KR20050042031A - 2-할로겐-피리딘-카르복실산 아미드의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 2-할로겐-피리딘-카르복실산 클로라이드 II를 1차 방향족 모노아민 I과 반응시켜 아미노기에 대한 오르토 위치에 수소가 아닌 치환체가 있는 1차 방향족 모노아민 I의 2-할로겐-피리딘-카르복실산 아미드를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 상기 반응을 1종 이상의 수-불혼화성 유기 용매 및 물로 구성되며 상기 1 또는 II가 아닌 염기가 존재하지 않거나 이를 2-할로겐-피리딘-카르복실산 클로라이드 II를 기준으로 10 몰％ 미만으로 함유하는 용매 혼합물 중에서 수행하는 것을 특징으로 한다.

Description

2-할로겐-피리딘-카르복실산 아미드의 제조 방법 {Method for Producing 2-Halogen-Pyridine-Carboxylic Acid Amides}
2-클로로-3-니코티닐 클로라이드 II와 2-(4-클로로페닐)아닐린 I의 반응을 통한, 2-클로로-[2-(4-클로로페닐)페닐아미노-카르보닐]피리딘의 제조
반응 용기에 물 800 g 및 크실렌 31l g 중 2-아미노-4'-클로로비페닐의 용액 396 g (1.944 mol)을 충전하고, 이를 교반하면서 내부 온도가 65℃가 될 때까지 가열하였다. 이어서, 65℃로 가열해 둔 크실렌 233 g 중 2-클로로-3-니코티닐 클로라이드의 용액 349 g (1.984 mol)을 첨가했다. 이로써, 반응 용기의 온도가 약 95℃로 상승되었다. 첨가가 완료된 후, 교반하면서 상기 온도를 10분 더 유지시킨 후에 교반기 전원을 차단하고 상들이 분리되도록 했다. 수성 상을 따라내어 수집했다. 유기 상에 고온수 약 360 g을 첨가한 후에 이를 교반하였고, 20 중량％ 탄산나트륨 수용액의 제1 분획을 첨가하였다. 이어서, 수성 상을 분리하였고, 유기 상에 고온수 360 g 및 추가의 20 중량％ 탄산나트륨 수용액을 첨가하였다. 수성 상을 분리해 낸 후에, 고온의 유기 상을 예열된 저장용기로 옮겼다. 이어서, 이를 교반하면서 실온으로 냉각시켰고, 표제 화합물이 결정화되었다. 모액을 분리해 내고 결정을 건조시킨 후에, 살진균제 567 g을 수득하였다. 이는 사용된 2-아미노비페닐을 기준으로 85％의 수율에 해당하는 것이었다.
크실렌을 사용하여 수성 상을 재추출하여, 표제 화합물 53 g을 추가로 수득하였다. 총 수율은 620 g이었다 (이론상 수율의 93％).
본 발명은 아미노기에 대한 오르토 위치에 수소가 아닌 치환체가 있는 1차 방향족 모노아민의 2-할로피리딘카르복스아미드, 특히 2-할로니코틴아미드의 제조 방법에 관한 것이다.
EP-A 545 099에는 아미노기에 대한 오르토 위치에 수소가 아닌 치환체가 있는 1차 방향족 모노아민 I의 2-할로피리딘카르복스아미드가 살진균제로 공지되어 있다. 이들은 염기, 바람직하게는 3급 아민의 존재하에 유기 용매 중에서 2-할로피리딘카르보닐 클로라이드를 오르토-치환된 방향족 모노아민과 반응시켜 제조된다. 염기는 반응 중에 형성되는 수소 할라이드와 결합하는 작용을 하기 때문에, 화학량론적 양 이상으로 사용한다. 이의 단점은 소량의 염기가 초기에 수득된 반응 생성물 중에 잔존하여, 활성 (on-spec) 살진균제를 생산하려면 복잡한 정제 수단을 통해 이를 제거해야만 한다는 점이다. 이외에도, 염기의 사용은 이러한 살진균제 제조에 있어서 추가의 비용 증가 요인이다.
