KR20040008153A - 머캅토아세틸아미드 유도체, 이의 제조방법 및 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 머캅토아세틸아미드 유도체 부류를 기술하며 청구한다. 또한, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물의 제조방법을 기술하며 청구한다. 효소 안지오텐신 전환효소 및 중성 엔도펩티다제의 억제 및 고혈압과 울혈성 심부전의 치료를 위한 상기 화합물의 용도가 또한 기술되며 청구된다.
Description
안지오텐신-전환 효소(ACE)는 안진오텐신 I로부터 안지오텐신 II로의 전환을 촉매하는 펩티딜 디펩티다제이다. 안지오텐신 II는 부신피질에 의한 알도스테론 분비를 또한 자극하는 혈관수축제이다. ACE 억제는 안지오텐신 I로부터 안지오텐신 II로의 전환과 브라디키닌의 대사 둘다를 방해하여, 순환 안지오텐신 II, 알도스테론을 감소시키고 순환 브라디키닌 농도를 증가시킨다. 이러한 신경호르몬적 변화 이외에도, 특히 순환 레닌 수준이 높은 개체에서 말초 내성 및 혈압의 감소가관찰된다. ACE 억제와 관련된 다른 약리학적 효과로는 좌심실 비대의 완화, 심부전의 임상 징후의 개선 및 울혈성 심부전(CHF)을 앓거나 심근 경색 후 좌심실 기능이상을 앓는 환자의 사망률 감소가 포함된다.
중성 엔도펩티다제(NEP)는 심방 나트륨이뇨 펩타이드(ANP)의 대사를 책임지는 효소이다. NEP의 억제는 ANP 농도를 증가시키고, 이로써 나트륨이뇨증가(natriuresis), 이뇨작용이 초래되고 혈관내 용적, 정맥 환류량 및 혈압이 감소된다. ANP는 심방 팽창 또는 증가된 혈관내 용적에 반응하여 심방 근세포에 의해 방출된다. ANP의 상승된 혈장 농도는 울혈성 심부전, 신부전, 본태성 고혈압 및 경화증을 포함하는 각종 질병 상태에서 잠재적 보상 기작으로서 입증된 바 있다.
심방 근세포에 의한 ANP의 분비는 혈관확장, 이뇨작용, 나트륨이뇨증가, 및 레닌 방출과 알도스테론 분비의 억제를 유발한다. 대조적으로, 안지오텐신 II는 혈관수축, 나트륨과 물의 재흡수 및 알도스테론 생산을 야기한다. 이러한 2가지 호르몬 시스템은 상반되는 또는 역균형 방식으로 상호작용하여 정상적인 생리학적 혈관 및 혈관역학적 반응을 유지시킨다.
미국 특허 제5,430,145호에는 ACE 및 NEP 억제제로서 유용한 트리사이클릭 머캅토아세틸아미드 유도체가 기재되어 있다. 본 발명은 미국 특허 제5,430,145호의 포괄적 내용에 포함되며 놀랍게도 상기 특허에서 예시되어 있는 화합물에 비해 개선된 ADME(흡수, 분포, 대사, 분비) 특성을 갖는 특정 화합물에 관한 것이다.
발명의 요약
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
R1은 수소, -CH2OC(O)C(CH3)3또는 아실 그룹이고,
R2는 수소, -CH2O-C(O)C(CH3)3, C1-C4-알킬, 아릴, 아릴-(C1-C4-알킬) 또는 디페닐메틸이고,
X는 -(CH2)n(여기서, n은 정수 0 또는 1이다), -S-, -O-,또는(여기서, R3은 수소, C1-C4-알킬, 아릴 또는 아릴-(C1-C4-알킬)이며, R4는 -CF3, C1-C10-알킬, 아릴 또는 아릴-(C1-C4-알킬)이다)이며,
B1및 B2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 -CR5(여기서, R5는 C1-C4-알킬, 아릴 또는 아릴-(C1-C4-알킬)이거나, B1및 B2가 인접 탄소원자에 결합되는 경우 B1과 B2는 상기 인접 탄소원자와 함께 벤젠 환 또는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명은 R1이 아세틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 R1이 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 추가의 양태에서, 본 발명은 R2가 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 추가의 양태에서, 본 발명은 B1및/또는 B2가 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 다른 추가의 양태에서, 본 발명은 X가 -CH2인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
상기 화학식에서,
R1은 아세틸 또는 수소이다.
본 발명에 따르는 바람직한 양태의 구조는 하기 화학식 IB 및 IC의 화합물이다.
화학식 IA, IB 및 IC의 화합물을 포함하는 화학식 I의 화합물은 ACE 및 NEP의 이중 억제제로서 특히 유용하다.
따라서 본 발명은 ACE 및/또는 NEP 억제 유효량의 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와의 혼합물로서 또는 이들과 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 출원은 2001년 4월 12일자로 출원된 미국 가특허 출원 제60/283,305호의 잇점을 청구한다.
