KR20050028038A - 5-아릴테트라졸 화합물, 이의 조성물 및 이를 위한 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 5-아릴테트라졸 화합물, 유효량의 5-아릴테트라졸 화합물을 포함하는 조성물 및, 염증 질환, 재관류 질환 또는 고요산혈증의 치료를 요하는 동물에게 유효량의 5-아릴테트라졸 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다

Description

5-아릴테트라졸 화합물, 이의 조성물 및 이를 위한 용도{5-ARYLTETRAZOLE COMPOUNDS, COMPOSITIONS THEREOF, AND USES THEREFOR}
본 출원은 본 명세서에서 참고로 인용하는 현재 계류중인 2002년 7월 18일자로 출원된 미국 특허 출원 제10/197,609의 일부 계속 출원이다.
정부 지원
본 발명에 이르게 된 연구는 적어도 부분적으로 국립 종합 의학 연구소 승인 1R43 GM63274-01A1; 국립 심장 폐 혈액 협회 승인 1R43HL70342-01; 국립 종합 의학 연구소 승인 2R44GM59017-02; 및 국립 종합 의학 연구소 승인 1R43GM59017-01에 의하여 지원되었다. 따라서, 미국 정부는 본 발명에서 특정의 권한을 소유할 수 있다.
1. 발명의 분야
본 발명은 5-아릴테트라졸 화합물, 유효량의 5-아릴테트라졸 화합물을 포함하는 조성물 및, 염증 질환, 재관류 질환 또는 고요산혈증의 치료를 요하는 동물에게 유효량의 5-아릴테트라졸 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
2. 발명의 배경
동물에서의 크산틴 옥시다제 ("XO")의 농도는 염증, 허혈-재관류 손상 및 죽상경화증중에 크게 증가한다. (폐렴에서의 기관지폐포성 유체중에서는 >400 배). 특히, 조직 XO의 순환으로의 넘침으로 인하여 XO의 혈장 농도는 성인성 호흡 곤란 증후군, 허혈-재관류 손상, 관절염, 패혈증, 출혈 쇼크 및 기타의 염증 상태를 앓고 있는 동물에게서 검출될 수 있다. 비만 세포 및 호염기 세포에 의한 염증 유발 히스타민 방출은 XO의 활성을 증가시킨다.
과산화물 라디칼 (O2 -)은 분자 산소의 부분 환원으로부터 크산틴 옥시다제 및 NADPH 옥시다제에 의하여 생성될 수 있다. 호중구 및 대식세포는 O2 - 및 과산화수소 (H2O2)를 생성하는 것으로 알려져 있으며, 이는 정상적으로는 섭취되거나 또는 침입하는 미생물을 사멸시키는 것에 관여한다. 문헌 [T. Oda et al., Science, 244:974-976]. 생리적 조건하에서 XO는 크산틴 탈수소효소 (XDH)의 형태로 편제되어 있다. XDH는 퓨린, 피리미딘, 프테리딘 및 기타의 복소환 질소 함유 화합물을 산화시키는 전자 수용체로서 NAD+를 사용하는 몰리브덴 철-황 플라빈 탈수소효소이다. 포유동물에서, XDH는 설프히드릴 역 산화 반응에 의하여 또는 비가역적 단백분해 개질 반응에 의하여 NAD 의존성 탈수소효소 형태로부터 산소 의존성 옥시다제 형태로 전환된다. 문헌 [S. Tan et al., Free Radic. Biol. Med. 15:407-414]. 크산틴 옥시다제는 더 이상 전자 수용체로서 NAD+ 를 사용하지는 않으나, 전자를 산소로 전달하여 퓨린으로서 O2 -, H2O2 및 히드록실 라디칼 (OH)를 생성하여 요산으로 분해한다. 문헌 [J. M. McCord et al., New Engl. J. Med. 312:159-163; R. Miesel et al., Inflammation, 18:597-612]. 염증 활성화는 주로 구조적으로 중요한 티올레이트를 산화시킴으로써 XDH를 XO로 전환시킨다. 또한, 염증은 크산틴 탈수소효소의 전환을 크게 상향 조절한다. 문헌 [T. D. Engerson et al., J. Clin. Invest. 79:1564-1570].
XO 활성의 억제는 O2 -의 형성을 차단하며, 퓨린 뉴클레오티드의 손실을 방지하며, 그리하여 각종의 쇼크 및 허혈 재관류 질환에서 유익하다. 또한, XO의 약리학적 억제는 유전자 발현에 대한 O2 -의 전염증성 효과를 차단함으로써 유용할 수 있다. 문헌 [M. D. Schwartz et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol., 12:434-440]. O2 -는 NF-카파 B의 핵 전위 및 NF-icB-의존성 유전자의 발현에 연관되어 있다. 출혈 쇼크를 일으킨 마우스에서는, 텅스텐이 풍부한 식이에 의한 XO의 결실이 TNF-a 및 IL-113의 단핵 mRNA를 감소시켰다. 알루푸리놀의 생체내 투여에 의한 XO의 약리학적 억제후 유사한 결과를 얻었다. 산화제 스트레스에 의하여 불완전한 주기가 생성될 수 있으며, 여기서 전염증성 시토킨의 O2 - 유도에 의하여 XDH가 XO로 더 많이 전환되며, 그리하여 O2 -가 더 많이 생성된다. 이는 XO 억제제가 다수의 지점에서 이러한 방법에 의하여 차단됨으로써, 특히 전염증성 유전자 발현을 차단시킴으로써 중요한 항-염증 작용을 할 수 있다는 것을 시사한다.
또한, XO의 약리학적 억제는 세포내 뉴클레오티드 푸울을 보존함으로써 출혈 쇼크에서 이로울 수 있다. 저산소증에 의하여 또는 산화제 유도된 폴리(ADP-리보스) 신테타제 활성화에 의하여 유도된 에너지 실패의 조건하에서, 고에너지 인산염 뉴클레오티드는 이노신 모노인산염, 크산틴 및 하이포크산틴으로 순차적으로 분해된다. XO 및 분자 산소의 존재하에서, 크산틴 및 하이포크산틴은 요산으로 분해되고, 그리하여 퓨린 푸울이 결여된다. ATP를 형성하기 위하여 사용 가능한 퓨린의 손실은 세포내 에너지의 손실을 촉진하며, 그리하여 세포 괴사 및 기관 부전에 기여하게 된다. XO 억제제는 이러한 말단 분해성 경로를 차단하며, 세포가 수복되어 고에너지 인산염 뉴클레오티드의 적절한 저장을 재형성하도록 한다. 심각한 출혈 쇼크의 개 모델에서, 알로푸리놀을 사용한 전처리에 의하여 생존율이 6 배 증가하게 되었다. 문헌 [J. W. Crowell et al., Am. J. Phys. 216:744-748]. 쇼크가 일어난 후까지 알로푸리놀의 투여가 연기될 경우, 알로푸리놀은 아무런 효능을 나타내지 않는다. 쇼크 개시후 퓨린 염기 하이포크산틴의 주입은 이무런 효능을 나타내지 않는다. 그러나, 알로푸리놀 및 하이포크산틴을 동시에 주입할 경우, 생존율이 급격히 증가하게 된다. (대조군에서는 쇼크후 16 시간에서 생존하지 않았으며, 처치군에서는 48 시간에서 생존율이 40%이었다). 알로푸리놀이 생존율을 크게 개선시키는 개 모델에서의 출혈 쇼크에서 유사한 결과를 얻은 반면, 자유 라디칼 스캐빈저 (과산소 디스뮤타아제, 카탈라제, 디메틸설폭시드 및 알파 토코페롤)의 칵테일은 아무런 효능이 없었다. 문헌 [D. Mannion, et al., Circ. Shock, 42:39-43]. 그래서, XO 차단은 3 가지의 독립적인 기전, O2 - 형성의 차단, O2 - 매개 전염증성 유전자 발현의 억제 및 ATP 형성에 사용할 수 있는 뉴클레오티드 푸울의 보존에 의하여 이로운 것으로 나타났다.
따라서, 동물에서의 크산틴 옥시다제의 레벨을 억제하고 그리하여 염증 질환, 재관류 질환 또는 고요산혈증의 치료 또는 예방에 유효한 화합물에 대한 수요가 존재한다.
본 출원의 섹션 2에서의 임의의 참고 문헌의 인용은 이러한 문헌이 본 출원에 대한 종래 기술이라는 것을 인정하는 것은 아니다.
3. 발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물, 이의 약학적 허용염 및 수화물에 관한 것이다:
상기 화학식에서, R1은 CO2R4이고;
각각의 R2는 독립적으로 -할로, -NO2, -CN, -OH, -N(R5)(R5), -OR5, -C(O)R5, -OC(O)R5, -C(O)NHC(O)R5, -(C1-C10)알킬, -(C2-C 10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C10)시클로알킬, -(C8-C14)비시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C3-C10)복소환, -페닐, -나프틸, -벤질, -CO2R5, -C(O)OCH(R5)(R5), -NHC(O)R5 , -NHC(O)NHR5, -C(O)NHR5, -OC(O)R5, -OC(O)OR5, -SR5, -S(O)R5 또는 -S(O)2R 5이고;
R3는 -H, -할로, -NO2, -CN, -OH, -N(R5)(R5), -O(CH2 )mR5, -C(O)R5, -C(O)N(R5)(R5), -C(O)NH(CH2)m(R5), -OCF3 , -벤질, -CO2CH(R5)(R5), -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C10 )시클로알킬, -(C8-C14)비시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -나프틸, -(C3-C10)복소환, -CO2 (CH2)mR5, -NHC(O)R5, -N(R5)C(O)R5, -NHC(O)NHR5, -OC(O)(CH2)mCHR5 R5, -CO2(CH2)mCHR5R5, -OC(O)OR 5, -SR5, -S(O)R5, -S(O)2R5, -S(O)2NHR5 또는 이고;
R4는 -(C5)헤테로아릴, -(C6)헤테로아릴, 페닐, 나프틸 또는 벤질이며;
각각의 R5는 독립적으로 -H, -CF3, -(C1-C10)알킬, -벤질, -아다만틸, -모르폴리닐, -피롤리딜, -피리딜옥시드, -피롤리디닐디온, -피페리딜릴, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C10)시클로알킬, -(C8-C 14)비시클로알킬, -(C3-C10)복소환 또는 이고;
각각의 R6는 독립적으로 -H, -할로, -NO2, -CN, -OH, -CO2H, -N((C1 -C10)알킬(C1-C10)알킬), -O(C1-C10)알킬, -C(O)(C1-C10 )알킬, -C(O)NH(CH2)m(C1-C10)알킬, -OCF3, -벤질, -CO2(CH2)mCH((C1-C10)알킬(C1-C 10)알킬), -C(O)H, -CO2(C1-C10)알킬, -(C1-C10 )알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C 10)시클로알킬, -(C8-C14)비시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C5)헤테로아릴, -(C6)헤테로아릴, -페닐, 나프틸, -(C3-C10)복소환, -CO2(CH2)m(C1-C10 )알킬, -CO2(CH2)mH, -NHC(O)(C1-C10)알킬, -NHC(O)NH(C1-C10)알킬, -OC(O)(C1-C10)알킬, -OC(O)O(C1 -C10)알킬, -SO2NHR5 또는 -SO2NH2이며;
n은 0∼4의 정수이고;
각각의 m은 독립적으로 0∼8의 정수이고;
각각의 p는 독립적으로 0∼5의 정수이다.
화학식 Ia의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 수화물은 동물에서의 염증 질환, 재관류 질환 또는 고요산혈증의 치료 또는 예방에 유용하다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 Ia의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 수화물 및 약학적 허용 담체 또는 비이클을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 동물에서의 염증 질환, 재관류 질환 또는 고요산혈증의 치료 또는 예방에 유용하다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 Ib의 화합물, 이의 약학적 허용염 및 수화물에 관한 것이다:
상기 화학식에서, R1은 -H, -CO2R4, -C(O)R5 또는 -C(O)N(R 5)(R5)이고;
R2는 -(C1-C10)알킬 또는 -O(C1-C10)알킬이고;
R4는 -(C5)헤테로아릴, -(C6)헤테로아릴, 페닐, 나프틸 또는 벤질이고;
각각의 R5는 독립적으로 -H, -CF3, -(C1-C10)알킬, -벤질, -(C 2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C10)시클로알킬, -(C8-C 14)비시클로알킬, -(C3-C10)복소환이다.
화학식 Ib의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 수화물은 동물에서의 염증 질환, 재관류 질환 또는 고요산혈증의 치료 또는 예방에 유효하다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 Ib의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 수화물 및 약학적 허용 담체 또는 비이클을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 동물에서의 염증 질환, 재관류 질환 또는 고요산혈증의 치료 또는 예방에 유효하다.
또한, 본 발명은 염증 질환의 치료를 필요로 하는 동물에게 유효량의 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 재관류 질환의 치료를 필요로 하는 동물에게 유효량의 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 고요산혈증의 치료를 필요로 하는 동물에게 유효량의 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 종양 용해 증후군의 치료를 요하는 동물에게 유효량의 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 염증성 장 질환의 치료를 요하는 동물에게 유효량의 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 크산틴 옥시다제 활성의 억제를 요하는 동물에게 유효량의 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는 억제 방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 염증 질환의 치료를 요하는 동물에게 유효량의 화학식 Ic의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다:
상기 화학식에서, R1은 -H, -CO2R4, -C(O)R5 또는 -C(O)N(R 5)(R5)이고;
각각의 R2는 독립적으로 -할로, -NO2, -CN, -OH, -N(R5)(R5), -OR5, -C(O)R5, -OC(O)R5, -C(O)NHC(O)R5, -(C1-C10)알킬, -(C2-C 10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C10)시클로알킬, -(C8-C14)비시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C3-C10)복소환, -(C5)헤테로아릴, -(C6)헤테로아릴, -페닐, -나프틸, -벤질, -CO2R5, -C(O)OCH(R 5)(R5), -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -C(O)NHR5, -OC(O)R5, -OC(O)OR5 , -SR5, -S(O)R5 또는 -S(O)2R5이고;
R3는 -H, -할로, -NO2, -CN, -OH, -N(R5)(R5), -O(CH2 )mR5, -C(O)R5, -C(O)N(R5)(R5), -C(O)NH(CH2)m(R5), -OCF3 , -벤질, -CO2CH(R5)(R5), -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C10 )시클로알킬, -(C8-C14)비시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C5)헤테로아릴, -(C6)헤테로아릴, -나프틸, -(C3-C10)복소환, -CO2(CH2)mR5, -NHC(O)R5, -N(R5)C(O)R 5, -NHC(O)NHR5, -OC(O)(CH2)mCHR5R5, -CO2(CH2)mCHR5R5, -OC(O)OR5, -SR5 , -S(O)R5, -S(O)2R5, -S(O)2NHR5 또는 이고;
R4는 -CF3, -(C1-C10)알킬, -벤질, -아다만틸, -모르폴리닐, -피롤리딜, -피리딜옥시드, -피롤리디닐디온, -피페르디딜, -(C5)헤테로아릴, -(C6)헤테로아릴, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C10 )시클로알킬, -(C8-C14)비시클로알킬, -(C3-C10)복소환 또는 이고;
각각의 R5는 독립적으로 -H 또는 R4이고;
각각의 R6는 독립적으로 -H, -할로, -NO2, -CN, -OH, -CO2H, -N((C1 -C10)알킬(C1-C10)알킬), -O(C1-C10)알킬, -C(O)(C1-C10 )알킬, -C(O)NH(CH2)m(C1-C10)알킬, -OCF3, -벤질, -CO2(CH2)mCH((C1-C10)알킬(C1-C 10)알킬), -C(O)H, -CO2(C1-C10)알킬, -(C1-C10 )알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C 10)시클로알킬, -(C8-C14)비시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C5)헤테로아릴, -(C6)헤테로아릴, -페닐, 나프틸, -(C3-C10)복소환, -CO2(CH2)m(C1-C10 )알킬, -CO2(CH2)mH, -NHC(O)(C1-C10)알킬, -NHC(O)NH(C1-C10)알킬, -OC(O)(C1-C10)알킬, -OC(O)O(C1 -C10)알킬, -SO2NHR5 또는 -SO2NH2이고;
n은 0∼4의 정수이고;
각각의 m은 독립적으로 0∼8의 정수이고;
각각의 p는 독립적으로 0∼5의 정수이다.