따라서, 근본적인 관심은 염기를 사용할 필요가 없는 이러한 살진균제 제조 방법에 대한 것이다. 그러나, 오르토-치환된 방향족 모노아민 (이하에서는 모노아민 I이라고 지칭함)이 오르토-치환체로 인하여 입체 장애되어 있기 때문에, 비교적 비반응성이라는 점을 고려해야 한다. 추가로, 방향족 모노아민 I은 반응 동안에 형성되는 수소 할라이드에 의해 양성자화될 만큼 충분히 염기성이기 때문에, 염기가 존재하지 않는 상태에서는 단지 부분적인 전환만이 달성되는 것이 통상적이다. 따라서, 2-할로피리딘카르보닐 클로라이드 II와 오르토-치환된 방향족 모노아민 I과의 반응에는 화학량론적 양의 보조 염기의 사용이 필요한 것으로 여겨진다.
본 발명의 목적은 1차 방향족 모노아민 I과 2-할로피리딘카르보닐 클로라이드 II를 반응시켜 2-할로피리딘카르복스아미드를 제조하는 방법에 있어서 등몰량의 염기를 사용할 필요없이 원하는 2-할로피리딘카르복스아미드를 고수율로 수득하는 제조 방법을 제공하는 것이다. 상기 방법은 2-할로피리딘카르보닐 클로라이드와 2-아미노비페닐류의 특히 비반응성인 방향족 모노아민의 반응에 특히 유용하다. 추가로, 상기 방법은 대규모로 수행할 수도 있다.
본 발명자들은 놀랍게도 이러한 목적이 보조 염기가 실질적으로 존재하지 않거나 전혀 존재하지 않는 조건하에, 물 및 1종 이상의 수-불혼화성 유기 용매를 포함하는 용매 혼합물 중에서 2-할로피리딘카르보닐 클로라이드 II를 방향족 모노아민 I과 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 달성된다는 것을 알아냈다. 피리딘카르보닐 클로라이드가 매우 쉽게 가수분해되는 경향이 있기 때문에 이 방법에 의해 고수율이 달성된다는 것은 특히 놀라운 일이다. 따라서, 피리딘카르보닐 클로라이드는 일반적으로 오로지 무수 조건하에서만 전환된다.
따라서, 본 발명은 아미노기에 대한 오르토 위치에 수소가 아닌 치환체가 있는 1차 방향족 모노아민 I 또는 2-할로피리딘카르보닐 클로라이드 II가 아닌 염기가 존재하지 않거나 상기 할로피리딘카르보닐 클로라이드 II를 기준으로 10 몰％ 미만으로 존재하는 조건하에, 물 및 1종 이상의 수-불혼화성 유기 용매를 포함하는 용매 혼합물 중에서 2-할로피리딘카르보닐 클로라이드 II를 상기 방향족 모노아민 I과 반응시키는 단계를 포함하는, 아미노기에 대한 오르토 위치에 수소가 아닌 치환체가 있는 상기 1차 방향족 모노아민 I의 2-할로피리딘카르복스아미드의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 목적상, 수-불혼화성유기 용매는 염산 반응 조건하에서 물과의 혼합시에 하나 이상의 유기 상 및 하나 이상의 수성 상을 포함하는 다상계를 형성하는 모든 유기 용매 및 용매 혼합물을 포함한다. 일반적으로, 유용한 용매는 물 또는 묽은 염산의 10 부피％ 미만을 용해시키는 용매이다. 전술한 용매 뿐 아니라 수혼화성 비양성자성 용매를 포함하는 용매 혼합물도 역시 상기 반응 조건하에서는 물과 2상계를 형성하기 때문에 유용하다.