본 발명은 안지오텐신 전환 효소 억제 활성과 중성의 엔도펩티다제 억제 활성 둘다를 지닌 신규한 화합물 및 이러한 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 이중 억제 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 약제학적 조성물 및 의약 제조시 이의 용도에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 'C1-C4-알킬'이란 용어는 탄소수 1 내지 4의 포화 직쇄 또는 측쇄 1가 탄화수소 쇄를 의미하며 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 3급 부틸 그룹 등을 포함한다. 'C1-C10-알킬'이란 용어는탄소수 1 내지 10의 포화 직쇄 또는 측쇄 1가 탄화수소 쇄이며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 2,3-디메틸-2-부틸, 헵틸, 2,2-디메틸-3-펜틸, 2-메틸-2-헥실, 옥틸 및 4-메틸-3-헵틸 그룹을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, '아릴'은 비치환되거나 메틸렌디옥시, 하이드록시, C1-C4-알콕시, 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개 치환체로 치환된 페닐 또는 나프틸 그룹을 의미한다. '아릴-(C1-C4-알킬)'이란 용어의 범주에는 페닐메틸(벤질), 페닐에틸, p-메톡시벤질, p-플루오로벤질 및 p-클로로벤질이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 'C1-C4-알콕시'는 에테르 산소원자를 통해 연결된 1 내지 4개의 탄소원자를 가지며 에테르 산소로부터의 자유 원자가 결합을 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 쇄로 이루어진 1가 치환체를 의미하고, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 2급-부톡시 및 3급-부톡시 그룹 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, '헤테로사이클'은 환의 원자중 하나 이상이 탄소 이외의 원소인 임의의 폐환 잔기를 의미하며, 피페리디닐, 피리디닐, 이속사졸릴, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 푸라닐, 인돌릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 테트라하이드로피라닐, 이미다졸릴, 테트라하이드로티에닐, 피라닐, 디옥사닐, 피롤릴, 피리미디닐, 피라지닐, 티아지닐, 옥사졸릴, 푸리닐, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐을 포함하나, 이에제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, '할로겐' 또는 'Hal'은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 족의 구성원을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, '아실 그룹'은 지방족 및 방향족 아실 그룹 및 헤테로사이클릭 화합물로부터 유도된 그룹을 의미한다. 예를 들어, 아실 그룹은 저급 또는 (C1-C4)알카노일 그룹(예: 포르밀 또는 아세틸), 아로일 그룹(예: 벤조일) 또는 헤테로원자 O, N 및 S 중 하나 이상을 포함하는 헤테로사이클릭 아실 그룹, 예를 들어, 그룹일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, '입체이성체'는 공간내 원자 배향만이 상이한 개개 분자의 모든 이성체에 대해 사용되는 일반적 용어이다. 입체이성체란 용어는 거울상이성체(에난티오머), 기하(시스/트랜스 또는 E/Z) 이성체 및 서로 거울상이 아닌 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물의 이성체(부분입체이성체)를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 'R' 및 'S'는 키랄 중심의 특정 배위를 지칭하기 위해 유기 화학에서 통상적으로 사용되는 바와 같이 사용된다. 'R'(우선성)이란 용어는 최저 우선순위 그룹에 대한 결합을 따라서 볼 경우 그룹 우선순위(최고 순위에서 2번째 최저 순위)의 시계방향 관련성을 갖는 키랄 중심의 배위를 의미한다. 'S'(좌선성)란 용어는 최저 우선순위 그룹에 대한 결합을 따라서 볼 경우 그룹 우선순위(최고 순위에서 2번째 최저 순위)의 반시계방향 관련성을 갖는 키랄 중심의 배위를 의미한다. 그룹의 우선순위는 우선순위 결정이 먼저 원자 번호에기초하는 서열 규칙(원자 번호가 작아지는 순서)에 근거한다. 우선순위에 대한 목록 및 논의는 문헌[참조: Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen and Lewis N. Mander, eDITORS, Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]에 포함되어 있다.
(R)-(S) 체계 이외에, 특히 아미노산과 관련하여 절대 배위를 지칭하기 위해 보다 오래된 D-L 체계를 본원에서 사용할 수도 있다. 상기 체계에서, 피셔 투영식은 주쇄의 1번 탄소가 상단이 되도록 배향된다. 접두사 'D'는 작용 (결정) 그룹이 키랄 중심의 탄소의 우측에 존재하는 이성체의 절대 배위를 나타내기 위해 사용되며, L은 작용 (결정) 그룹이 키랄 중심의 탄소의 좌측에 존재하는 이성체의 절대 배위를 나타내기 위해 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, '치료하다' 또는 '치료'는 증상을 경감시키거나, 증상의 원인을 일시적 또는 영구적으로 제거하거나 증상의 출현 및 상기한 질병, 장애 또는 질환의 진행을 예방 또는 둔화시키는 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "환자'란 용어는 특정 질병, 장애 또는 질환에 걸린 포유동물과 같은 온혈 동물을 의미한다. 상기 용어가 의미하는 범주 내에서 동물의 예로는 기니 피그, 개, 고양이, 랫트, 마우스, 말, 소, 양 및 사람이 있음이 명백하게 이해된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, '약제학적으로 허용되는 염'이란 용어는 이미 공지되었거나 앞으로 발견될 것인지와 상관없이, 당해 분야의 숙련가에 의해 사용되고 있으며 약제로서 사용하기에 적합한 비독성 유기 또는 무기 부가 염인 임의의 염에 적용시키고자 한다. 적합한 염을 형성하는 예시적 염기로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 또는 수산화마그네슘); 암모니아 및 지방족, 사이클릭 또는 방향족 아민(예: 메틸아민, 디메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 이소프로필디에틸아민, 피리딘 및 피콜린)이 포함된다. 적합한 염을 형성하는 예시적 산으로는 무기 산(예: 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산 등) 및 유기 카복실산(예: 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산 및 디하이드록시말레산, 벤조산, 페닐아세트산, 4-아미노벤조산, 4-하이드록시벤조산, 안트라닐산, 신남산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 2-페녹시벤조산, 2-아세톡시벤조산 및 만델산 등) 및 유기 설폰산(예: 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산)이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, '약제학적 담체'는 투여용 약제학적 활성 화합물을 제형화할 경우에 유용하고 사용 조건하에 사실상 비독성 및 비민감성인 공지된 약제학적 부형제를 의미한다. 이러한 부형제의 정확한 비율은 활성 화합물의 용해도와 화학적 특성, 선택된 투여경로뿐만 아니라, 표준 약제학적 관행에 의해 결정된다.