추가로, 본 발명은 재관류 질환의 치료 또는 예방을 요하는 동물에게 유효량의 화학식 Ic의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 고요산혈증의 치료 또는 예방을 요하는 동물에게 유효량의 화학식 Ic의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 종양 용해 증후군의 치료 또는 예방을 요하는 동물에게 유효량의 화학식 Ic의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 염증성 장 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물에게 유효량의 화학식 Ic의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 크산틴 옥시다제 활성의 억제를 요하는 동물에게 유효량의 화학식 Ic의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는 억제 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 Ia, Ib 또는 Ic의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 수화물 (각각은 "5-아릴테트라졸 화합물"임)을 함유하는 용기를 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명은 하기의 상세한 설명 및 예시적인 실시예를 참조하여 완전히 이해할 수 있으나, 이러한 실시예들은 본 발명의 비제한적인 구체예를 예시하고자 하는 것이다.
4. 발명의 상세한 설명
4.1. 정의
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "-(C1-C10)알킬"은 1∼10개의 탄소 원자를 갖는 포화 직쇄형 또는 분지쇄 비고리형 탄화수소를 의미한다. 포화 직쇄형 알킬의 예로는 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸, -n-헥실, -n-헵틸, -n-옥틸, -n-노닐 및 -n-데실등이 있으며; 포화 분지쇄 알킬의 예로는 -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -t-부틸, -이소펜틸, -2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸펜틸, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, 2-메틸-4-에틸펜틸, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2-메틸-4-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실, 3,3-디에틸헥실 등이 있다. 또한, 알킬기를 정의하는데 사용한 화학 명명법은 당업자에게 공지된 표준의 의미를 지니며, 예를 들면 "Me"는 메틸 또는 -CH3을 의미하며, "Et"는 에틸 또는 -CH2CH3을 의미하며, "n-Pr"은 n-프로필 또는 -CH2CH2CH3을 의미하며, "i-Pr"은 이소프로필 또는 -CH(CH 3)2을 의미하며, "n-Bu"은 n-부틸 또는 -CH2(CH2)2CH3을 의미하며, "t-Bu"은 t-부틸 또는 -C(CH3)3을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "-(C2-C10)알케닐"은 2∼10개의 탄소 원자를 갖고 1 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄형 또는 분지쇄 비고리형 탄화수소를 의미한다. 직쇄형 및 분지쇄 (C2-C10)알케닐의 예로는 -비닐, -알릴, -1-부테닐, -2-부테닐, -이소부틸레닐, -1-펜테닐, -2-펜테닐, -3-메틸-1-부테닐, -2-메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, -1-헥세닐, -2-헥세닐, -3-헥세닐, -1-헵테닐, -2-헵테닐, -3-헵테닐, -1-옥테닐, -2-옥테닐, -3-옥테닐, -1-노네닐, -2-노네닐, -3-노네닐, -1-데세닐, -2-데세닐, -3-데세닐 등이 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "-(C2-C10)알키닐"은 2∼10개의 탄소 원자를 갖고 1 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄형 또는 분지쇄 비고리형 탄화수소를 의미한다. 직쇄형 및 분지쇄 -(C2-C10)알키닐의 예로는 -아세틸레닐, -프로피닐, -1-부티닐, -2-부티닐, -1-펜티닐, -2-펜티닐, -3-메틸-1-부티닐, -4-펜티닐, -1-헥시닐, -2-헥시닐, -5-헥시닐, -1-헵티닐, -2-헵티닐, -6-헵티닐, -1-옥티닐, -2-옥티닐, -7-옥티닐, -1-노니닐, -2-노니닐, -8-노니닐, -1-데시닐, -2-데시닐, -9-데시닐 등이 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "-(C3-C10)시클로알킬"은 3∼10개의 탄소 원자를 갖는 포화 고리형 탄화수소를 의미한다. (C3-C10)시클로알킬의 예로는 -시클로프로필, -시클로부틸, -시클로펜틸, -시클로헥실, -시클로헵틸, -시클로옥틸, -시클로노닐 및 -시클로데실 등이 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "-(C8-C14)비시클로알킬"은 8∼14개의 탄소 원자를 갖고 1 이상의 포화 고리형 알킬 고리를 갖는 이중고리형 탄화수소 고리계를 의미한다. -(C8-C14)비시클로시클로알킬의 예로는 -인다닐, -1,2,3,4-테트라히드로나프틸, -5,6,7,8-테트라히드로나프틸, -퍼히드로나프틸 등이 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "-(C5-C10)시클로알케닐"은 고리계에서 1 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 5∼10개의 탄소 원자를 갖는 고리형 비방향족 탄화수소를 의미한다. (C5-C10)시클로알케닐의 예로는 -시클로펜테닐, -시클로펜타디에닐, -시클로헥세닐, -시클로헥사디에닐, -시클로헵테닐, -시클로헵타디에닐, -시클로헵타트리에닐, -시클로옥테닐, -시클로옥타디에닐, -시클로옥타트리에닐, -시클로옥타테트라에닐, -시클로노네닐, -시클로노나디에닐, -시클로데세닐, -시클로데카디에닐 등이 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "-(C3-C10)복소환" 또는 "-(C 3-C10)헤테로시클로"는 포화, 불포화 비방향족 또는 방향족인 3 내지 10-원 단일환 복소환을 의미한다. 3-원 -(C3-C7)복소환은 3개 이하의 이종원자를 포함할 수 있으며, 4- 내지 10-원의 -(C3-C10)복소환은 4개 이하의 이종원자를 포함할 수 있다. 각각의 이종원자 는 4차화될 수 있는 질소; 산소; 및 설폭시드 및 설폰을 비롯한 황으로부터 독립적으로 선택된다. -(C3-C10)복소환은 임의의 이종원자 또는 탄소 원자를 통하여 결합될 수 있다. -(C3-C10)복소환의 예로는 피리딜, 푸릴, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 모르폴리닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 히단토이닐, 발레로락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐 등이 있다. 이종원자는 당업자에게 공지된 보호기, 예를 들면 질소상의 수소는 t-부톡시카르보닐기로 치환될 수 있거나 또는 산소상의 수소는 메톡시메틸로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "-(C5)헤테로아릴"은 5-원의 방향족 복소환 고리이며, 여기서 고리의 1 이상의 탄소 원자는 이종원자, 예를 들면 질소로 치환된다. -(C5)헤테로아릴의 예로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피라지닐, 트리아졸릴, 티아디아졸릴 등이 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "-(C6)헤테로아릴"은 6-원의 방향족 복소환 고리를 의미하며, 여기서 고리의 1 이상의 탄소 원자는 이종원자, 예컨대 질소로 치환된다. -(C6)헤테로아릴의 고리 중 하나는 1 이상의 탄소 원자를 포함한다. (C6)헤테로아릴의 예로는 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 피리미딜 등이 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "-O(C1-C10)알킬"은 1∼10개의 탄소 원자를 갖는 포화 직쇄형 또는 분지쇄 비고리형 탄화수소를 의미한다. 포화 직쇄형 알킬의 예로는 -메티옥시, -에티옥시, -n-프로필옥시, -n-부틸옥시, -n-펜틸옥시, -n-헥실옥시, -n-헵틸옥시, -n-옥틸옥시, -n-노닐옥시 및 -n-데실옥시 등이 있으며; 포화 분지쇄 알킬의 예로는 -이소프로필옥시, -sec-부틸옥시, -이소부틸옥시, -t-부틸옥시, -이소펜틸옥시, -2-메틸부틸옥시, -3-메틸부틸옥시, -2-메틸펜틸옥시, -3-메틸펜틸옥시, -4-메틸펜틸옥시, -2-메틸헥실옥시, -3-메틸헥실옥시, -4-메틸헥실옥시, -5-메틸헥실옥시, -2,3-디메틸부틸옥시, -2,3-디메틸펜틸옥시, -2,4-디메틸펜틸옥시, -2,3-디메틸헥실옥시, -2,4-디메틸헥실옥시, -2,5-디메틸헥실옥시, 2,2-디메틸펜틸옥시, -2,2-디메틸헥실옥시, -3,3-디메틸펜틸옥시, -3,3-디메틸헥실옥시, -4,4-디메틸헥실옥시, -2-에틸펜틸옥시, -3-에틸펜틸옥시, -2-에틸헥실옥시, -3-에틸헥실옥시, -4-에틸헥실옥시, -2-메틸-2-에틸펜틸옥시, -2-메틸-3-에틸펜틸옥시, -2-메틸-4-에틸펜틸옥시, -2-메틸-2-에틸헥실옥시, -2-메틸-3-에틸헥실옥시, -2-메틸-4-에틸헥실옥시, -2,2-디에틸펜틸옥시, -3,3-디에틸헥실옥시, -2,2-디에틸헥실옥시, -3,3-디에틸헥실옥시 등이 있다. 또한, 알킬옥시기를 정의하는데 사용한 화학 명명법은 당업자에게 공지된 표준의 의미를 지니며, 예를 들면 "OMe"은 메톡시, 메톡실 또는 -OCH3이고, "OEt"은 에톡시, 에톡실 또는 -OCH 2CH3이고, "n-OPr"은 n-프로필옥시 또는 -CH2CH2CH3이고, "i-OPr"은 이소프로필옥시 또는 -OCH(CH3)2이고, "n-OBu"은 n-부틸옥시 또는 -OCH2(CH2 )2CH3이고, "t-OBu"은 t-부틸옥시 또는 -OC(CH3)3이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "-할로겐" 또는 "-할로"는 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "동물"이라는 것은 소, 원숭이, 침팬지, 비비, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼, 기니 피그 및 사람 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "아다만틸"의 예로는 1-아다만틸, 2-아다만틸 및 3-아다만틸 등이 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "나프틸"의 예로는 1-나프틸 및 2-나프틸 등이 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "모르폴리닐"의 예로는 N-모르폴리닐, 2-모르폴리닐 및 3-모르폴리닐 등이 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "피리딜옥시드"의 예로는 2-피리딜옥시드, 3-피리딜옥시드 및 4-피리딜옥시드 등이 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "피롤리디닐디온"의 예로는 N-피롤리디닐-2,3-디온, N-피롤리디닐-2,4-디온, N-피롤리디닐-2,5-디온, N-피롤리디닐-3,5-디온, N-피롤리디닐-3,4-디온, 2-피롤리디닐-3,4-디온 또는 3-피롤리디닐디온-2,4-디온 및 3-피롤리디닐-2,5-디온 등이 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "피페르디닐"의 예로는 N-피페르디닐, 2-피페르디닐 및 3-피페르디닐 등이 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학적 허용염"은 5-아릴테트라졸 화합물중 하나의 산 및 염기성 질소기로부터 형성된 염이다. 이러한 염의 비제한적인 예로는 황산염, 구연산염, 아세트산염, 옥살산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 질산염, 중황산염, 인산염, 산 인산염, 이소니코틴산염, 락트산염, 살리실산염, 산 구연산염, 주석산염, 올레산염, 탄닌산염, 판토텐산염, 비타르트레이트, 아스코르브산염, 숙신산염, 말레산염, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트 (예, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염 등이 있다. 용어 "약학적 허용염"이라는 것은 산성 작용기, 예컨대 카르복실산 작용기를 포함하는 5-아릴테트라졸 화합물로부터 생성된 염 및 약학적 허용 무기 또는 유기 염기 등을 의미한다. 적절한 염기의 비제한적인 예로는 알칼리 금속, 예컨대 나트륨, 칼륨 및 리튬의 수산화물; 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘 및 마그네슘의 수산화물; 기타 금속, 예컨대 알루미늄 및 아연의 수산화물; 암모니아 및 유기 아민, 예컨대 미치환 또는 히드록시-치환된 모노-, 디- 또는 트리알킬아민; 디시클로헥실아민; 트리부틸 아민; 피리딘; N-메틸,N-에틸아민; 디에틸아민; 트리에틸아민; 모노-, 비스- 또는 트리스-(2-히드록시-저급 알킬 아민), 예컨대 모노-, 비스- 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민, 2-히드록시-t-부틸아민 또는 트리스-(히드록시메틸)메틸아민, N,N-디-저급 알킬-N-(히드록시 저급 알킬)-아민, 예컨대 N,N-디메틸-N-(2-히드록시에틸)아민 또는 트리-(2-히드록시에틸)아민; N-메틸-D-글루카민; 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등이 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학적 허용 수화물"은 1 이상의 물 분자와 5-아릴테트라졸 화합물의 결합으로부터 생성된 수화물이다. 용어 "수화물"이라는 것은 모노수화물, 디수화물, 트리수화물, 테트라수화물 등을 의미한다.
5-아릴테트라졸 화합물과 관련하여 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "유효량"은 (a) 염증 질환, 재관류 질환 또는 고요산혈증의 치료 또는 예방; 또는 (b) 크산틴 옥시다제 활성의 억제에 유효한 함량을 의미한다.
4.2. 화학식 Ia의 화합물
전술한 바와 같이, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물 및 이의 약학적 허용염 및 수화물을 포함한다:
화학식 Ia
상기 화학식에서, R1, R2, R3 및 n은 화학식 Ia의 화합물에 대하여 전술한 바와 같다.
한 구체예에서, n은 0이다.
또다른 구체예에서, n은 0이고, R3는 -할로이다.
또다른 구체예에서, n은 0이고, R3는 -C(O)R5이다.
또다른 구체예에서, n은 0이고, R3는 -C(O)NHC(O)R5이다.
또다른 구체예에서, n은 0이고, R3는 -C(O)N(R5)(R5)이다.
또다른 구체예에서, n은 0이고, R3는 -CO2(CH2)m(R5)이다.
또다른 구체예에서, n은 0이고, R3는 -H이다.
또다른 구체예에서, n은 0이고, R3는 -NHC(O)N(R5)(R5)이다.
또다른 구체예에서, n은 0이고, R3는 -C(O)NHR5이다.
또다른 구체예에서, n은 0이고; R3는 -C(O)NHR5이고; R5는 이다.
또다른 구체예에서, n은 0이고; R3는 -C(O)NHR5이고; R5는 이고, p는 1∼3의 정수이다.
또다른 구체예에서, n은 0이고; R3는 -C(O)NHR5이고; R5는 이고, p는 1 또는 2이다.
또다른 구체예에서, n은 0이고; R3는 -C(O)NHR5이고; R5는 이고, p는 1이고; R6는 파라 위치에 있다.
또다른 구체예에서, n은 0이고; R3는 -C(O)NHR5이고; R5는 이고, p는 1이고; R6는 메타 위치에 있다.
또다른 구체예에서, n은 0이고; R3는 -C(O)NHR5이고; R5는 이고, p는 1이고; R6는 오르토 위치에 있다.
또다른 구체예에서, n은 0이고; R3는 -C(O)NHR5이고; R5는 이고, 각각의 R6는 독립적으로 -할로이다.
또다른 구체예에서, n은 0이고; R3는 -C(O)NHR5이고; R5는 이고, p는 2이고; 각각의 R6는 독립적으로 -할로이다.
또다른 구체예에서, n은 0이고; R3는 -C(O)NHR5이고; R5는 이고, p는 2이고; 각각의 R6는 독립적으로 할로이고; 하나의 R6는 파라 위치에 있고, 다른 R6는 메타 위치에 있다.
또다른 구체예에서, n은 0이고; R3는 -C(O)NHR5이고; R5는 이고, p는 2이고; 각각의 R6는 독립적으로 할로이고; 하나의 R6는 파라 위치에 있고, 다른 R6는 오르토 위치에 있다.
또다른 구체예에서, n은 0이고; R3는 -C(O)NHR5이고; R5는 이고, p는 2이고; 각각의 R6는 독립적으로 할로이고; 하나의 R6는 오르토 위치에 있고, 다른 R6는 메타 위치에 있다.
또다른 구체예에서, n은 0이고; R3는 -C(O)HR5이고; R5는 이고, p는 2이고; 각각의 R6는 독립적으로 할로이고; 및 각각의 R6는 오르토 위치에 있다.
또다른 구체예에서, n은 0이고; R3는 -C(O)NHR5이고; R5는 이고, p는 2이고; 각각의 R6는 독립적으로 할로이고; 및 각각의 R6는 메타 위치에 있다.
