KR20040048404A - 혈관형성 억제 활성을 가지며 응고억제 효과는 없는,헤파라나제 억제제로서 부분적으로 탈황산화된글리코스아미노글리칸의 유도체 - Google Patents
혈관형성 억제 활성을 가지며 응고억제 효과는 없는,헤파라나제 억제제로서 부분적으로 탈황산화된글리코스아미노글리칸의 유도체 Download PDFInfo
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Abstract
부분적으로 탈황산화된 글리코스아미노글리칸 유도체, 특히 헤파린, 및 보다 특히 U, R 및 R1이 명세서에 나타낸 의미를 갖는 화학식 I의 화합물을 개시한다. 상기 글리코스아미노글리칸 유도체는 혈관형성 억제 및 헤파라나제-억제 활성을 가지며 응고억제 활성은 없다.
Description
이스라엘의 하다사-히브루(Hadassah-Hebrew) 대학 병원의 종양 생물 연구 단체에서 수행된 연구들(Isr. Med. Assoc. J. 2000, 2, 37-45; J. Med. Chem. 2000, 43, 2591-600; Invasion Matastasis 1994-95, 14, 290-302; Exp. Cell Res. 1992, 201, 208-15)은 종양의 혈관형성 및 전이에서 헤파린-결합 성장 인자, 헤파란 설페이트 및 헤파란 설페이트-분해 효소(헤파라나제)의 연루에 초점을 둔다. 상기 연구들은 효능 있는 헤파라나제 억제 활성을 갖는 헤파린/헤파란 설페이트 유사물질및 헤파린 유도체의 선별과 동정에 적용되었다(Nature Med. 1999, 5, 735-6; Science, 1999, 285, 33-4).
종양 세포는 세포 표면상에서, 그리고 세포 외 기질에서 헤파란 설페이트 프로테오글리칸의 폴리사카라이드 쇄를 분해하는 헤파라나제 효소인 엔도-β-D-글루쿠로니다제를 방출한다.
헤파라나제의 종양 혈관형성에 대한 연루는 ECM(세포 외 기질) 내에서 저장소로부터 bFGF(FGF-2) 및 다른 성장 인자를 방출하는 능력과 상관이 있었다. 이들 성장 인자는 정상 및 병리 상황 하에서 혈관신생을 유도하는 기전을 제공한다.
헤파라나제는 따라서 종양 진행의 중요한 단계들인, 종양 세포의 침습 및 전이뿐만 아니라 종양 혈관형성을 촉진시킬 수 있다.
헤파라나제 효소의 특정한 억제제들은 헤파란 설페이트에 의해 저장된 성장 인자의 방출 및 활성화뿐만 아니라 ECM의 파괴를 방지하며, 항암 약물의 개발에 매우 유망한 접근법으로서 간주된다.
따라서, 혈관형성 억제 약물에 대한 가능한 치료학적 접근법들 중 하나가 효능 있고 선택적인 헤파라나제 억제제의 개발이다.
혈관형성에 관한 논의에 대해서, 본 출원인 이름의 WO 01/55221을 참조할 수 있다.
헤파라나제의 또 다른 중요한 연루는 염증과 자가면역 모두이다. 실제로, 헤파라나제 활성은 또한 면역계의 활성화된 세포가 순환을 떠나 염증 및 자가면역 반응을 모두 이끌어내는 능력과 상관이 있다. 혈소판, 과립구, T 및 B 림프구,대식세포 및 비만 세포와 내피 하 ECM과의 상호작용은 헤파라나제 활성에 의한 헤파란 설페이트의 분해와 관련이 있다. 상기 효소는 다양한 활성화 신호에 반응하여 세포 내 구획들(즉, 리소솜, 특정 과립)로부터 방출되며, 이는 염증 부위 및 자가면역 병변에서의 그의 조절된 병발 및 존재를 암시한다. 실험 동물을 헤파라나제 억제제(즉 저 분자량 헤파린(LMWH)의 비-응고억제 종들)로 처리하여 실험 동물들에서 실험적인 자가면역 뇌척수염(EAE), 보조 관절염 및 이식편 거부의 발생이 현저하게 감소되었으며, 이는 헤파라나제 억제제를 자가면역 및 염증 질환의 억제에 적용할 수 있음을 가리킨다.
헤파린
헤파린은 응고억제 활성을 가지며 간(헤파린이 최초로 단리되었음), 근육, 폐, 흉선 및 비장에 존재하는 결합 조직 비만 세포에 의해 분비되는, 다양한 길이 및 다양한 황산화 정도를 갖는 천연 폴리사카라이드의 이종 혼합물이다.
규칙적인 서열 이외에, 항트롬빈 활성에 대한 유효 부위에 상응하는 서열이 헤파린에서 동정되었다.
헤파린 및 그의 유도체의 항종양 및 전이 억제 활성은 헤파라나제를 억제하고, 성장 인자를 차단하며 혈관형성을 조절하는 그의 능력에 기인한다.
헤파란 설페이트(HS)
헤파란 설페이트(HS)는 편재하는 단백질 리간드이다. 상기 단백질은 간단한 고정화 또는 단백질 분해적 분해 작용에 대한 보호에서부터 생물 활성, 예를 들어 혈관형성에 대한 특이적인 조절에 이르는 다양한 작용과 관련하여 HS 쇄에 결합한다.
헤파린 및 헤파란 설페이트(HS) 모두에서 탄수화물 골격은 교번하는 D-글루코스아민(GlcN)과 헥스유론산(GlcA 또는 IdoA)으로 이루어진다.
헤파린에서, GlcN 잔기들은 주로 N-황산화된 반면, HS에서는 N-황산화되고 N-아세틸화되며, 이때 소량의 비 치환된 NH2그룹을 갖는다.
HS는 또한 평균적으로 헤파린보다 적게 O-황산화된다.
혈관형성 질환, 예를 들어 종양, 특히 전이의 치료에서 헤파린의 사용은 상기 헤파린의 응고 억제 활성으로 인해 실질적으로 제한된다.
헤파린에 대해서 그의 항종양 성질은 보존하면서 동시에 응고억제 능력은 감소시키기 위해 화학적 변경들이 수행되어 왔다.
항트롬빈 부위에서 글루쿠론산 단위의 개환은 항트롬빈에 대한 헤파린의 친화성을 감소시키며; 이러한 식으로 헤파린을 여전히 혈관형성 억제 성질은 유지시키면서 응고억제 효과를 감소시켜 사용할 수 있다.
헤파라나제
헤파라나제는 헤파란 설페이트(HS) 및 헤파린 쇄들의 내부 글리코시드 결합을 가수분해하는 엔도글리코시다제(엔도-β-D-글루쿠로니다제)의 계열에 속하는 효소이다.
이들 엔도글리코시다제는 종양 세포의 증식, 종양의 전이 및 혈관신생과 관련이 있다. 상기 효소는 혈관형성 억제 활성에 대한 생물학적 표적이다. 과학 문헌에 다수의 구조/활성 상관성 연구들이 존재한다(예를 들어 문헌[Lapierre F. et al., Glycobiology, vol. 6, (3), 355-366, 1996]을 참조하시오). 많은 태양들이 여전히 명백히 설명되어야 하지만, 새롭고 보다 선택적인 유도체들을 수득하기 위한 길잡이로서 작용할 수 있는 구조 유형들에 대한 고찰을 발생시킨 특정한 시험들을 사용하는, 헤파린 및 그의 유도체에 의한 헤파라나제의 억제에 관한 연구들이 보고되었다.
상기 언급된 라피에르(Lapierre) 등의 연구에서, 헤파린 유도체는 2-O 탈황산화 또는 "글리콜 분할"(페리오데이트에 의한 산화 및 후속적인 붕수소화 나트륨에 의한 환원)에 의해 수득됨이 개시되었다. 여기에서 각각 "2-O-탈황산화된 헤파린" 및 "RO-헤파린"으로서 정의된 이들 유도체는 코르티코스테로이드의 존재 하에서 CAM 시험에 의해 평가된 헤파린의 혈관형성 억제 활성을 부분적으로 유지하였다(상기 문헌 p. 360).
헤파린보다 헤파란 설페이트에 더 가까운 유사물인 N-아실 헤파린 유도체가 N-설페이트 유도체보다 헤파라나제를 단지 약간 덜 억제하는 것으로 보고되었다(Irimira T., Biochemistry 1986, 25, 5322-5328; Ishai-Michaeli R., et al, Biochemistry 1992, 31, 2080-2088).
헤파린 및 FGF
FGF는 세포 성장 및 분화와 같은 다수의 생리학적 과정들뿐만 아니라 종양 혈관형성과 같은 병리 과정에 관여하는 기능들을 조절한다.
FGF는 10 개 이상의 폴리펩티드 계열의 성장 인자로, 이 중에서 산(FGF-1) 및 염기성 FGF(FGF-2)가 가장 많이 연구된 것들이며, 이들은 FGF 수용체(FGFR)에 결합하여 이를 활성화시키기 위해 폴리사카라이드 보조인자인 헤파린 또는 HS를 요구한다.
헤파린 및 HS가 FGF를 활성화시키는 정확한 기전은 알려지지 않았으나, 헤파린/FGF/FGFR은 "3 분자" 또는 "3 원" 복합체를 형성함은 알려져 있다.
추정되는 하나의 기전은 헤파린 및 HS가 소위 FGF의 샌드위치 2 량체화를 유도하며, 따라서 2 량체화된 상기는 FGFR과 안정한 복합체를 형성한다.
헤파린 유도체의 전이 억제 활성
전이 세포를 발생시키는 1 차 종양의 능력은 추정 상 항암 요법이 직면하고 있는 주요 문제이다.
헤파라나제를 억제하는 상당한 능력을 갖는 헤파린 유도체들은 1 차 종양 및 전이 모두에서 혈관형성을 균등하게 억제시킬 수 있는 것처럼 보인다.
또한, 헤파라나제의 억제는 1 차 종양에서 다른 기관으로의 종양 세포의 이동 능력을 감소시킨다.
