KR20030062325A - 피리미딘 유도체 및 이를 함유하는 제초제 - Google Patents

피리미딘 유도체 및 이를 함유하는 제초제 Download PDF

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KR20030062325A
KR20030062325A KR10-2003-7006250A KR20037006250A KR20030062325A KR 20030062325 A KR20030062325 A KR 20030062325A KR 20037006250 A KR20037006250 A KR 20037006250A KR 20030062325 A KR20030062325 A KR 20030062325A
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구라가노다까시
다나까야스시
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스미카 다케다 노야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 선택적 제초 활성이 우수한, 하기 화학식으로 나타내는 피리미딘 유도체 및 이 유도체를 함유하는 제초제를 제공한다:
[화학식 I]
(식 중, R1p및 R1q는 동일하거나 상이하고, 각각 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 치환될 수 있는 C1-6알킬기 또는 (4) C1-6알콕시기 등을 나타내고,
R2는 할로겐, C1-6알킬기, 시아노기 등이고,
Ar 은 치환될 수 있는 페닐기 또는 치환될 수 있는 축합 복소 고리이다).

Description

피리미딘 유도체 및 이를 함유하는 제초제 {PYRIMIDINE DERIVATIVES AND HERBICIDES CONTAINING THE SAME}
지금까지, 여러 피리미딘 유도체들이 보고되었다. 그러나, 피리미딘 유도체를 함유하는, 기존의 제초제는 잡초에 대한 불충분한 제초 효과, 농작물에 대한 식물 독성, 포유류, 어류 및 갑각류에 대한 독성, 환경 오염의 위험 등으로 인해 완전히 만족스럽지 않고, 상기 측면에서 더욱 개선된 선택적 제초제의 개발이 열렬히 고대되고 있다.
본 발명은 피리미딘 유도체 및 피리미딘 유도체를 함유하는 제초제에 관한 것이다. 본 발명의 피리미딘 유도체는 벼, 밀, 보리, 옥수수, 목화, 콩 및 다른 식물과 같은 농작물에 어떠한 해도 유발시키지 않으면서, 논 또는 밭의 잡초에 대한 제초 활성이 우수하고, 논 또는 밭에 사용되는 우수한 선택적 제초제로서 유용하다.
이러한 실제 상황을 고려하여, 본 발명의 목적은 우수한 선택적 제초 활성을 나타내는, 피리미딘 유도체를 함유하는 제초제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 우수한 제초 활성을 가지고, 농작물에 대한 식물 독성이 없는선택적 제초제를 개발하기 위하여, 집중적으로 노력하였다. 그 결과, 이들은 화학식 I 로 나타내는 피리미딘 화합물 또는 이의 염이 벼, 밀, 보리, 옥수수, 목화, 콩 등과 같은 농작물에 대하여 현저히 감소된 식물 독성을 가지면서, 강한 제초 활성을 가지고, 높은 선택적 제초 효과를 나타낸다는 것을 발견하였다. 본 발명자들은 또한 이러한 사실을 기재로 집중적인 연구를 수행하였고, 본 발명을 완성하였다. 본 발명의 피리미딘 유도체 및 이의 제초 활성에 관한 어떠한 기록도 보고된 적이 없었으므로, 화학식 I 로 나타내는 화합물은 신규하다.