화학식 Ia의 화합물의 하위 화합물의 예로는 하기와 같은 화합물 및 이의 약학적 허용염 또는 수화물이 있으며, 여기서 R4는 -(C5)헤테로아릴, -(C6)헤테로아릴, 페닐, 나프틸 또는 벤질이다:
4.3. 화학식 Ib의 화합물
본 발명은 화학식 Ib의 화합물, 이의 약학적 허용염 및 수화물을 포함한다:
화학식 Ib
상기 화학식에서, R1 및 R2는 화학식 Ib의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, R1은 -H이다.
또다른 구체예에서, R1은 -H이고, R2는 -(C1-C10)알킬이다.
또다른 구체예에서, R1은 -H이고, R2는 -O(C1-C10)알킬이다.
기타의 구체예에서, R1은 -H이고, R2는 메틸이다.
기타의 구체예에서, R1은 -H이고, R2는 에틸이다.
기타의 구체예에서, R1은 -H이고, R2는 n-프로필이다.
기타의 구체예에서, R1은 -H이고, R2는 이소프로필이다.
기타의 구체예에서, R1은 -H이고, R2는 n-부틸이다.
기타의 구체예에서, R1은 -H이고, R2는 이소부틸이다.
기타의 구체예에서, R1은 -H이고, R2는 sec-부틸이다.
기타의 구체예에서, R1은 -H이고, R2는 t-부틸이다.
기타의 구체예에서, R1은 -H이고, R2는 n-펜틸이다.
기타의 구체예에서, R1은 -H이고, R2는 이소펜틸이다.
기타의 구체예에서, R1은 -H이고, R2는 n-헥실이다.
기타의 구체예에서, R1은 -H이고, R2는 n-헵틸이다.
기타의 구체예에서, R1은 -H이고, R2는 n-옥틸이다.
기타의 구체예에서, R1은 -H이고, R2는 n-노닐이다.
기타의 구체예에서, R1은 -H이고, R2는 n-데실이다.
기타의 구체예에서, R1은 -H이고, R2는 2-메틸부틸이다.
기타의 구체예에서, R1은 -H이고, R2는 3-메틸부틸이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)R5 및 R2는 메틸이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)R5 및 R2는 에틸이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)R5 및 R2는 n-프로필이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)R5 및 R2는 이소프로필이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)R5 및 R2는 n-부틸이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)R5 및 R2는 이소부틸이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)R5 및 R2는 sec-부틸이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)R5 및 R2는 t-부틸이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)R5 및 R2는 n-펜틸이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)R5 및 R2는 이소펜틸이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)R5 및 R2는 n-헥실이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)R5 및 R2는 n-헵틸이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)R5 및 R2는 n-옥틸이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)R5 및 R2는 n-노닐이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)R5 및 R2는 n-데실이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)R5 및 R2는 2-메틸부틸이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)R5 및 R2는 3-메틸부틸이다.
기타의 구체예에서, R1은 -CO2R4 및 R2는 메틸이다.
기타의 구체예에서, R1은 -CO2R4 및 R2는 에틸이다.
기타의 구체예에서, R1은 -CO2R4 및 R2는 n-프로필이다.
기타의 구체예에서, R1은 -CO2R4 및 R2는 이소프로필이다.
기타의 구체예에서, R1은 -CO2R4 및 R2는 n-부틸이다.
기타의 구체예에서, R1은 -CO2R4 및 R2는 이소부틸이다.
기타의 구체예에서, R1은 -CO2R4 및 R2는 sec-부틸이다.
기타의 구체예에서, R1은 -CO2R4 및 R2는 t-부틸이다.
기타의 구체예에서, R1은 -CO2R4 및 R2는 n-펜틸이다.
기타의 구체예에서, R1은 -CO2R4 및 R2는 이소펜틸이다.
기타의 구체예에서, R1은 -CO2R4 및 R2는 n-헥실이다.
기타의 구체예에서, R1은 -CO2R4 및 R2는 n-헵틸이다.
기타의 구체예에서, R1은 -CO2R4 및 R2는 n-옥틸이다.
기타의 구체예에서, R1은 -CO2R4 및 R2는 n-노닐이다.
기타의 구체예에서, R1은 -CO2R4 및 R2는 n-데실이다.
기타의 구체예에서, R1은 -CO2R4 및 R2는 2-메틸부틸이다.
기타의 구체예에서, R1은 -CO2R4 및 R2는 3-메틸부틸이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)N(R5)(R5)이고, R2는 메틸이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)N(R5)(R5)이고, R2는 에틸이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)N(R5)(R5)이고, R2는 n-프로필이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)N(R5)(R5)이고, R2는 이소프로필이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)N(R5)(R5)이고, R2는 n-부틸이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)N(R5)(R5)이고, R2는 이소부틸이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)N(R5)(R5)이고, R2는 sec-부틸이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)N(R5)(R5)이고, R2는 t-부틸이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)N(R5)(R5)이고, R2는 n-펜틸이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)N(R5)(R5)이고, R2는 이소펜틸이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)N(R5)(R5)이고, R2는 n-헥실이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)N(R5)(R5)이고, R2는 n-헵틸이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)N(R5)(R5)이고, R2는 n-옥틸이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)N(R5)(R5)이고, R2는 n-노닐이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)N(R5)(R5)이고, R2는 n-데실이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)N(R5)(R5)이고, R2는 2-메틸부틸이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)N(R5)(R5)이고, R2는 3-메틸부틸이다.
기타의 구체예에서, R1은 -H이고, R2는 메톡시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -H이고, R2는 에톡시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -H이고, R2는 n-프로필옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -H이고, R2는 이소프로필옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -H이고, R2는 n-부틸옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -H이고, R2는 이소부틸옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -H이고, R2는 sec-부틸옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -H이고, R2는 t-부틸옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -H이고, R2는 n-펜틸옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -H이고, R2는 이소펜틸옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -H이고, R2는 n-헥실옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -H이고, R2는 n-헵틸옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -H이고, R2는 n-옥틸옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -H이고, R2는 n-노닐옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -H이고, R2는 n-데실옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -H이고, R2는 2-메틸부틸옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -H이고, R2는 3-메틸부틸옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)R5이고, R2는 메톡시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)R5이고, R2는 에톡시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)R5이고, R2는 n-프로필옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)R5이고, R2는 이소프로필옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)R5이고, R2는 n-부틸옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)R5이고, R2는 이소부틸옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)R5이고, R2는 sec-부틸옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)R5이고, R2는 t-부틸옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)R5이고, R2는 n-펜틸옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)R5이고, R2는 이소펜틸옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)R5이고, R2는 n-헥실옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)R5이고, R2는 n-헵틸옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)R5이고, R2는 n-옥틸옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)R5이고, R2는 n-노닐옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)R5이고, R2는 n-데실옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)R5이고, R2는 2-메틸부틸옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)R5이고, R2는 3-메틸부틸옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -CO2R4이고, R2는 메톡시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -CO2R4이고, R2는 에톡시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -CO2R4이고, R2는 n-프로필옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -CO2R4이고, R2는 이소프로필옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -CO2R4이고, R2는 n-부틸옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -CO2R4이고, R2는 이소부틸옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -CO2R4이고, R2는 sec-부틸옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -CO2R4이고, R2는 t-부틸옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -CO2R4이고, R2는 n-펜틸옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -CO2R4이고, R2는 이소펜틸옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -CO2R4이고, R2는 n-헥실옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -CO2R4이고, R2는 n-헵틸옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -CO2R4이고, R2는 n-옥틸옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -CO2R4이고, R2는 n-노닐옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -CO2R4이고, R2는 n-데실옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -CO2R4이고, R2는 2-메틸부틸옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -CO2R4이고, R2는 3-메틸부틸옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)N(R5)(R5)이고, R2는 메틸옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)N(R5)(R5)이고, R2는 에틸옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)N(R5)(R5)이고, R2는 n-프로필옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)N(R5)(R5)이고, R2는 이소프로필옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)N(R5)(R5)이고, R2는 n-부틸옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)N(R5)(R5)이고, R2는 이소부틸옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)N(R5)(R5)이고, R2는 sec-부틸옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)N(R5)(R5)이고, R2는 t-부틸옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)N(R5)(R5)이고, R2는 n-펜틸옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)N(R5)(R5)이고, R2는 이소펜틸옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)N(R5)(R5)이고, R2는 n-헥실옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)N(R5)(R5)이고, R2는 n-헵틸옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)N(R5)(R5)이고, R2는 n-옥틸옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)N(R5)(R5)이고, R2는 n-노닐옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)N(R5)(R5)이고, R2는 n-데실옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)N(R5)(R5)이고, R2는 2-메틸부틸옥시이다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)N(R5)(R5)이고, R2는 3-메틸부틸옥시이다.
화학식 Ib의 화합물 및 이의 약학적 허용염 및 수화물의 예로는 하기와 같다:
4.4. 화학식 Ic의 화합물
전술한 바와 같이, 본 발명은 염증 질환, 재관류 질환 또는 고요산혈증의 치료 또는 예방을 요하는 동물에게 유효량의 하기 화학식 Ic의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다:
화학식 Ic
상기 화학식에서, R1, R2, R3 및 n은 화학식 Ic의 화합물에 대하여 상기에서 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, R1은 -H이다.
또다른 구체예에서, R1은 -H이고; n은 0이고; R3는 -(C1-C10)알킬이다.
또다른 구체예에서, R1은 -H이고; n은 0이고; R3는 -O(CH2)mR 5이다.
또다른 구체예에서, R1은 -H이고; n은 0이고; R3는 -O(CH2)mR 5이고; R5는 -H이다.
또다른 구체예에서, R1은 -H이고; n은 0이고; R3는 -할로이다.
또다른 구체예에서, R1은 -H이고; n은 0이고; R3는 -C(O)R5이다.
또다른 구체예에서, R1은 -H이고; n은 0이고; R3는 -C(O)NHC(O)R5이다.
또다른 구체예에서, R1은 -H이고; n은 0이고; R3는 -C(O)N(R5)(R5 )이다.
또다른 구체예에서, R1은 -H이고; n은 0이고; R3는 -H이다.
또다른 구체예에서, R1은 -H이고; n은 0이고; R3는 -CO2(CH2) m(R5)이다.
또다른 구체예에서, R1은 -H이고; n은 0이고; R3는 -NHC(O)N(R5)(R5 )이다.
또다른 구체예에서, R1은 -H이고; n은 0이고; R3는 -C(O)NHR5이다.
또다른 구체예에서, R1은 -H이고; n은 0이고; R3는 -C(O)NHR5이고; R5 는 이다.
또다른 구체예에서, R1은 -H이고; n은 0이고; R3는 -C(O)NHR5이고; R5 는 이고, p는 1∼3의 정수이다.
또다른 구체예에서, R1은 -H이고; n은 0이고; R3는 -C(O)NHR5이고; R5 는 이고, p는 1 또는 2이다.
또다른 구체예에서, R1은 -H이고; n은 0이고; R3는 -C(O)NHR5이고; R5 는 이고, p는 1이고; R6는 할로이고, 파라 위치에 있다.
또다른 구체예에서, R1은 -H이고; n은 0이고; R3는 -C(O)NHR5이고; R5 는 이고, p는 1이고; R6는 할로이고, 메타 위치에 있다.
또다른 구체예에서, R1은 -H이고; n은 0이고; R3는 -C(O)NHR5이고; R5 는 이고, p는 1이고; R6는 할로이이고, 오르토 위치에 있다.
또다른 구체예에서, R1은 -H이고; n은 0이고; R3는 -C(O)NHR5이고; R5 는 이고, p는 2이고; 및 각각의 R6는 독립적으로 -할로이다.
또다른 구체예에서, R1은 -H이고; n은 0이고; R3는 -C(O)NHR5이고; R5 는 이고, p는 2이고; 각각의 R6는 독립적으로 -할로이고; 하나의 R6는 파라 위치에 있고, 다른 R6는 메타 위치에 있다.
또다른 구체예에서, R1은 -H이고; n은 0이고; R3는 -C(O)NHR5이고; R5 는 이고, p는 2이고; 각각의 R6는 독립적으로 -할로이고; 하나의 R6는 파라 위치에 있고, 다른 R6는 오르토 위치에 있다.
또다른 구체예에서, R1은 -H이고; n은 0이고; R3는 -C(O)NHR5이고; R5 는 이고, p는 2이고; 하나의 R6는 오르토 위치에 있고, 다른 R6는 메타 위치에 있다.
기타의 구체예에서, R1은 -CO2R4이다.
또다른 구체예에서, R1은 -CO2R4이고, n은 0이다.
또다른 구체예에서, R1은 -CO2R4이고; n은 0이고; R3는 -할로이다.
또다른 구체예에서, R1은 -CO2R4이고; n은 0이고; R3는 -C(O)R 5이다.
또다른 구체예에서, R1은 -CO2R4이고; n은 0이고; R3는 -C(O)NHC(O)R 5이다.
또다른 구체예에서, R1은 -CO2R4이고; n은 0이고; R3는 -H이다.
또다른 구체예에서, R1은 -CO2R4이고; n은 0이고; R3는 -CO 2(CH2)m(R5)이다.
또다른 구체예에서, R1은 -CO2R4이고; n은 0이고; R3는 -NHC(O)N(R 5)(R5)이다.
또다른 구체예에서, R1은 -CO2R4이고; n은 0이고; R3는 -C(O)N(R 5)(R5)이다.
또다른 구체예에서, R1은 -CO2R4이고; n은 0이고; R3는 -C(O)NHR 5이다.
또다른 구체예에서, R1은 -CO2R4이고; n은 0이고; R3는 -C(O)NHR 5이고; R5는 이다.
또다른 구체예에서, R1은 -CO2R4; n은 0이고; R3는 -C(O)NHR 5이고; R5는 이고, p는 1∼3의 정수이다.
또다른 구체예에서, R1은 -CO2R4이고; n은 0이고; R3는 -C(O)NHR 5이고; R5는 이고, p는 1 또는 2이다.
또다른 구체예에서, R1은 -CO2R4이고; n은 0이고; R3는 -C(O)NHR 5이고; R5는 이며, p는 1이고; R6는 할로이고, 파라 위치에 있다.
또다른 구체예에서, R1은 -CO2R4이고; n은 0이고; R3는 -C(O)NHR 5이고; R5는 이며, p는 1 및 R6는 할로이고, 메타 위치에 있다.
또다른 구체예에서, R1은 -CO2R4이고; n은 0이고; R3는 -C(O)NHR 5이고; R5는 이고, p는 1 및 R6는 할로이이고, 오르토 위치에 있다.
또다른 구체예에서, R1은 -CO2R4이고; n은 0이고; R3는 -C(O)NHR 5이고; R5는 이고, p는 2이고; 및 각각의 R6는 독립적으로 -할로이다.
또다른 구체예에서, R1은 -CO2R4이고; n은 0이고; R3는 -C(O)NHR 5이고; R5는 이고, p는 2이고; 각각의 R6는 독립적으로 할로이고; 하나의 R6는 파라 위치에 있고, 다른 R6는 메타 위치에 있다.
또다른 구체예에서, R1은 -CO2R4이고; n은 0이고; R3는 -C(O)NHR 5이고; R5는 이고, p는 2이고; 각각의 R6는 독립적으로 할로이고; 하나의 R6는 파라 위치에 있고, 다른 R6는 오르토 위치에 있다.
또다른 구체예에서, R1은 -CO2R4이고; n은 0이고; R3는 -C(O)NHR 5이고; R5는 이고, p는 2이고; 각각의 R6는 독립적으로 할로이고; 하나의 R6는 오르토 위치에 있으며, 다른 R6는 메타 위치에 있다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)R5이다.
또다른 구체예에서, R1은 -C(O)R5이고; n은 0이고; R3는 -할로이다.
또다른 구체예에서, R1은 -C(O)R5이고; n은 0이고; R3는 -C(O)R5이다.
또다른 구체예에서, R1은 -C(O)R5이고; n은 0이고; R3는 -C(O)NHC(O)R5 이다.
또다른 구체예에서, R1은 -C(O)R5이고; n은 0이고; R3는 -H이다.
또다른 구체예에서, R1은 -C(O)R5이고; n은 0이고; R3는 -CO2(CH 2)m(R5)이다.
또다른 구체예에서, R1은 -C(O)R5이고; n은 0이고; R3는 -NHC(O)N(R5 )(R5)이다.
또다른 구체예에서, R1은 -C(O)R5이고; n은 0이고; R3는 C(O)N(R5 )(R5)이다.
또다른 구체예에서, R1은 -C(O)R5이고; n은 0이고; R3는 -C(O)NHR5 이다.
