, 크실렌의 혼합물로부터 순수한 p-크실렌의 분리 (JP-B-42-15681, 등)에 산업적으로 사용되고, 그것의 개념은 간단하게 설명될 것이다.

모사이동층(SMB)의 개념은 도 1에 보여지듯이 이동층 방법(TMB)을 실험함으로써 쉽게 이해될 수 있다. 이동층 방법(TMB)은 연속적인 향류(counter-current) 흡수 분리 처리용으로 고안되고, 흡착제와 이동상이 반대 방향으로 흐르는 4-구역에 의해 구성되어있다. 두개의 주입 경로가 있고, 그것에 따라 분리시킬 용액 (공급액)과 용출액은 연속적으로 주입된다. 두개의 출구 흐름 경로 (추출액과 추출 잔류액 용)로부터 순수 생성물은 연속적으로 회수된다. 구역 IV로 부터 나오는 이동상은 구역 I으로 다시 돌아가고(재순환), 구역 I으로 나온 흡착제는 구역 IV로 재순환된다. 예를 들어, 구성성분 A가 짧은 잔류 시간(retention time)을 가지는 두 구성성분의 혼합물 (A+B)의 경우, 작동 조건(개별 구역의 유속)을 조정하여, 구성성분 A는 위로 이동하고, 구성성분 B는 아래로 이동한다. 구성성분 A와 B 는 개별 추출 잔류액 출구와 추출액 출구로부터 순수 생성물로 회수될 수 있다. 그러나, 상기 이동층 방법(TMB)에서, 작동은 고체 흡수제를 순환시키는 필요성 때문에 특히 매우 어렵다.

현재, 이동층(TMB)에 근거에서, 모사이동층은 고려된다. 모사이동층(SMB)에서, 몇몇의 고정된 컬럼은 연속적으로 연결되어 있고, 주입지점과 회수지점은 적당히 이동되어 연속적인 향류가 실제로 일어나게 한다(도 2). 따라서, 공급액, 용출액, 추출액 또는 추출 잔류액 용 개별 흐름 경로는 모든 컬럼 (또는 몇개의 컬럼마다)을 위해 용액의 흐르는 방향으로 일정 시간 간격에서 이동된다. 특별한 방법은 아래 주어진 실시예로 설명될 것이다.

본 발명의 크로마토그래피 처리에서, 충진 재료로서, 실리카 겔은 그것의 분리 특성에 의하여 유리하게 사용될 수 있다. 실리카 겔은 저렴하고, 쉽게 이용할 수 있는 일정한 품질을 가지는 장점을 가지고 있다. 본 발명에서, 만약 실리카 겔이 아닌 다른 충진 재료, 예컨대 알루미나를 사용한다면, 화학식 (1)의 화합물을 락톤화 시키고, 이는 바람직하지 못하다. 추가로, 규산염, 규조토 등이 사용되면, 금속 또는 유기물질과 같은 불순물이 함유되어 바람직하지 않고, 특히 본 발명의 화합물이 약물용 재료로 사용될 때 바람직하지 않다. 실리카 겔로서, 분쇄물을 사용할 수도 있지만, 구형이 바람직하다. 실리카 겔은 바람직하게는 평균 입자 크기가 0.1 ㎛ 내지 10 mm 이고, 특히 바람직하게는 1 ㎛ 내지 300 ㎛ 이고, 더욱 바람직하게는 5 ㎛ 내지 100 ㎛이다. 실리카의 평균 기공 직경은 바람직하게는 1 ㎚ 내지 100 ㎛, 특히 바람직하게는 5 ㎚ 내지 5 ㎛이다. 여기서, 평균 입자 직경, 중간 직경(median diameter) 또는 모드 직경(mode diameter)은, 광 산란/레이져 회절 방법에 의해 수득되고 평균 마이크로포어 직경(micropore diameter)은 가스 흡착 방법(gas adsorption method) 또는 수은 세공 측정기 (mercury porosimeter)에 의해 수득된다.