동물 모델에서 전이 억제 활성은 헤파린 및 헤파린 유도체(Bitan M. et al.Isr. J. Med. Sci. 1995, 31, 106-108)뿐만 아니라 다른 황산화된 폴리사카라이드(Miao, H.Q. et al, Int. J. Cancer 1999, 83, 424-431, 및 이에 인용된 참고문헌들)의 헤파라나제-억제 능력과 상관이 있는 것으로 밝혀졌다. 전이 억제 활성의 분자량 의존성은 또한 매우 낮은 MW의 헤파린(Sciumbata, T., et al, Invasion Metastasis 1996, 16, 132-143) 및 올리고사카라이드 폴리설페이트(Parish, C.R., et al, Cancer Res. 1999, 59, 3433-3441)가 상당한 전이 억제 활성을 보유함을 가리킨다. 일반적으로 N-설페이트 그룹의 제거(N-탈황산화)는 헤파린의 전이 억제 능력을 감소시키지만, 이러한 활성은 유리 NH2그룹을 생성시키는 N-아실화(N-아세틸화, N-헥사노일화, Bitan M., 1995) 및 N-숙시닐화(Sciumbata, T., 1996) 시 부분적으로 복원된다. 헤파린의 전이 억제 활성은 그의 O-황산화 정도와 역의 상관 관계에 있는 것으로 밝혀졌다(Bitan M., 1995). 그러나, 이두론산 잔기의 선택적인 2-O-탈황산화는 헤파린의 전이 억제 활성의 큰 감소를 수반하지 않았다(Lapierre, F., Glycobiology 1996, 6, 355-366).
일반적으로, 헤파라나제-억제 및 헤파린과 다른 황산화된 폴리사카라이드의 전이 억제 활성은 모두 분자량 및 황산화 정도의 감소에 따라 감소한다(Bitan M., 1995; Parish, C.R. 1999). 그러나, 이들 활성은 또한 폴리사카라이드의 탄수화물 주쇄에 따라 변한다(잔기의 유형 및 글리코사이드 결합의 위치)(Parish, C.R., 1999). 헤파라나제의 유효 부위의 3 차원 구조가 아직 알려지지 않고 있기 때문에, 폴리사카라이드 주쇄와 황산화 패턴이 효소를 가장 유효하게 억제한다는 것을예견하기는 어렵다.
현재의 지식을 근거로, 혈관형성-억제 작용에 유리한 헤파린 유사 분자의 구조 요건을 하기를 차단하고자 하는 표적을 근거로 2 개의 범주로 나눌 수 있다:
a) 헤파라나제의 억제: 상기 효소는 N-아실-글루코스아민-글루쿠론산(또는 N-황산화된 글루코스아민 잔기)을 함유하는 8 개 이상의 모노사카라이드 단위의 헤파린 및 HS 서열을 인식하고 절단하지만(예를 들어 D. Sandback-Pikas et al. J. Biol. Chem., 273, 18777-18780(1998) 및 이에 인용된 참고문헌들을 참조하시오), 그의 억제는 테트라데카사카라이드보다 긴 헤파린 단편들(Bitan M., 1995) 또는 광범위하게 황산화된, 보다 짧은 올리고사카라이드, 예를 들어 말토헥사오즈 설페이트(MHS) 및 포스포만노펜타오즈 설페이트(PI-88)(Parish, C.R., 1999)에 의해 효율적으로 성취될 수 있다. 그러나, 긴 헤파린 단편 및 중 황산화된 올리고사카라이드 모두, 잠재적인 전이억제 약물들이 피해야 하는 성질인 응고 억제성이다;
b) 혈관형성 성장 인자(섬유아세포 유형: FGF-1 및 FGF-2; 혈관 내피 유형: VEGF; 혈관 침투형 유형: VPF)의 억제: 이를 위해서 헤파린 유사 화합물들은 바람직하게는 2-황산화된 이두론산 및 N,6-황산화된 글루코스아민을 함유하는 5 개 이상의 모노사카라이드 단위 길이의 서열을 갖는다(예를 들어 문헌[M. Maccarana et al. J. Biol. Chem., 268, 23989-23905(1993)]을 참조하시오).
트롬보스폰딘 수용체 또는 보다 긴 펩티드(약 50 아미노산)에 결합함으로써 작용하는 혈관형성 억제 활성을 갖는 작은 펩티드들(5 내지 13 아미노산)이 문헌에 개시되어 있다(워싱톤 대학의 미국 특허 제 5,399,667 호).
IC50=7 nM인 내피 증식을 억제할 수 있는 변경된 혈소판 인자가 공지되어 있다(EP 0 589 719, Lilly).
혈관형성 억제 활성을 갖는 올리고사카라이드 단편들이 또한 상세히 개시되어 있으며: 실제로 탄수화물 서열을 변화시킴으로써 상호작용 선택성을 증가시킬 수 있음이 밝혀졌다.
또한, 헤파린을 자체가 혈관형성 억제성인 물질들, 예를 들어 일부 스테로이드에 대한 비히클로서 사용하여 혈관 내피 세포에 대한 헤파린 친화성을 조사할 수 있다; 예를 들어 텍사스 대학 및 국립 암 연구 테크놀로지의 WO 93/18793(여기에서 헤파린이 코르티솔에 결합된 산-불안정한 링커, 예를 들어 아디프산 히드라진과 함께 청구되어 있다)을 참조하시오. 상기 공액 분자의 혈관형성 억제 효과는 동시에 투여되는 경우에조차도 비 공액 분자들의 효과보다 더 크다.
문헌[Biochim. Biophys. Acta(1996), 1310, 86-96]에, 2 개의 비 공액 분자보다 큰 혈관형성 억제 활성을 제공하는 C-20 위치에 히드라존 그룹을 갖는 스테로이드(예를 들어 코르티솔)에 결합된 헤파린이 개시되어 있다.
다이이치(Daiichi Sc.)의 EP 0 246 654에는 II 단계 연구에 따른 혈관형성 억제 활성을 갖는 황산화된 폴리사카라이드가 개시되어 있다. 파마시아 앤드 업존(Harvard Coll.)의 EP 0 394 971에는 FGF-1에 의해 자극된 혈관형성 및 내피 세포의 성장을 억제할 수 있는, 황산화가 낮은 헥사사카라이드-헤파린 단편이 개시되어 있다. 알파 와서만(Alfa Wasserman)의 EP 0 618 234에는 친핵성 그룹이 있는헤파린 또는 헤파란 구조를 갖는 반합성 글리코스아미노글리칸의 제조 방법이 개시되어 있다. 글리코메드(Glycomed)의 WO 95/05182에는 응고억제, 혈관형성 억제 및 염증 억제 활성을 갖는 다양한 황산화된 올리고사카라이드가 개시되어 있다. 글리코메드의 US 5,808,021에는 이두론산의 2 번 위치(I, 2-O) 및 글루코스아민 단위의 3 번 위치(A, 3-O)에서의 탈황산화 퍼센트가 원래 퍼센트의 약 99 내지 약 75% 범위인, 실질적으로 탈중합되지 않은 2-O, 3-O 탈황산화된 헤파린의 제조 방법이 개시되어 있다. 상기 방법은 칼슘 또는 구리에 의해 예시되는 2 가 금속의 양이온의 존재 하에서 수행되는 탈황산화에 이은, 수득된 생성물의 동결건조를 고려한다. 탈황산화된 헤파린은 혈관형성 억제 활성을 갖는다. EP 0 251 134(Yeda Res & Dev Co Ltd et al)에는 동종이식 거부의 방지 및 자가면역 질환의 치료를 위한 응고 이하 용량의 헤파린 또는 그의 유도체의 용도가 개시되어 있다. 헤파린 활성은 헤파라나제의 억제에 의해 제공된다. WO 88/05301(Univ. Australian Nat.)에는 헤파라나제 억제제인 황산화된 폴리사카라이드를 함유하는 전이 억제 및/또는 염증 억제 조성물이 개시되어 있다. 헤파린, 푸코이단, 펜토산 설페이트, 덱스트란 설페이트가 제시되어 있다. WO 92/01003(Univ. Texas System)에는 헤파라나제 억제제로서, 응고억제 활성이 없는 헤파린 유도체의 용도가 개시되어 있다. 이들 유도체는 MW 1000 내지 15000의 설프아미노 또는 O-설페이트 그룹을 가지며 각각의 말단 단량체 단위는 말단 O 원자가 차단 그룹에 결합된 단량체성 반복 단위이다. WO 94/14851 및 WO 96/06867(Glycomed)은 비-응고 억제성 헤파라나제 억제제로서 유용한 2-O, 3-O-탈황산화된 점막 헤파린 또는 그의 유도체가 제시되어 있으며, 이들은 2-O 위치에서 96.7% 이상 탈황산화되고 3-O 위치에서 75% 이상 탈황산화된다. WO 95/09637 및 WO 96/09828(Glycomed)에는 헤파린 유사 성질을 갖는 고도로 황산화된 말토올리고사카라이드 화합물들이 개시되어 있다. WO 95/30424(Glycomed)에는 헤파라나제 억제 활성을 갖는 6-O-탈황산화된 헤파린 또는 그의 단편이 제시되어 있다. WO 96/33726(Univ. Australian Nat.)에는 헤파라나제 억제 활성을 갖는 헤파란 유사물질로서의 황산화된 올리고사카라이드가 개시되어 있다. WO 01/35967(Knoll AG)에는 헤파라나제 억제제, 이중에서도 부분적으로 환원된 COOH 그룹을 갖거나 또는 적어도 부분적으로 N-탈황산화되고 N-아세틸화되거나 또는 적어도 부분적으로 N,O-탈황산화되고 N-재황산화되거나 또는 O-아세틸화된 헤파린을 투여함으로써 심장 기능부전 및 관련 증상을 치료하는 방법이 제시되어 있다.
본 발명의 목적은 헤파라나제 억제 및/또는 FGF 성장 인자 억제 기전을 기본으로 혈관형성 억제 활성을 생성시키는데 최적인 글리코스아미노글리칸 구조를 찾는 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 헤파린 유도체의 전형적인 부작용이 필수적으로 없는 혈관형성 억제 활성, 예를 들어 응고억제 활성을 갖는 약물을 제공하는 것이다.
본 출원인 이름의 WO 01/55221에는 탈황산화 정도가 전체 유론산 단위의 60% 이하인 글리코스아미노글리칸, 특히 탈황산화된 헤파린이 개시되어 있다. 혈관형성 억제 활성을 갖고 응고억제 활성은 없는 상기 유도체가 제시되어 있다. 상기 화합물은 FGF의 억제를 근거로 혈관형성 억제 활성을 발휘한다. 헤파라나제 억제에 대한 활성은 예견되지 않았다.