또다른 구체예에서, R1은 -C(O)R5이고; n은 0이고; R3는 -C(O)NHR5 이고; R5는 이다.
또다른 구체예에서, R1은 -C(O)R5이고; n은 0이고; R3는 -C(O)NHR5 이고; R5는 이고, p는 1∼3의 정수이다.
또다른 구체예에서, R1은 -C(O)R5이고; n은 0이고; R3는 -C(O)NHR5 이고; R5는 이고, p는 1 또는 2이다.
또다른 구체예에서, R1은 -C(O)R5이고; n은 0이고; R3는 -C(O)NHR5 이고; R5는 이고, p는 1이고; R6는 할로이고, 파라 위치에 있다.
또다른 구체예에서, R1은 -C(O)R5이고; n은 0이고; R3는 -C(O)NHR5 이고; R5는 이고, p는 1이고; R6는 할로이고, 메타 위치에 있다.
또다른 구체예에서, R1은 -C(O)R5이고; n은 0이고; R3는 -C(O)NHR5 이고; R5는 이고, p는 1이고; R6는 할로이이고, 오르토 위치에 있다.
또다른 구체예에서, R1은 -C(O)R5이고; n은 0이고; R3는 -C(O)NHR5 이고; R5는 이고, p는 2이고; 및 각각의 R6는 독립적으로 -할로이다.
또다른 구체예에서, R1은 -C(O)R5이고; n은 0이고; R3는 -C(O)NHR5 이고; R5는 이고, p는 2이고; 각각의 R6는 독립적으로 -할로이고; 하나의 R6는 파라 위치에 있고, 다른 R6는 메타 위치에 있다.
또다른 구체예에서, R1은 -C(O)R5이고; n은 0이고; R3는 -C(O)NHR5 이고; R5는 이고, p는 2이고; 각각의 R6는 독립적으로 -할로이고; 하나의 R6는 파라 위치에 있고, 다른 R6는 오르토 위치에 있다.
또다른 구체예에서, R1은 -C(O)R5이고; n은 0이고; R3는 -C(O)NHR5 이고; R5는 이고, p는 2이고; 하나의 R6는 오르토 위치에 있고, 다른 R6는 메타 위치에 있다.
기타의 구체예에서, R1은 -C(O)NR5R5이다.
또다른 구체예에서, R1은 -C(O)NR5R5이고; n은 0이고; R3는 -할로이다.
또다른 구체예에서, R1은 -C(O)NR5R5이고; n은 0이고; R3는 -C(O)R5이다.
또다른 구체예에서, R1은 -C(O)NR5R5이고; n은 0이고; R3는 -C(O)NHC(O)R5이다.
또다른 구체예에서, R1은 -C(O)NR5R5이고; n은 0이고; R3는 -H이다.
또다른 구체예에서, R1은 -C(O)NR5R5이고; n은 0이고; R3는 -CO2(CH2)m(R5)이다.
또다른 구체예에서, R1은 -C(O)NR5R5이고; n은 0이고; R3는 -NHC(O)N(R5)(R5)이다.
또다른 구체예에서, R1은 -C(O)NR5R5이고; n은 0이고; R3는 -C(O)N(R5)(R5)이다.
또다른 구체예에서, R1은 -C(O)NR5R5이고; n은 0이고; R3는 -C(O)NHR5이다.
또다른 구체예에서, R1은 -C(O)NR5R5이고; n은 0이고; R3는 -C(O)NHR5이고; R5는 이다.
또다른 구체예에서, R1은 -C(O)NR5R5이고; n은 0이고; R3는 -C(O)NHR5이고; R5는 이고, p는 1∼3의 정수이다.
또다른 구체예에서, R1은 -C(O)NR5R5이고; n은 0이고; R3는 -C(O)NHR5이고; R5는 이고, p는 1 또는 2이다.
또다른 구체예에서, R1은 -C(O)NR5R5이고; n은 0이고; R3는 -C(O)NHR5이고; R5는 이고, p는 1이고; R6는 할로이고, 파라 위치에 있다.
또다른 구체예에서, R1은 -C(O)NR5R5이고; n은 0이고; R3는 -C(O)NHR5이고; R5는 이고, p는 1이고; R6는 할로이고, 메타 위치에 있다.
또다른 구체예에서, R1은 -C(O)NR5R5이고; n은 0이고; R3는 -C(O)NHR5이고; R5는 이고, p는 1이고; R6는 할로이이고, 오르토 위치에 있다.
또다른 구체예에서, R1은 -C(O)NR5R5이고; n은 0이고; R3는 -C(O)NHR5이고; R5는 이고, p는 2이고; 및 각각의 R6는 독립적으로 -할로이다.
또다른 구체예에서, R1은 -C(O)NR5R5이고; n은 0이고; R3는 -C(O)NHR5이고; R5는 이고, p는 2이고; 각각의 R6는 독립적으로 -할로이고; 하나의 R6는 파라 위치에 있고, 다른 R6는 메타 위치에 있다.
또다른 구체예에서, R1은 -C(O)NR5R5이고; n은 0이고; R3는 -C(O)NHR5이고; R5는 이고, p는 2이고; 각각의 R6는 독립적으로 -할로이고; 하나의 R6는 파라 위치에 있고, 다른 R6는 오르토 위치에 있다.
또다른 구체예에서, R1은 -C(O)NR5R5이고; n은 0이고; R3는 -C(O)NHR5이고; R5는 이고, p는 2이고; 하나의 R6는 오르토 위치에 있고, 다른 R6는 메타 위치에 있다.
기타의 구체예에서, 화학식 Ic의 화합물은 상기 화학식 Ia의 화합물 및 이의 약학적 허용염 및 수화물이다.
기타의 구체예에서, 화학식 Ic의 화합물은 상기 화학식 Ib의 화합물 및 이의 약학적 허용염 및 수화물이다.
화학식 Ic의 화합물의 예로는 하기의 화합물 및 이의 약학적 허용염 또는 수화물 등이 있다:
4.4. 5-아릴테트라졸 화합물의 제조 방법
5-아릴테트라졸 화합물은 통상의 유기 합성을 사용하여 및/또는 하기의 예시의 방법에 의하여 생성될 수 있다. 아릴 테트라졸의 합성을 위한 일반적인 방법은 문헌 [Butler, R. N., Comprehensive Heterocyclic Chemistry Vol. IV, pp. 664-668 (Katritzky et al. eds., 1996)]에 제시되어 있다.
4.4.1. 방법 A
화학식 Ic의 5-아릴테트라졸 화합물 [여기서 R1은 -H임]은 하기 반응식 A에서 나타낸 바와 같이 화학식 A의 화합물을 아지드 [예, 나트륨 아지드 ("NaN3")]와 환류하(예, 약 100℃)에서 브롬화아연 ("ZnBr2")의 존재하에 용매로서 물을 사용하여 접촉시켜 얻을 수 있다. 화학식 A의 화합물은 시판되는 것 (예, 시그마 알드리치 컴파니에서 입수 가능, http://www.sigmaaldrich.com) 또는 당업자에 의하여 용이하게 생성될 수 있다. 나트륨 아지드의 존재하에 치환된 페닐 니트릴로부터의 화학식 Ic의 5-아릴테트라졸 화합물을 얻는 대표적인 방법은 문헌 [Sharpless et al., J. Org. Chem. 7945-7950 (2001)]에 제시되어 있다.
화학식 Ic의 5-아릴테트라졸 화합물 [여기서 R1은 -CO2R4, -C(O)R5 또는 -C(O)N(R5)(R5)임]은 화학식 Ic의 5-아릴테트라졸 화합물 [여기서 R1은 -H임]과 아실 화합물 [예, XCO2R4, XC(O)R5 또는 XC(O)N(R5)(R5), 여기서 X는 Br 또는 Cl임]을 트리에틸아민 (NEt3)중에서 접촉시켜 얻을 수 있다.
4.4.2. 방법 B
기타의 구체예에서, 화학식 Ic의 5-아릴테트라졸 화합물 [여기서 R1은 H임]은 하기 반응식 B에 나타낸 바와 같이 화학식 A의 화합물과 아지드 [예, 아지도트리메틸실란 ("TMSN3")] 및 촉매량의 디부틸 주석 옥시드 ("n-Bu2SnO")를 용매로서 환류중인 톨루엔중에서 접촉시켜 얻을 수 있다. 니트릴 및 TMSN3으로부터 테트라졸을 얻는 방법은 예를 들면 문헌 [Curran et al., Tetrahedron, 1999, 55, 8997-9006]에 기재되어 있다.
화학식 Ic의 5-아릴테트라졸 화합물 [여기서 R1은 -CO2R4, -C(O)R5 또는 -C(O)N(R5)(R5)임]은 화학식 Ic의 5-아릴테트라졸 화합물 [여기서 R1은 -H임]과 아실 화합물 [예, XCO2R4, XC(O)R5 또는 XC(O)N(R5)(R5), 여기서 X는 Br 또는 Cl임]을 트리에틸아민 (NEt3)중에서 접촉시켜 얻을 수 있다. R5가 -H인 경우, 보호기 화학을 사용할 수 있다.
4.4.3. 방법 C
화학식 Ic의 5-아릴테트라졸 화합물 [여기서 R1은 -H임]은 하기 반응식 C에서 나타낸 바와 같은 카바메이트의 형성에 적절한 조건하에서 화학식 Ic의 화합물 [여기서 R1은 -H임]을 알킬 클로로카보네이트 또는 탄산 무수물과 접촉시켜 화학식 Ia의 5-아릴테트라졸 화합물로 전환시킬 수 있다. 아민 및 카보네이트로부터 카바메이트를 얻는 방법은 예를 들면 문헌 [Raucher et al., Synthetic Commun. 1985, 15, 1025]에 제시되어 있다. 예를 들면 화합물 AA-AZ, BA-BZ, CA-CZ, DA-DZ, EA-EG은 이러한 방법을 사용하여 생성될 수 있다.
4.4.4. 방법 D
기타의 구체예에서, 화학식 Ib의 5-아릴테트라졸 화합물 [여기서 R1은 -H임]은 화학식 D'의 화합물을 얻기 위하여 화학식 B의 화합물을 4-치환된 아닐린 (예, 4-메틸아닐린 또는 4-메톡시아닐린)과 접촉시켜 얻을 수 있다. 화학식 D'의 화합물은 하기 반응식 B에 나타낸 바와 같이 아지드 (예, 아지도트리메틸실란 ("TMSN3")) 및 촉매량의 디부틸 주석 옥시드 ("n-Bu2SnO")를 용매로서 환류중인 톨루엔중에서 접촉시킨다. 니트릴 및 TMSN3로부터 테트라졸을 얻는 방법은 예를 들면 문헌 [Curran et al. 상기 섹션 4.4.2 참조]에 제시되어 있다.
화학식 Ib의 5-아릴테트라졸 화합물 [여기서 R1은 -CO2R4, -C(O)R5 또는 -C(O)N(R5)(R5)임]을 얻기 위하여, 화학식 Ib의 5-아릴테트라졸 화합물 [여기서 R1은 -H임]과 아실 유도체 [예, XCO2R4, XC(O)R5 또는 XC(O)N(R5 )(R5)이고, 여기서 X는 Br 또는 Cl임]을 트리에틸아민 (NEt3)중에서 접촉시켜 화학식 Ib의 5-아릴테트라졸 화합물을 얻는다. R5가 -H인 경우, 보호기 화학을 사용할 수 있다. 예를 들면 예시의 화합물 EH-FE을 이와 같은 방법을 사용하여 생성할 수 있다.
5-아릴테트라졸 화합물은 비대칭 중심을 지닐 수 있으며, 그리하여 특히 거울상 이성체 및/또는 부분입체 이성체로 존재할 수 있다. 5-아릴테트라졸 화합물은 광학 이성체 또는 부분입체 이성체의 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 이의 광학 이성체, 부분입체 이성체 및 라세미 혼합물을 포함한 이의 혼합물의 형태로 본 명세서에서 설명된 바와 같은 5-아릴테트라졸 화합물 및 이의 용도를 포함한다.
또한, 5-아릴테트라졸 화합물의 1 이상의 수소, 탄소 또는 기타의 원자는 수소, 탄소 또는 기타의 원자의 동위원소로 대체될 수 있다. 본 발명에 포함되는 이러한 화합물은 기전 약물역학 연구 및 결합 분석에서의 연구 및 진단 도구로서 유용하다.
4.5. 5-아릴테트라졸 화합물의 예방 및/또는 치료적 용도
본 발명에 의하면, 유효량의 5-아릴테트라졸 화합물 또는 유효량의 5-아릴테트라졸 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 염증 질환, 재관류 질환 또는 고요산혈증의 치료 또는 예방을 요하는 동물에게 투여한다. 한 구체예에서, 유효량의 5-아릴테트라졸 화합물은 크산틴 옥시다제를 억제함으로써 치료 또는 예방 가능한 임의의 조건을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 크산틴 옥시다제를 발현시키는 세포의 비제한적인 예로는 폐, 간 및 장 세포 등이 있다. 크산틴 옥시다제를 억제함으로써 치료 또는 예방 가능한 상태의 비제한적인 예로는 염증 질환, 재관류 질환 또는 고요산혈증 등이 있다. 한 구체예에서, 유효량의 5-아릴테트라졸 화합물을 사용하여 염증 질환, 재관류 질환 또는 고요산혈증의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다.
염증 질환의 비제한적인 예로는 관절염, 예컨대 류마티스성 관절염 및 골관절염을 비롯한 관절의 만성 염증성 질환; 호흡 곤란 증후군; 염증성 장 질환; 및 염증성 폐 질환, 예컨대 천식 및 만성 폐쇄성 기도 질환, 눈의 염증성 질환, 예컨대 각막이영양증, 트라코마, 회선사상충증, 포도막염, 교감신경성 안염 및 안내염; 잇몸의 염증성 질환, 예컨대 치주염 및 치은염 결핵; 나병; 사구체신염 및 신증을 비롯한 신장의 염증 질환; 여드름, 경피성 피부염, 건선, 습진, 광노화 및 주름을 비롯한 피부의 염증성 질환; AIDS 관련 신경변성, 졸중, 신경외상, 알츠하이머 질환, 뇌척수염 및 바이러스성 또는 자가면역 뇌염을 비롯한 중추신경계 염증 질환; 면역복합체 혈관염, 전신성 홍반성 루푸스를 비롯한 자가면역 질환; 전신성 홍반성 낭창 (SLE); 및 심장의 염증 질환, 예컨대 심근병증 등이 있다.
염증성 장 질환의 비제한적인 예로는 국한성 회장염을 비롯한 회장염 (그러나, 이에 한정되지 않음); 궤양성 대장염, 아교성/현미경성 대장염 및 소장결장염을 비롯한 대장염 (그러나, 이에 한정되지 않음); 크론병; 및 낭염 등이 있다.
재관류 질환의 비제한적인 예로는 쇼크 및 패혈증 등이 있다. 쇼크는 패혈 쇼크, 예를 들면 그램 양성 박테리아 매개 순환 쇼크, 그램 음성 박테리아 매개 순환 쇼크, 출혈 쇼크, 아나필락시스 쇼크, 전신성 염증 관련 쇼크, 전염증성 시토킨 관련 쇼크 및 전신성 염증 반응 증후군 (SIRS) 관련 쇼크 등이 있다. 또한, 5-아릴테트라졸 화합물은 순환 쇼크, 예컨대 그램 음성 및 그램 양성 패혈증, 외상, 출혈, 화상 손상, 아나필락시스, 시토킨 면역요법, 기관 부전 (특히 신장 또는 간 부전) 또는 전신성 염증 반응 증후군의 결과로서 발생하는 쇼크의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 기타의 재관류 질환의 예로는 세포 또는 고형 장기 이식, 심폐 우회 수술, 구획 증후군, 압궤 손상, 내장 허혈 재관류, 심근 경색 및 졸중으로부터 야기되는 질병이다.
고요산혈증의 비제한적인 예로는 통풍; 종양 용해 증후군; 특발성 고요산혈증; PP-리보스-P 신테타제 과활성으로 인한 고요산혈증을 비롯한 유전성 고요산혈증 (이에 한정되지 않음); 하이포크산틴-가우닌 포스포리보실트랜스퍼라제 결핍증; 글루코스-6-인산염 결핍증; Gierke 글리코겐 축적 질환; 적혈구, 골수양 및 림프양 증식성 고요산혈증을 비롯한 만성 용혈 고요산혈증 (이에 한정되지 않음); 가족 진행성 신부전증, 후천성 만성 신부전증, 약물 관련 신부전증 및 내인성 신장 생식 질환을 비롯한 신장 기전 고뇨산혈증 (이에 한정되지 않음) 등이 있다.