크로마토그래피용 용출액으로는, 예를 들어 탄화수소/알코올의 혼합 용매가 사용될 수 있다. 헥산/이소프로필 알코올의 혼합물이 특히 바람직하다. 그러나 용출액은 충진 재료의 안정성에 역효과를 주지 않는 한 특히 제한적이지 않다. 헥산/이소프로필 알코올의 혼합 용매가 사용되는 경우, 헥산/이소프로필 알코올의 비율이 부피비로 99/1 내지 50/50 의 범위가 일반적이고, 바람직하게는 98/2 내지 70/30, 더욱 바람직하게는 96/4 내지 85/15 이다. 제 3 용매가 혼합될 수 있지만, 크로마토그래피 처리의 경우에, 특히 모사이동층 방법의 경우에, 조성은 용매의 회수와 재생용을 위해 가능한 단순한 것이 바람직하다.

회수된 용출액(모사이동층 방법에서 추출 잔류액 및 추출액)으로부터, 용매는 증류되고 재사용될 수 있다. 용매의 조성은, 예를 들어, 가스 크로마토그래피로 분석될 수 있고, 용출액의 구성성분 하나는 정해진 용출액 조성에 맞게 거기에 첨가하고, 조정된 혼합 용매를 쉽게 컬럼 분리용으로 재사용할 수 있다(실시예 6 참고). 상기의 용매의 증류를 위해, 증발기 또는 응축기가 사용될 수 있다. 일반적으로, 박막형 응축기가 적합하게 사용될 수 있다.

본 발명의 크로마토그래피의 처리에서, 컬럼의 온도는 10 내지 50 ℃의 범위, 바람직하게는 20 내지 45 ℃ 범위 안의 일정 온도(예를 들어, 실시예 1 에 따라 40 ℃)로 하는 것이 바람직하다. 용출액 및 이성질체의 혼합물을 함유하는 용액의 공급속도, 추출 잔류액과 추출액의 방출 출구의 유속, 컬럼 스위치 시간, 컬럼 압력 등과 같은 크로마토그래피 처리를 수행하기 위한 다른 조건은 종래 기술에 공지된 크로마토그래피 기술에 따라 적당히 설정하여, 이들이 예를 들어 충진 재료, 용출액, 생산품질 등에 대한 조건에 적합하도록 한다.

이제, 본 발명은 실시예에 참고하여 자세하게 기술 될 것이지만, 본 발명을 상기 특정 실시예로써 결코 제한하지 않는 것을 알아야만 한다.

다음의 실시예에서, 화학식 (1)의 화합물 (여기서 R은 에틸기 이다)을 사용하고 이 화합물은 (3R, 5S) DOLE(1)로서 언급될 것이고 ; 화학식 (2)의 화합물은 (3S,5S) DOLE (2)로서 언급될 것이고; 화학식 (3)의 화합물은 (3R, 5R) DOLE (3)으로 언급될 것이다.

실시예 1

상업적으로 이용 가능한 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석용 실리카 겔 컬럼을 사용함으로써, (3S, 5S) DOLE(2)와 (3R, 5S) DOLE(1)의 1:1 혼합물은 분리되었다. 조건은 아래와 같이 나타내었다.

컬럼 : YMC Pack Sil S-5 (YMC Company 제조, 직경: 4.6 mm, 길이: 250 mm, 충진 재료 : 평균 입자 직경 5 ㎛ 와 평균 기공 직경 12 nm를 가진 실리카 겔)

용출액: 헥산/이소프로필 알코올 = 20/1

온도 : 40 ℃

유속 : 1.0 mL/분

검출 : UV (254 nm)