매우 일반적으로, WO 01/55221은 또한 상이한 정도의 N-탈황산화 및 임의적인 후속의 전체 또는 부분 아세틸화를 갖는 글리코스아민 잔기를 함유하는 변경된 헤파린을 제시한다. 상기 참고문헌의 일반적인 교시는 N-탈황산화 및 임의적인 후속의 전체 또는 부분 아세틸화 단계를 명확히 개시하지 않는다.
발명의 요약
본 발명에 이르러, 전체 유론산 단위의 60% 이하의 탈황산화 정도까지 이두론산 단위에 대해 조절된 2-O-탈황산 처리에, 상이한 정도의 N-탈황산화 및 임의적인 후속의 전체 또는 부분 N-아실화(바람직하게는 N-아세틸화)를 갖는 글루코스아민 잔기를 함유하는 헤파린 유사 글리코스아미노글리칸, 헤파린 또는 변경된 헤파린과 같은 글리코스아미노글리칸을 가하면 성장-인자-매개된 혈관형성 성질이 유지됨을 발견하였다.
놀랍게도, 상기 언급된 WO 01/55221에 개시된 2-O-탈황산화된 헤파린이 또한 헤파라나제의 억제제이다. 이러한 성질은 황산화되지 않은 유론산 잔기의 글리콜 분할 시 더욱 향상되는 것으로 밝혀졌다. 응고억제 활성의 극적인 손실을 유도하는 화학적 변경인 글리콜-분할(Casu B., et al, Arzneim, Forsch.(Drug Res.) 1986, 36, 637-642)이 또한 50% N-탈황산화에 이어서 생성된 유리 아미노 그룹 및 2-O-탈황산화된 화합물의 N-아세틸화를 통해 수득된 부분 N-아세틸화된 헤파린의 헤파라나제-억제 성질을 극적으로 향상시킴을 발견하였다.
본 발명에 개시된 조건 하에서 수행된 탈황산화는 또한 2,3 번 위치에 옥시란 고리를 갖는 이두론산 단위의 형성을 발생시킨다. 본 발명에 개시된 조건 하에서 상기 옥시란 고리의 개환은 L-이두론산 또는 L-갈락투론산 단위를 생성시킨다.
본 발명의 목적은 헤파라나제 및/또는 FGF 성장 인자 억제 활성을 갖는 약물의 제조를 위한 상기 글리코스아미노글리칸 유도체의 용도이다.
본 발명에 따라, 상기 글리코스아미노글리칸 유도체는 바람직하게는 헤파린 유사 글리코스아미노글리칸이다. 더욱 본 발명에 따라, 상기 글리코스아미노글리칸 유도체는 상이한 정도의 N-탈황산화 및 임의적인 후속의 전체 또는 부분 N-아세틸화를 갖는 글리코스아민 잔기를 함유하는 변경된 헤파린이다.
하나의 특정한 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
U 고리는 하기의 의미를 가질 수 있고:
X 및 X'는 동일하거나 상이하게, 알데히드 그룹 또는 -CH2-D 그룹이고, 이때 D는 하이드록실 또는 아미노산, 펩티드, 또는 탄수화물 또는 올리고사카라이드의 잔기이며;
R 및 R1은 동일하거나 상이하게, SO3, 임의로 적어도 추가의 카복시 그룹을 갖는 C1-C8아실 잔기이고; 아세틸, 헥사노일, 숙시닐, 피발로일이 바람직한 아실 잔기이며;
n 및 m은 동일하거나 상이하게, 1 내지 40으로 다양할 수 있으며; n+m의 합은 6 내지 40의 범위이고; m:n 비는 10:2 내지 1:1의 범위이며;
기호는 표시된 m 및 n 단위들이 폴리사카라이드 쇄를 따라 통계학적으로 분포되고 반드시 차례대로 있지는 않음을 가리킨다.
임의로 적어도 추가의 카복시 그룹을 갖는 C1-C8아실 잔기는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일, 및 모든 가능한 이성체들, 옥살릴, 말로닐, 숙시닐, 피발로일, 글루타로일이며; 아세틸, 헥사노일, 피발로일이 바람직한 아실 잔기이다.
R 또는 R1이 N-아실 그룹인 경우, 이들은 우선적으로 R + R1합의 40 내지 60%의 범위이다. 바람직하게는, m은 n 이상이다. 바람직하게는 n은 m+n 합의 40 내지 60%의 범위이다.
R 및 R1이 C1또는 C3-C8아실 잔기인 상기 화학식 I의 화합물은 신규의 것이다.
본 발명의 주제인 화합물은 흥미로운 혈관형성 억제 성질을 갖는 높은 헤파라나제 억제력을 특징으로 하며, 따라서 상기 헤파라나제의 억제로부터 이익을 얻는 병리상태, 비정상적인 혈관형성을 기본으로 하는 병리상태의 치료 및 특히 전이의 치료를 위한 약물의 제조를 위한 유효 성분으로서 유용하다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 FGF를 억제한다.
유리하게는, 본 발명에 따른 화합물은 존재하는 경우 응고 억제 성질을 감소시키며, 따라서 헤파린의 전형적인 부작용을 제거하거나 감소시킨다. 추가의 이점은 본 발명에 따른 화합물을 장치 분석 기법, 예를 들어 NMR 분광학에 의해 특성화시킬 수 있으며, 따라서 산업적인 관점에서 절대적으로 바람직한 공정 제어를 허용한다는 사실로부터 나온다.
또한, 변경된 헤파린의 경우 분자량(MW)은 혈관형성 억제제의 제조 시에 매우 중요한 기능을 한다. 실제로, 분자량(MW)이 펜타사카라이드 단위에 상응하는 값까지 감소하는 것이 혈관형성 억제 활성을 상실시키지 않음은 널리 공지되어 있다. 다른 한편으로, 특정 길이 이상의 헤파린 쇄는 FGF의 활성을 억제시키기보다는 촉진시키는 반면, 보다 짧은 쇄보다 훨씬 양호한 헤파라나제의 억제제임이 확립되었다. 그러나, 헤파라나제의 억제에 최적인 쇄 길이는 억제제의 구조(탄수화물 주쇄, 위치의존 결합, 황산화 패턴)에 따라 변하며 임의의 새로운 유형의 잠재적인 억제제에 대해 확립되어야 한다.
본 발명은 부분적으로 탈황산화된 글리코스아미노글리칸 유도체, 특히 헤파린, 이의 제조 방법, 병리 상태, 예를 들어 전이 형태를 포함한 종양 및 헤파라나제의 억제로부터 이익을 얻는 임의의 치료 징후에 유용한 약물의 제조를 위한 유효 성분으로서의 용도, 및 이를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
상이한 정도의 N-탈황산화 및 임의적인 후속의 전체 또는 부분 아세틸화를 갖는 글리코스아민 잔기를 함유하는 본 발명에 따른 화합물을 본 원에 구체적으로 개시하며 신규의 화합물로서 청구한다.
탈황산화 정도가 의미하는 것은 출발 헤파린 중에 원래 존재하는 전체 유론산에 대한 황산화되지 않은 이두론산의 퍼센트이다. 탈황산 퍼센트에 대한 하나의 바람직한 초기 범위는 약 40 내지 약 60%이다.
화학식 I의 화합물들 중에서, 첫 번째 바람직한 화합물은 분자량(MW) 11200, 다분산 지수 D 1.3, 탈황산화 정도 1.99(SO3 -:COO-몰비로서 나타냄)를 가지며 전체 유론산에 대해 변경된 유론산의 퍼센트가 약 50%인 부분적으로 2-O-탈황산화된 헤파린이다. 상기 화합물(이후부터 또한 ST1514라 칭함)은 특히 m:n=1:1이고, m 및 n 표시된 단위가 규칙적인 교번 방식으로 폴리사카라이드 쇄를 따라 분포되는 화학식 I에 포함된다.
두 번째 바람직한 화합물은 분자량(MW) 3050, 다분산 지수 D 2.2, 탈황산화 정도 1.99(SO3 -:COO-몰비로서 나타냄)를 가지며 전체 유론산에 대해 변경된 유론산의 퍼센트가 약 50%인 부분적으로 2-O-탈황산화된 LMW 헤파린이다. 상기 화합물(이후부터 또한 ST2010이라 칭함)은 특히 m:n=1:1이고, m 및 n 표시된 단위가 규칙적인 교번 방식으로 폴리사카라이드 쇄를 따라 분포되는 화학식 I에 포함된다. 상기 화합물을 ST1514를 아질산 탈중합에 이어서 알데히드 그룹의 환원에 의해 수득하며, 따라서 상기 화합물의 대부분의 환원 단부 잔기들은 무수만노오스 잔기들이다:
세 번째 바람직한 화합물은 Mn=5800, Mw=7520의 분자량, 다분산 지수 1.294를 가지며 전체 유론산에 대해 변경된 유론산의 퍼센트가 약 50%인 부분적으로 2-O-탈황산화된 LMW 헤파린이다. 상기 화합물(이후부터 또한 ST2184라 칭함)은 특히 m:n=1:1이고, m 및 n 표시된 단위가 규칙적인 교번 방식으로 폴리사카라이드 쇄를 따라 분포되는 화학식 I에 포함된다. 상기 화합물을 ST1514를 아질산 탈중합에 이어서 알데히드 그룹의 환원에 의해 수득하며, 따라서 상기 화합물의 대부분의 환원 단부 잔기들은 무수만노오스 잔기들이다.
네 번째 바람직한 화합물은 분자량(MW) 11200, 다분산 지수 1.3, 탈황산화 정도 1.6(SO3 -:COO-몰비로서 나타냄)을 가지며 전체 유론산에 대해 변경된 유론산의 퍼센트가 약 30%인 부분적으로 N-탈황산화되고 N-재아세틸화된 헤파린이다. 상기 화합물(이후부터 또한 ST1518이라 칭함)은 특히 R 및 R1합의 50%가 N-아세틸인 화학식 I에 포함된다.
다섯 번째 바람직한 화합물은 Mn=4780, Mw=10000의 분자량, 다분산 지수 2.092를 가지며 전체 유론산에 대해 변경된 유론산의 퍼센트가 약 30%인 부분적으로 N-탈황산화되고 N-재아세틸화된 LMW 헤파린이다. 상기 화합물(이후부터 또한 ST2168이라 칭함)은 특히 R 및 R1합의 50%가 N-아세틸인 화학식 I에 포함된다.
여섯 번째 바람직한 화합물은 Mn=10890, Mw=22370의 분자량, 다분산 지수 2.054를 갖는 부분적으로 N-탈황산화되고 N-재아세틸화된 헤파린이다. 상기 화합물(이후부터 또한 ST2037이라 칭함)은 특히 R 및 R1합의 27%가 N-아세틸인 화학식 I에 포함된다.