종양 용해 증후군의 비제한적인 예로는 백혈병, 림프종, 소세포 폐암 및 유방암 등을 비롯한 암 환자의 화학요법 치료로부터 발생하는 종양 용해 증후군 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 한 구체예에서, 종양 용해 증후군은 특히 암 치료를 위한 화학요법으로부터 야기되는 것이다.
4.6. 투여 방법
5-아릴테트라졸 화합물은 이의 활성으로 인하여 수의과학 및 인체 의약에서 이롭다. 전술한 바와 같이, 5-아릴테트라졸 화합물은 염증 질환, 재관류 질환 또는 고요산혈증의 치료 또는 예방에 유용하다.
동물에게 투여시, 유효량의 5-아릴테트라졸 화합물은 약학적 허용 담체 또는 비이클을 포함하는 조성물의 성분으로서 투여될 수 있다. 한 구체예에서 본 발명의 5-아릴테트라졸 화합물을 포함하는 조성물은 경구 투여된다. 또한, 본 발명의 조성물은 예를 들면 주입 또는 일시 주사에 의하여, 상피 또는 점막 피부 내층 (예, 구강 점막, 직장 및 장기 점막 등)을 통한 흡수에 의하여 임의의 기타의 간편한 경로로 투여할 수 있거나, 기타의 치료제와 함께 투여할 수 있다. 투여는 전신 또는 국부 투여가 가능하다. 각종의 전달계, 예를 들면 리포좀내의 캡슐화, 미립자, 마이크로캡슐 등이 공지되어 있으며, 5-아릴테트라졸 화합물을 투여하는데 사용할 수 있다.
투여 방법의 비제한적인 예로는 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 경구, 설하, 뇌내, 질내, 경피, 직장, 흡입에 의하여 또는 국부, 특히 귀, 코, 눈 또는 피부 등이 있다. 투여 방식은 주치의의 판단에 따른다. 대부분의 경우, 투여는 5-아릴테트라졸 화합물을 혈류에 방출하게 된다.
특정의 구체예에서, 5-아릴테트라졸 화합물을 국부 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이는 예를 들면 수술중의 국부 주입, 예를 들면 수술후 상처 드레싱과 함께 국소 적용, 카테터에 의한 주사에 의하여, 좌제에 의하여 또는 이식물에 의하여 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 상기 이식물은 막을 비롯한 다공성, 비다공성 또는 겔상 물질, 예컨대 시알래스틱 막 또는 섬유에 의하여 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
특정의 구체예에서, 심실내, 경막내 및 경막외 주사를 비롯한 임의의 적절한 경로에 의하여 중추신경계로 5-아릴테트라졸 화합물을 투입하는 것이 바람직할 수 있다. 뇌실내 주사는 저장소, 예컨대 Ommaya 저장소에 연결된 뇌실내 카테터에 의하여 촉진될 수 있다.
또한, 폐 투여는 예를 들면 흡입기 또는 분무기에 의하여 그리고, 플루오로카본 또는 합성 폐 계면활성제중의 관류에 의하여 또는 분무화제를 포함하는 제제에 의하여 사용될 수 있다. 특정의 구체예에서, 5-아릴테트라졸 화합물은 통상의 결합제 및 부형제, 예컨대 트리글리세라이드를 포함하는 좌제로서 제형화될 수 있다.
기타의 구체예에서, 5-아릴테트라졸 화합물은 소포에, 특히 리포좀에 전달될 수 있다. 문헌 [Langer, Science 249:1527-1533 (1990) 및 Treat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327 및 353-365 (1989)].
또다른 구체예에서, 5-아릴테트라졸 화합물은 제어 방출계에 전달될 수 있다. 문헌 [Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)]. 문헌 [Langer, Science 249:1527-1533 (1990)]에 보고된 기타의 제어 방출계를 사용할 수 있다. 한 구체예에서는 펌프를 사용할 수 있다. 문헌 [Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); 및 Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)]. 기타의 구체예에서, 중합체 소재를 사용할 수도 있다. 문헌 [Medical Applications of Controlled Release, (Langer 및 Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen 및 Ball eds., 1984); Ranger 및 Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983); Levy et al., Science 228:190 (1985); During et al., Ann. Neurol. 25:351 (1989); 및 Howard et al., J. Neurosurg. 71:105 (1989)]. 또다른 구체예에서, 제어 방출계는 5-아릴테트라졸 화합물의 표적 부근에, 예를 들면 척추 또는 뇌에 배치되어 전신 투여량의 일부만을 필요로 할 수 있다.
본 발명의 조성물은 동물에게 적절한 투여 형태를 제공하도록 적량의 약학적 허용 담체 또는 비이클을 임의로 포함할 수 있다.
이러한 약학적 담체 또는 비이클은 석유계, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 것, 예컨대 낙화생유, 대두유, 광유, 참기름 등을 비롯한 액제, 예컨대 물 및 오일이 될 수 있다. 약학적 비이클은 염수, 아카시아껌, 젤라틴, 전분 페이스트, 탈크, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 우레아 등이 있다. 또한, 보조제, 안정화제, 농후화제, 활택제 및 착색제를 사용할 수 있다. 동물에 투여시, 약학적 허용 담체 또는 비이클은 살균된 것이 바람직하다. 본 발명의 5-아릴테트라졸 화합물을 정맥내 투여할 경우 특히 물이 비이클로서 유용하다. 염수액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 액제를 액체 부형제, 특히 주사 가능한 액제로서 사용할 수 있다. 적절한 약학적 부형제의 예로는 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아. 쌀, 밀가루, 초크, 실리카겔, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등이 있다. 필요할 경우, 본 발명의 조성물은 소량의 수화제 또는 유화제 또는 pH 완충제를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 액제, 현탁제, 에멀젼, 정제, 환제, 펠릿, 캡슐, 액제 함유 캡슐, 분말, 서방성 제제, 좌제, 에멀젼, 에어로졸, 분무, 현탁액 또는 사용하기에 적절한 임의의 제형으로 할 수 있다. 한 구체예에서, 조성물은 캡슐의 형태가 될 수 있다. (미국 특허 제5,698,155호 참조). 기타 약학적 부형제의 적절한 예는 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro ed., 19th ed. 1995)]을 참고한다.
한 구체예에서, 5-아릴테트라졸 화합물은 사람에게 경구 투여하도록 하는 조성물로서 통상의 절차에 의하여 제형화될 수 있다. 경구 전달을 위한 조성물은 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 과립, 분말, 에멀젼, 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르의 형태가 될 수 있다. 경구 투여 조성물은 1 이상의 제제, 예를 들면 감미제, 예컨대 프룩토스, 아스파탐 또는 사카린; 착향제, 예컨대 페퍼민트, 동록유 또는 체리유; 착색제; 보존제의 형태를 포함하여 약학적으로 입에 맞는 제제를 제공할 수 있다. 또한, 정제 또는 환제의 제형의 경우, 조성물은 위장관에서의 분해 또는 흡수를 지연시키도록 코팅하여 장시간에 걸쳐 지연된 작용을 제공하도록 할 수 있다. 또한, 삼투압 활성 구동 화합물을 둘러싼 선택적 투과막은 경구 투여되는 조성물에 적절하다. 이러한 후자의 플랫포옴에서, 캡슐을 둘러싼 환경으로부터의 유체는 구동 화합물에 의하여 흡수되며, 그리하여 팽창됨으로써 공극을 통한 제제 또는 제제 조성물을 치환하게 된다. 이러한 전달 플랫포옴은 즉시 방출형 제제의 방해된 프로파일과 정반대되는 실질적으로 0차인 전달 프로파일을 제공할 수 있다. 시간 지연 물질, 예컨대 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 스테아레이트를 사용할 수 있다. 경구 조성물은 표준의 부형제, 예컨대 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 나트륨 사카린, 셀룰로스 및 탄산마그네슘을 포함할 수 있다. 이러한 부형제는 약학적 등급의 것이 바람직하다.
기타의 구체예에서, 5-아릴테트라졸 화합물은 정맥내 투여하도록 제형화될 수 있다. 통상적으로 정맥내 투여를 위한 조성물은 살균 등장성 수성 완충제를 포함한다. 필요할 경우, 또한 조성물은 가용화제를 포함할 수 있다. 정맥내 투여용 조성물은 임의로 국부 마취제, 예컨대 리그노카인을 포함하여 주사 부위에서의 통증을 경감시킬 수 있다. 일반적으로, 성분은 별도로 공급되거나 또는 단위 투여 제형, 예를 들면 밀봉 용기, 예컨대 활성제의 함량을 표시한 사세트 (sachette) 또는 앰풀에서 건조 동결건조 분말 또는 무수 농축액으로서 함께 혼합하여 공급된다. 5-아릴테트라졸 화합물을 주입에 의하여 투여할 경우, 이들은 예를 들면 살균 약학적 등급의 물 또는 염수를 포함하는 주입 병을 사용하여 분배될 수 있다. 5-아릴테트라졸 화합물을 주사에 의하여 투여할 경우, 투여 이전에 성분을 혼합할 수 있도록 주사용 살균수 또는 염수의 앰플을 제공할 수 있다.
본 발명의 5-아릴테트라졸 화합물은 당업자에게 공지된 바와 같은 제어 방출 수단에 의하여 또는 전달 장치에 의하여 투여될 수 있다. 이의 비제한적인 예로는 본 명세서에서 참고로 인용하는 미국 특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,536,809호; 제3,598,123호; 제4,008,719호; 제5,674,533호; 제5,059,595호; 제5,591,767호; 제5,120,548호; 제5,073,543호; 제5,639,476호; 제5,354,556호 및 제5,733,566호에 기재되어 있는 것을 들 수 있다. 이러한 투여 제형은 예를 들면 히드로프로필메틸 셀룰로스, 기타의 중합체 매트릭스, 겔, 투과막, 삼투압계, 다층 코팅, 미립자, 리포좀, 미소구체 또는 이들의 조합을 사용하여 1 이상의 활성 성분의 서방 또는 제어 방출을 제공하는데 사용하여 각종 비율의 소정의 방출 프로파일을 제공할 수 있다. 당업자에게 공지된 적절한 조절 방출형 제제, 예를 들면 본 명세서에서 기재된 것 등은 본 발명의 활성 성분과 함께 사용하기 위하여 용이하게 선택될 수 있다. 그리하여, 본 발명은 조절 방출을 위한 정제, 캡슐, 겔캡 및 캐플릿과 같은 경구 투여에 적절한 단일 투여 제형을 포함하나, 이들에 의하여 한정되는 것은 아니다.
염증 질환, 재관류 질환 또는 고요산혈증의 치료 또는 예방에 및/또는 크산틴 옥시다제 활성의 억제에 유효한 5-아릴테트라졸 화합물의 함량은 염증 질환, 재관류 질환 또는 고요산혈증을 일으키는 질환 또는 상태의 성질에 따라서 그리고 크산틴 옥시다제 활성의 억제를 위한 필요량에 따라서 결정될 수 있고, 표준의 임상 기법에 의하여 결정될 수 있다. 또한, 시험관내 분석 또는 생체내 분석을 사용하여 투여량 범위를 결정하는데 도움이 될 수 있다. 사용하고자 하는 유효량은 염증 질환, 재관류 질환 또는 고요산혈증의 투여 경로 및 경중도 및/또는 크산틴 옥시다제 활성의 억제를 위한 필요량에 따라 결정되며, 이는 주치의의 판단 및 각 환자의 환경에 따라 결정될 수 있다. 투여는 이를 필요로 하는 동물에게 5-아릴테트라졸 화합물 약 0.1∼약 500 ㎎/㎏/일 범위의 유효량이 될 수 있다. 적절한 유효량은 통상적으로는 약 100 ㎎ 이하이기는 하나, 약 매 4 시간마다 약 0.1 ㎎∼약 500 ㎎이 될 수 있다. 한 구체예에서, 유효량은 약 매 4 시간마다 5-아릴테트라졸 화합물 약 0.01 ㎎∼약 500 ㎎의 범위가 될 수 있으며, 또다른 구체예에서, 약 매 4 시간마다 약 0.020 ㎎∼약 50 ㎎, 또다른 구체예에서는 약 매 4 시간마다 약 0.025 ㎎∼약 20 ㎎이다. 본 명세서에 기재된 유효량은 투여되는 총량, 즉 1 초과의 5-아릴테트라졸 화합물을 투여할 경우, 유효량은 투여하는 총량에 상응하게 된다.
5-아릴테트라졸 화합물은 인체에 사용하기 이전에 소정의 치료 또는 예방 활성을 위하여 시험관내 또는 생체내에서 분석할 수 있다. 동물 모델계를 사용하여 안전성 및 효능을 예시할 수 있다.
염증 질환, 재관류 질환 또는 고요산혈증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물에서의 치료 또는 예방을 위한 방법은 5-아릴테트라졸 화합물 유효량의 기타의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
기타 치료제의 유효량은 당업계에 주지되어 있다. 그러나, 기타의 치료제의 최적의 유효량 범위를 결정하는 것은 당업자의 권한에 포함된다. 기타의 치료제를 동물에게 투여하는 본 발명의 한 구체예에서, 5-아릴테트라졸 화합물의 유효량은 기타의 치료제가 투여되지 않는 경우의 유효량보다 적다. 기타의 구체예에서, 5-아릴테트라졸 화합물 및 기타의 치료제는 염증 질환, 재관류 질환 또는 고요산혈증을 치료하는데 있어서 상승작용을 갖는다. 5-아릴테트라졸 화합물 및 기타의 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법에서는 5-아릴테트라졸 화합물은 기타의 치료제가 치료 효능을 나타낼 경우 투여하거나 또는, 기타의 치료제는 5-아릴테트라졸 화합물이 이의 치료 또는 예방 효능을 나타내는 경우 투여할 수 있다.
기타의 치료제는 비스테로이드계 항-염증제가 될 수 있다. 비스테로이드계 항-염증제의 비제한적인 예로는 아스피린, 이부프로펜, 디클로페낙, 나프록센, 벤속사프로펜, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 플루부펜, 케토프로펜, 인도프로펜, 피로프로펜, 카르프로펜, 옥사프로진, 프라모프로펜, 무로프로펜, 트리옥사프로펜, 수프로펜, 아미노프로펜, 티아프로펜산, 플루프로펜, 부클록스산, 인도메타신, 설린닥, 톨메틴, 조메피락, 티오피낙, 지도메타신, 아세메타신, 펜티아작, 클리다낙, 옥스피낙, 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 니플룸산, 톨페남산, 디플루리살, 플루페니살, 피록시캄, 수독시캄, 이속시캄; 살리실산 유도체, 예컨대 아스피린 살리실산나트륨, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 살살레이트, 디플루니살, 살리실살리실산, 설파살라진 및 올살라진; 아세타미노펜 및 페나세틴을 비롯한 파라아미노펜놀 유도체; 인도메타신, 설린닥 및 에토돌락을 비롯한 인돌 및 인덴 아세트산; 톨메틴, 디클로페낙 및 케토롤락을 비롯한 헤테로아릴 아세트산; 메페남산 및 메클로페남산을 비롯한 안트라닐산 (페나메이트); 에놀산, 예컨대 옥시캄 (피록시캄, 테녹시캄) 및 피라졸리딘디온 (페닐부타존, 옥시펜타르타존); 나부메톤을 비롯한 알카논 및 이의 약학적 허용염 및 이의 혼합물 등이 있다. NSAID의 상세한 설명은 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌 [Paul A. Insel, Analgesic-Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff 및 Raymond W. Ruddon eds., 9th ed 1996) 및 Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221 (A. R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)]을 참고한다.