따라서, 본 발명은 하기를 제공한다:
[1] 하기 화학식 I 로 나타내는 피리미딘 유도체 또는 이의 염:
[식 중, 각각의 R1p및 R1q는 동일하거나 상이하게 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 할로겐, C1-6알콕시기, C2-6알케닐옥시기, C2-6알키닐옥시기, C1-6알킬티오기, C2-6알케닐티오기, C2-6알키닐티오기, C1-6할로알콕시기, C2-6할로알케닐옥시기, C1-6할로알킬티오기, C2-6할로알케닐티오기, 히드록시기, 메르캅토기 및 시아노기로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기 또는 치환기들로 치환될 수 있는 C1-6알킬기 (치환기의 수는 치환가능한 수 내의 수, 바람직하게는 1 내지 6 임), (4) C1-6알콕시기, (5) C2-6알케닐옥시기, (6) C2-6알키닐옥시기, (7) C1-6할로알콕시기, (8) C2-6할로알케닐옥시기, (9) C1-6알킬티오기, (10) C2-6알케닐티오기, (11) C2-6알키닐티오기, (12) C1-6할로알킬티오기, (13) C2-6할로알케닐티오기, (14) C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-7알카노일기, 및 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 개의 원자를 함유할 수 있는 환형 아미노로부터 선택되는 치환기 또는 치환기들로 단치환 또는 이치환될 수 있는 아미노기, (15) C2-7알콕시카르보닐기, (16) C3-7알케닐옥시카르보닐기, (17) C3-7할로알케닐옥시카르보닐기, (18) C3-7알키닐옥시카르보닐기, (19) 이의 질소 원자 상에서 1 또는 2 개의 C1-4알킬기로 치환될 수 있는 카르바모일기, (20) 티오카르바모일기, (21) 시아노기, 또는 (22) 포르밀기일 수 있고,
R2는 할로겐, C1-6알킬기, 이의 질소 원자 상에서 1 또는 2 개의 C1-4알킬기로 치환될 수 있는 카르바모일기, 티오카르바모일기, 시아노기 또는 포르밀기이고,
Ar 은 하기 식들 중 하나로 나타내고:
(식 중, R3은 수소, 할로겐, C1-6알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기 또는 C1-6할로알콕시기이고,
R4는 (1) 할로겐, (2) 니트로기, (3) 시아노기, (4) 카르바모일기, (5) 티오카르바모일기, (6) 히드록시C1-4알킬기, (7) C1-4할로알킬기, (8) C1-6알콕시-C1-4알킬기, (9) C2-7알콕시카르보닐기, (10) C3-7알케닐옥시카르보닐기, (11) C3-7알키닐옥시카르보닐기, (12) C1-6알콕시기, (13) C2-6알케닐옥시기, (14) C2-6알키닐옥시기 또는 (15) 할로겐, C1-6알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C2-6알케닐옥시기, C2-6알키닐옥시기, C2-7알콕시카르보닐기, C3-7알케닐옥시카르보닐기, C3-7알키닐옥시카르보닐기, C2-7알콕시카르보닐-C1-4알콕시기, C3-7알케닐옥시카르보닐-C1-4알콕시기 또는 C3-7알키닐옥시카르보닐-C1-4알콕시기로 치환될 수 있는 C7-12아르알킬옥시기 (치환기의 수는 1 내지 최대 치환가능한 수임) 이고,
R5는 수소, 시아노기, C1-6알킬기, C3-6시클로알킬기, 히드록시기, 메르캅토기, C1-6알콕시기, C1-6알콕시-C1-4알콕시기, C3-6시클로알킬옥시기, C1-6할로알콕시기, C2-6알케닐옥시기, C2-6할로알케닐옥시기, C2-6알키닐옥시기, C6-10아릴옥시기, C7-12아르알킬옥시기, C1-6알킬티오기, C1-6알콕시C1-4알킬티오기, C3-6시클로알킬티오기, C1-6할로알킬티오기, C2-6알케닐티오기, C2-6할로알케닐티오기, C2-6알키닐티오기, C6-10아릴티오기, C7-12아르알킬티오기, C1-6알킬술포닐기, C3-6시클로알킬술포닐기, C1-6할로알킬술포닐기, C2-6알케닐술포닐기, C2-6할로알케닐술포닐기, C2-6알키닐술포닐기, 또는 1 또는 2 개의 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자를 함유할 수 있는 환형 아미노기이거나, 대안적으로
R5는 하기 식들로 나타내는 기 중 하나이고:
(식 중, Y 는 산소, 황 또는 -N-R13이고,
R11은 수소 또는 C1-6알킬기이고,
R12는 수소, C1-6알킬기, C1-6할로알킬기, C3-6시클로알킬기, C2-6알케닐기, C2-6할로알케닐기, C2-6알키닐기, C6-10아릴기, C7-12아르알킬기, C1-6알콕시-C1-4알킬기, C2-6알케닐옥시-C1-4알킬기, C2-6알키닐옥시-C1-4알킬기, C3-6시클로알콕시-C1-4알킬기, C2-7알콕시카르보닐-C1-4알킬기, C3-7알케닐옥시카르보닐-C1-4알킬기, C3-7알키닐옥시카르보닐-C1-4알킬기, C4-7시클로알콕시카르보닐-C1-4알킬기, C2-7할로알콕시카르보닐-C1-4알킬기, C3-7할로알케닐옥시카르보닐-C1-4알킬기 또는 C7-12아르알킬옥시카르보닐-C1-4알킬기이고,