일곱 번째 바람직한 화합물은 Mn=10210, Mw=21270의 분자량, 다분산 지수 2.083을 갖는 부분적으로 N-탈황산화되고 N-재아세틸화된 헤파린이다. 상기 화합물(이후부터 또한 ST2038이라 칭함)은 특히 R 및 R1합의 39%가 N-아세틸인 화학식I에 포함된다.
여덟 번째 바람직한 화합물은 Mn=11070, Mw=22000의 분자량, 다분산 지수 1.987을 갖는 부분적으로 N-탈황산화되고 N-재아세틸화된 헤파린이다. 상기 화합물(이후부터 또한 ST2041이라 칭함)은 특히 R 및 R1합의 64%가 N-아세틸인 화학식 I에 포함된다.
아홉 번째 바람직한 화합물은 전체 유론산에 대해 변경된 유론산의 퍼센트가 약 30%인 부분적으로 N-탈황산화되고 N-재아세틸화된 헤파린이다. 상기 화합물(이후부터 또한 ST2185라 칭함)은 특히 R 및 R1합의 27%가 N-아세틸인 화학식 I에 포함된다.
열 번째 바람직한 화합물은 전체 유론산에 대해 변경된 유론산의 퍼센트가 약 30%인 부분적으로 N-탈황산화되고 N-재아세틸화된 헤파린이다. 상기 화합물(이후부터 또한 ST2186이라 칭함)은 특히 R 및 R1합의 39%가 N-아세틸인 화학식 I에 포함된다.
열한 번째 바람직한 화합물은 전체 유론산에 대해 변경된 유론산의 퍼센트가 약 30%인 부분적으로 N-탈황산화되고 N-재아세틸화된 헤파린이다. 상기 화합물(이후부터 또한 ST2187이라 칭함)은 특히 R 및 R1합의 64%가 N-아세틸인 화학식 I에 포함된다.
열두 번째 바람직한 화합물은 분자량(MW) 12900 D, 다분산 지수 D 1.5, 탈황산화 정도 1.9(SO3 -:COO-몰비로서 나타냄)를 가지며 전체 유론산에 대해 변경된 유론산의 퍼센트가: 에폭사이드 그룹 5%, 산화 및 환원된 유론산 잔기 29%인 부분적으로 2-O-탈황산화된 헤파린이다. 상기 화합물(이후부터 또한 ST1513이라 칭함)은 특히 m:n=1:1이고, m 및 n 표시된 단위가 규칙적인 교번 방식으로 폴리사카라이드 쇄를 따라 분포되는 화학식 I에 포함된다.
열세 번째 바람직한 화합물은 분자량(MW) 9200 D, 다분산 지수 D 1.5를 가지며 전체 유론산에 대해 변경된 유론산의 퍼센트가: 에폭사이드 그룹 11%, 산화 및 환원된 유론산 잔기 27.5%인 부분적으로 2-O-탈황산화된 헤파린이다. 상기 화합물(이후부터 또한 ST1515라 칭함)은 특히 m:n=1:1이고, m 및 n 표시된 단위가 규칙적인 교번 방식으로 폴리사카라이드 쇄를 따라 분포되는 화학식 I에 포함된다.
열네 번째 바람직한 화합물은 분자량(MW) 11000 D, 다분산 지수 D 1.5, 탈황산화 정도 1.93(SO3 -:COO-몰비로서 나타냄)을 가지며 전체 유론산에 대해 변경된 유론산의 퍼센트가: 에폭사이드 그룹 5%, 산화 및 환원된 유론산 잔기 29%인 부분적으로 2-O-탈황산화된 헤파린이다.
화합물 ST1514, ST1513, ST1516 및 ST1515의 제조 방법이 WO 01/55221에 구체적으로 개시되어 있다.
본 발명에 따른 부분적으로 2-O-탈황산화된 유도체를 상기 언급된 WO 01/55221에 개시된 바와 같이 제조한다.
본 발명에 따른 N-탈황산화되고 임의로 N-아세틸화된 글리코스아미노글리칸에 관한 한, 이들을 하기를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있으며, 이는 또한 2-O-부분적으로 탈황산화된 헤파린도 제조할 수 있게 한다:
a) 주변 온도에서 0.5 내지 8 시간 범위의 시간, 훨씬 더 바람직하게는 약 2 시간 동안 DMSO:H2O 95:5(v/v) 중에서 설프아미노 잔기를 가용매분해적 가수분해에 의해 N-탈황산화시키고;
b) 아실화제, 예를 들어 아실 무수물과 함께 알칼리성 수용액(pH 8-9)으로 처리하여 글루코스아민 잔기의 2 번 위치의 전적으로 또는 부분적으로 탈황산화된 그룹을 N-아실화시켜 상기 글루코스아민 잔기의 2 번 위치에 전적으로 또는 부분적으로 아실화된 그룹을 수득하고; 이어서 수득된 화합물을 하기 단계 c), d) 또는 e) 및 f 내지 g)에 제공하거나, 또는 달리 하기 단계 f)에 직접 제공하고;
c) 주변 온도 내지 약 100 ℃ 범위의 온도, 바람직하게는 50 내지 70 ℃, 훨씬 더 바람직하게는 약 65 ℃에서 염기성 처리하여, 이두론산의 2 번 위치에서 조절된 퍼센트의 설페이트 그룹을 제거하고 에폭사이드 그룹을 형성시키며; 경우에 따라
d) 약 pH 7, 약 50 내지 약 100 ℃ 범위의 온도, 바람직하게는 약 70 ℃에서 에폭사이드 고리를 개환시켜 갈락투론산의 잔기를 수득하거나; 또는 한편으로
e) 약 0 내지 30 ℃ 범위의 온도, 바람직하게는 약 25 ℃에서 에폭사이드 고리를 개환시켜 이두론산의 잔기를 수득하고; 경우에 따라
f) 디올을 나트륨 페리오데이트에 의해 산화시켜 글리코사이드 고리를 개환시키고 변경된 잔기 당 2 개의 알데히드 그룹을 형성시키며; 경우에 따라
g) 상기 알데히드 그룹을 1 차 알콜로 환원시키고, 경우에 따라 D 그룹을 하이드록실 이외의 그룹(화학식 I에 나타낸 상이한 의미들에서 고려된 바와 같음)으로 전환시키며;
h) 단계 g)에서 수득된 화합물을 바람직하게는 아질산에 의한 탈아민화에 의해 임의적으로 산 가수분해시켜 규칙적인 서열에 상응하는 올리고사카라이드를 수득한다. 대개 N-설페이트 글루코스아민 잔기와 다음 유론산간의 결합을 절단시킴으로써 LMW 헤파린을 수득하는데 적용되는 상기 반응에 의해, 비 환원 단부에 유론산으로 이루어진 잔기를 갖고 환원 단부에 무수 만노오스 잔기를 갖는 LMW 화합물을 수득하며, 상기 무수 만노오스 잔기는 붕수소화물에 의한 환원에 의해 무수만니톨로 추가로 변경시킬 수 있다. 수득된 LMW 화합물은 글리콜-분할 이두론산의 하나 이상의 잔기를 함유하거나; 또는 한편으로
i) 단계 g)에서 수득된 생성물을 리아제, 헤파리나제, 헤파리티나제 및 이의 등가물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 효소를 사용하는 부분적인 효소 가수분해에 제공하여, 불포화 이두론산으로 이루어진 비 환원 말단 잔기, N-설포글루코스아민으로 이루어지고 개방 이두론산의 하나 이상의 잔기를 함유하는 환원 잔기를 갖는 올리고사카라이드, 바람직하게는 테트라- 또는 옥타-사카라이드를 수득하고;
j) 임의로 단계 c)에서 수득된 화합물 또는 단계 d)에서 수득된 생성물을 부분적인 효소 가수분해에 의해 처리하고; 경우에 따라
k) 단계 b), c) 및 f) 중 하나에서 수득된 생성물에 부분적인 6-O 탈황산화를 가하거나; 또는 한편으로
l) 부분적으로 또는 전적으로 6-탈황산화된 출발 헤파린에 단계 b), c) 및 f)를 가한다.
본 발명에 따른 2-O-탈황산화된 유도체를 단계 a)와 b)를 생략한, 상기 개시된 방법으로 수득한다.