기타의 치료제는 항경련제가 될 수 있다. 유용한 항경련제의 비제한적인 예로는 아세틸페네투리드, 알부토인, 알록시돈, 아미노글루테티미드, 4-아미노-3-히드록시부티르산, 아트롤락타미드, 베클라미드, 부라메이트, 브롬화칼슘, 카르바마제핀, 신로마이드, 클로메티아졸, 클로나제팜, 데시메마이드, 디에타디온, 디메타디온, 독세니트로인, 에테로바브, 에타디온, 에토숙시마이드, 에토토인, 펠바메이트, 플루오레손, 가바펜틴, 5-히드록시트립토판, 라모트리긴, 브롬화마그네슘, 황산마그네슘, 메페니토인, 메포바르비탈, 메타르비탈, 메테토인, 메트숙시미드, 5-메틸-5-(3-페난트릴)-히단토인, 3-메틸-5-페닐히단토인, 나르코바르비탈, 니메타제팜, 니트라제팜, 옥스카르바제핀, 파라메타디온, 페나세마이드, 페네타르비탈, 페네투라이드, 페노바르비탈, 펜숙시미드, 페닐메틸바르비투르산, 페니토인, 페테닐레이트 나트륨, 브롬화칼륨, 프레가발린, 프리미돈, 프로가바이드, 브롬화나트륨, 솔라늄, 브롬화스트론튬, 수클로페나이드, 설티암, 테트란토인, 티아가빈, 토피라메이트, 트리메타디온, 발프로산, 발프로마이드, 비가바트린 및 조니사마이드 등이 있다.
기타의 치료제는 항우울제가 될 수 있다. 항우울증제의 비제한적인 예로는 비네달린, 카록사존, 시탈로프람, 디메타잔, 펜카민, 인달핀, 인델록사진 염산염, 네포팜, 노미펜신, 옥시트립탄, 옥시페르틴, 파록세틴, 세르트랄린, 티아제심, 트라조돈, 벤목신, 이프로클로자이드, 이프로니아지드, 이소카르복사지드, 니알라마이드, 옥타목신, 페넬진, 코티닌, 롤리시프린, 롤리프람, 마프로틸린, 메트랄린돌, 미안세린, 미르타제핀, 아디나졸람, 아미트립틸린, 아미트립틸리녹사이드, 아목사핀, 부트립틸린, 클로미프라민, 데멕시프틸린, 데시프라민, 디벤제핀, 디메타크린, 도티에핀, 독세핀, 플루아시진, 이미프라민, 이미프라민 N-옥시드, 이프린돌, 로페프라민, 멜리트라센, 메타프라민, 노르트립틸린, 녹시프틸린, 오피프라몰, 피조틸린, 프로피제핀, 프로트립틸린, 퀴누프라민, 티아넵틴, 트리미프라민, 아드라피닐, 베낙티진, 부프로피온, 부타세틴, 디옥사드롤, 둘록세틴, 에토페리돈, 페바르바메이트, 페목세틴, 펜펜타디올, 플루옥세틴, 플루복사민, 헤마토포르피린, 하이페리신, 레보파세토페란, 메디폭사민, 밀나시프란, 미나프린, 몰클로베마이드, 네파조돈, 옥사플로잔, 피베랄린, 프롤린탄, 피리숙시데아놀, 리탄세린, 록신돌, 염화루비듐, 설피라이드, 탄도스피론, 토잘리논, 토페나신, 톨록사톤, 트라닐시프라민, L-트립토판, 벤라팍신, 빌록사진 및 지멜딘 등이 있다.
기타의 치료제로는 항고요산혈제가 될 수 있다. 항고요산혈제의 유용한 비제한적인 예로는 알로푸리놀 등이 있다.
기타의 치료제는 종양 용해 증후군의 치료 또는 예방에 유용한 제제가 될 수 있다. 또한, 종양 용해 증후군의 치료 또는 에방에 유용한 치료제의 비제한적인 예로는 Lasix 또는 Zyloprim 등이 있다.
기타의 치료제는 염증성 장 질환의 치료 또는 예방에 유용한 제제가 될 수 있다. 염증성 장 질환의 치료 또는 예방에 유용한 치료제의 비제한적인 예로는 설파살라진, 올살라진 및 메살라민 등이 있다.
5-아릴테트라졸 화합물 및 기타의 치료제는 추가로 작용할 수 있거나 또는 바람직하게는 상승 작용을 나타낼 수 있다. 한 구체예에서, 5-아릴테트라졸 화합물은 기타의 치료제와 동시에 투여된다. 한 구체예에서, 유효량의 5-아릴테트라졸 화합물 및 유효량의 기타의 치료제를 포함하는 조성물을 투여할 수 있다. 또는, 유효량의 5-아릴테트라졸 화합물을 포함하는 조성물 및 유효량의 기타의 치료제를 포함하는 각종 조성물을 동시에 투여할 수 있다. 기타의 구체예에서, 유효량의 5-아릴테트라졸 화합물은 유효량의 기타의 치료제의 투여 이전에 또는 이후에 투여할 수 있다.
4.7 키트
본 발명은 동물에게 5-아릴테트라졸 화합물을 투여하는 것을 간략화할 수 있는 키트를 포함한다.
본 발명의 통상의 키트는 5-아릴테트라졸 화합물의 단일 투여 제형을 포함한다. 한 구체예에서, 단위 투여 제형은 유효량의 5-아릴테트라졸 화합물 및 약학적 허용 담체 또는 부형제를 포함하는 살균 상태의 용기가 된다. 키트는 염증 질환, 재관류 질환 또는 고요산혈증을 치료 또는 예방하기 위한 5-아릴테트라졸 화합물의 용도를 나타내는 라벨 또는 인쇄된 지시 사항을 더 포함할 수 있다. 또한, 키트는 기타의 치료제, 예를 들면 유효량의 기타의 치료제를 포함하는 용기의 단위 투여 제형을 더 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 키트는 유효량의 5-아릴테트라졸 화합물 및 유효량의 기타의 치료제를 포함하는 용기를 포함한다. 치료제의 비제한적인 예로는 상기에 제시한 것들이 있다.
본 발명의 키트는 단위 투여 제형을 투여하기에 유용한 장치를 더 포함할 수 있다. 이러한 장치의 비제한적인 예로는 주사기, 드립 백, 패취, 관장 백 및 흡입기 등이 있다.
하기의 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것이며, 물론 이로써 본 발명을 구체적으로 한정하고자 하는 의도가 아닌 것으로 이해하여야 한다. 모든 등가의 공지되거나 또는 차후에 개발되는 치환예 및, 실험 디자인에서의 제제의 변형 또는 미세한 변형예를 비롯한 본 발명의 이러한 수정예는 이하에서 첨부한 본 발명의 청구의 범위에 포함하는 것으로 간주하여야 한다.
5. 실시예
5.1. 실시예 1: 화합물 IC의 합성
염화4-시아노벤조일 B (0.82 g, 5 mmol) (시그마-알드리치 컴파니에서 시판, http://www.sigmaaldrich.com)의 용액을 무수 톨루엔 (20 ㎖)중에서 교반하였다. 아닐린 (0.5 ㎖, 0.55 mmol)을 적가하고, 그후, 초기 발열 반응이 발생하였으며, 현탁액을 2 시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 헥산 (100 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전물을 여과하고, 이를 헥산으로 세정하여 화합물 D를 얻었다. 수율: 2.0 g (90%).
1H NMR (DMSO-D6): δ 7.1 (t, 1H, p-H, NHPh) 7.35 (t, 2H, m-H, NHPh), 7.75 (d, 2H, o-H, NHPh); 8.15 (AA'BB', Δ=27 Hz, 4H, C(O)Ar), 10.45 (s, 1H, C(O)NH).
무수 톨루엔 (40 ㎖)중의 화합물 D (2.2 g, 10 mmol), 아지도트리메틸실란 (2 ㎖, 15 mmol) 및 디부틸주석 옥시드 (0.5 g, 2 mmol)의 혼합물을 100℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응의 진행은 박층 크로마토그래피로 모니터하였다. 반응완료후, 유기상을 1 M NaOH (20 ㎖)로 추출하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 세정하고 (2×20 ㎖), 2 M HCl을 사용하여 pH 2로 산성화하였다. 분리한 백색 고형물을 여과로 수집하여 화합물 IC를 얻었다. 수율: 1.95 g (75%).
1H NMR (DMSO-D6): δ 5 7.1 (t, 1H, p-H, NHPh) 7.35 (t, 2H, m-H, NHPh), 7.8 (d, 2H, o-H, NHPh); 8.15 (AA'BB', Δ=12 Hz, 4H, C(O)Ar), 10.4 (s, 1H, C(O)NH). ES/MS: m/z+ 263 (M+1, 100%).
5.2. 실시예 2: 화합물 IC의 합성 별법
물 (20 ㎖)중의 화합물 D (2.2 g, 10 mmol), 나트륨 아지드 (1.3 g, 20 mmol), 브롬화아연 (1.15 g, 10 mmol) 및 이소프로판올 (5 ㎖)의 혼합물을 환류하에 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 60℃로 냉각시킨 후, 50 ㎖의 2 M NaOH를 첨가하고, 현탁액을 추가의 30 분간 상기 온도에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, 수용액을 에틸 아세테이트 (2×50 ㎖)로 추출하였다. 수성층을 분리하고, 2 M HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 철저히 세정하여 화합물 IC을 얻었다. 수율: 1.3 g (50%).
상기의 방법과 유사한 방법을 사용하여 생성한 예시의 5-아릴테트라졸 화합물의 실험 데이타는 하기에 제시한다.
5.3. 실시예 3: 화합물 FT, HA-HC, HK, HL, HS, HT, HW-IM, IO, IP, IS, IX-JA, JG-JI 및 JK-JO
화합물 FT, HA-HC, HK, HL, HS, HT, HW-IF, IH-IM, IO, IS, IX-JA, JG-JI 및 JK-JN는 아닐린 대신에 해당 아민을 사용하여 실시예 1의 방법에 의하여 생성하였다. 화합물 JO, IP 및 IG는 아닐린 대신에 해당 아민을 사용하여 실시예 1 및 2의 방법에 의하여 생성하였다.
섹션 5.1의 방법을 사용하여 생성한 예시의 5-아릴테트라졸 화합물의 실험 데이타는 하기에 제시한다.
5.3.1. 화합물 HX
1H NMR (DMSO-D6): δ 7.2 (t, 2H, m-H, NHAr), 7.8 (q, 2H, o-H, NHAr), 8.05 (AA'BB', Δ=10 Hz, 4H, C(O)Ar), 10.4 (s, 1H, C(O)NH).
5.3.2. 화합물 IA
1H NMR (DMSO-D6): δ 2.6 (S, 3H, CH3), 7.5 (d, 1H 3-H, NHAr), 7.7 (d, 1H, 4-H, NHAr), 8.1 (m, 5H, 2-H NAr+C(O)Ar), 8.4 (s, 1H, 6-H, NHAr), 10.6 (s, 1H, C(O)NH).
5.3.3. 화합물 IP
1H NMR (DMSO-D6): δ 1.2 (d, 6H, 2CH3), 2.8 (m, 1H, CH(CH3) 2), 7.4 (AA'BB', Δ=140 Hz, 4H, C(O)Ar), 8.05 (AA'BB', m, 4H, C(O)Ar), 10.6 (s, 1H, C(O)N-H).
5.3.4. 화합물 IS
1H NMR (DMSO-D6): δ 6 7.9 (s, 4H, NHAr), 8.1 (AA'BB', Δ=34 Hz, 4H, C(O)Ar), 10.6 (s, 1H, C(O)NH).
5.3.5. 화합물 JN
1H NMR (DMSO-D6): δ 2.2 (s, 3H, CH3), 7.4 (AA'BB', Δ=154 Hz, 4H, NHAr), 8.05 (AA'BB', Δ=14 Hz, 4H, C(O)Ar), 10.3 (s, 1H, C(O)NH).
5.4. 실시예 4: 화합물 FV-FX, FZ-GZ, HO-HR 및 JO의 합성
화합물 FV-FX, FZ-GZ, HO-HR 및 JQ는 4-시아노벤조산의 해당 에스테르로부터 방법 B (상기 섹션 4.4에 설명함)에 의하여 생성하였다. 이러한 에스테르는 문헌 [Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, 5th Ed., p. 695]에 기재된 바와 같은 염화4-시아노벤조일 및 알콜 또는 할로겐화물로부터 얻었다. 이러한 알콜 및 할로겐화물은 시판된다.
5.5. 실시예 5: 화합물 IN, IR, IV, IW 및 JB-JE의 합성
무수 DMF (20 ㎖) 중의 4-시아노페놀 (1.2 g, 10 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (20 mmol)을 첨가한 후, 브롬화i-부틸 (2.7 g, 20 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (100 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2×40 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 4 M KOH (3×30 ㎖)로 세정한 후, 물로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 1.5 g (85%)의 4-이소부톡시벤조니트릴을 얻었으며, 이는 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (DMSO-D6): δ 0.95 (d, 6H, 2CH3), 2.0 (m, 1H, CH(CH3) 2), 3.8 (d, 2H, CH2), 7.4 (AA'BB', Δ=270 Hz, 4H, Ar).
무수 톨루엔 (40 ㎖)중의 4-이소부톡시벤조니트릴 (1.75 g, 10 mmol), 아지도트리메틸-실란 (2 ㎖, 15 mmol) 및 디부틸주석 옥시드 (0.5 g, 2 mmol)의 혼합물을 100℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 고온 상태에서 유기상을 20 ㎖의 1 M NaOH로 추출하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (2×20 ㎖)로 세정하고, 2 M HCl을 사용하여 pH 2로 산성화하였다. 생성된 백색 고형물을 여과로 수집하여 화합물 IR을 얻었다. 수율: 1.2 g (55%).
1H NMR (DMSO-D6): δ 0.95 (d, 6H, 2CH3), 2.0 (m, 1H, CH(CH3) 2), 3.8 (d, 2H, CH2), 7.5 (AA'BB', Δ=295 Hz, 4H, Ar).
화합물 IN, IV, IW, JB, JC 및 JD는 시판중인 치환된 4-시아노페놀을 출발 물질로 사용하여 유사하게 제조하였다. 화합물 JC의 합성에 사용된 3-브로모시아노페놀은 문헌 [Minoshima et. al., JP 10139770 (1998)]에 기재된 바와 같이 브롬을 사용하여 아세트산중에서 4-시아노페놀의 브롬화 반응에 의하여 생성하였다. 화합물 JE는 문헌 [Minoshima et. al., JP 10139770 (1998)]에 기재된 바와 같이 N-메틸피롤리돈중의 접촉량의 Ni[(PPh3)4]의 존재하에서 화합물 JC를 시안화칼륨과 반응시켜 생성하였다.
실시예 6: 화합물 FF-FQ, FU, FY, HE, HF, HG-HJ, HM, JP 및 JR
이들 화합물은 방법 B를 사용하여 시판중인 치환된 벤조니트릴로부터 얻었다.
5.7. 실시예 7: 화학식 DL의 화합물
화학식 DL (R4=Bzl, Et, t-Bu)의 화합물은 방법 C (섹션 4.4에 기재됨)를 사용하여 각각 시판중인 CbzCl, ClCO2Et 및 Boc2O를 사용하여 화합물 HE로부터 얻었다.
5.8. 실시예 8: 화합물 FR
화합물 FR은 문헌 [Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, 5th Ed., p. 917]에 기재된 바와 같이 시판중인 4-아미노벤조니트릴을 아세트산 무수물과 반응시킨 후, 생성된 4-아세틸아미노벤조니트릴을 방법 B에 의하여 화합물 FR로 전환시켜 합성하였다.
5.9. 실시예 9: 화합물 FS 및 IU
화합물 FS 및 IU는 문헌 [Vishnyakova et al., Russ. Chem. Rev., 1985, 54, 249]에 기재된 바와 같이 4-아미노벤조니트릴을 메틸이소시아네이트 또는 페닐이소시아네이트로 각각 반응시킨 후, 생성된 우레아 유도체를 방법 B를 사용하여 각각 5-아릴테트라졸 화합물로 전환시켜 합성하였다.
5.10. 실시예 10: 화합물 HN
화합물 HN은 문헌 [Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, th Ed., p. 917]에 기재된 바와 같이 시판중인 5-아미노테트라졸을 염화신나모일과 반응시켜 생성하였다.
5.11. 실시예 11: 화합물 HU 및 HV
화합물 HU 및 HV는 염화4-시아노벤조일설포닐을 아다만틸 아민 및 시클로헥실아민 각각과 반응시킨 후, 생성된 아미드를 상기 실시예 5.1.에서 설명한 바와 같이 테트라졸로 전환시켜 생성하였다.