R13은 수소, C1-6알킬기, C1-6알콕시-C1-4알킬기, C1-7알카노일기, C7-11아릴카르보닐기, C2-7알콕시카르보닐기, C2-7할로알콕시카르보닐기, 또는 C3-7할로알케닐옥시카르보닐기이고,
R14는 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬기이고,
각각의 R15및 R16은 동일하거나 상이하게 수소, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-6시클로알킬기, C1-6알콕시-C1-4알킬기, C6-12아르알킬기, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2 개의 원자를 함유할 수 있는 5 또는 6 원 헤테로환형 고리로 치환된 C1-4알킬기, C1-7알카노일기, C6-12아릴카르보닐기, C2-7할로알킬카르보닐기, C2-7알콕시카르보닐기, C3-7알케닐옥시카르보닐기, C3-7알키닐옥시카르보닐기, C4-7시클로알킬옥시카르보닐기, C2-7할로알콕시카르보닐기, C1-6알킬술포닐기, C2-6알케닐술포닐기, C2-6할로알케닐술포닐기, C2-6알키닐술포닐기, C3-6시클로알킬술포닐기, C1-6할로알킬술포닐기, C6-10아릴술포닐기, C7-12아르알킬술포닐기이거나, 대안적으로
각각의 R15및 R16은 동일하거나 상이하게 하기식으로 나타내는 기이고:
(식 중, 각각의 R11및 R12는 상기 언급한 바와 동일한 의미를 가진다)),
R6은 수소 또는 C1-6알킬기이고, m 은 0 또는 1 을 나타내고,
R7은 수소, C1-6알킬기, C1-6할로알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6알콕시-C1-4알킬기, C1-7알카노일기, C7-11아릴카르보닐기, C2-7알콕시카르보닐기, C3-7알케닐옥시카르보닐기, C3-7알키닐옥시카르보닐기, C4-7시클로알킬옥시카르보닐기, C2-7알콕시카르보닐-C1-4알킬기, C3-7알케닐옥시카르보닐-C1-4알킬기, C3-7할로알케닐옥시카르보닐-C1-4알킬기 또는 C3-7알키닐옥시카르보닐-C1-4알킬기이고,
R8은 수소, 할로겐, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C2-6알케닐옥시기, C2-6알키닐옥시기, C1-6알킬티오기, C1-6할로알킬티오기, C2-6알케닐티오기, C2-6알키닐티오기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시-C1-4알킬기, C1-6알킬티오-C1-4알킬기 또는 C1-6알킬술포닐-C1-4알킬기이고,
R9는 수소 또는 C1-6알킬기이고,
R10은 C1-6알킬기이고,
Z 는 산소 원자 또는 황 원자이다)].
[2] 하기 화학식 Ia 로 나타내는, 상기 (1) 에서 기술한 바와 같은 피리미딘 유도체 또는 이의 염:
(식 중, R1p, R2및 Ar 은 각각 상기 기술된 바와 동일한 의미를 가지고, R1a는 상기 기술된 치환기 또는 치환기들로 치환된 C1-6알킬기이다).
[3] 하기 화학식 Ia 로 나타내는, 상기 (1) 에서 기술한 바와 같은 피리미딘 유도체 또는 이의 염:
[화학식 Ia]
(식 중, R1p, R2및 Ar 은 각각 상기 기술된 바와 동일한 의미를 가지고, R1a는 C1-6알킬기이다).
[4] 화학식 I 에서 Ar 이 화학식 Ar-1 로 나타내는 기인, 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기술된 바와 같은 피리미딘 유도체 또는 이의 염.
[5] 화학식 I 에서 Ar 이 화학식 Ar-2 로 나타내는 기인, 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기술된 바와 같은 피리미딘 유도체 또는 이의 염.
[6] 화학식 I 에서 Ar 이 화학식 Ar-3 으로 나타내는 기인, 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기술된 바와 같은 피리미딘 유도체 또는 이의 염.
[7] 화학식 I 에서 Ar 이 화학식 Ar-4 로 나타내는 기인, 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기술된 바와 같은 피리미딘 유도체 또는 이의 염.
[8] 화학식 I 에서 Ar 이 화학식 Ar-5 로 나타내는 기인, 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기술된 바와 같은 피리미딘 유도체 또는 이의 염.
[9] 화학식 I 에서 Ar 이 화학식 Ar-6 으로 나타내는 기인, 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기술된 바와 같은 피리미딘 유도체 또는 이의 염.
[10] 상기 (1) 내지 (9) 중 어느 하나에 기술된 바와 같은 피리미딘 유도체또는 이의 염을 함유하는 제초제.