수-불혼화성 유기 용매의 예로는 방향족 지방족 및 지환족 탄화수소, 방향족, 지방족 및 지환족 할로겐화 탄화수소, 바람직하게는 탄소 원자수가 4 내지 10개인 비환식 에테르, 탄소 원자수가 3 내지 10개인 에스테르, 바람직하게는 지방족 카르복실산을 바람직하게 보유하는 지방족 또는 지환족 알콜의 에스테르, 예를 들어 C3-C8-알칸올을 보유하는 아세트산, 프로피온산 또는 부티르산, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸 또는 이소부틸 아세테이트, 프로피오네이트,부티레이트 등의 에스테르 및 또한 바람직하게는 탄소 원자수가 4 내지 10개인 케톤, 예를 들어 메틸 에틸 케톤 및 또한 바람직하게는 탄소 원자수가 4 내지 10개인 지방족 니트릴, 예를 들어 부티로니트릴 및 또한 전술한 유기 용매의 혼합물 등이 있다. 유용한 수혼화성 용매의 예로는 아세톤, 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란,디옥산 및 또한 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등이 있다.
일반적으로, 수혼화성 용매의 함량은 유기 용매의 총량을 기준으로 50 중량％ 이하, 바람직하게는 20 중량％ 이하이다. 바람직한 실시양태에서, 사용되는 용매는 실질적으로 수혼화성 용매가 존재하지 않는다 (함량 < 5 중량％).
적어도 상기 반응물 I 및 II를 충분히 용해시키는 유기 용매가 바람직하다. 특히, 반응물 농도가 20 중량％ 이상, 특히 30 중량％ 이상으로 달성되는 유기 용매가 바람직하다. 바람직한 유기 용매의 예로는 방향족, 바람직하게는 알킬-치환된 탄화수소, 예를 들어 톨루엔, 에틸벤젠, o-, m- 및 p-크실렌, 큐멘 및 p-메틸큐멘, 할로겐화 탄화수소, 특히 염소화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠, 에테르, 예를 들어 C2-C4-디알킬 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르, 디-sec-부틸 에테르 및 메틸 tert-부틸 에테르 및 또한 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 및 메타디옥산 및 전술한 탄소 원자수 3 내지 10개의 에스테르 등이 있다. 물론, 전술한 용매들의 혼합물도 적합하다. 특히 바람직한 용매 및 용매 혼합물은 1종 이상의 방향족 탄화수소를 우세하게 함유하며, 바람직하게는 80 부피％ 초과, 특히 90 부피％ 초과로 함유한다. 특히 바람직한 방향족 탄화수소는 C1-C4-모노알킬- 및 C1-C4-디알킬벤젠, 특히 크실렌을 포함한다.
본 발명에 따라, 물 : 유기 용매의 비율은 반응 조건하에서 용매 및 반응 생성물을 포함하는 제1상 및 또한 제2 수성 상이 형성되도록 선택한다. 물의 양은 바람직하게는 피리딘카르보닐 클로라이드 II 1 mol 당 물의 양이 100 g 이상, 바람직하게는 200 g 이상, 특히 300 g 이상이 되도록 선택한다. 일반적으로, 2-할로피리딘카르보닐 클로라이드 II 1 mol 당 물 1 kg 이하로 사용된다.
일반적으로, 수혼화성 유기 용매의 양은 물 : 용매의 부피비가 10 : 1 내지 1 : 10의 범위 이내이도록 산출한다. 이는, 비용 측면 뿐만이 아니라 사용되는 용매의 양을 가능한 한 적게 유지하는데 유리하다. 따라서, 수-불혼화성 유기 용매를 100 중량부라고 할 때, 반응물 I 및 II의 총량을 25 중량부 이상, 바람직하게는 30 중량부 이상, 특히 50 중량부 이상이 되도록 하는데 필요한 만큼의 용매를 첨가하는 것이 바람직하다. 용매의 양은 반응물 및 또한 피리딘카르복스아미드가 상기 반응 조건하의 유기 용매 중에서 더욱 완전하게 또는 덜 완전하게 가용성이어서, 실질적으로 균질한 유기 상이 형성될 수 있도록 선택하는 것이 바람직하다. 따라서, 일반적으로 반응물 100 중량부 (I 및 II의 총량) 당 용매 100 중량부 이상, 바람직하게는 용매 130 중량부 이상이 사용된다.