5.12. 실시예 12: 화합물 IT
화합물 IT는 문헌 [Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry 5th Ed., p. 917]에 기재된 바와 같이 하여 4-아미노벤조니트릴의 벤조일화 반응시킨 후, 생성된 N-벤조일-4-시아노아닐린을 방법 B (섹션 4.4)에 의하여 화합물 IT로 전환시켜 생성하였다.
5.13. 실시예 13: 예시의 5-아릴 테트라졸 화합물의 크산틴 옥시다제 억제 활성
예시의 5-아릴테트라졸 화합물의 크산틴 옥시다제 억제 활성을 나타내는 통상의 분석은 96 웰 평판 장치의 사용을 포함한다. 샘플의 분석에는 295 ㎚의 파장에서 10 분간의 작동 시간으로 12 초간의 간격으로 판독치를 취하는 역학적 판독으로 설정한 SoftMax Pro Program 세트를 사용한 분광계를 사용한다. 샘플을 1차 판독하기 이전에는 샘플을 5 초간 자동혼합기를 사용하여 혼합하고, 판독 사이에서는 샘플을 3 초간 혼합하였다.
샘플 제조: 약 1∼2 ㎎의 5-아릴테트라졸 화합물을 5 ㎖의 바이알에 넣고, 2.5 mM 용액중에서 생성된 약 1 ㎖의 DMSO에 용해시켰다.
웰 평판 제조: 각각의 5-아릴테트라졸 화합물에 5∼8 개의 평판을 사용하였다. 각각의 웰에 200 ㎖의 인산염-완충 염수 (50 mM), 20 ㎖의 크산틴 (수중의 0.5 ㎎/㎖), 10 ㎖의 2.5 mM 5-아릴테트라졸 화합물 용액 (전술한 바와 같이 하여 제조함) 및 20 ㎖의 크산틴 옥시다제 1/100×40 ㎖ PBS)을 첨가하였다. 크산틴 옥시다제를 얼음에 두고, 평판을 분광계상에서 작동시키기 직전에 첨가하였다. 대조용 웰은 DMSO만을 사용하여 생성하였다.
하기의 표는 크산틴-옥시다제 억제를 제공하는 예시의 5-아릴테트라졸 화합물의 농도를 나타낸다. 특정 이론에 한정시키고자 하는 것은 아니지만, 크산틴 옥시다제를 억제하는 화합물은 염증 질환, 재관류 질환 또는 고요산혈증의 치료 또는 예방에 유효하다.
용어 "NT"는 화합물을 표시한 농도에서 테스트하지 않았다는 것을 나타낸다.
상기 실시예는 예시의 5-아릴테트라졸 화합물인 화합물 FF-HK, HM-HT, HW-IL, IN, IP-IZ, JB-JI 및 JL-JR이 크산틴 옥시다제 활성을 억제하며, 따라서 염증 질환, 재관류 질환 또는 고요산혈증의 치료 또는 예방에 유효하다는 것을 입증한다. 또한, 본 출원인은 예시의 5-아릴테트라졸 화합물인 화합물 HL, HU, RV, IM, IO, JA, JJ 및 JK가 염증 질환, 재관류 질환 또는 고요산혈증의 치료 또는 예방에 유효한 것으로 판단한다.
5.14. 실시예 14: 독성 간 손상 모델
예시의 5-아릴테트라졸 화합물은 간 부전의 티오아세트아미드 모델에서의 간 보호 효능을 나타낸다. 하기의 표에는 마우스에서의 간보호 활성에 대한 각종 예시의 5-아릴테트라졸 화합물의 효능을 나타낸다. 각종 투여량의 5-아릴테트라졸 화합물의 단일 경구 투여 (3 ㎖/㎏ 또는 10 ㎖/㎏)후, 티오아세트아미드 (400 ㎎/㎏)의 복강내 주사로부터 생성된 혈청 AST의 증가된 레벨의 억제율을 예시한다. 결과는 억제율인 평균치 ±SEM (n=7-10)으로 나타내었다. 문헌 [Biochim. Biophys. Acta. 1536(1):21-30 (2001)]에 기재된 바와 같이 하여 실험을 실시하였다.
독성 간 손상 모델
화합물 혈청 AST 레벨의 억제율(%)
3 ㎎/㎏ 10 ㎎/㎏
IC 3±8 20±5
IG 25±4 46±8
IP 23±8 41±8
IS NT 33±5
JM 12±7 31±7
JN 11±7 31±7
JO 24±9 36±12
IX NT 31±1
따라서, 상기의 실시예는 예시의 5-아릴테트라졸 화합물인 화합물 IC, IG, IP, IS, JM-JO 및 IX가 혈청 AST 레벨을 억제하며, 따라서 기관 부전의 치료 또는 예방에 유효하다는 것을 입증한다.
5.15. 실시예 15: 콜라겐 유도된 관절염
예시의 5-아릴테트라졸 화합물은 마우스에서의 콜라겐 유도된 관절염의 모델에서의 보호 효능을 나타낸다. 결과는 시간 경과에 따른 발생율 및 경중도로서 나타냈다. 실험은 문헌 [Inflamm. Res. 50(11):561-569 (2001)]에 기재된 바와 같이 실시하였다. 결과에 의하면, 예시의 5-아릴테트라졸 화합물인 화합물 JO의 투여가 마우스에서의 콜라겐 유도된 관절염의 발생율을 감소시킨다는 것을 예시한다. 특히, 33 일 경과후, 무처치된 마우스 100%가 관절염이 발병한 반면, 화합물 JO를 투여한 마우스에게서는 콜라겐 유도된 관절염의 발생율이 크게 감소한 것으로 나타났다.
시간 (일) 25 37 29 31 33
발생율(%) 35 45 55 90 100
비이클화합물 JO 20 35 45 75 85
시간 (일) 25 27 29 31 33
평균 경중도 0 0 8 10 12
비이클화합물 JO 0 0 3 8 8
상기의 실시예는 예시의 5-아릴테트라졸 화합물인 화합물 JO가 콜라겐 유도된 관절염을 억제하며, 따라서 관절염의 치료 또는 예방에 유용하다는 것을 예시한다.
5.16. 실시예 16: 재관류 손상
예시의 5-아릴테트라졸 화합물은 기관 허혈 및 재관류의 다양한 모델에서의 보호 효능을 나타낸다. 예를 들면, 예시의 5-아릴테트라졸 화합물의 복강내 투여는 마우스에서의 장관 허혈 재관류 유도된 과투과 및 사망율의 진행을 지연시킨다. 결과는 장관 과투과에서의 감소율(%) 및 재관류 6 시간 및 2 일후 관찰된 사망률로서 나타낸다. 문헌 [Shock, 14(2): 134-141 (2000)]에 기재된 바와 같이 실험을 실시하였다. 장관 과투과에서는 투여량 의존성 효과가 컸으며, 양레벨에서의 최고 투여량에서 테스트한 바에 의하면 생존율이 개선된 것으로 나타났다.
투여량 3 ㎎/㎏ 10 ㎎/㎏ 30 ㎎/㎏ 30 ㎎/㎏
화합물 대조군 IG IG IG JO
장관 과투과율 100% 73% 69% 47% 39%
투여량 30 ㎎/㎏ 30 ㎎/㎏
화합물 대조군 IG JO
생존율(6 시간) 60 87 87
생존율(2 일) 0 20 13
상기 실시예는 예시의 5-아릴테트라졸 화합물인 화합물 IG 및 JO가 동물에서재관류 질환의 치료 또는 예방에 유용하다는 것을 예시한다.
본 발명은 작용면에서 등가인 임의의 구체예 및 본 발명의 몇몇의 실시태양의 예시로서 실시예에서 개시한 특정의 구체예로서 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니다. 사실상, 본 명세서에서 제시하고 설명한 것 이외에, 본 발명의 각종의 변형예는 당업자에게는 자명할 것이며, 이는 첨부한 청구의 범위에 포함시키고자 한다.
각종의 참조 문헌을 인용하였는데, 이들은 모두 본 명세서에서 참고로 인용한 것이다.

Claims (25)

  1. 화학식 Ia의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 수화물:
    화학식 Ia
    상기 화학식에서, R1은 CO2R4이고;
    각각의 R2는 독립적으로 -할로, -NO2, -CN, -OH, -N(R5)(R5), -OR5, -C(O)R5, -OC(O)R5, -C(O)NHC(O)R5, -(C1-C10)알킬, -(C2-C 10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C10)시클로알킬, -(C8-C14)비시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C3-C10)복소환, -페닐, -나프틸, -벤질, -CO2R5, -C(O)OCH(R5)(R5), -NHC(O)R5 , -NHC(O)NHR5, -C(O)NHR5, -OC(O)R5, -OC(O)OR5, -SR5, -S(O)R5 또는 -S(O)2R 5이고;
    R3는 -H, -할로, -NO2, -CN, -OH, -N(R5)(R5), -O(CH2 )mR5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5, -C(O)NH(CH2)m(R5), -OCF3, -벤질, -CO2CH(R5)(R5), -(C1-C10)알킬, -(C2 -C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C10)시클로알킬, -(C8-C14)비시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -나프틸, -(C3-C10)복소환, -CO2(CH2)m R5, -NHC(O)R5, -N(R5)C(O)R5, -NHC(O)NHR5, -OC(O)(CH2)mCHR5R5, -CO2(CH 2)mCHR5R5, -OC(O)OR5, -SR5, -S(O)R 5, -S(O)2R5, -S(O)2NHR5 또는 이고;
    R4는 -(C5)헤테로아릴, -(C6)헤테로아릴, 페닐, 나프틸 또는 벤질이며;
    각각의 R5는 독립적으로 -H, -CF3, -(C1-C10)알킬, -벤질, -아다만틸, -모르폴리닐, -피롤리딜, -피리딜옥시드, -피롤리디닐디온, -피페르디딜, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C10)시클로알킬, -(C8-C 14)비시클로알킬, -(C3-C10)복소환 또는 이며,
    각각의 R6는 독립적으로 -H, -할로, -NO2, -CN, -OH, -CO2H, -N((C1 -C10)알킬(C1-C10)알킬), -O(C1-C10)알킬, -C(O)(C1-C10 )알킬, -C(O)NH(CH2)m(C1-C10)알킬, -OCF3, -벤질, -CO2(CH2)mCH((C1-C10)알킬(C1-C 10)알킬), -C(O)H, -CO2(C1-C10)알킬, -(C1-C10 )알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C 10)시클로알킬, -(C8-C14)비시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C5)헤테로아릴, -(C6)헤테로아릴, -페닐, 나프틸, -(C3-C10)복소환, -CO2(CH2)m(C1-C10 )알킬, -CO2(CH2)mH, -NHC(O)(C1-C10)알킬, -NHC(O)NH(C1-C10)알킬, -OC(O)(C1-C10)알킬, -OC(O)O(C1 -C10)알킬, -SO2NHR5 또는 -SO2NH2이고;
    n은 0∼4의 정수이고;
    각각의 m은 독립적으로 0∼8의 정수이고;
    각각의 p는 독립적으로 0∼5의 정수이다.
  2. 유효량의 제1항의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 수화물 및 약학적 허용 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  3. 염증 질환의 치료를 요하는 동물에게 유효량의 하기 화학식 Ic의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법:
    화학식 Ic
    상기 화학식에서, R1은 -H, -CO2R4, -C(O)R5 또는 -C(O)N(R 5)(R5)이고;
    각각의 R2는 독립적으로 -할로, -NO2, -CN, -OH, -N(R5)(R5), -OR5, -C(O)R5, -C(O)NHC(O)(R5), -OC(O)R5, -(C1-C10)알킬, -(C2-C 10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C10)시클로알킬, -(C8-C14)비시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C3-C7)복소환, -(C5)헤테로아릴, -(C6)헤테로아릴, 페닐, -나프틸, -벤질, -C02R5 , -C(O)OCH(R5)(R5), -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -C(O)NHR5 , -OC(O)R5, -OC(O)OR5, -SR5, -S(O)R5 또는 -S(O)2R5이고;
    R3는 -H, -할로, -NO2, -CN, -OH, -N(R5)(R5), -O(CH2 )mR5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5, -C(O)NH(CH2)m(R5), -OCF3, -벤질, -CO2CH(R5)(R5), -(C1-C10)알킬, -(C2 -C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C10)시클로알킬, -(C8-C14)비시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C5)헤테로아릴, -(C6)헤테로아릴, -나프틸, -(C3-C10 )복소환, -CO2(CH2)mR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -OC(O)(CH2)mCHR5R5, -CO2(CH2)mCHR5R5, -OC(O)OR5, -SR5 , -S(O)R5, -S(O)2R5, -S(O)2NHR5 또는 이고;
    R4는 -CF3, -(C1-C10)알킬, -벤질, -아다만틸, -모르폴리닐, -피롤리딜, -피리딜옥시드, -피롤리디닐디온, -피페르디딜, -(C5)헤테로아릴, -(C6)헤테로아릴, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C10 )시클로알킬, -(C8-C14)비시클로알킬, -(C3-C10)복소환 또는 이고;
    각각의 R5는 독립적으로 H 또는 R4이고;
    각각의 R6는 독립적으로 -할로, -NO2, -CN, -OH, -CO2H, -N(C1-C 10)알킬(C1-C10)알킬, -O(C1-C10)알킬, -C(O)(C1-C10)알킬, -C(O)NH(CH2)m(C1-C10)알킬, -OCF3, -벤질, -CO2(CH2)mCH((C1-C10)알킬(C1-C 10)알킬), -C(O)H, -CO2(C1-C10)알킬, -(C1-C10 )알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C 10)시클로알킬, -(C8-C14)비시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C5)헤테로아릴, -(C6)헤테로아릴, -페닐, 나프틸, -(C3-C10)복소환, -CO2(CH2)m(C1-C10)알킬, -CO2(CH2)mH, -NHC(O)(C1-C10)알킬, -NHC(O)NH(C 1-C10)알킬, -OC(O)(C1-C10)알킬, -OC(O)O(C1-C10)알킬 또는 -SO2NH2이고;
    n은 0∼4의 정수이고;
    각각의 m은 독립적으로 0∼8의 정수이고;
    각각의 p는 독립적으로 0∼5의 정수이다.
  4. 제3항에 있어서, 염증 질환은 관절염, 건선, 치은염, 대장염, 포도막염, 당뇨병, 성인성 호흡 곤란 증후군, 자가면역 질환, 홍반성 루푸스, 회장염, 궤양성 대장염, 크론병, 천식, 치주염, 안염, 안내염, 신증, AIDS 관련 신경변성, 졸중, 신경외상, 알츠하이머 질환, 뇌척수염, 심근병증 또는 이식 거부 반응인 것인 방법.
  5. 재관류 질환의 치료를 요하는 동물에게 유효량의 하기 화학식 Ic의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법:
    화학식 Ic
    상기 화학식에서, R1은 -H, -CO2R4, -C(O)R5 또는 -C(O)N(R 5)(R5)이고;
    각각의 R2는 독립적으로 -할로, -NO2, -CN, -OH, -N(R5)(R5), -OR5, -C(O)R5, -OC(O)R5, -C(O)NHC(O)R5, -(C1-C10)알킬, -(C2-C 10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C10)시클로알킬, -(C8-C14)비시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C3-C7)복소환, -(C5)헤테로아릴, -(C6)헤테로아릴, 페닐, -나프틸, -벤질, -CO2R5, -C(O)OCH(R 5)(R5), -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -C(O)NHR5, -OC(O)R5, -OC(O)OR5 , -SR5, -S(O)R5 또는 -S(O)2R5이고;
    R3는 -H, -할로, -NO2, -CN, -OH, -N(R5)(R5), -O(CH2 )mR5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5, -C(O)NH(CH2)m(R5), -OCF3, -벤질, -CO2CH(R5)(R5), -(C1-C10)알킬, -(C2 -C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C10)시클로알킬, -(C8-C14)비시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C5)헤테로아릴, -(C6)헤테로아릴, -나프틸, -(C3-C10 )복소환, -CO2(CH2)mR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -OC(O)(CH2)mCHR5R5, -CO2(CH2)mCHR5R5, -OC(O)OR5, -SR5 , -S(O)R5, -S(O)2R5, -S(O)2NHR5 또는 이고;
    R4는 -CF3, -(C1-C10)알킬, -벤질, -아다만틸, -모르폴리닐, -피롤리딜, -피리딜옥시드, -피롤리디닐디온, -피페르디딜, -(C5)헤테로아릴, -(C6)헤테로아릴, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C10 )시클로알킬, -(C8-C14)비시클로알킬, -(C3-C10)복소환 또는 이고;
    각각의 R5는 독립적으로 H 또는 R4이고;
    각각의 R6는 독립적으로 -할로, -NO2, -CN, -OH, -CO2H, -N(C1-C 10)알킬(C1-C10)알킬, -O(C1-C10)알킬, -C(O)(C1-C10)알킬, -C(O)NH(CH2)m(C1-C10)알킬, -OCF3, -벤질, -CO2(CH2)mCH((C1-C10)알킬(C1-C 10)알킬), -C(O)H, -CO2(C1-C10)알킬, -(C1-C10 )알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C 10)시클로알킬, -(C8-C14)비시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C5)헤테로아릴, -(C6)헤테로아릴, -페닐, 나프틸, -(C3-C10)복소환, -CO2(CH2)m(C1-C10)알킬, -CO2(CH2)mH, -NHC(O)(C1-C10)알킬, -NHC(O)NH(C 1-C10)알킬, -OC(O)(C1-C10)알킬, -OC(O)O(C1-C10)알킬 또는 -SO2NH2이고;
    n은 0∼4의 정수이고;
    각각의 m은 독립적으로 0∼8의 정수이고;
    각각의 p는 독립적으로 0∼5의 정수이다.