본 발명에 따른 방법을 또한 하기 반응식으로 예시한다:
본 발명에 따라, 바람직한 화합물은 하기와 같다:
-단계 a) 및 b)를 생략하고 단계 c)를 60 ℃에서 45 분간 수행하며 단계 d)를 70 ℃, pH 7에서 수행한 상술한 방법에 의해 수득할 수 있고, 분자량(MW) 11200, 다분산 지수 D 1.3, 탈황산화 정도 1.99(SO3 -:COO-몰비로서 나타냄)를 가지며 전체 유론산에 대해 변경된 유론산의 퍼센트가 약 50%인 부분적으로 2-O-탈황산화된 헤파린(이후부터 또한 ST1514라 칭함);
-단계 a) 및 b)를 생략하고 단계 c)를 60 ℃에서 45 분간 수행하며 단계 d)를 70 ℃, pH 7에서 수행한 다음 단계 f), g) 및 h)를 탈아민화에 의해 수행한 상술한 방법에 의해 수득할 수 있고, 분자량(MW) 3050, 다분산 지수 D 2.2, 탈황산화정도 1.99(SO3 -:COO-몰비로서 나타냄)를 가지며 전체 유론산에 대해 변경된 유론산의 퍼센트가 약 50%인 부분적으로 2-O-탈황산화된 LMW 헤파린(이후부터 또한 ST2010이라 칭함);
-단계 a) 및 b)를 생략하고 단계 c)를 60 ℃에서 45 분간 수행하며 단계 d)를 70 ℃, pH 7에서 수행한 다음 단계 f), g) 및 h)를 탈아민화에 의해 수행한 상술한 방법에 의해 수득할 수 있고, Mn=5800, Mw=7520의 분자량, 다분산 지수 D 1.294를 가지며 전체 유론산에 대해 변경된 유론산의 퍼센트가 약 50%인 부분적으로 2-O-탈황산화된 LMW 헤파린(이후부터 또한 ST2184라 칭함);
-단계 a)를 실온에서 2 시간 동안 수행하고 단계 b)를 4 ℃에서 2 시간 동안 수행하며 단계 c), d), e)를 생략하고 단계 f)를 4 ℃에서 밤새 수행하며 단계 g)를 실온에서 3 시간 동안 수행한 상술한 방법에 의해 수득할 수 있고, 분자량(MW) 11200, 다분산 지수 D 1.3, 탈황산화 정도 1.6(SO3 -:COO-몰비로서 나타냄)을 가지며 전체 유론산에 대해 변경된 유론산의 퍼센트가 약 30%인 헤파린 N-아세틸(50%)(이후부터 또한 ST1518이라 칭함);
-단계 a)를 실온에서 2 시간 동안 수행하고 단계 b)를 4 ℃에서 2 시간 동안 수행하며, 단계 c), d), e)를 생략하고 단계 f)를 4 ℃에서 밤새 수행하며, 단계 g)를 실온에서 3 시간 동안 수행하고, 단계 h)를 4 ℃에서 17 분간 아질산 탈아민화에 이어서 실온에서 3 시간 동안 붕수소화물에 의한 알데히드 그룹의 환원에 의해 수행한 상술한 방법에 의해 수득할 수 있고, Mn=4780, Mw=10000의 분자량, 다분산 지수 D 2.092를 가지며 전체 유론산에 대해 변경된 유론산의 퍼센트가 약 30%인 LMW 헤파린 N-아세틸(50%)(이후부터 또한 ST2168이라 칭함);
-단계 a)를 실온에서 2 시간 동안 수행하고, 단계 b)를 4 ℃에서 2 시간 동안 수행하며, 단계 c), d), e), f), g), h)를 생략하여 수행한 상술한 방법에 의해 수득할 수 있고, Mn=10890, Mw=22370의 분자량, 다분산 지수 D 2.054를 갖는 헤파린 N-아세틸(27%)(이후부터 또한 ST2037이라 칭함);
-단계 a)를 실온에서 2 시간 동안 수행하고, 단계 b)를 4 ℃에서 2 시간 동안 수행하며, 단계 c), d), e), f), g), h)를 생략하여 수행한 상술한 방법에 의해 수득할 수 있고, Mn=10210, Mw=21270의 분자량, 다분산 지수 D 2.083을 갖는 헤파린 N-아세틸(39%)(이후부터 또한 ST2038이라 칭함).
-단계 a)를 실온에서 2 시간 동안 수행하고, 단계 b)를 4 ℃에서 2 시간 동안 수행하며, 단계 c), d), e), f), g), h)를 생략하여 수행한 상술한 방법에 의해 수득할 수 있고, Mn=11070, Mw=22000의 분자량, 다분산 지수 D 1.987을 갖는 헤파린 N-아세틸(64%)(이후부터 또한 ST2041이라 칭함);
-단계 a)를 실온에서 2 시간 동안 수행하고, 단계 b)를 4 ℃에서 2 시간 동안 수행하며, 단계 c), d), e), f), g), h)를 생략하여 수행한 상술한 방법에 의해 수득할 수 있고, 전체 유론산에 대해 변경된 유론산의 퍼센트가 약 30%인 헤파린 N-아세틸(27%)(이후부터 또한 ST2185라 칭함);
-단계 a)를 실온에서 2 시간 동안 수행하고, 단계 b)를 4 ℃에서 2 시간 동안 수행하며, 단계 c), d), e), f), g), h)를 생략하여 수행한 상술한 방법에 의해 수득할 수 있고, 전체 유론산에 대해 변경된 유론산의 퍼센트가 약 30%인 헤파린 N-아세틸(39%)(이후부터 또한 ST2186이라 칭함).
-단계 a)를 실온에서 2 시간 동안 수행하고, 단계 b)를 4 ℃에서 2 시간 동안 수행하며, 단계 c), d), e), f), g), h)를 생략하여 수행한 상술한 방법에 의해 수득할 수 있고, 전체 유론산에 대해 변경된 유론산의 퍼센트가 약 30%인 헤파린 N-아세틸(64%)(이후부터 또한 ST2187이라 칭함).
화합물 ST1514, ST1513, ST1516 및 ST1515의 제조 방법이 WO 01/55221에 구체적으로 개시되어 있다.
분자량을 HPLC-GPC(고 성능 액체 크로마토그래피-겔 투과 크로마토그래피)에 의해 측정한다. 탈황산화 정도를 전도성측정(conductimetry) 및13C-NMR에 의한 변경된 유론산의 퍼센트에 의해 측정한다.
MW는 분자량이고, D는 MW/Mn으로서 나타낸 다분산 지수이다.
본 발명에 따라, 출발 생성물은 다양한 기원의 글리코스아미노글리칸, 바람직하게는 천연 헤파린이다. 또한 N,6 디설페이트의 퍼센트 함량 범위가 0 내지 100%인 화학적으로 변경된 헤파린을 사용하는 것도 가능하다. 상이한 6-O-황산화된 글루코스아민 함량을 갖는 생성물로부터 출발하여, 하나의 개방 이두론산과 또 다른 것간의 규칙 서열의 길이를 조절할 수 있다. 글리코사이드 고리가 개환된 본 발명에 따른 글리코스아미노글리칸은 통상적으로는 당해 분야의 숙련가들에 의해 RO 유도체라 지칭되는데, 이는 상기 글리코사이드 고리가 산화 작용에 이어서 환원(환원-산화-RO)에 의해 개방되었음을 의미한다. 상기 글리코사이드 고리의 개환을 또한 통상적으로는 소위 "글리콜 분할"이라 칭하는데, 그 이유는 개방 고리 상에 존재하는 2 개의 1 차 하이드록시의 형성 때문이다. 본 원에서 언급된 화합물들을 또한 "RO" 또는 "글리콜 분할" 유도체라 칭할 것이다.
본 발명의 추가의 실시태양에서, 상술한 개환 반응("글리콜 분할")으로부터 유도된 알데히드 및 1 차 하이드록시가 또한 후속의 작용화에 제공된다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 또한 글리콜 분할로부터 유도되는 1 차 하이드록시 상에 상기 X 및 X'에 대해 정의된 바와 같은 동일하거나 상이한 그룹들, 예를 들어 단일 사카라이드 또는 아미노산에서부터 1 단위 이상의 길이, 바람직하게는 2 또는 3 단위 범위의 올리고사카라이드 또는 펩티드 그룹을 함유할 수 있다.
X 및 X'가 -CH2OH인 화학식 I의 화합물을 또한 제형화된 약물의 통상적인 제조 조건 및 보관 하에서 안정한 결합을 제공할 수 있는, 그러나 신체, 바람직하게는 표적 기관 부근에 운반된 약물을 방출하는 헤파린 부분과의 적합한 결합에 의해 다른 유형의 약물들에 대한 비히클로서 사용할 수 있다. 운반될 수 있는 약물의 예로는 스테로이드성 및 비 스테로이드성 소염 약물, 코르티코스테로이드, 및 보다 큰 표적 선택성 및 보다 낮은 전신 독성의 관련 이점들과 함께 전이 억제 작용을 갖는 다른 약물(이 경우에 본 발명에 따른 화합물의 별도의 고유한 활성과 이에 결합된 전이억제제의 합의 결과로서 전이억제 효과의 유리한 향상이 존재할 것이다)이 있다. 이러한 약물의 예는 메탈로프로테이나제 억제제이다. 유용하게 운반될 수 있는 다른 약물들은 내피 수준에서 작용하는 것들이다. X 및 X'가 하이드록시 또는 알데히드 이외의 것인 화학식 I의 화합물을 또한 약물에 대한 비히클로서 사용할 수 있으며, 이 경우 상기 X 및 X' 그룹은 운반된 분자, 즉 본 발명의 글리코스아미노글리칸과 상기 비히클로서 작용하는 분자간의 "이격자"로서 작용할 것이며, 이러한 경우 상기는 약동학 또는 약역학적 이유로 인해 바람직할 수 있다.
헤파린으로부터 유도되는 본 발명에 따른 화합물의 경우에, 이를 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 기법을 사용하여 N-탈황산화에 이은 N-아실화에 의해 헤파린 자체로부터 출발하여 제조한다. 예를 들어, N-탈황산화를 실온에서 0.5 내지 8 시간 범위의 시간 동안 95:5 v:v의 DMSO:H2O 용액 중에서 가용매분해에 이어 알칼리 조건 하에서 예를 들어 아실무수물(즉 아세틸, 헥사노일, 숙시닐, 피발로일)에 의한 N-아실화에 의해 수행한다.
하기의 2-O-탈황산화를 알칼리제, 예를 들어 수산화 나트륨의 존재 하에서 주변 온도 내지 100 ℃, 바람직하게는 50 내지 70 ℃, 예를 들어 60 ℃에서 목적하는 2-O-탈황산화를 이루기에 충분한 기간 동안 수행한다. 2-O-탈황산화를 공정 변수, 예를 들어 반응물들의 농도, 온도 및 반응 시간에 대한 작용에 의해 조절한다. 하나의 바람직한 예는 일정한 농도의 기질(글리코스아미노글리칸)(8 ㎎/㎖) 및 NaOH(1 M), 60 ℃의 일정한 온도 및 15 내지 60 분의 반응시간에 의한 탈황산화의 조절을 유지시키는 것이다. 당해 분야의 숙련가는 예를 들어 통상적인 실험관행의 시행착오 및 주제에 대한 자신의 지식을 근거로 반응 온도를 상승시키고 반응시간을 단축시킴으로써 상기 조건들을 변화시킬 수도 있다.
알칼리제에 의한 처리는 탈황산화된 단위 상의 에폭사이드 고리의 존재를 특징으로 하는 중간 생성물을 생성시킨다. 완전히 놀라운 방식으로, 상기 중간체는 화학식 I 화합물의 성질과 유사한 헤파라나제 억제 성질을 갖는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 추가의 목적은 부분적으로 2-O-탈황산화된 헤파린의 유도체이며, 따라서 탈황산화 부위 상의 에폭사이드 고리를 특징으로 하는, 감소된 전하를 갖는 헤파린, 특히 60% 이상 2-O-탈황산화되지 않은 헤파린이다. 상기 에폭사이드 고리를 특징으로 하는 화합물들이 또한 본 발명에 포함되는 전체 범위에 속한다.