2-할로피리딘카르보닐 클로라이드 II를 방향족 모노아민 I과 반응시키기 위해서, 상기 반응물 I 및 II를 원하는 양의 물의 존재하에 유기 용매 중의 용액으로서 철저하게 혼합한다. 이로써, 2-할로피리딘카르복스아미드가 형성되면서 자발적인 발열 반응이 일어난다. 반응은 실온 초과의 온도에서 수행하는 것이 일반적이지만, 바람직하게는 40℃ 초과, 특히 50℃ 초과의 온도에서 수행한다. 바람직하게는, 물의 존재하에 40℃ 초과, 특히 50℃ 초과의 온도, 예를 들어 60 내지 65℃에서 준-단열 (quasi-adiabatic) 조건하에 유기 용매 중에서 반응물 I 및 II의 용액을 함께 혼합하여, 반응기 내용물이 가열되도록 한다. 이러한 경우, "준-단열"은 아미드 형성에 의해 방출된 대부분의 엔탈피가 냉각 장치에 의해 바로 제거되지 못하고 반응기 내용물을 가온시키는 반응 조건을 지칭한다. 이러한 반응 동안, 예를 들어 반응기 내용물을 교반하고(하거나) 펌프를 통해 순환시킴으로써 격렬한 혼합을 수행하는 것이 일반적이다. 특히, 원하는 유기 용매 중 원하는 양의 물 및 또한 방향족 모노아민 I의 용액을 먼저 반응 용기에 충전하고, 반응기 내용물을 원하는 온도로 가열한 후에 유기 용매 중의 2-할로피리딘카르보닐 클로라이드 용액을 반응기에 도입하면서 혼합한다. 이러한 도입 기간은 수 분 내지 수 시간일 수 있다. 바람직한 준-단열 방법은 2-할로피리딘카르보닐 클로라이드 II의 용액을 바람직하게는 가능한 한 신속하게, 예를 들어 1분 내지 30분 이내에, 특히 1분 내지 15분 이내에 첨가하는 단계를 포함한다. 유기 용매 중 2-할로피리딘카르보닐 클로라이드 II의 농도 범위는 일반적으로 유기 용매 100 중량부 당 20 중량부 내지 200 중량부이다.
일반적으로, 첨가가 완료된 후에는 소정의 시간 동안, 바람직하게는 1시간 이하의 시간 동안 상기 성분들을 추가로 반응시킨 후에 후처리를 시작한다. 이러한 추가의 반응은 반응기 내용물을 혼합하면서 수행하는 것이 바람직하다.
후처리는 통상의 수성 추출법으로 수행한다. 일반적으로, 이러한 목적을 위해서 가능하다면 여전히 고온인 반응 혼합물에서 수성 상을 우선 제거한다. 이어서, 임의로는 추가의 유기 용매로 희석한 후에 무기 염기 수용액을 첨가하여 유기 상을 중화시킨다. 유용한 염기의 예로는 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 알칼리 금속 카르보네이트 및 탄산수소염 및 특히 탄산나트륨 등이 있다. 중화는 하나 이상의 단계로 수행할 수 있다. 중화는 바람직하게는 pH를 6 내지 10의 범위, 특히 7 내지 9의 범위로 설정하는 단계를 포함한다. 중화 공정은 바람직하게는 40℃ 초과, 특히 60℃ 초과, 특히 85℃ 초과의 온도, 예를 들어 60 내지 100℃의 온도 또는 85 내지 100℃의 온도에서 유사하게 수행한다. 고온의 염기 수용액을 고온의 유기 상에 첨가하는 것이 바람직하다. 중화는 하나 이상의 단계로 수행할 수 있으며, 각 단계 이후마다 유기 상으로부터 수성 상을 제거한다.
일반적으로, 추가량의 살진균제의 회수는 제1 수성 상 또는 합한 수성 상을 유기 용매로 재추출하고, 수득된 유기 용액을 임의로는 상기한 방식으로 중화시켜 달성된다. 바람직하게는 이로써 회수된 재추출물을 다시 반응시키며, 예를 들어 후속 배치에 추가한다. 물론, 상기 재추출물로부터 살진균제를 단리할 수도 있다.