잔류 시간 : (3S, 5S) DOLE(2) 11.4 분

(3R, 5S) DOLE(1) 13.7 분

실시예 2

상업적 이용 가능한 실리카 겔 컬럼으로서 YMC-Pack SIL 을 사용하여, HPLC에 의한 회분식 시스템 분리가 수행되었다. 조건은 아래와 같았다:

컬럼 : YMC Pack Sil (YMC Company 제조, 직경: 2 cm, 길이: 25 cm, 충진 재료 : 평균 입자 직경 10 ㎛ 와 평균 기공 직경 12 nm를 가진 실리카 겔)

용출액: 헥산/이소프로필 알코올 = 95/5

온도 : 40 ℃

유속 : 8.0 mL/분

분리에 사용된 시료는 3 질량% 의 (3S, 5S) DOLE(2)를 포함하는 (3R, 5S) DOLE(1)의 1.01 g 이었다. 이 시료는 용출액과 같은 조성의 용매에 용해시키고, 농도를 3% w/v 이 되게 하였고, 조정된 시료의 2 mL을 주입한 다음, 9.42 분 내지 10.54 분의 잔류 시간에 상응하는 부분((3S, 5S) DOLE(2)를 포함) 과 11.03 분 내지 13.03 분의 잔류 시간에 상응하는 부분((3R, 5S) DOLE(1)를 포함)을 수집하였다. 이 작동은 17번 반복하고, 이 때 개별 용매를 증류 제거시키고, 그것에 따라 HPLC 분석에 의해 검출되는 에피머를 가지고 있지 않는 (3R, 5S) DOLE(1)의 892 mg (수율: 89%), 및 96.5% 의 HPLC 상대적 범위 백분율을 가진 (3S, 5S) DOLE(2)의 29.0 mg (수율: 2.8 %)이 수득되었다. HPLC 분석용 조건은 실시예 1과 동일하였다.

(3R, 5S) DOLE(1)

(3S, 5S) DOLE(2)

실시예 3

3 질량% 의 (3S, 5S) DOLE(2)를 포함하는 (3R, 5S) DOLE(1)는 헥산/이소프로필 알코올 (부피비 20/1)의 혼합액에 용해하고, 30 g/L 의 농도의 출발 재료액(공급액)을 제조하였다.

내부 직경 3 cm 와 길이 10 cm 를 가지고, 도 3에 보여지듯이, 모사이동층타입의 분취 기구 LICOSEP-LAB (Novasep Company 제조)에 충진되는 상업적으로 사용 가능한 실리카 겔(YMC-SIL-120-S15/30 (평균 입자 직경 : 15/30 ㎛ 와 평균 기공 직경 : 12 nm))을 가지는 8개의 컬럼은 연속적으로 연결되어 있고, 분획화는 공급액이 7 지점에 주입되는 장치에 의해 시작되었고, 용출액은 3 지점에 주입되었고, 추출액은 5 지점에서 회수되었으며, 추출 잔류액은 1 지점에서 회수되었다. 용출액으로서 헥산/이소프로필 알코올 (부피비 20/1)의 혼합 용액을 사용하여, 작동 온도를 35℃로 설정 하였고, 공급액은 30 g/L 로 설정 하였다. 작동은 재순환 유속 98.6 mL/분, 공급 유속 4.14 mL/분, 추출 잔류물 유속 13.56 mL/분, 추출물 유속 12.84 mL/분, 용출 유속 22.26 mL/분, 및 스위치 시간 2.68 분으로 하여 수행하였고, 이에 의해 추출액으로부터, 99.98 %의 HPLC 순도를 가진 (3R, 5S) DOLE(1)(분석조건은 실시예 1 참고)를 수득하였다. 반면에, 추출 잔류액으로부터 (3S, 5S) DOLE(2)(96.83% 의 HPLC 순도) 및 (3R, 5S) DOLE(1)(3.17 % 의 HPLC 의 순도)의 혼합물을 수득하였다. 그리하여 (3R, 5S) DOLE(1)은 실제로 정량적으로 분리되었다.