에폭사이드 고리의 형성에 이어서, 상기 고리가 다시 공지된 기법에 따라 개방된다. 형성된 에폭사이드의 퍼센트를 에폭사이드 함유 유론산 고리의 2 및 3 번 탄소의 특징인 약 55 ppm에서의13C-NMR 신호와 아노머 신호(글루코스아민 및 유론산 잔기의 C1)의 총 수간의 비로부터 계산한다. 상기 개환을 고온에서 수행하면 갈락투론산 잔기가 수득되는 반면, 에폭사이드 고리의 개환을 저온에서 수행하는 경우에는 이두론산 잔기가 수득된다. 에폭사이드 고리를 함유하는 화합물의 바람직한 예는 상술한 방법들에 의해 수득될 수 있고 각각 14%(이후부터 ST1509), 24%(이후부터 ST1525) 및 30%(이후부터 ST1526)의 에폭시화된 유론산 함량을 갖는 것들이다.
이어서 부분적으로 탈황산화된 헤파린에 상술한 방법에 따라 "글리콜 분할"(간단히 RO) 및 스미스 분해(간단히 SD)를 가한다.
한편으로, 화학식 I의 화합물을 또한 에폭사이드 중간체를 거치지 않고, 즉 직접적인 글리콜 분할 및 후속의 스미스 분해에 의해 수득할 수도 있다.
지금까지 개시된 방법에 의해 X 및 X' 그룹이 모두 -CH2OH인 화학식 I의 화합물이 생성된다.
-CH2OH 이외의 X 및 X'에 대해서, 당해 분야의 숙련가들은 하이드록시 그룹을 상기 제공된 정의들에서 고려한 다른 그룹들로 전환시키는 방법을 이용할 수 있다(예를 들어 22 쪽의 반응식, 화합물 ST1828, ST1829, ST1917 및 ST1919를 참조하시오). 예를 들어, 아미노산 또는 펩티드와의 공액을 글리콜-분할 반응으로부터 유도된 중간체 알데히드를 환원적 아민화 반응(Hoffmann J. et al. Carbohydrate Research, 117, 328-331(1983))에 의해 처리함으로써 수행할 수 있으며, 이때 상기 반응을 수성 용매 중에서 수행할 수 있고 이는 헤파린 구조의 유지에 적합하다.
경우에 따라 이는 본 발명의 추가의 목적을 구성하며, 화학식 I의 화합물을 적합한 pH 조건, 예를 들어 pH 4에서 산성 시약으로 추가로 분해시켜 혈관형성 억제 성질을 유지하는 올리고사카라이드들의 혼합물을 수득할 수 있다.
동일한 방식으로, 본 발명의 목적은 상술한 방법의 단계 g), h), i) 및 j) 중 하나에 의해 수득되는 화합물이다.
본 발명의 목적은 유효 성분으로서 하나 이상의 화학식 I 화합물을 단독으로또는 하나 이상의 화학식 I 화합물과 함께, 또는 상기 화학식 I 화합물 또는 화합물들을 상술한 N-아실-탈황산화된 헤파린, 예를 들어 에폭시화된 중간체와 함께 함유하는 약학 조성물이며; 이때 상기 에폭시화된 중간체를 또한 유효성분으로서 약학 조성물에 단독으로 사용할 수도 있다. 본 발명에 따른 유효 성분은 제약 기술에 통상적으로 사용되는 적합한 비히클 및/또는 부형제, 예를 들어 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook", latest edition]에 개시된 것과의 혼합물 중에 존재할 것이다. 본 발명에 따른 조성물은 치료 유효량의 유효 성분을 함유할 것이다. 상기 용량은 당해 분야의 숙련가, 예를 들어 임상의 또는 주치의에 의해 치료하려는 질병의 유형 및 환자의 조건에 따라, 또는 다른 유효 성분들의 투여와 함께 결정될 것이다. 예로서, 0.1 내지 100 ㎎/㎏ 범위의 용량이 지시될 수도 있다.
약학 조성물의 예로는 경구 또는 비 경구, 정맥 내, 근육 내, 피하, 경피에 의해, 또는 코 또는 경구 스프레이의 형태로 투여될 수 있는 것들이 있다. 상기 목적에 적합한 약학 조성물은 정제, 경질 또는 연질 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 시럽, 및 즉석 액체 제제용 고체 형태이다. 비 경구 투여용 조성물은 예를 들어 모든 근육 내, 정맥 내 및 피하 주입형뿐만 아니라 용액, 현탁액 및 유화액이다. 리포솜 제형이 또한 언급되어야 한다. 정제는 또한 경구 투여형이든, 적합한 층들로 코팅된 정제든, 미세 캡슐화된 분말이든, 사이클로덱스트린과의 복합체이든, 데포형, 예를 들어 피하 형태, 예를 들어 데포 주입액 또는 임플란트이든 간에 유효 성분의 방출을 조절할 수 있는 형태를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 헤파라나제 억제 및 혈관형성 억제 활성을 갖는다. 이는 상기 화합물을 변경된 혈관형성을 앓고 있는 대상자, 일반적으로 포유동물, 특히 인간 대상자, 또는 헤파라나제 활성을 억제하는 치료가 필요한 대상자의 치료에 유용한 약물의 제조에 적합하게 만든다.
본 발명의 목적인 약물로 치료되는 질병의 예는 1 차 종양, 전이, 당뇨성 망막병증, 건선, 수정체뒤 섬유증식, 혈관성형술 뒤 재 협착증, 심장동맥 바이패스, 염증, 관절염, 자가면역 질환, 동종이식 거부, 심혈관 질환, 섬유증식성 질환, 비정상적인 혈소판 응집에 의해 유도된 질환, 평활근 증식에 의해 유도된 질환, 굳패스추어 증후군, 급성 사구체신염, 신생아 폐 고혈압, 천식, 울혈성 심부전, 성인 폐 고혈압, 신장 혈관 고혈압, 증식성 망막병증, 실험적인 자가면역 뇌척수염, 다발성 경화증, 인슐린 의존성 당뇨병, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병이다.
유리하게는, 본 발명에 따른 화합물은 헤파린의 전형적인 부작용들이 실질적으로 없다. 특히, 본 발명에 따른 화합물은 응고억제 활성이 실질적으로 없다. 상기와 같은 활성이 실질적으로 없음은 당해 분야의 숙련가들에게 임상적 용도의 관점에서 전혀 없거나 또는 단지 무시할만한 활성임을 의미한다.
헤파라나제 억제 활성을 문헌[Vlodavsky's group, Bitan M. et al, 1995]에 확립된 방법에 따라 측정하였다. 상기 방법은 헤파라나제에 의해 야기된 헤파란 설페이트 프로테오글리칸(HSPG)의 헤파란 설페이트 쇄의 단편화 정도에 대한 평가를 기본으로 한다. 설페이트 표지된 세포 외 기질(ECM)이 HSPG의 공급원으로서 가장 흔히 사용된다. 설페이트 표지된 ECM을 pH 6.2에서 증가하는 농도의 시험화합물의 부재 및 존재 하에 재조합 헤파라나제와 함께 배양한다. 프로테오글리칸 분해의 발생을 평가하기 위해서, 상기 배양 배지를 모으고 세파로스 6B 컬럼(0.9 x 30 ㎝) 상에서 겔 여과에 적용시킨다. 분획들(0,2 ㎖)을 PBS에 의해 5 ㎖/시간의 유속으로 용출시키고 방사성에 대해 카운트한다. 배제된 부피(Vo)는 블루 덱스트란으로 표시하고 전체 포함된 부피(Vt)는 페놀 레드에 의해 표시한다. HS 측쇄의 분해 단편들이 0.5<Kav<0.8에서 세파로스 6B로부터 용출된다(피크 II). 보고된 실험 조건 하에서, 양호한 헤파라나제 억제제들이 10 ㎍/㎖ 이하의 농도에서 HS의 단편화를 억제한다.
결과를 하기 표 1에 나타낸다.
| 25 ㎍/㎖ 내지 5 ㎍/㎖ 범위의 용량에서 헤파라나제 억제 | ||||
| 억제 | ||||
| 용량 | 25 ㎍/㎖ | 10 ㎍/㎖ | 5 ㎍/㎖ | |
| 헤파린 | 100% | n.d. | >100% | |
| ST1516 | 헤파린 40% RO | 100% | n.d. | >85% |
| ST1514 | 헤파린 ∼50% RO | 100% | 100% | >85% |
| ST1515 | 헤파린 27.5% RO | 100% | 100% | 100% |
| ST1518 | 50% NAc 헤파린 30% RO | 100% | 100% | >85% |
ST1518이 1 ㎍/㎖의 농도에서 조차도 높은 억제 활성을 가짐은 언급할만하다.
본 발명에 따른 화합물, 및 특히 새로운 것을 WO 01/55221에 개시된 것과 동일한 실험 모델을 사용하여 FGF의 성장 인자에 대한 이들의 활성에 대해 시험하였으며, 이들은 상기 인용된 참고문헌에 개시된 것들에 필적할만한 활성을 보였다.
하기의 실시예들은 본 발명을 추가로 예시한다.
실시예 1
ST1518
과잉의 피리딘을 엠버라이트(Amberlite) IR 120 컬럼으로부터 앞서 용출된 헤파린 1 g의 수용액에 첨가하였다. 상기 용액을 감압 하에서 증발시키고; 생성된 헤파린의 피리딘 염을 약 50%의 탈황산화 정도를 얻기 위해서 DMSO/H2O(95:5)의 혼합물 50 ㎖에 용해시키고 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다.
이어서, 상기 용액을 동부피의 NaHCO3의 포화 용액으로 희석하였다. 상기 용액을 멤브레인(컷 오프 1000 - 2000 D)에서 증류수에 대해 투석시켰다. 최종 생성물을 감압 하에서의 증발에 의해 단리시켰다.
N-아세틸화된 헤파린을 50% N-탈황산화된 헤파린의 N-아세틸화에 의해 제조하였다. 헤파린 1 g을 증류수 10 ㎖에 용해시키고; 상기 용액을 4 ℃로 냉각시키고 탄산수소나트륨으로 포화시키고; 아세트산 무수물 625 ㎕를 상기 용액에 가하고 혼합물을 4 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 도중, 탄산수소나트륨을 가하여 pH를 조절하고 약 8에서 유지시켰다. 이어서 수득된 용액을 멤브레인(컷오프 2000 - 1000 D) 중에서 증류수에 대해 투석시켰다.