이러한 방법으로 제조된 2-할로피리딘카르복스아미드를 유기 상으로부터 단리하는 것은 예를 들어 유기 용액의 농축 및(또는) 냉각 및 결정화 등과 같은 통상적인 방식으로 수행된다. 결정화는 예를 들어 결정핵의 존재하에 수행할 수 있다.
2-할로피리딘카르복스아미드를 제조하기 위해서는 반응물 I 및 II를 화학량론적 양에 근접한 양, 즉, 2-할로니코티닐 클로라이드 II : 방향족 아민 I의 몰비가 0.9 : 1 내지 1 : 1.1의 범위인 양으로 사용한다. 그러나, 2-할로니코티닐 클로라이드 II를 반응물 I을 기준으로 적어도 등몰량 또는 10 mol％ 이하, 바람직하게는 5 mol％ 이하의 약간 과량으로 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라, 상기 방법으로 아미노기에 대한 오르토 위치에 수소가 아닌 치환체가 있는 모든 1차 방향족 모노아민 I이 전환되도록 할 수 있다. 원칙적으로, 유용한 치환체는 주어진 반응 조건하에서 불활성, 즉, 2-할로피리딘카르보닐 클로라이드 II의 산 클로라이드 관능기와 경쟁 반응을 하지 않는다. 이러한 치환체의 예로는 할로겐, 니트로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬티오, 알킬술포닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬 등이 있다. 상기에서 마지막으로 언급한 4가지 라디칼의 아릴기 및 헤테로아릴기는 그 자체가 치환체로서 상기 언급한 기, 예를 들어 할로겐, 니트로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬티오, 알킬술포닐, 아릴 및(또는) 시클로알킬을 1, 2 또는 3개 보유할 수 있다. 방향족 모노아민은 아미노기에 대한 오르토 위치에서의 치환체 뿐 아니라, 전술한 유형의 추가 치환체를 예를 들어 1 또는 2개 더 보유할 수 있다. 결합된 방향족의 인접 탄소 원자에 결합된 2개의 치환체도 예를 들어 할로겐 또는 알킬로 치환되어 있을 수 있는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있다.
방향족 모노아민은 바람직하게는 아닐린으로부터 유도된다. 그러나, 폴리시클릭 방향족의 아민, 예를 들어 나프틸아민 또는 벤조헤테로사이클의 아민 역시 모노아민 I로 사용될 수 있다. 물론, 방향족 모노아민, 특히 아닐린 화합물은 오르토 위치의 치환체뿐 아니라 전술한 유형의 치환체를 예를 들어 1 또는 2개 더 보유할 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서는 오직 오르토 위치에서만 치환된 아닐린이 사용된다.
본 발명의 목적상, 알킬은 탄소 원자수가 바람직하게는 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개인 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸이다. 알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬 및 알킬술포닐 중의 알킬 부분에 대해서도 마찬가지이다.
본 발명의 목적상, 할로알킬은 탄소 원자수가 바람직하게는 1 내지 4개이며 부분적으로 또는 완전하게 할로겐-치환된, 특히 불소-, 염소-, 브롬- 또는 요오드-치환된 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소 라디칼이며, 예를 들어 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 브로모메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로메틸, 2-클로로에틸, 펜타플루오로에틸, 펜타클로로에틸, 3-클로로프로필, 3-브로모프로필 등이다.
알콕시알킬은 C1-C4-알콕시기, 예를 들어 메톡시메틸, 에톡시메틸, n- 또는 i-프로폭시메틸, n-부톡시메틸, 1-메톡시에틸, 1-에톡시에틸, 2-메톡시에틸,2-에톡시에틸 등으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼이다.
시클로알킬은 일반적으로 탄소 원자수가 3 내지 10개인 모노시클릭 또는 비시클릭 탄화수소 라디칼이며, 예를 들어 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보르닐, 데칼리닐 또는 아다만틸이다.
아릴은 바람직하게는 페닐 또는 나프틸이고, 이들 각각은 전술한 치환체 1, 2 또는 3개로 치환될 수 있다.