화학적 합성
본 발명에 따르는 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 트리사이클릭 잔기는 당해 분야의 숙련가가 인정하고익히 공지된 공정 및 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 미국 특허 제5,430,145호에는 적합한 공정의 예가 기재되어 있으며 상기 문헌의 내용은 본원에서 참조로 인용된다. 상기 한가지 공정은 반응식 A로서 설명되는 바와 같이 하기에 기술되어 있다.
단계(a)에서는, 화학식 2의 적절한 프탈이미드 차단된 (S)-페닐알라닌 유도체를 화학식 1의 적절한 (S)-페닐알라닌 유도체와 프탈산 무수물을 디메틸포름아미드와 같은 적합한 비양성자성 용매 속에서 반응시켜 제조할 수 있다.
단계(b)에서는, 화학식 2의 적절한 프탈이미드 차단된 (S)-페닐알라닌 유도체를 상응하는 산 클로라이드로 전환시킨 다음, 화학식 3의 적절한 아미노산 메틸 에스테르와 커플링 반응으로 반응시킬 수 있다. 예를 들어, 화학식 2의 적절한 프탈이미드 차단된 (S)-페닐알라닌 유도체를 메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 비양성자성 용매 속에서 반응시킬 수 있다. 이어서 수득되는 산 클로라이드를 디메틸포름아미드와 같은 적합한 비양성자성 용매 속에서 N-메틸모르폴린과 같은 적합한 염기를 사용하여 화학식 3의 적절한 아미노산 메틸 에스테르와 커플링시켜, 화학식 4의 적절한 1-옥소-3-페닐프로필-아미노산 메틸 에스테르 유도체를 수득할 수 있다.
단계(c)에서는, 화학식 4의 적절한 1-옥소-3-페닐프로필-아미노산 메틸 에스테르 유도체의 하이드록시메틸렌 작용기를 당해 분야에 익히 공지되어 있고 인정된 산화 기술을 사용하여 화학식 5의 적절한 알데히드로 산화시킬 수 있다. 예를 들어, 화학식 4의 적절한 1-옥소-3-페닐프로필-아미노산 메틸 에스테르 유도체를 메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 비양성자성 용매 중의 옥살릴 클로라이드 및 디메틸설폭사이드를 사용하는 스웨른(Swern) 산화에 의해 화학식 5의 적절한 알데히드로 산화시킬 수 있다.
단계(d)에서는, 화학식 5의 적절한 알데히드를 산 촉매에 의해 화학식 6의 적절한 엔아민으로 환화시킬 수 있다. 예를 들어, 화학식 5의 적절한 알데히드를 메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 비양성자성 용매 중의 트리플루오로아세트산으로 처리하여 화학식 6의 적절한 엔아민으로 환화시킬 수 있다.
단계(e)에서는, 화학식 6의 적절한 엔아민을 산 촉매된 프리델-크라프츠(Friedel-Crafts) 반응에 의해 화학식 7의 상응하는 트리사이클릭 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 화학식 6의 적절한 엔아민을 메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 비양성자성 용매 중의 트리플루오로메탄 설폰산과 트리플루오로아세트산 무수물의 혼합물로 처리하여 화학식 7의 상응하는 트리사이클릭 화합물로 전환시킬 수 있다.
단계(e)에서는, 후처리 조건으로 인해 카복시 작용기를 재에스테르화시키는 것이 필수적일 수 있다. 예를 들어, 조 생성물을 디메틸-포름아미드와 같은 적합한 비양성자성 용매 중의 브로모디페닐메탄과 함께 탄산세슘과 같은 비-친전자성 염기로 처리하여 상응하는 디페닐메틸 에스테를 수득할 수 있다.
단계(f)에서는, 화학식 7의 적절한 트리사이클릭 화합물의 프탈이미드 보호 그룹을 당해 분야에 익히 공지된 기술 및 공정을 사용하여 제거할 수 있다. 예를 들어, 화학식 7의 적절한 트리사이클릭 화합물의 프탈이미드 보호 그룹을 메탄올과 같은 적합한 양성자성 용매 중의 히드라진 1수화물을 사용하여 제거함으로써 화학식 8의 상응하는 아미노 화합물을 수득할 수 있다.
단계(g)에서는, 화학식 8의 적절한 아미노 화합물을 화학식 9의 적절한 (S)-아세테이트와 반응시켜 화학식 10의 적절한 (S)-아세테이트 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 8의 적절한 아미노 화합물을 EEDQ(1-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린), DCC(1,3-디사이클로헥실카보디이미드) 또는 디에틸시아노포스포네이트와 같은 커플링 시약의 존재하에 메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 비양성자성 용매 속에서 화학식 9의 적절한 (S)-아세테이트 화합물과 반응시켜 화학식 10의 적절한 (S)-아세톡시 화합물을 수득할 수 있다.
단계(h)에서는, 화학식 10의 적절한 아미드 화합물의 (S)-아세테이트 작용기를 테트라하이드로푸란과 에탄올의 혼합물과 같은 적합한 용매 혼합물 중의 수산화리튬과 같은 염기를 사용하여 화학식 11a의 상응하는 (S)-알콜로 가수분해시킬 수 있다.