실시예 4

실시예 3에서, 작동은 재순환 유속 132.12 mL/분, 공급 유속 5.55 mL/분, 추출 잔류물 유속 18.17 mL/분, 추출 유속 17.21 mL/분, 용출 유속 29.83 mL/분, 및 스위치 시간 2.00 분으로 변화하여 수행시키고, 그런 다음 추출액으로부터, 99.96 % 의 순도를 가진 (3R, 5S) DOLE(1)를 수득하였다. 반면에, 추출 잔류액으로부터 (3S, 5S) DOLE(2)(88.14% 의 HPLC 순도) 및 (3R, 5S) DOLE(1)(11.86 % 의 HPLC 의 순도)의 혼합물을 수득하였다.

실시예 5

실시예 3에서과 같은 모사이동층 장치가 사용되었다. 헥산/이소프로필 알코올의 혼합액의 비를 부피비 20/3으로 변화시키고, 출발 재료액(공급액)의 농도를 또한 45g/L로 변화시켰다.

작동은 재순환 유속 132.00 mL/분, 공급 유속 5.66 mL/분, 추출 잔류 유속 21.79 mL/분, 추출 유속 18.58 mL/분, 용출 유속 34.71 mL/분, 및 스위치 시간 0.83 분으로 하여 수행시키고, 이에 의해 추출액으로부터, 99.66 % 의 HPLC 순도를 가진 (3R, 5S) DOLE(1)를 수득하였다((3S, 5S) DOLE(2): 0.26%). 반면에, 추출 잔류액으로부터 (3S, 5S) DOLE(2)(38.36% 의 HPLC 순도) 및 (3R, 5S) DOLE(1)(60.38 % 의 HPLC 의 순도)의 혼합물을 수득하였다.

실시예 6

실시예 3 과 같은 모사이동층 장치가 사용되었고, 헥산/이소프로필 알코올의 혼합액의 비는 부피비 20/3 이 되게 맞추었고, 출발 재료액(공급액)의 농도는 45g/L 가 되도록 맞추었다.

작동은 재순환 유속 132.00 mL/분, 공급 유속 5.66 mL/분, 추출 잔류물 유속 20.79 mL/분, 추출 유속 19.58 mL/분, 용출 유속 34.71 mL/분, 및 스위치 시간 0.83 분으로 하여 수행시키고, 이에 의해 추출물로부터, 99.31 % 의 HPLC 순도를 가진 (3R, 5S) DOLE(1)를 수득하였다((3S, 5S) DOLE(2): 0.35%). 반면에, 추출 잔류액으로부터 (3S, 5S) DOLE(2)(68.99% 의 HPLC 순도) 및 (3R, 5S) DOLE(1)(30.79 % 의 HPLC 의 순도)의 혼합물을 수득하였다.

그런 다음, 40 회에 상응하는 상기 작동에 의해 수득된 추출액과 추출 잔류액을 개별적으로 얇은 막 응축기에 의해 농축하였고, 개별 농축액을 같이 합하여 약 9.87L 회수하였다. 증류액의 조성비는 가스크로마토그래피에 의해 분석되었고, 2154 mL 의 헥산을 첨가하여 헥산/이소프로필 알코올의 조성비가 20/3이 되게 하였다. 추가로, 새로 제조한 헥산/이소프로필 알코올 (20/3)의 혼합액의 5 L를 첨가하여, 용출액의 전체 약 17L을 수득하였다.

이 액을 이용하여, 45 g/L 의 출발 재료액을 제조하였고, 분리는 실시예 3에서와 같은 모사이동층 장치에 의해 다시 수행되었다.