발명을 수행하는 최량의 양태
화학식 I 로 나타내는 화합물에서, 각각의 R1p및 R1q는 독립적으로 (1) 수소, (2) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (3) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), C1-6알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 등), C2-6알케닐옥시기 (예를 들어, 알릴옥시, 1-부텐-3-일옥시, 3-부텐-1-일옥시 등), C2-6알키닐옥시기 (예를 들어, 프로파르길옥시, 2-부틴-1-일옥시, 3-부틴-2-일옥시 등), C1-6알킬티오기 (예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, sec-부틸티오, n-펜틸티오 등), C2-6알케닐티오기 (예를 들어, 알릴티오, 1-부텐-3-일티오, 3-부텐-2-일티오), C2-6알키닐티오기 (예를 들어, 프로파르길티오, 2-부틴-1-일티오, 3-부틴-2-일티오 등), C1-6할로알콕시기 (예를 들어, 트리플루오로메톡시 등), C2-6할로알케닐옥시기 (예를 들어, 2-클로로-2-프로펜-1-일옥시), C1-6할로알킬티오기 (예를 들어, 트리플루오로메틸티오 등), C2-6할로알케닐티오기 (예를 들어, 2-클로로-2-프로펜-1-일티오 등), 히드록시기, 메르캅토기, 및 시아노기를 포함하는 치환기 또는 치환기들로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 C1-6알킬기, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필,n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실 (치환기의 수는 치환가능한 수의 범위 내의 수, 바람직하게는 1 내지 6 임), (4) C1-6알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시), (5) C2-6알케닐옥시기 (예를 들어, 알릴옥시, 1-부텐-3-일옥시, 3-부텐-1-일옥시), (6) C2-6알키닐옥시기 (예를 들어, 프로파르길옥시, 2-부틴-1-일옥시, 3-부틴-2-일옥시), (7) C1-6할로알콕시기 (예를 들어, 트리플루오로메톡시), (8) C2-6할로알케닐옥시기 (예를 들어, 2-클로로-2-프로펜-1-일옥시), (9) C1-6알킬티오기 (예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, sec-부틸티오, n-펜틸티오), (10) C2-6알케닐티오기 (예를 들어, 알릴티오, 1-부텐-3-일티오, 3-부텐-1-일티오), (11) C2-6알키닐티오기 (예를 들어, 프로파르길티오, 2-부틴-1-일티오, 3-부틴-2-일티오), (12) C1-6할로알킬티오기 (예를 들어, 트리플루오로메틸티오), (13) C2-6할로알케닐티오기 (예를 들어, 2-클로로-2-프로펜-1-일티오), (14) 치환될 수 있는 아미노기 (여기서 치환은 C1-6알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실), C2-6알케닐기 (예를 들어, 알릴, 1-부텐-3-일, 3-부텐-1-일), C2-6알키닐기 (예를 들어, 프로파르길, 2-부틴-1-일, 3-부틴-2-일), C1-7알카노일기 (예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, n-부티릴), 또는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 개의 원자를 함유할 수 있는 환형 아미노기 (예를 들어, 모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노) 로부터 선택되는 치환기 또는 치환기들에 의한 단치환 또는 이치환일 수 있다), (15) C2-7알콕시카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐), (16) C3-7알케닐옥시카르보닐기 (예를 들어, 알릴옥시카르보닐, 1-부텐-3-일옥시카르보닐, 3-부텐-1-일옥시카르보닐), (17) C3-7할로알케닐옥시카르보닐기 (예를 들어, 2-클로로-2-프로펜-1-일옥시카르보닐), (18) C3-7알키닐옥시카르보닐기 (예를 들어, 프로파르길옥시카르보닐, 2-부틴-1-일옥시카르보닐, 3-부틴-2-일옥시카르보닐), (19) 이의 질소 원자 상에서 1 또는 2 개의 C1-4알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸) 로 단치환 또는 이치환될 수 있는 카르바모일기, (20) 티오카르바모일기, (21) 시아노기, 또는 (22) 포르밀기를 나타낸다.
R2는 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), C1-4알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸); 이의 질소 원자 상에서 1 또는 2 개의 C1-4알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필,n-부틸, 이소부틸) 로 단치환 또는 이치환될 수 있는 카르바모일기; 티오카르바모일기; 시아노기; 또는 포르밀기이다.
R3은 수소, 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), C1-6알킬기 (선형 또는 분지형 알킬기, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실), C1-6할로알킬기 (예를 들어, 클로로메틸, 2-클로로에틸, 트리플루오로메틸), C1-6알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시), 또는 C1-6할로알콕시기 (예를 들어, 트리플루오로메톡시) 이다.