단계(i)에서는, 화학식 11a의 적절한 아미드 화합물의 (S)-알콜 작용기를 화학식 12a의 상응하는 (R)-티오아세테이트 또는 (R)-티오벤조에이트로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 화학식 11a의 적절한 (S)-알콜을 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 비양성자성 용매 중의 티페닐포스핀과 DIAD(디이소프로필아조디카복실레이트)를 사용하는 미쓰노부(Mitsunobu) 반응에서 티오아세트산으로 처리할 수 있다.
단계(j)에서는, 화학식 11a의 적절한 아미드 화합물의 (S)-알콜 작용기를 화학식 11b의 상응하는 (R)-알콜로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 화학식 11a의 적절한 (S)-알콜을 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 비양성자성 용매 중의 트리페닐포스핀과 DIAD를 사용하는 미쓰노부 반응에서 아세트산으로 처리할 수 있다. 이어서 수득되는 (R)-아세테이트를 수산화리튬과 같은 적합한 염기를 사용하여 가수분해시킬 수 있다.
단계(k)에서는, 화학식 11b의 적절한 아미드 화합물의 (R)-알콜 작용기를 화학식 12b의 상응하는 (S)-티오아세테이트 또는 (R)-티오벤조에이트로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 화학식 11b의 적절한 (R)-알콜을 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 비양성자성 용매 중의 트리페닐포스핀과 DIAD를 사용하는 미쓰노부 반응에서 티오아세트산으로 처리할 수 있다.
표 1에 요약되어 있는 바와 같이, 화학식 12a 및 12b의 화합물 상의 R1및R2그룹을 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있으며 인정된 기술을 사용하여 조작함으로써 화학식 13a - 14a 및 13b - 14b의 상응하는 화합물을 수득할 수 있다.
예를 들어, 화학식 12a의 적절한 화합물의 디페닐메틸 에스테르 작용기를 트리플루오로아세트산을 사용하여 제거함으로써 화학식 13a의 적절한 카복실산 화합물을 수득할 수 있다. 유사하게, 화학식 12b의 디페닐메틸 에스테르 작용기를 트리플루오로아세트산을 사용하여 제거함으로써 화학식 13b의 카복실산 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 13a의 적절한 화합물의 (R)-티오아세테이트 또는 (R)-티오벤조에이트 작용기를 테트라하이드로푸란과 에탄올의 혼합물과 같은 적합한 용매 중의 수산화리튬을 사용하여 제거함으로써 화학식 14a의 적절한 (R)-티오 화합물을 수득할 수 있다. 유사하게, 화학식 13b의 적절한 화합물의 (S)-티오아세테이트 또는 (S)-티오벤조에이트 작용기를 테트라하이드로푸란과 에탄올의 혼합물과 같은 적합한 용매 혼합물 중의 수산화리튬을 사용하여 제거함으로써 화학식 14b의 적절한 (S)-티오 화합물을 수득할 수 있다.
| R1및 R2의 조작 | ||
| 화합물 | R1 | R2 |
| 13a 및 13b | COCH3또는 COPh | H |
| 14a 및 14b | H | H |
반응식 A에 약술된 일반적 공정이 그룹-COOR2이 (S)-배위인 화학식 I의 화합물을 제조를 제시하지만, 단계(b)에서 화학식 3의 (S)-아미노산 메틸 에스테르를 적절한 (R)-아미노산 메틸 에스테르로 치환시킴으로써 유사한 공정에 의해 적절한 (R)-아미노산 메틸 에스테르를 제조할 수 있다.
반응식 A에 약술된 일반적 합성 공정에서 사용하기 위한 출발 물질은 당해 분야의 숙련가가 용이하게 이용가능하다. 예를 들어, 화학식 9의 특정 (R)- 및 (S)-카복시 아세테이트 또는 벤조에이트 출발 물질은, 문헌[참조: Org. Chem. 47, 1606(1982), J. Org. Chem. 49, 1316(1984), and J. Am. Chem. Soc. 106, 1531 (1984))에 기재되어 있는 바와 같이 상응하는 피루베이트 화합물을 알핀 보란을 사용하여 입체선택적 환원시킨 다음, 수득되는 알콜을 아세트산 무수물 또는 벤조산 무수물로 처리하여 화학식 9의 상응하는 (R)- 또는 (S)-카복시 아세테이트 또는 벤조에이트 화합물을 수득함으로써 제조할 수 있다.
대안으로, 화학식 7의 트리사이클릭 특정한 화합물을 유럽 특허원 제EP 240223A호에 기재되어 있는 바와 같이 제조할 수 있다.
본 발명은 화학식 II의 화합물을 알킬리 금속 탄산염과 같은 염기의 존재하에 화학식 R1SH의 화합물(여기서, R1은 상기 정의된 바와 같다)과 반응시킴을 포함하는, 상기 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
상기 화학식에서,
R2, X, B1및 B2는 상기 정의한 바와 같으며,
Hal은 할로겐이다.
본 발명은 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 화학식 II의 화합물의 제조방법을 추가로 제공한다.
상기 화학식에서,
R2, X, B1및 B2는 상기 정의된 바와 같으며,
Hal은 할로겐이다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 대안적 방법은 화학식 III의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시킴을 포함한다.
화학식 III
상기 화학식에서,
R1, R2, X, B1및 B2는 상기 정의된 바와 같다.
마지막 방법에서는, 반응식 A의 단계(g)에서 이미 기술한 바와 같이, 화학식 III의 적절한 아미노 화합물을 화학식 V의 적절한 (S)- 또는 (R)-티오아세테이트와 반응시켜 화학식 I의 상응하는 (S)- 또는 (R)-티오아세테이트를 각각 수득할 수 있다.
반응식 B는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 또 다른 일반적 합성 방법을제공한다.