헤테로아릴은 모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있으며 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로 원자를 1 내지 3개 보유하지만 상기 헤테로 원자가 수성 상에서는 양성자화될 수 없는 헤테로방향족 라디칼이다. 헤트아릴의 예로는 특히 티에닐, 푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴 등을 들 수 있다. 아릴 및 헤트아릴은 전술한 치환체 1개 이상, 예를 들어 1, 2 또는 3개로 치환될 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 실시양태에서, 1차 방향족 모노아민 I로서 아미노기에 대해 오르토 위치에 예를 들어 전술한 치환체 1, 2 또는 3개로 치환되어 있을 수 있는 페닐 치환체를 보유하는 것을 사용한다. 특히, 본 발명은 사용되는 방향족 모노아민 I이 아미노기에 대해 오르토 위치에서 임의로 치환된 페닐 고리를 보유하는 아닐린 화합물, 즉, 2-아미노비페닐류의 방향족 모노아민 I인 방법에 관한 것이다. 페닐 고리는 상기한 바와 같이 치환될 수 있고, 바람직하게는 전술한 치환체를 1, 2 또는 3개 보유한다. 특히 바람직한 치환체는 할로겐, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 메틸티오 또는 메틸술포닐로부터 선택된다. 본 발명의 특별한 실시양태에서, 사용되는 방향족 모노아민 I은 2-(할로페닐)아닐린, 예를 들어 2-(4-클로로페닐)아닐린 또는 2-(4-플루오로페닐)아닐린이다.
본 발명에 따른 방법에 사용되는 2-할로피리딘카르보닐 클로라이드는 바람직하게는 2-할로니코티닐 클로라이드이고, 특히 2-클로로니코티닐 클로라이드 (= 2-클로로-3-피리딘카르보닐 클로라이드)이다.
본 발명에 따른 방법은 염기를 사용할 필요없이 아미노기에 대한 오르토 위치에 수소가 아닌 치환체가 있는 입체 장애된 1차 방향족 모노아민 I의 2-할로피리딘카르복스아미드를 고수율로 수득한다. 통상적인 후처리 후의 수율은 일반적으로 이론상 수율의 80％ 초과이다. 정기적으로 수성 상을 재추출하면, 수율을 90％ 초과로 증가시킬 수 있다. 놀랍게도, 상기 반응 조건하에서는 통상적으로 2-할로니코틴아미드의 산 가수분해로 생성되는 2-히드록시니코틴아미드가 단지 매우 소량으로만 형성된다.
본 발명을 하기의 실시예로 추가로 예시한다.

Claims (10)

  1. 아미노기에 대한 오르토 위치에 수소가 아닌 치환체가 있는 1차 방향족 모노아민 I 또는 2-할로피리딘카르보닐 클로라이드 II가 아닌 염기가 존재하지 않거나 2-할로피리딘카르보닐 클로라이드 II를 기준으로 10 몰％ 미만으로 존재하는 조건하에, 물 및 1종 이상의 수-불혼화성 유기 용매를 포함하는 용매 혼합물 중에서 2-할로피리딘카르보닐 클로라이드 II를 상기 방향족 모노아민 I과 반응시키는 단계를 포함하는, 아미노기에 대한 오르토 위치에 수소가 아닌 치환체가 있는 상기 1차 방향족 모노아민 I의 2-할로피리딘카르복스아미드의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 물의 양이 2-할로피리딘카르보닐 클로라이드 II 1 mol 당 100 g 이상인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물 I 및 II의 총량이 유기 용매 100 중량부를 기준으로 25 중량부 내지 100 중량부인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 용매가 방향족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 탄소 원자수가 3 내지 10개인 에스테르 및 이들의 혼합물로부터 선택된 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 40℃ 초과의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 상기 I 또는 II가 아닌 염기가 존재하지 않는 상태에서 수행하는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 2-할로피리딘카르보닐 클로라이드 II : 방향족 아민 I을 1 : 1.1 내지 1 : 1의 몰비로 반응시키는 것인 방법,
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 I에서 아미노기에 대해 오르토 위치에 있는 치환체가 임의로 치환되어 있는 페닐기인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 방향족 모노아민 I이 2-(할로페닐)아닐린에서 선택된 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 II가 2-클로로피리딘카르보닐 클로라이드인 방법.
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