R4는 (1) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (2) 니트로기, (3) 시아노기, (4) 카르바모일기, (5) 티오카르바모일기, (6) 히드록시-C1-6알킬기 (예를 들어, 히드록시메틸, 1-(히드록시)에틸), (7) C1-4할로알킬기 (예를 들어, 트리플루오로메틸), (8) C1-6알콕시-C1-4알킬기 (예를 들어, 메톡시메틸, 에톡시메틸, n-프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸), (9) C2-7알콕시카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, n-펜틸옥시카르보닐), (10) C3-7알케닐옥시카르보닐기 (예를 들어, 알릴옥시카르보닐, 1-부텐-3-일옥시카르보닐, 3-부텐-1-일옥시카르보닐), (11) C3-7알키닐옥시카르보닐기 (예를 들어, 프로파르길옥시카르보닐, 2-부틴-1-일옥시카르보닐, 3-부틸-2-일옥시카르보닐), (12) C1-6알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시), (13) C2-6알케닐옥시기 (예를 들어, 알릴옥시, 1-부텐-3-일옥시, 3-부텐-1-일옥시), (14) C2-6알키닐옥시기 (예를 들어, 프로파르길옥시, 2-부틴-1-일옥시, 3-부틴-2-일옥시), (15) 치환될 수 있는 C7-12아르알킬옥시기 (치환기의 수는 치환가능한 최대 수, 바람직하게는 1 내지 3 이고, 여기서 치환기로는 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), C1-6알킬기 (선형 또는 분지형 알킬기, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실), C1-6할로알킬기 (예를 들어, 클로로메틸, 브로모메틸, 1-클로로에틸, 트리플루오로메틸), C1-6알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시), C1-6할로알콕시기 (예를 들어, 트리플루오로메톡시), C2-6알케닐옥시기 (예를 들어, 알릴옥시, 1-부텐-3-일옥시, 3-부텐-1-일옥시), C2-6알키닐옥시기 (예를 들어, 프로파르길옥시, 2-부틴-1-일옥시, 3-부틴-2-일옥시), C2-7알콕시카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, n-펜틸옥시카르보닐), C3-7알케닐옥시카르보닐기 (예를 들어, 알릴옥시카르보닐, 1-부텐-3-일옥시카르보닐, 3-부텐-1-일옥시카르보닐), C3-7알키닐옥시카르보닐기 (예를 들어, 프로파르길옥시카르보닐, 2-부틴-1-일옥시카르보닐, 3-부틴-1-일옥시카르보닐), C2-6알콕시카르보닐-C1-4알콕시기 (예를 들어, 메톡시카르보닐메톡시, 에톡시카르보닐메톡시, n-프로폭시카르보닐메톡시, 이소프로폭시카르보닐메톡시, n-부톡시카르보닐메톡시, 이소부톡시카르보닐메톡시, sec-부톡시카르보닐메톡시, tert-부톡시카르보닐메톡시, n-펜틸옥시카르보닐메톡시, 1-(메톡시카르보닐)에톡시, 1-(에톡시카르보닐)에톡시), C3-7알케닐옥시카르보닐-C1-4알콕시기 (예를 들어, 알릴옥시카르보닐메톡시, 1-부텐-3-일옥시카르보닐메톡시, 3-부텐-1-일옥시카르보닐메톡시), C3-7알키닐옥시카르보닐-C1-4알콕시기 (예를 들어, 프로파르길옥시카르보닐메톡시, 2-부틴-1-일옥시카르보닐메톡시, 3-부틴-2-일옥시카르보닐메톡시) 가 포함된다) 이다.
R5는 수소, C1-6알킬기 (선형 또는 분지형 알킬기, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실), C3-6시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필,시클로부틸, 시클로헥실), 히드록실기, 시아노기, 메르캅토기, C1-6알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시), C1-6알콕시-C1-4알콕시기 (예를 들어, 메톡시메톡시, 에톡시메톡시, n-프로폭시메톡시, 이소프로폭시메톡시, n-부톡시메톡시), C3-6시클로알킬옥시기 (예를 들어, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시), C1-6할로알콕시기 (예를 들어, 트리플루오로메톡시), C2-6알케닐옥시기 (예를 들어, 알릴옥시, 1-부텐-3-일옥시, 3-부텐-1-일옥시), C2-6할로알케닐옥시기 (예를 들어, 2-클로로-2-펜텐-1-일옥시), C2-6알키닐옥시기 (예를 들어, 프로파르길옥시, 2-부틴-1-일옥시, 3-부틴-2-일옥시), C6-10아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시, 나프틸옥시), C7-12아르알킬옥시기 (예를 들어, 벤질옥시, 페네틸옥시), C1-6알킬티오기 (예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, n-펜틸티오, sec-펜틸티오, 이소펜틸티오, 네오펜틸티오, n-헥실티오, 이소헥실티오), C1-6알콕시-C1-4알킬티오기 (예를 들어, 메톡시메틸티오, 에톡시메틸티오, 메톡시에틸티오), C3-6시클로알킬티오기 (예를 들어, 시클로프로필티오, 시클로부틸티오, 시클로펜틸티오), C1-6할로알킬티오기 (예를 들어, 트리플루오로메틸티오), C2-6알케닐티오 (예를 들어, 알릴티오, 1-부텐-3-일티오, 3-부텐-1-일티오), C2-6할로알케닐티오기 (예를 들어, 2-클로로-2-펜펜-1-일티오), C2-6알키닐티오기 (예를 들어, 프로파르길티오, 2-부틴-1-일티오, 3-부틴-2-일티오), C6-10아릴티오기 (예를 들어, 페닐티오, 나프틸티오), C7-12아르알킬티오기 (예를 들어, 벤질티오, 페네틸티오), C1-6알킬술포닐기 (예를 들어, 메탄술포닐, 에탄술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐, n-부틸술포닐, 이소부틸술포닐, sec-부틸술포닐, tert-부틸술포닐, n-펜틸술포닐, sec-펜틸술포닐, 이소펜틸술포닐, 네오펜틸술포닐, n-헥실술포닐, 이소헥실술포닐), C3-6시클로알킬술포닐기 (예를 들어, 시클로프로필술포닐, 시클로부틸술포닐, 시클로펜틸술포닐), C1-6할로알킬술포닐기 (예를 들어, 클로로메틸술포닐, 트리플루오로메틸술포닐), C2-6알케닐술포닐기 (예를 들어, 알릴술포닐, 메트알릴술포닐), C2-6할로알케닐술포닐기 (예를 들어, 2-클로로-2-프로펜-1-일술포닐), C2-6알키닐술포닐기 (예를 들어, 프로파르길술포닐), 또는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 개의 원자를 함유하는 환형 아미노기 (예를 들어, 모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노) 이다.
Y 는 산소 원자, 황 원자, 또는 -N-R13이고,
R11은 수소 또는 C1-6알킬기 (선형 또는 분지형 알킬기, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸,이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실) 이다.
R12는 수소, C1-6알킬기 (선형 또는 분지형 알킬기, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실), C3-6시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실), C1-6할로알킬기 (예를 들어, 클로로메틸, 2-클로로에틸, 트리플루오로메틸), C2-6알케닐기 (예를 들어, 알릴, 1-부텐-3-일, 3-부텐-1-일), C2-6할로알케닐기 (예를 들어, 2-클로로-2-프로펜-1-일), C2-6알키닐기 (예를 들어, 프로파르길, 2-부틴-1-일, 3-부틴-2-일), C6-10아릴기 (예를 들어, 페닐, 나프틸), C7-12아르알킬기 (예를 들어, 벤질, 페네틸), C1-6알콕시-C1-4알킬기 (예를 들어, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸), C2-6알케닐옥시-C1-4알킬기 (예를 들어, 알릴옥시메틸, 1-부텐-3-일옥시메틸, 3-부텐-1-일옥시메틸), C2-6알키닐옥시C1-4알킬기 (예를 들어, 프로파르길옥시메틸, 2-부틴-1-일옥시메틸, 3-부틴-1-일옥시메틸), C3-6시클로알콕시C1-4알킬기 (예를 들어, 시클로프로필옥시메틸, 시클로부틸옥시메틸), C2-7알콕시카르보닐-C1-4알킬기 (예를 들어, 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 이소프로폭시카르보닐메틸, sec-부톡시카르보닐메틸, 1-(메톡시카르보닐)에틸), C3-7알케닐옥시카르보닐-C1-4알킬기 (예를 들어, 알릴옥시카르보닐메틸, 1-부텐-3-일옥시카르보닐메틸, 3-부텐-1-일옥시카르보닐메틸), C3-7알키닐옥시카르보닐-C1-4알킬기 (예를 들어, 프로파르길옥시카르보닐메틸, 2-부틴-1-일옥시카르보닐메틸, 3-부틴-2-일옥시카르보닐메틸), C4-7시클로알콕시카르보닐-C1-4알킬기 (예를 들어, 시클로프로필옥시카르보닐메틸, 시클로헥실옥시카르보닐메틸, 1-(시클로프로필옥시카르보닐)에틸), C2-7할로알콕시카르보닐-C1-4알킬기 (예를 들어, 클로로메톡시카르보닐메틸, 2-클로로에톡시카르보닐메틸, 2-(클로로메톡시카르보닐)에틸), C3-7할로알케닐옥시카르보닐-C1-4알킬기 (예를 들어, 2-클로로-2-프로펜-1-일옥시카르보닐메틸), 또는 C7-12아르알킬옥시카르보닐-C1-4알킬기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐메틸, 2-(벤질옥시카르보닐)에틸, 페네틸옥시카르보닐메틸) 이다.