R1=COCH3, COPh
X=O, S, NH 또는 (CH2)n
n=0 또는 1
단계(a)에서는, X가 O, S, NH 또는 (CH2)n(여기서, n은 0 또는 1이다)인 화학식 28의 적절한 아미노 화합물을 반응식 A의 단계(g)에서 이미 기술한 바와 유사한 조건하에 화학식 33의 적절한 (R)-브로모산과 반응시켜 X가 O, S, NH 또는 (CH2)n(여기서, n은 0 또는 1이다)인 화학식 34의 상응하는 (R)-브로모아미드 화합물을 수득한다.
대안으로, 반응식 A의 단계(g)에서 이미 기술한 바와 같이, X가 0, S, NH 또는 (CH2)n(여기서, n은 0 또는 1이다)인 화학식 28의 적절한 아미노 화합물을 적절한 (S)-브로모산과 반응시켜 X가 0, S, NH 또는 (CH2)n(여기서, n은 0 또는 1이다)인 상응하는 (S)-브로모아미드를 수득하거나, X가 0, S, NH 또는 (CH2)n(여기서, n은 0 또는 1이다)인 화학식 28의 적절한 아미노 화합물을 브로모산의 적절한 거울상이성체 혼합물과 반응시켜, X가 0, S, NH 또는 (CH2)n(여기서, n은 0 또는 1이다)인 브로모아미드의 상응하는 부분입체이성체 혼합물을 수득한다.
단계(b)에서는, X가 0, S, NH 또는 (CH2)n(여기서, n은 0 또는 1이다)인 화학식 34의 적절한 (R)-브로모아미드 화합물의 (R)-브로모 작용기를 X가 0, S, NH 또는 (CH2)n(여기서, n은 0 또는 1이다)인 화학식 36의 상응하는 (S)-티오아세테이트 또는 (S)-티오벤조에이트로 전환시킨다.
대안으로, X가 0, S, NH 또는 (CH2)n(여기서, n은 0 또는 1이다)인 적절한 (S)-브로모아미드의 (S)-브로모 작용기를 X가 0, S, NH 또는 (CH2)n(여기서, n은 0 또는 1이다)인 상응하는 (R)-티오아세테이트 또는 (R)-티오벤조에이트로 전환시킨다.
예를 들어, X가 0, S, NH 또는 (CH2)n(여기서, n은 0 또는 1이다)인 화학식 34의 적절한 (R)-브로모아미드 화합물을 탄산세슘 또는 탄산나트륨과 같은 염기의존재하에 화학식 35의 티오아세트산 또는 티오벤조산과 반응시킨다. 반응물은 전형적으로 디메틸포름아미드와 테트라하이드로푸란의 혼합물과 같은 적합한 유기 용매 속에서 접촉시킨다. 반응물은 전형적으로 실온에서 1시간 내지 8시간 범위의 시간 동안 함께 교반한다. 수득되는, X가 0, S, NH 또는 (CH2)n(여기서, n은 0 또는 1이다)인 화학식 36의 (S)-티오아세테이트 또는 (S)-티오벤조에이트는 당해 분야에 공지된 추출방법에 의해 반응 영역으로부터 회수한다. 이는 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.
대안으로, X가 0, S, NH 또는 (CH2)n(여기서, n은 0 또는 1이다)인 상기한 브로모아미드의 적절한 부분입체이성체 혼합물의 브로모 작용기를 X가 0, S, NH 또는 (CH2)n(여기서, n은 0 또는 1이다)인 티오아세테이트 또는 티오벤조에이트 화합물의 상응하는 부분입체이성체 혼합물로 전환시킨다.
반응식 B가, 예를 들어, X가 -CH2인 경우에 티오사이클릭 잔기가 (S)-배위의 4-카복시 작용기를 갖는 화학식 I의 제조방법을 제공하지만, 그 제조방법이 반응식 A에 기재되어 있는 화학식 28의 아미노 화합물을 적절한 (4R)-카복시 아미노 화합물로 치환시킴으로써 카복시 작용기가 (R)-배위인 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
하기 실시예는 반응식 B에서 기술한 전형적 합성법을 나타낸다. 이들 실시예는 단지 예시적인 것으로 이해하며 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 다음 용어들은 명시된 의미를 갖는다: 'g'는 그램을 의미하고, 'mmol'은 밀리몰을 의미하고, '㎖'은 밀리리터를 의미하고, ℃는 섭씨 온도를 의미한다.
실시예 1
(R)-2-브로모-3-메틸부탄산(화학식 33)의 제조
-10℃에서 냉각된, 2.5N 황산 100㎖ 및 49% HBr(33g, 200mmol) 중의 D-발린(12.7g, 100mmol)의 용액에 물 50㎖중의 아질산나트륨(6.90g, 100mmol)을 30분에 걸쳐서 첨가한다. -5℃ 내지 -10℃에서 추가로 3시간 동안 지속적으로 교반한다. 반응을 메틸렌 클로라이드 2×150㎖으로 추출하고 MgSO4에서 건조시키고 농축시켜 담호박색 오일(9.7g, 50%, 53.6mmol)을 수득한다.