50% N-아세틸화된 헤파린 1 g을 증류수 25 ㎖에 용해시키고 4 ℃로 냉각시킨다. NaIO4(0.2 M) 용액 25 ㎖을 첨가한 후에, 용액을 암실에서 20 시간 동안 교반하고, 반응을 에틸렌 글리콜을 가하여 중단시키고 염을 접선 한외여과에 의해 제거한다. 수회 분취량으로 세분된 NaBH4400 ㎎을 탈염 용액에 가한다. 상기 용액을 주변 온도에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 묽은 HCl로 중화시키고 접선 한외여과에 의해 탈염시킨다.
상기 화합물에 대한13C NMR 스펙트럼을 도 1에 나타낸다.
실시예 2
ST2010 및 ST2184
헤파린 5 g을 1N NaOH 용액 63 ㎖에 용해시킨다. 상기 용액을 60 ℃에서 45 분간 교반하고 묽은 HCl로 중화시킨다. 이어서, 상기 용액을 70 ℃에서 48 시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 멤브레인(컷오프 2000 - 1000 D) 중에서 증류수에 대해 투석시켰다.
2-O-탈황산화된 헤파린 2 g을 증류수 50 ㎖에 용해시키고 4 ℃로 냉각시킨다. NaIO4(0.2 M) 용액 50 ㎖을 첨가한 후에, 용액을 암실에서 20 시간 동안 교반하고, 반응을 에틸렌 글리콜을 가하여 중단시키고 염을 접선 한외여과에 의해 제거한다. 수회 분취량으로 세분된 NaBH4800 ㎎을 탈염 용액에 가한다. 상기 용액을 주변 온도에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 묽은 HCl로 중화시키고 접선 한외여과에 의해 탈염시킨다.
산화-환원된 헤파린 400 ㎎을 증류수 25 ㎖에 용해시킨다. NaNO27 ㎎을 첨가한 후에, pH를 묽은 HCl에 의해 2로 조절하고, 상기 용액을 4 ℃에서 17 분 동안 교반한다. 반응을 중화에 의해 중단시킨다. 수회 분취량으로 세분된 NaBH460 ㎎을 상기 탈염된 용액에 가한다. 상기 용액을 주변 온도에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 묽은 HCl로 중화시키고 겔 여과에 의해 분별시킨다. 상이한 분자량을 갖는 2 개의 분획, 즉 Mw=3050을 갖는 ST2010 및 Mn=5800, Mw=7520을 갖는 ST2184를 단리시켰다.
화합물 ST2010에 대한13C NMR 스펙트럼을 도 2에 나타낸다.
실시예 3
ST2041
과잉의 피리딘을 엠버라이트 IR 120 컬럼으로부터 앞서 용출된 헤파린 2 g의 수용액에 첨가하였다. 상기 용액을 감압 하에서 증발시키고; 생성된 헤파린의 피리딘 염을 약 64%의 탈황산화 정도를 얻기 위해서 DMSO/H2O(95:5)의 혼합물 100 ㎖에 용해시키고 20 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다.
이어서, 상기 용액을 동부피의 NaHCO3의 포화 용액으로 희석하였다. 상기 용액을 멤브레인(컷 오프 1000 - 2000 D)에서 증류수에 대해 투석시켰다. 최종 생성물을 감압 하에서의 증발에 의해 단리시켰다.
화합물 ST2041에 대한13C NMR 스펙트럼을 도 3에 나타낸다.
Claims (24)
- 헤파라나제 억제 활성 및/또는 FGF 성장 인자 억제 활성을 갖는 약물의 제조를 위한, 탈황산화 정도가 전체 유론산 단위의 60% 이하인 글리코스아미노글리칸 유도체, 특히 탈황산화된 헤파린의 용도.
- 제 1 항에 있어서, 유도체가 헤파린 유사 글리코스아미노글리칸인 용도.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 유도체가 상이한 정도의 N-탈황산화 및 임의적인 후속의 전체 또는 부분 N-아실화를 갖는 글리코스아민 잔기를 함유하는 변경된 헤파린인 용도.
- 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서, 유도체가 하기 화학식 I을 갖는 용도:화학식 I상기 식에서,U 고리는 하기의 의미를 가질 수 있고:X 및 X'는 동일하거나 상이하게, 알데히드 그룹 또는 -CH2-D 그룹이고, 이때 D는 하이드록시 또는 아미노산, 펩티드, 또는 탄수화물 또는 올리고사카라이드의 잔기이며;R 및 R1은 동일하거나 상이하게, SO3, 임의로 적어도 추가의 카복시 그룹을 갖는C1-C8아실 잔기이고;n 및 m은 동일하거나 상이하게, 1 내지 40으로 다양할 수 있으며; n+m의 합은 6 내지 40의 범위이고; m:n 비는 10:2 내지 1:1의 범위이며;기호는 표시된 m 및 n 단위들이 폴리사카라이드 쇄를 따라 통계학적으로 분포되고 반드시 차례대로 있지는 않음을 가리킨다.
- 제 4 항에 있어서, R 또는 R1이 N-아실 그룹이고 R+R1합의 40 내지 60%의 범위인 용도.
- 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, R 및 R1이 동일하거나 상이하게 아세틸인 용도.
- 제 4 항 내지 제 6 항 중 어느 하나의 항에 있어서, m이 n 이상인 용도.
- 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, n의 범위가 m+n 합의 40 내지 60%인 용도.
- 제 4 항에 있어서, 유도체가 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 용도:-분자량(MW) 11200, 다분산 지수 D 1.3, 탈황산화 정도 1.99(SO3 -:COO-몰비로서 나타냄)를 가지며 전체 유론산에 대해 변경된 유론산의 퍼센트가 약 50%이고, m:n=1:1이며 m 및 n 표시된 단위가 규칙적인 교번 방식으로 폴리사카라이드 쇄를 따라 분포되는 부분적으로 2-O-탈황산화된 헤파린;-분자량(MW) 3050, 다분산 지수 2.2, 탈황산화 정도 1.99(SO3 -:COO-몰비로서 나타냄)를 가지며 전체 유론산에 대해 변경된 유론산의 퍼센트가 약 50%이고, m:n=1:1이며 m 및 n 표시된 단위가 규칙적인 교번 방식으로 폴리사카라이드 쇄를 따라 분포되는 부분적으로 2-O-탈황산화된 LMW 헤파린;-Mn=5800, Mw=7520의 분자량, 다분산 지수 1.294를 가지며 전체 유론산에 대해 변경된 유론산의 퍼센트가 약 50%이고, m:n=1:1이며 m 및 n 표시된 단위가 규칙적인 교번 방식으로 폴리사카라이드 쇄를 따라 분포되는 부분적으로 2-O-탈황산화된 LMW 헤파린;-분자량(MW) 12900 D, 다분산 지수 D 1.5, 탈황산화 정도 1.9(SO3 -:COO-몰비로서 나타냄)를 가지며 전체 유론산에 대해 변경된 유론산의 퍼센트가: 에폭사이드 그룹5%, 산화 및 환원된 유론산 잔기 29%이고, m:n=1:1이며 m 및 n 표시된 단위가 규칙적인 교번 방식으로 폴리사카라이드 쇄를 따라 분포되는 부분적으로 2-O-탈황산화된 헤파린;-분자량(MW) 9200 D, 다분산 지수 D 1.5를 가지며 전체 유론산에 대해 변경된 유론산의 퍼센트가: 에폭사이드 그룹 11%, 산화 및 환원된 유론산 잔기 27.5%이고, m:n=1:1이며 m 및 n 표시된 단위가 규칙적인 교번 방식으로 폴리사카라이드 쇄를 따라 분포되는 부분적으로 2-O-탈황산화된 헤파린;-분자량(MW) 11000 D, 다분산 지수 D 1.5, 탈황산화 정도 1.93(SO3 -:COO-몰비로서 나타냄)을 가지며 전체 유론산에 대해 변경된 유론산의 퍼센트가: 에폭사이드 그룹 5%, 산화 및 환원된 유론산 잔기 29%인 2-O-탈황산화된 헤파린.
- 제 4 항에 있어서, 유도체가 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 용도:-분자량(MW) 11250, 다분산 지수 1.66, 탈황산화 정도 1.7(SO3 -:COO-몰비로서 나타냄)을 가지며 전체 유론산에 대해 변경된 유론산의 퍼센트가 약 30%이고, R 및 R1합의 50%가 N-아세틸인 부분적으로 N-탈황산화되고 N-재아세틸화된 헤파린;-Mn=4780, Mw=10000의 분자량, 다분산 지수 D 2.092를 가지며 전체 유론산에 대해 변경된 유론산의 퍼센트가 약 30%이고, R 및 R1합의 50%가 N-아세틸인 부분적으로N-탈황산화되고 N-재아세틸화된 LMW 헤파린;-Mn=10890, Mw=22370의 분자량, 다분산 지수 2.054를 가지며, R 및 R1합의 27%가 N-아세틸인 부분적으로 N-탈황산화되고 N-재아세틸화된 헤파린;-Mn=10210, Mw=21270의 분자량, 다분산 지수 2.083을 가지며, R 및 R1합의 39%가 N-아세틸인 부분적으로 N-탈황산화되고 N-재아세틸화된 헤파린;-Mn=11070, Mw=22000의 분자량, 다분산 지수 1.987을 가지며, R 및 R1합의 64%가 N-아세틸인 부분적으로 N-탈황산화되고 N-재아세틸화된 헤파린;-전체 유론산에 대해 변경된 유론산의 퍼센트가 약 30%이고, R 및 R1합의 27%가 N-아세틸인 부분적으로 N-탈황산화되고 N-재아세틸화된 헤파린;-전체 유론산에 대해 변경된 유론산의 퍼센트가 약 30%이고, R 및 R1합의 39%가 N-아세틸인 부분적으로 N-탈황산화되고 N-재아세틸화된 헤파린;-전체 유론산에 대해 변경된 유론산의 퍼센트가 약 30%이고, R 및 R1합의 64%가 N-아세틸인 부분적으로 N-탈황산화되고 N-재아세틸화된 헤파린.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약물이 혈관형성 억제 활성을 갖는 용도.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약물이 염증의 치료에 유용한 용도.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약물이 자가면역 질환의 치료에 유용한 용도.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 치료되는 질환이 1 차 종양, 전이, 당뇨성 망막병증, 건선, 수정체뒤 섬유증식, 혈관성형술 뒤 재 협착증, 심장동맥 바이패스, 염증, 관절염, 자가면역 질환, 동종이식 거부, 심혈관 질환, 섬유증식성 질환, 비정상적인 혈소판 응집에 의해 유도된 질환, 평활근 증식에 의해 유도된 질환, 굳패스추어 증후군, 급성 사구체신염, 신생아 폐 고혈압, 천식, 울혈성 심부전, 성인 폐 고혈압, 신장 혈관 고혈압, 증식성 망막병증, 실험적인 자가면역 뇌척수염, 다발성 경화증, 인슐린 의존성 당뇨병, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 용도.