R13은 수소, C1-6알킬기 (선형 또는 분지형 알킬기, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실), C1-6알콕시-C1-4알킬기 (예를 들어, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸), C1-7알카노일기 (예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일), C7-11아릴카르보닐기 (예를 들어, 벤조일, 나프탈렌카르보닐), C2-7알콕시카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐), C2-7할로알콕시카르보닐기 (예를 들어, 클로로메톡시카르보닐, 브로모메톡시카르보닐, (1-클로로)에톡시카르보닐), 또는 C3-7할로알케닐옥시카르보닐기 (예를 들어, 2-클로로-2-프로펜-1-일옥시카르보닐) 이다.
R14는 수소, 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 또는 C1-6알킬기 (선형 또는 분지형 알킬기, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실) 이다.
R15및 R16은 동일하거나 상이하고, 각각 수소, C1-6알킬기 (선형 또는 분지형 알킬기, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실), C2-6알케닐기 (예를 들어, 알릴, 1-부텐-3-일, 3-부텐-1-일), C2-6알키닐기 (예를 들어, 프로파르길, 2-부틴-1-일, 3-부틴-2-일), C3-6시클로알킬기 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실), C1-6알콕시-C1-4알킬기 (예를 들어, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸), C6-12아르알킬기 (예를 들어, 벤질, 페네틸), 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 또는 2 개의 원자를 함유하는 5 또는 6 원 복소환형 고리로 치환된 C1-4알킬기 (예를 들어, 4-피리딜메틸, 2-푸릴메틸, 2-티오페네메틸), C1-7알카노일기 (예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일), C6-12아릴카르보닐기 (예를 들어, 벤조일, 나프탈렌카르보닐), C2-7할로알킬카르보닐기 (예를 들어, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸), C2-7알콕시카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐), C3-7알케닐옥시카르보닐기 (예를 들어, 알릴옥시카르보닐, 1-부텐-3-일옥시카르보닐, 3-부텐-1-일옥시카르보닐), C3-7알키닐옥시카르보닐기 (예를 들어, 프로파르길옥시카르보닐, 2-부틴-1-일옥시카르보닐, 3-부틴-2-일옥시카르보닐), C4-7시클로알킬옥시카르보닐기 (예를 들어, 시클로프로필옥시카르보닐, 시클로부틸옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐), C2-7할로알콕시카르보닐기 (예를 들어, 클로로메톡시카르보닐, (1-클로로에톡시)카르보닐), C1-6알킬술포닐기 (예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐, n-부틸술포닐, 이소부틸술포닐), C2-6알케닐술포닐기 (예를 들어, 알릴술포닐), C2-6할로알케닐술포닐기 (예를 들어, 2-클로로-2-프로펜-1-일술포닐), C2-6알키닐술포닐기 (예를 들어, 프로파르길술포닐), C3-6시클로알킬술포닐기 (예를 들어, 시클로프로필술포닐, 시클로부틸술포닐, 시클로헥실술포닐), C1-6할로알킬술포닐기 (예를 들어, 클로로메틸술포닐), C6-10아릴술포닐기 (예를 들어, 페닐술포닐, 나프틸술포닐), C7-12아르알킬술포닐기 (예를 들어, 벤질술포닐, 페네틸술포닐), 또는 하기식으로 나타내는 기:
(식 중, 각각의 R11, R12및 Y 는 상기 기술된 바와 동일한 의미를 가진다) 이다.
R6은 수소 또는 C1-6알킬기 (선형 또는 분지형 알킬기, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실) 이고,
m 은 0 또는 1 이고,
R7은 수소, C1-6알킬기 (선형 또는 분지형 알킬기, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실), C2-6알케닐기 (예를 들어, 알릴, 1-부텐-3-일, 3-부텐-1-일), C2-6알키닐기 (예를 들어, 프로파르길, 2-부틴-1-일, 3-부틴-2-일), C1-6할로알킬기 (예를 들어, 클로로메틸, 클로로에틸), C1-6알콕시-C1-4알킬기 (예를 들어, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸), C1-7알카노일기 (예를들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일), C7-11아릴카르보닐기 (예를 들어, 벤조일, 나프탈렌카르보닐), C2-7알콕시카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐), C3-7알케닐옥시카르보닐기 (예를 들어, 알릴옥시카르보닐, 1-부텐-3-일옥시카르보닐, 3-부텐-1-일옥시카르보닐), C3-7알키닐옥시카르보닐기 (예를 들어, 프로파르길옥시카르보닐, 2-부틴-1-일옥시카르보닐, 3-부틴-2-일옥시카르보닐), C4-7시클로알킬옥시카르보닐기 (예를 들어, 시클로프로필옥시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐), C2-7알콕시카르보닐-C1-4알킬기 (예를 들어, 메톡시카르보닐메틸, 1-(메톡시카르보닐)에틸, 에톡시카르보닐메틸, n-프로폭시카르보닐메틸, 이소프로폭시카르보닐메틸), C3-7알케닐옥시카르보닐-C1-4알킬기 (예를 들어, 알릴옥시카르보닐메틸, 1-(알릴옥시카르보닐)에틸, 1-부텐-3-일옥시카르보닐메틸, 3-부텐-1-일옥시카르보닐메틸), C3-7할로알케닐옥시카르보닐-C1-4알킬기 (예를 들어, 2-클로로-2-프로펜-1-일옥시카르보닐메틸), 또는 C3-7알키닐옥시카르보닐-C1-4알킬기 (예를 들어, 2-부틴-1-일옥시카르보닐메틸, 1-(2-부틴-1-일옥시카르보닐)에틸, 3-부틴-2-일옥시카르보닐메틸) 이다.