실시예 2
[4S-[4α,7α(S),12bβ]]-7-[[2(S)-아세틸티오-3-메틸-1-옥소부틸]아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소-피리도[2,1a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르의 제조
반응식 B의 단계(a): [4S-[4α,7α(S),12bβ]]-7-[[2(R)-브로모-3-메틸-1-옥소부틸]아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소-피리도[2,1a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르
(R)-2-브로모-3-메틸부탄산(900mg, 5.0mmol) 및 [4S-[4α,7α(S),12bβ]]-7-(아미노)-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소-피리도[2,1a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르(1.76g, 4.0mmol)를 무수 메틸렌 클로라이드(5㎖) 속에 용해시키고, 25℃에서 2시간 동안 EDC(1.0g, 5.0mmol)로 처리한다. 18시간 후, 단지 미량의 [4S-[4α,7α(S), 12bβ]]-7-(아미노)-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소-피리도[2,1a][2]-벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르만이 잔류한다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드(75㎖)로 희석시키고 10% 염산으로 세척하고 탄산수소나트륨으로 포화시킨다. 이어서 혼합물을 건조시키고(MgSO4) 진공하에 농축시키고 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(C33H35N2O4Br)(2.4g, 4.0mmol)을 수득한다.
반응식 B의 단계(b): [4S-[4α,7α(S),12bβ]]-7-[[2(S)-아세틸티오-3-메틸-1-옥소부틸]아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소-피리도[2,1a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르
티오아세트산(456mg, 6.0mmol) 및 탄산세슘(325.8mg, 3.0mmol)을 질소 대기하에 메탄올(5㎖) 속에 용해시키고 증발 건조시킨다. 디메틸포름아미드 5㎖ 속에 용해시킨, 단계(a)로부터의 증발된 생성물(4.0mmol)을 혼합물에 첨가한 다음, 질소 대기하에 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)와 염수 사이에 분배시키고 10% HCl 및 포화 탄산수소나트륨으로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 여과시키고 농축시켜, 조 생성물(2.2 g)을 담황색 발포체로서 수득한다. 생성물을 메틸렌 클로라이드 속에 용해시키고, 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 200㎖상에서 크로마토그래피(25% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 정제한다. 분획을 합하고 농축시켜 표제 에스테르 화합물(2.15 g)을 수득한다.
실시예 3
[4S-[4α,7α(S),12bβ]]-7-[[2(S)-아세틸티오-3-메틸-1-옥소부틸]아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소-피리도[2,1a][2]벤즈아제핀-4-카복실산.
실시예 2에서 제조된 조 생성물(3.5mmol)을 메틸렌 클로라이드(6.0㎖) 및 아니솔(1.0㎖) 속에 용해시키고, -50℃로 냉각시키고 트리플루오로아세트산(6.0㎖)으로 처리한다. 혼합물을 25℃로 가온하고 2시간 동안 교반하고 진공하에 농축시키고 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산과 1% 아세트산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
분자량=432.54
분자식=C22H28N2O5S
MDL107688에 대한1H- 및13C-NMR 데이타(DMSO-d6, 300K, 번호매김은 IUPAC규칙을 따르지 않는다)
실시예 4
[4S-[4α,7α(S),12bβ]]-7-[[3-메틸-1-옥소-2(S)-티오부틸]아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소-피리도[2,1a][2]벤즈아제핀-4-카복실산의제조.
실시예 3에서 수득된 생성물(75mg, 0.17mmol)을 질소 대기하에 탈기된 메탄올 1.0㎖ 속에 용해시키고 수산화리튬(1N 용액 0.4㎖)으로 처리한다. 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 용액을 진공하에 농축시키고 물(2㎖)로 희석시키고 염산(1N 용액 0.5㎖)으로 산성화시킨다. 수득되는 생성물을 여과하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(55mg, 0.14mmol, 83%)로서 수득한다.
분자량=390.50
분자식=C20H26N2O4S
MDL108048에 대한1H- 및13C- NMR 데이터(DMSO-d6, 300K, 번호매김은 IUPAC 규칙을 따르지 않는다)
본 발명에 따른 화합물은 고혈압, 울혈성 심부전, 심장 비대, 신부전 및/또는 경화증을 포함하나 이에 제한되지 않은 질병 상태에 걸린, 마우스, 랫트 및 사람을 포함하는 온혈 동물 또는 포유동물을 치료하는데 사용할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 ACE 및 NEP 억제 유효량은 ACE 및 NEP를 억제하여, 예를 들어, 저혈압 효과를 초래하는 양이다.
화학식 I의 화합물의 ACE 및 NEP 억제 유효량은 통상의 기술을 사용하고 유사한 상황하에 수득된 결과를 관찰함으로써 용이하게 측정할 수 있다. 유효량을 측정하는데 있어, 동물의 종, 동물의 신장, 연령 및 전반적 건강, 관련된 특정 질병, 질병의 정도 또는 관련성 또는 중증도, 개개 환자의 반응, 투여되는 특정 화합물, 선택된 투여량 섭생 및 동시 의약을 포함하나 이에 제한되지 않는 인자의 수가 고련된다.
이중 ACE 및 NEP 유효 억제량의 화학식 I의 화합물은 일반적으로 1일마다 체중 킬로그램당 약 0.01밀리그램(mg/kg/일) 내지 약 20mg/kg/일이다. 약 0.1mg/kg/일 내지 약 10mg/kg/일의 1일 투여량이 바람직하다.
환자의 치료를 개시하는데 있어, 화학식 I의 화합물은 당해 화합물이 유효량에서 생이용성이 되도록 하는, 경구 및 비경구 경로를 포함하는 모든 형태 또는 방식으로 투여할 수 있다. 예를 들어, 당해 화합물은 경구, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 비내 및 직장내 등으로 투여할 수 있다. 경구 투여가 일반적으로 바람직하다. 제형 제조 분야의 숙련가는 치료하고자 하는 질병 상태, 질병 단계 및 기타 관련 상황에 따라서 적합한 투여 형태 및 투여 방식을 용이하게 선택할 수 있다.
제형
화학식 I의 화합물은, 화학식 I의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 배합함으로써 제조되고 그 비율 및 성질이 선택된 투여경로 및 표준약제학적 관행에 의해 결정되는 약제학적 조성물 또는 의약 형태로 투여할 수 있다.