작동은 재순환 유속 132.00 mL/분, 공급 유속 5.66 mL/분, 추출 잔류물 유속 20.79 mL/분, 추출 유속 19.58 mL/분, 용출 유속 34.71 mL/분, 및 스위치 시간 0.83 분으로 하여 수행시키고, 이에 의해 추출물로부터, 99.22 % 의 HPLC 순도를 가진 (3R, 5S) DOLE(1)를 수득하였다((3S, 5S) DOLE(2): 0.21%). 반면에, 추출 잔류액으로부터 (3S, 5S) DOLE(2)(30.51% 의 HPLC 순도) 및 (3R, 5S) DOLE(1)(68.50 % 의 HPLC 의 순도)의 혼합물을 수득하였다.

비슷한 작동을 추가로 2번 반복하였다.

두번째에, 추출물로부터 99.12% 의 HPLC 순도를 가진 (3R, 5S) DOLE(1)가 수득되었다((3S, 5S) DOLE(2): 0.41%). 반면에, 추출 잔류액으로부터 (3S, 5S) DOLE(2)(34.07% 의 HPLC 순도) 및 (3R, 5S) DOLE(1)(65.83 % 의 HPLC 의 순도)의 혼합물을 수득하였다.

세번째에, 추출물로 부터 99.33% 의 HPLC 순도를 가진 (3R, 5S) DOLE(1)이 수득되었다((3S, 5S) DOLE(2): 0.45%). 반면에, 추출 잔류액으로부터 (3S, 5S) DOLE(2) (28.12% 의 HPLC 순도) 및 (3R, 5S) DOLE(1)(71.78 % 의 HPLC 의 순도)의 혼합물을 수득하였다.

상기 실시예로부터, 목적된 생성물은 회수된 용매로부터 분리될 수 있음을 확인시켰고, 이것은 크로마토그래피 방법이 산업적으로 우수한 방법임이 명백하다.

본 발명에 따르면, 약물용 중간체로서 유용한 알킬 (3R,5S)-7-[2-사이클로프로필-4-(4-플루오르페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-디하이드록시-6-헵테노에이트 에피머와 그것의 에피머의 특수 크로마토그래피 처리에 의한 효율적인 분리를 위해 새로운 방법을 제공하는 것이 가능하다. 본 발명의 방법에 따르면, 목적 생성물은 통상적인 광학 분할에 의한 거울상이성질체의 손실없이 좋은 수율로 수득될 수 있고, 거기에 경제적인 효율은 중요하고, 추가로 크로마토그래피 처리에 사용된 용출액은 회수될 수 있고 재사용될 수 있으며, 이에 의해 우수한 산업적 생산 방법은 제공될 것이다.

Claims

하기 화학식 (1)의 알킬 (3R, 5S)-7-[2-사이클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-디하이드록시-6-헵테노에이트를 함유하는 용액을 충진 재료로서 실리카 겔을 사용하여 액체 크로마토그래피 처리시켜, 내부에 포함된 이의 에피머를 분리시키는 것을 포함하는 화학식 (1)의 화합물의 제조 방법:

[화학식 1]

(식중, R은 C₁ _-4 알킬 기이다).
제 1 항에 있어서, 크로마토그래피 처리에서, 헥산/이소프로필 알코올을 함유하는 혼합용매가 용출액으로서 사용되는 방법.
제 2 항에 있어서, 혼합 용매에서 헥산/이소프로필 알코올의 비가 부피비로 99/1 내지 50/50 인 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 충진 재료로서 실리카 겔의 평균 입자 직경이 0.1 ㎛ 내지 10 mm 이고 평균 기공 직경이 1 nm 내지 100 ㎛ 인 방법.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 크로마토그래피 처리가 모사이동층 장치를 사용한 처리인 방법.
제 5 항에 있어서, 용출액의 한 구성성분을 크로마토그래피 처리에서 회수된 추출액과 추출 잔류액의 증류액에 첨가하여, 증류액의 조성비를 용출액의 조성비로 사용 전에 조정하고, 상기 조정된 증류액을 재사용하는 방법.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (1)의 화합물에서 R 이 에틸 기인 방법.