- 하기 화학식 I의 화합물:화학식 I상기 식에서,U 고리는 하기의 의미를 가질 수 있고:X 및 X'는 동일하거나 상이하게, 알데히드 그룹 또는 -CH2-D 그룹이고, 이때 D는 하이드록시 또는 아미노산, 펩티드, 또는 탄수화물 또는 올리고사카라이드의 잔기이며;R 및 R1은 동일하거나 상이하게, SO3, C1또는 C3-C8아실 잔기이고;n 및 m은 동일하거나 상이하게, 1 내지 40으로 다양할 수 있으며; n+m의 합은 6 내지 40의 범위이고; m:n 비는 10:2 내지 1:1의 범위이며;기호는 표시된 m 및 n 단위들이 폴리사카라이드 쇄를 따라 통계학적으로 분포되고 반드시 차례대로 있지는 않음을 가리킨다.
- 제 15 항에 있어서, -분자량(MW) 11250, 다분산 지수 1.66, 탈황산화 정도 1.7(SO3 -:COO-몰비로서 나타냄)을 가지며 전체 유론산에 대해 변경된 유론산의 퍼센트가 약 30%이고, R 및 R1합의 50%가 N-아세틸인 부분적으로 N-탈황산화되고 N-재아세틸화된 헤파린;-Mn=4780, Mw=10000의 분자량, 다분산 지수 2.092를 가지며 전체 유론산에 대해 변경된 유론산의 퍼센트가 약 30%이고, R 및 R1합의 50%가 N-아세틸인 부분적으로 N-탈황산화되고 N-재아세틸화된 LMW 헤파린;-Mn=10890, Mw=22370의 분자량, 다분산 지수 2.054를 가지며, R 및 R1합의 27%가 N-아세틸인 부분적으로 N-탈황산화되고 N-재아세틸화된 헤파린;-Mn=10210, Mw=21270의 분자량, 다분산 지수 2.083을 가지며, R 및 R1합의 39%가 N-아세틸인 부분적으로 N-탈황산화되고 N-재아세틸화된 헤파린;-Mn=11070, Mw=22000의 분자량, 다분산 지수 1.987을 가지며, R 및 R1합의 64%가N-아세틸인 부분적으로 N-탈황산화되고 N-재아세틸화된 헤파린;-전체 유론산에 대해 변경된 유론산의 퍼센트가 약 30%이고, R 및 R1합의 27%가 N-아세틸인 부분적으로 N-탈황산화되고 N-재아세틸화된 헤파린으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
- a) 주변 온도에서 0.5 내지 8 시간 범위의 시간 동안 DMSO:H2O 95:5(v/v) 중에서 설프아미노 잔기를 가용매분해적 가수분해에 의해 N-탈황산화시켜 글루코스아민 잔기의 2 번 위치에서 설페이트 그룹을 전적으로 또는 부분적으로 제거하는 단계;b) 아실화제와 함께 알칼리성 수용액(pH 8-9)으로 처리하여 상기 글루코스아민 잔기의 2 번 위치에서 전적으로 또는 부분적으로 탈황산화된 그룹을 N-아실화시켜 상기 글루코스아민 잔기의 2 번 위치에 전적으로 또는 부분적으로 아실화된 그룹을 제공하고; 이어서 수득된 화합물을 하기 단계 c), d) 또는 e) 및 f 내지 g)에 제공하거나, 또는 달리 하기 단계 f)에 직접 제공하는 단계;c) 주변 온도 내지 약 100 ℃ 범위의 온도에서 염기성 처리에 의해 이두론산의 2 번 위치에서 조절된 퍼센트의 설페이트 그룹을 제거하고 에폭사이드 그룹을 형성시키는 단계; 및 경우에 따라d) 약 pH 7, 약 50 내지 약 100 ℃ 범위의 온도에서 상기 에폭사이드 고리를개환시켜 갈락투론산의 잔기를 수득하는 단계; 또는 한편으로e) 약 0 내지 30 ℃ 범위의 온도에서 상기 에폭사이드 고리를 개환시켜 이두론산의 잔기를 수득하는 단계; 및 경우에 따라f) 디올을 나트륨 페리오데이트에 의해 산화시켜 글리코사이드 고리를 개환시키고 변경된 잔기 당 2 개의 알데히드 그룹을 형성시키는 단계;g) 상기 알데히드 그룹을 1 차 알콜로 환원시키고, 경우에 따라 D 그룹을 하이드록실 이외의 그룹(화학식 I에 나타낸 상이한 의미들에서 고려된 바와 같음)으로 전환시키는 단계;h) 단계 g)에서 수득된 화합물을 임의적으로 산 가수분해시켜 규칙적인 서열에 상응하는 올리고사카라이드를 수득하는 단계; 또는 한편으로i) 단계 g)에서 수득된 생성물을 리아제, 헤파리나제, 헤파리티나제 및 이의 등가물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 효소를 사용하는 부분적인 효소 가수분해에 제공하여, 불포화 이두론산으로 이루어진 비 환원 말단 잔기, N-설포글루코스아민으로 이루어지고 개방 이두론산의 하나 이상의 잔기를 함유하는 환원 잔기를 갖는 올리고사카라이드, 바람직하게는 테트라- 또는 옥타-사카라이드를 수득하는 단계;j) 임의로 단계 c)에서 수득된 화합물 또는 단계 d)에서 수득된 생성물을 부분적인 효소 가수분해에 의해 처리하는 단계; 및 경우에 따라k) 단계 b), c) 및 f) 중 하나에서 수득된 생성물에 부분적인 6-O 탈황산화를 가하는 단계; 또는 한편으로l) 부분적으로 또는 전적으로 6-탈황산화된 출발 헤파린에 단계 b), c) 및f)를 가하는 단계;를 포함하는 제 15 항 또는 제 16 항에 따른 화합물의 제조 방법.
- 제 17 항의 방법에 의해 수득할 수 있는 화합물.
- -단계 a)를 실온에서 2 시간 동안 수행하고 단계 b)를 4 ℃에서 2 시간 동안 수행하며 단계 c), d), e)를 생략하고 단계 f)를 4 ℃에서 밤새 수행하며 단계 g)를 실온에서 3 시간 동안 수행하여 수득할 수 있고, 분자량(MW) 11200, 다분산 지수 D 1.3, 탈황산화 정도 1.6(SO3 -:COO-몰비로서 나타냄)을 가지며 전체 유론산에 대해 변경된 유론산의 퍼센트가 약 50%인 헤파린 N-아세틸(50%);-단계 a)를 실온에서 2 시간 동안 수행하고 단계 b)를 4 ℃에서 2 시간 동안 수행하며, 단계 c), d), e)를 생략하고 단계 f)를 4 ℃에서 밤새 수행하며, 단계 g)를 실온에서 3 시간 동안 수행하고, 단계 h)를 4 ℃에서 17 분간 아질산 탈아민화에 이어서 실온에서 3 시간 동안 붕수소화물에 의한 알데히드 그룹의 환원에 의해 수행하여 수득할 수 있고, Mn=4780, Mw=10000의 분자량, 다분산 지수 D 2.092를 가지며 전체 유론산에 대해 변경된 유론산의 퍼센트가 약 30%인 LMW 헤파린 N-아세틸(50%);-단계 a)를 실온에서 2 시간 동안 수행하고, 단계 b)를 4 ℃에서 2 시간 동안 수행하며, 단계 c), d), e), f), g), h)를 생략하여 수득할 수 있고, Mn=10890, Mw=22370의 분자량, 다분산 지수 D 2.054를 갖는 헤파린 N-아세틸(27%);-단계 a)를 실온에서 2 시간 동안 수행하고, 단계 b)를 4 ℃에서 2 시간 동안 수행하며, 단계 c), d), e), f), g), h)를 생략하여 수득할 수 있고, Mn=10210, Mw=21270의 분자량, 다분산 지수 D 2.083을 갖는 헤파린 N-아세틸(39%);-단계 a)를 실온에서 2 시간 동안 수행하고, 단계 b)를 4 ℃에서 2 시간 동안 수행하며, 단계 c), d), e), f), g), h)를 생략하여 수득할 수 있고, Mn=11070, Mw=22000의 분자량, 다분산 지수 D 1.987을 갖는 헤파린 N-아세틸(64%);-단계 a)를 실온에서 2 시간 동안 수행하고, 단계 b)를 4 ℃에서 2 시간 동안 수행하며, 단계 c), d), e), f), g), h)를 생략하여 수득할 수 있고, 전체 유론산에 대해 변경된 유론산의 퍼센트가 약 30%인 헤파린 N-아세틸(27%);-단계 a)를 실온에서 2 시간 동안 수행하고, 단계 b)를 4 ℃에서 2 시간 동안 수행하며, 단계 c), d), e), f), g), h)를 생략하여 수득할 수 있고, 전체 유론산에 대해 변경된 유론산의 퍼센트가 약 30%인 헤파린 N-아세틸(39%);-단계 a)를 실온에서 2 시간 동안 수행하고, 단계 b)를 4 ℃에서 2 시간 동안 수행하며, 단계 c), d), e), f), g), h)를 생략하여 수행한 상술한 방법에 의해 수득할 수 있고, 전체 유론산에 대해 변경된 유론산의 퍼센트가 약 30%인 헤파린 N-아세틸(64%)로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 제 17 항의 방법에 의해 수득할 수 있는 화합물.
- 유효 성분으로서 적어도 하나 이상의 제 15 항, 제 16 항 및 제 19 항 중 어느 하나의 항의 화합물을 약학적으로 허용 가능한 비히클 및 부형제와의 혼합물로 함유하는 약학 조성물.
- 약물로서 제 15 항, 제 16 항 및 제 19 항 중 어느 하나의 항의 화합물의 용도.
- 약물에 대한 비히클로서 제 15 항, 제 16 항 및 제 19 항 중 어느 하나의 항의 화합물의 용도.
- 제 22 항에 있어서, 약물이 스테로이드성 및 비 스테로이드성 소염 약물, 코르티코스테로이드, 전이억제 작용을 갖는 약물, 내피 수준에서 작용하는 약물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 용도.
- 제 23 항에 있어서, 전이억제 약물이 메탈로프로테이나제 억제제인 용도.
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