본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와의 혼합물로서 또는 이들과 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
약제학적 조성물 또는 의약은 약제 분야에 익히 공지된 방식으로 제조한다. 담체는 활성 성분에 대한 비히클 또는 매질로서 작용할 수 있는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 적합한 담체 또는 부형제는 당해 분야에 익히 공지되어 있다. 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구용으로 변용할 수 있으며 정제, 캡슐제, 좌제, 액제 또는 현탁제 등의 형태로 환자에게 투여할 수 있다. 적합한 약제학적 담체 및 제형 기술은 본원에서 참조로 인용되는 표준 교과서[참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19thedition, Volumes 1 and 2, 1995, Mack Publishing Co., Easton, Pa., U.S.A.]에서 찾아볼 수 있다.
약제학적 조성물은 예를 들어, 불활성 희석액 또는 식용 담체와 함께 경구 투여할 수 있다. 이들은 젤라틴 캡슐내에 봉입되거나 정제로 압착될 수 있다. 경구 치료 투여의 목적상, 화학식 I의 화합물은 부형제를 사용하여 혼입시켜 정제, 트로키제, 캡슐제, 엘릭서제, 좌제, 시럽제, 웨이퍼 및 츄잉 검 등의 형태로 사용할 수 있다. 이러한 제제는 활성 성분인 화학식 I의 화합물을 4% 이상으로 함유해야 하나, 특정 형태에 따라 달라질 수 있으며 편의상 단위 중량의 4% 내지 약 70%일 수 있다. 조성물 중에 존재하는 활성 성분의 양은 투여에 적합한 단위 투여 형태가 수득될 수 있도록 하는 양이다.
정제, 환제, 캡슐제 및 트로키제 등은 결합제(예: 미정질 셀룰로즈, 트라가칸트 고무 또는 젤라틴), 부형제(예: 전분 또는 락토스), 붕해제(예: 알긴산, PrimojelR및 옥수수 전분), 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트 또는 SterotexR) 또는 활주제(예: 콜로이드성 산화규소) 등의 보조제 중 하나 이상을 또한 함유할 수 있으며, 감미제(예: 슈크로즈 또는 사카린) 또는 풍미제(예: 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 풍미)가 첨가될 수 있다. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 상기 유형의 물질 이외에도, 액상 담체(예: 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방 오일)를 함유할 수 있다. 다른 투여 단위 형태는 투여 단위의 물리적 형태를 개질시키는 기타 다양한 물질, 예를 들어, 피복물을 함유할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제는 당, 쉘락 또는 기타 장용 피복제로 피복시킬 수 있다. 시럽제는 당해 화합물 이외에 감미제로서의 슈크로스 및 특정 보존제, 염료 및 착색제 및 풍미를 함유할 수 있다. 이러한 다양한 조성물을 제조하는데 사용되는 물질은 사용되는 양에서 약제학적으로 순수하고 비독성이어야 한다.
비경구 투여 목적상, 화학식 I의 화합물은 액제 또는 좌제내로 혼입시킬 수 있다. 이러한 제제는 0.1% 이상의 본 발명의 화합물을 함유해야 하나, 이의 중량의 0.1 내지 약 50%로 다양할 수 있다. 이러한 조성물 중에 존재하는 활성 성분의 양은 적합한 투여량이 수득될 수 있도록 하는 양이다.
액제 또는 좌제는 멸균 희석제(예: 주사용수, 식염수, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매), 항균제(예: 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤), 항산화제(예: 아스코르브산 또는 중아황산나트륨), 킬레이트제(예: 에틸렌 디아민테트라아세트산), 완충제(예: 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트) 및 삼투압 조절제(예: 염화나트륨 또는 덱스트로즈)와 같은 보조제 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 비경구 제제는 앰풀, 1회용 주사기 또는 유리나 플라스틱으로 만들어진 다회 투여량 바이알 내에 봉입될 수 있다.
물론, 화학식 I의 화합물이 구조 이성체 뿐만 아니라 입체이성체를 포함하는 다양한 이성체 배위로 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명이 각각 다양한 구조 이성체 및 입체이성체 배위의 화학식 I의 화합물을 개개의 이성체로서 및 이서체의 혼합물로서 포함함을 추가로 이해할 것이다.
생물학적 방법 및 결과
신규한 화학식 I의 화합물은 장기간 지속되는 집중적인 저혈압 작용을 갖는다. 게다가, 심부전 환자에서 화학식 I의 화합물은 심박출량을 증가시키고 확장말기 좌심실압(Left Ventricular End Diastolic Pressure(LVEDP))를 감소시키고 관상 혈류량을 증가시킨다. 본 발명에 따르는 화합물의 매우 강력한 활성은 도 1에 요약된 약리학적 데이터로 입증된다.
도 1의 결과는 각각의 투여량에서 평균 동맥혈압(MAP)의 감소가 동일한 경구 투여량의 MDL 100 240에 비해 유의적으로 개선되었음을 제시한다.
랫트의 울혈성 심부전 모델로부터 수득된 데이터는 또한 화학식 I의 화합물이 공지된 화합물에 비해서 심기능에 유의적으로 유리한 효과를 미침을 제시한다. 예를 들어, MDL 100 240 및 MDL 107 688을 심부전을 앓는 랫트에서 시험한 연구에서, MDL 107 688을 MDL 100 240의 1/2 투여량에서 사용한 경우에 유사한 효능이 발견되었다.