  6. 제5항에 있어서, 재관류 질환은 출혈 쇼크, 패혈증, 패혈 쇼크, 심근 경색 또는 졸중인 것인 방법.
  7. 크산틴 옥시다제 활성의 억제를 요하는 동물에게 유효량의 하기 화학식 Ic의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는 억제 방법:
    화학식 Ic
    상기 화학식에서, R1은 -H, -CO2R4 -C(O)R5 또는 -C(O)N(R5 )(R5)이고;
    각각의 R2는 독립적으로 -할로, -NO2, -CN, -OH, -N(R5)(R5), -OR5, -C(O)R5, -OC(O)R5, -C(O)NHC(O)R5, -(C1-C10)알킬, -(C2-C 10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C10)시클로알킬, -(C8-C14)비시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C3-C7)복소환, -(C5)헤테로아릴, -(C6)헤테로아릴, 페닐, -나프틸, -벤질, -CO2R5, -C(O)OCH(R 5)(R5), -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -C(O)NHR5, -OC(O)R5, -OC(O)OR5 , -SR5, -S(O)R5 또는 -S(O)2R5이고;
    R3는 -H, -할로, -NO2, -CN, -OH, -N(R5)(R5), -O(CH2 )mR5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5, -C(O)NH(CH2)m(R5), -OCF3, -벤질, -CO2CH(R5)(R5), -(C1-C10)알킬, -(C2 -C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C10)시클로알킬, -(C8-C14)비시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C5)헤테로아릴, -(C6)헤테로아릴, -나프틸, -(C3-C10 )복소환, -CO2(CH2)mR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -OC(O)(CH2)mCHR5R5, -CO2(CH2)mCHR5R5, -OC(O)OR5, -SR5 , -S(O)R5, -S(O)2R5, -S(O)2NHR5 또는 이고;
    R4는 -CF3, -(C1-C10)알킬, -벤질, -아다만틸, -모르폴리닐, -피롤리딜, -피리딜옥시드, -피롤리디닐디온, -피페르디딜, -(C5)헤테로아릴, -(C6)헤테로아릴, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C10 )시클로알킬, -(C8-C14)비시클로알킬, -(C3-C10)복소환 또는 이고;
    각각의 R5는 독립적으로 H 또는 R4이고;
    각각의 R6는 독립적으로 -할로, -NO2, -CN, -OH, -CO2H, -N(C1-C 10)알킬(C1-C10)알킬, -O(C1-C10)알킬, -C(O)(C1-C10)알킬, -C(O)NH(CH2)m(C1-C10)알킬, -OCF3, -벤질, -CO2(CH2)mCH((C1-C10)알킬(C1-C 10)알킬), -C(O)H, -CO2(C1-C10)알킬, -(C1-C10 )알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C 10)시클로알킬, -(C8-C14)비시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C5)헤테로아릴, -(C6)헤테로아릴, -페닐, 나프틸, -(C3-C10)복소환, -CO2(CH2)m(C1-C10)알킬, -CO2(CH2)mH, -NHC(O)(C1-C10)알킬, -NHC(O)NH(C 1-C10)알킬, -OC(O)(C1-C10)알킬, -OC(O)O(C1-C10)알킬 또는 -SO2NH2이고;
    n은 0∼4의 정수이고;
    각각의 m은 독립적으로 0∼8의 정수이고;
    각각의 p는 독립적으로 0∼5의 정수이다.
  8. 고요산혈증의 치료를 요하는 동물에게 유효량의 하기 화학식 Ic의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법:
    화학식 Ic
    상기 화학식에서, R1은 -H, -CO2R4, -C(O)R5 또는 -C(O)N(R 5)(R5)이고;
    각각의 R2는 독립적으로 -할로, -NO2, -CN, -OH, -N(R5)(R5), -OR5, -C(O)R5, -OC(O)R5, -C(O)NHC(O)R5, -(C1-C10)알킬, -(C2-C 10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C10)시클로알킬, -(C8-C14)비시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C3-C7)복소환, -(C5)헤테로아릴, -(C6)헤테로아릴, 페닐, -나프틸, -벤질, -CO2R5, -C(O)OCH(R 5)(R5), -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -C(O)NHR5, -OC(O)R5, -OC(O)OR5 , -SR5, -S(O)R5 또는 -S(O)2R5이고;
    R3는 -H, -할로, -NO2, -CN, -OH, -N(R5)(R5), -O(CH2 )mR5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5, -C(O)NH(CH2)m(R5), -OCF3, -벤질, -CO2CH(R5)(R5), -(C1-C10)알킬, -(C2 -C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C10)시클로알킬, -(C8-C14)비시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C5)헤테로아릴, -(C6)헤테로아릴, -나프틸, -(C3-C10 )복소환, -CO2(CH2)mR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -OC(O)(CH2)mCHR5R5, -CO2(CH2)mCHR5R5, -OC(O)OR5, -SR5 , -S(O)R5, -S(O)2R5, -S(O)2NHR5 또는 이고;
    R4는 -CF3, -(C1-C10)알킬, -벤질, -아다만틸, -모르폴리닐, -피롤리딜, -피리딜옥시드, -피롤리디닐디온, -피페르디딜, -(C5)헤테로아릴, -(C6)헤테로아릴, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C10 )시클로알킬, -(C8-C14)비시클로알킬, -(C3-C10)복소환 또는 이고;
    각각의 R5는 독립적으로 H 또는 R4이고;
    각각의 R6는 독립적으로 -할로, -NO2, -CN, -OH, -CO2H, -N(C1-C 10)알킬(C1-C10)알킬, -O(C1-C10)알킬, -C(O)(C1-C10)알킬, -C(O)NH(CH2)m(C1-C10)알킬, -OCF3, -벤질, -CO2(CH2)mCH((C1-C10)알킬(C1-C 10)알킬), -C(O)H, -CO2(C1-C10)알킬, -(C1-C10 )알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C 10)시클로알킬, -(C8-C14)비시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C5)헤테로아릴, -(C6)헤테로아릴, -페닐, 나프틸, -(C3-C10)복소환, -CO2(CH2)m(C1-C10)알킬, -CO2(CH2)mH, -NHC(O)(C1-C10)알킬, -NHC(O)NH(C 1-C10)알킬, -OC(O)(C1-C10)알킬, -OC(O)O(C1-C10)알킬 또는 -SO2NH2이고;
    n은 0∼4의 정수이고;
    각각의 m은 독립적으로 0∼8의 정수이고;
    각각의 p는 독립적으로 0∼5의 정수이다.
  9. 제8항에 있어서, 고요산혈증은 통풍인 것인 방법.
  10. 종양 용해 증후군의 치료를 요하는 동물에게 유효량의 하기 화학식 Ic의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법:
    화학식 Ic
    상기 화학식에서, R1은 -H, -CO2R4, -C(O)R5 또는 -C(O)N(R 5)(R5)이고;
    각각의 R2는 독립적으로 -할로, -NO2, -CN, -OH, -N(R5)(R5), -OR5, -C(O)R5, -OC(O)R5, -C(O)NHC(O)R5, -(C1-C10)알킬, -(C2-C 10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C10)시클로알킬, -(C8-C14)비시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C3-C7)복소환, -(C5)헤테로아릴, -(C6)헤테로아릴, 페닐, -나프틸, -벤질, -CO2R5, -C(O)OCH(R 5)(R5), -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -C(O)NHR5, -OC(O)R5, -OC(O)OR5 , -SR5, -S(O)R5 또는 -S(O)2R5이고;
    R3는 -H, -할로, -NO2, -CN, -OH, -N(R5)(R5), -O(CH2 )mR5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5, -C(O)NH(CH2)m(R5), -OCF3, -벤질, -CO2CH(R5)(R5), -(C1-C10)알킬, -(C2 -C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C10)시클로알킬, -(C8-C14)비시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C5)헤테로아릴, -(C6)헤테로아릴, -나프틸, -(C3-C10 )복소환, -CO2(CH2)mR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -OC(O)(CH2)mCHR5R5, -CO2(CH2)mCHR5R5, -OC(O)OR5, -SR5 , -S(O)R5, -S(O)2R5, -S(O)2NHR5 또는 이고;
    R4는 -CF3, -(C1-C10)알킬, -벤질, -아다만틸, -모르폴리닐, -피롤리딜, -피리딜옥시드, -피롤리디닐디온, -피페르디딜, -(C5)헤테로아릴, -(C6)헤테로아릴, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C10 )시클로알킬, -(C8-C14)비시클로알킬, -(C3-C10)복소환 또는 이고;
    각각의 R5는 독립적으로 H 또는 R4이고;
    각각의 R6는 독립적으로 -할로, -NO2, -CN, -OH, -CO2H, -N(C1-C 10)알킬(C1-C10)알킬, -O(C1-C10)알킬, -C(O)(C1-C10)알킬, -C(O)NH(CH2)m(C1-C10)알킬, -OCF3, -벤질, -CO2(CH2)mCH((C1-C10)알킬(C1-C 10)알킬), -C(O)H, -CO2(C1-C10)알킬, -(C1-C10 )알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C 10)시클로알킬, -(C8-C14)비시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C5)헤테로아릴, -(C6)헤테로아릴, -페닐, 나프틸, -(C3-C10)복소환, -CO2(CH2)m(C1-C10)알킬, -CO2(CH2)mH, -NHC(O)(C1-C10)알킬, -NHC(O)NH(C 1-C10)알킬, -OC(O)(C1-C10)알킬, -OC(O)O(C1-C10)알킬 또는 -SO2NH2이고;
    n은 0∼4의 정수이고;
    각각의 m은 독립적으로 0∼8의 정수이고;
    각각의 p는 독립적으로 0∼5의 정수이다.
  11. 염증성 장 질환의 치료를 요하는 동물에게 유효량의 하기 화학식 Ic의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법:
    화학식 Ic
    상기 화학식에서,
    R1은 -H, -CO2R4, -C(O)R5 또는 -C(O)N(R5)(R5 )이고;
    각각의 R2는 독립적으로 -할로, -NO2, -CN, -OH, -N(R5)(R5), -OR5, -C(O)R5, -OC(O)R5, -C(O)NHC(O)R5, -(C1-C10)알킬, -(C2-C 10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C10)시클로알킬, -(C8-C14)비시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C3-C7)복소환, -(C5)헤테로아릴, -(C6)헤테로아릴, 페닐, -나프틸, -벤질, -CO2R5, -C(O)OCH(R 5)(R5), -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -C(O)NHR5, -OC(O)R5, -OC(O)OR5 , -SR5, -S(O)R5 또는 -S(O)2R5이고;
    R3는 -H, -할로, -NO2, -CN, -OH, -N(R5)(R5), -O(CH2 )mR5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5, -C(O)NH(CH2)m(R5), -OCF3, -벤질, -CO2CH(R5)(R5), -(C1-C10)알킬, -(C2 -C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C10)시클로알킬, -(C8-C14)비시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C5)헤테로아릴, -(C6)헤테로아릴, -나프틸, -(C3-C10 )복소환, -CO2(CH2)mR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -OC(O)(CH2)mCHR5R5, -CO2(CH2)mCHR5R5, -OC(O)OR5, -SR5 , -S(O)R5, -S(O)2R5, -S(O)2NHR5 또는 이고;
    R4는 -CF3, -(C1-C10)알킬, -벤질, -아다만틸, -모르폴리닐, -피롤리딜, -피리딜옥시드, -피롤리디닐디온, -피페르디딜, -(C5)헤테로아릴, -(C6)헤테로아릴, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C10 )시클로알킬, -(C8-C14)비시클로알킬, -(C3-C10)복소환 또는 이고;
    각각의 R5는 독립적으로 H 또는 R4이고;
    각각의 R6는 독립적으로 -할로, -NO2, -CN, -OH, -CO2H, -N(C1-C 10)알킬(C1-C10)알킬, -O(C1-C10)알킬, -C(O)(C1-C10)알킬, -C(O)NH(CH2)m(C1-C10)알킬, -OCF3, -벤질, -CO2(CH2)mCH((C1-C10)알킬(C1-C 10)알킬), -C(O)H, -CO2(C1-C10)알킬, -(C1-C10 )알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C 10)시클로알킬, -(C8-C14)비시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C5)헤테로아릴, -(C6)헤테로아릴, -페닐, 나프틸, -(C3-C10)복소환, -CO2(CH2)m(C1-C10)알킬, -CO2(CH2)mH, -NHC(O)(C1-C10)알킬, -NHC(O)NH(C 1-C10)알킬, -OC(O)(C1-C10)알킬, -OC(O)O(C1-C10)알킬 또는 -SO2NH2이고;
    n은 0∼4의 정수이고;
    각각의 m은 독립적으로 0∼8의 정수이고;
    각각의 p는 독립적으로 0∼5의 정수이다.
  12. 제11항에 있어서, 염증성 장 질환은 국한성 회장염, 대장염, 크론병 또는 낭염인 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 대장염은 아교성 또는 현미경성 대장염, 궤양성 대장염 또는 소장결장염인 것인 방법.
  14. 하기 화학식 Ib의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 수화물:
    화학식 Ib
    상기 화학식에서, R1은 -H, -CO2R4, -C(O)R5 또는 -C(O)N(R 5)(R5)이고;
    R2는 -(C1-C10)알킬 또는 -O(C1-C10)알킬이고;
    R4는 -(C5)헤테로아릴, -(C6)헤테로아릴, 페닐, 나프틸 또는 벤질이고;
    각각의 R5는 독립적으로 -H, -CF3, -(C1-C10)알킬, -벤질, -(C 2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C10)시클로알킬, -(C8-C 14)비시클로알킬 또는 -(C3-C10)복소환이다.
  15. 제13항에 있어서, R1은 -H인 것인 방법.
  16. 염증 질환의 치료를 요하는 동물에게 유효량의 제13항의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
  17. 제15항에 있어서, 염증 질환은 관절염, 건선, 치은염, 대장염, 포도막염, 당뇨병, 성인성 호흡 곤란 증후군, 자가면역 질환, 홍반성 루푸스, 회장염, 궤양성 대장염, 크론병, 천식, 치주염, 안염, 안내염, 신증, AIDS 관련 신경변성, 졸중, 신경외상, 알츠하이머 질환, 뇌척수염, 심근병증 또는 이식 거부 반응인 것인 방법.
  18. 재관류 질환의 치료를 요하는 동물에게 유효량의 제13항의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
  19. 제17항에 있어서, 재관류 질환은 출혈 쇼크, 패혈증, 패혈 쇼크, 심근 경색 또는 졸중인 것인 방법.
  20. 제13항에 있어서, 동물은 사람인 것인 방법.
  21. 크산틴 옥시다제 활성의 억제를 요하는 동물에게 유효량의 제13항의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는 억제 방법..
  22. 고요산혈증의 치료를 요하는 동물에게 유효량의 제13항의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
  23. 제22항에 있어서, 고요산혈증은 통풍인 것인 방법.
  24. 종양 용해 증후군의 치료를 요하는 동물에게 유효량의 제13항의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
  25. 염증성 장 질환의 치료를 요하는 동물에게 유효량의 제13항의 화합물, 이의 약학적 허용염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
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