Claims (20)
- 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체.화학식 IR1은 수소, -CH2OC(O)C(CH3)3또는 아실 그룹이고,R2는 수소, -CH2O-C(O)C(CH3)3, C1-C4-알킬, 아릴, 아릴-(C1-C4-알킬) 또는 디페닐메틸이고,X는 -(CH2)n(여기서, n은 정수 0 또는 1이다), -S-, -O-,또는(여기서, R3은 수소, C1-C4-알킬, 아릴 또는 아릴-(C1-C4-알킬)이며, R4는 -CF3, C1-C10-알킬, 아릴 또는 아릴-(C1-C4-알킬)이다)이며,B1및 B2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 -CR5(여기서, R5는 C1-C4-알킬, 아릴 또는 아릴-(C1-C4-알킬)이거나, B1및 B2가 인접 탄소원자에 결합되는 경우 B1과 B2는 상기 인접 탄소원자와 함께 벤젠 환 또는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있다.
- 제1항에 있어서, B1및 B2가 수소인 화합물.
- 제2항에 있어서, X가 -(CH2)n이고 n이 1인 화합물.
- 제3항에 있어서, R1이 아세틸 또는 수소인 화합물.
- 제4항에 있어서, [4S-[4α,7α(S),12bβ]]-7-[[2(R)-아세틸티오-3-메틸-1-옥소부틸]아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소-피리도[2,1a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르인 화합물.
- 제4항에 있어서, [4S-[4α,7α(S),12bβ]]-7-[[2(S)-아세틸티오-3-메틸-1-옥소부틸]아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소-피리도[2,1a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르인 화합물.
- 제4항에 있어서, [4S-[4α,7α(S),12bβ]]-7-[[3-메틸-1-옥소-2(S)-티오부틸]아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소-피리도[2,1a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르인 화합물.
- 제4항에 있어서, [4S-[4α,7α(S),12bβ]]-7-[[3-메틸-1-옥소-2(S)-티오부틸]아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소-피리도[2,1a][2]벤즈아제핀-4-카복실산, 디페닐메틸 에스테르인 화합물.
- 제4항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
- 제9항에 있어서, [4S-[4α,7α(S),12bβ]]-7-[[2(R)-아세틸티오-3-메틸-1-옥소부틸]아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소-피리도[2,1a][2]벤즈아제핀-4-카복실산인 화합물.
- 제9항에 있어서, [4S-[4α,7α(S),12bβ]]-7-[[2(S)-아세틸티오-3-메틸-1-옥소부틸]아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소-피리도[2,1a][2]벤즈아제핀-4-카복실산인 화합물.
- 제9항에 있어서, [4S-[4α,7α(S),12bβ]]-7-[[3-메틸-1-옥소-2(R)-티오부틸]아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소-피리도[2,1a][2]벤즈아제핀-4-카복실산인 화합물.
- 제9항에 있어서, [4S-[4α,7α(S),12bβ]]-7-[[3-메틸-1-옥소-2(S)-티오부틸]아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타하이드로-6-옥소-피리도[2,1a][2]벤즈아제핀-4-카복실산인 화합물.
- 화학식 II의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 R1SH의 화합물(여기서, R1은 하기에서 정의하는 바와 같다)과 반응시킴을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.화학식 I화학식 II상기 화학식에서,R1은 수소, -CH2OC(O)C(CH3)3또는 아실 그룹이고,R2는 수소, -CH2O-C(O)C(CH3)3, C1-C4-알킬, 아릴, 아릴-(C1-C4-알킬) 또는 디페닐메틸이고,X는 -(CH2)n(여기서, n은 정수 0 또는 1이다), -S-, -O-,또는(여기서, R3은 수소, C1-C4-알킬, 아릴 또는 아릴-(C1-C4-알킬)이며, R4는 -CF3, C1-C10-알킬, 아릴 또는 아릴-(C1-C4-알킬)이다)이며,B1및 B2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 -CR5(여기서, R5는 C1-C4-알킬, 아릴 또는 아릴-(C1-C4-알킬)이거나, B1및 B2가 인접 탄소원자에 결합되는 경우 B1과 B2는 상기 인접 탄소원자와 함께 벤젠 환 또는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있고,Hal은 할로겐이다.
- 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 화학식 II의 화합물의 제조방법.화학식 II화학식 III화학식 IV상기 화학식에서,R1은 수소, -CH2OC(O)C(CH3)3또는 아실 그룹이고,R2는 수소, -CH2O-C(O)C(CH3)3, C1-C4-알킬, 아릴, 아릴-(C1-C4-알킬) 또는 디페닐메틸이고,X는 -(CH2)n(여기서, n은 정수 0 또는 1이다), -S-, -O-,또는(여기서, R3은 수소, C1-C4-알킬, 아릴 또는 아릴-(C1-C4-알킬)이며, R4는 -CF3, C1-C10-알킬, 아릴 또는 아릴-(C1-C4-알킬)이다)이며,B1및 B2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 -CR5(여기서, R5는 C1-C4-알킬, 아릴 또는 아릴-(C1-C4-알킬)이거나, B1및 B2가 인접 탄소원자에 결합되는 경우 B1과 B2는 상기 인접 탄소원자와 함께 벤젠 환 또는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있고,Hal은 할로겐이다.
- 안티오텐신 전환 효소 및 중성 엔도펩티다제 치료학적 억제 유효량의 제1항에 따르는 화합물을 심혈관 질병 상태의 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 심혈관 질병 상태의 치료방법.
- 제16항에 있어서, 질병 상태가 고혈압인 방법.
- 제16항에 있어서, 질병 상태가 울혈성 심부전인 방법.
- 제1항에 따르는 하나 이상의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항에 따르는 하나 이상의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 배합함을 포함하는, 약제학적 조성물의 제조방법.
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