R8은 수소, 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), C1-6알킬기 (선형 또는 분지형 알킬기, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸,sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실), C1-6알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, sec-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, n-헥실옥시, 이소헥실옥시), C1-6할로알콕시기 (예를 들어, 클로로메톡시, 2-클로로에톡시), C2-6알케닐옥시기 (예를 들어, 알릴옥시, 1-부텐-3-일옥시, 3-부텐-1-일옥시), C2-6알키닐옥시기 (예를 들어, 프로파르길옥시, 2-부틴-1-일옥시, 3-부틴-2-일옥시), C1-6알킬티오기 (선형 또는 분지형 알킬기, 예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, n-펜틸티오, sec-펜틸티오, 이소펜틸티오, 네오펜틸티오, n-헥실티오, 이소헥실티오), C1-6할로알킬티오기 (예를 들어, 클로로메틸티오, 2-클로로에톡시), C2-6알케닐티오기 (예를 들어, 알릴티오, 1-부텐-3-일티오, 3-부텐-1-일티오), C2-6알키닐티오기 (예를 들어, 프로파르길티오, 2-부틴-1-일티오, 3-부틴-2-일티오), C1-6할로알킬기 (예를 들어, 클로로메틸, 브로모메틸), C1-6알콕시C1-4알킬기 (예를 들어, 메톡시메틸, 에톡시메틸), C1-6알킬티오C1-4알킬기 (예를 들어, 메틸티오메틸, 에틸티오메틸), 또는 C1-6알킬술포닐-C1-4알킬기 (예를 들어, 메틸술포닐메틸, 에틸술포닐메틸) 이다.
R9는 수소 또는 C1-6알킬기 (선형 또는 분지형 알킬기, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실) 이다.
R10은 C1-6알킬기 (예를 들어, 선형 또는 분지형 알킬기, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실) 이다.
Z 는 산소 원자 또는 황 원자이다.
화학식 I 로 나타내는 화합물 (이후, 화합물 I 로서 칭할 수 있음) 로는 임의로 상기 언급한 기호로부터 선택되는 기와 조합된 것이 포함되고, 특히 바람직한 화합물을 하기에 나타낸다.
(1) R1p및 R1a가 각각 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 할로겐, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C2-6알케닐옥시기, C2-6알키닐옥시기 또는 C1-3할로알킬기 등을 나타내고, 이들 중 수소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이 특히 바람직하고, R2는 할로겐, C1-6알킬기 또는 시아노기이고, 이들 중 염소, 브롬, 요오드, 메틸 또는 시아노기가 특히 바람직한, 화학식 Ia 로 나타내는 화합물.
(2) Ar 이 Ar-1 로 나타내는 기이고,
R3이 수소 또는 할로겐이고, 이들 중 수소, 불소 또는 염소가 특히 바람직하고,
R4가 할로겐, 시아노기 또는 니트로기이고, 이들 중 염소, 시아노기 또는 니트로기가 특히 바람직하고,
R5가 C1-4알콕시기, C2-5알케닐옥시기, C2-5할로알케닐기, C2-5알키닐옥시기, 이의 질소 원자 상에 치환기를 가질 수 있는 C1-4알칸술포닐아미노기, C1-6알콕시카르보닐-C1-4알콕시기, C1-4할로알콕시카르보닐-C1-4알콕시기, 또는 C1-6알콕시카르보닐-C1-4알킬티오기이고, 이들 중, 이소프로폭시, 이소부톡시, 알릴옥시, 프로파르길옥시, 3-부텐-2-일옥시, 메탄술포닐아미노, 에탄술포닐아미노, 이소프로필술포닐아미노, 메톡시카르보닐메톡시, 에톡시카르보닐메톡시, 1-(메톡시카르보닐)에톡시, 2-클로로-2-프로펜-1-일옥시 또는 메톡시카르보닐메틸티오가 특히 바람직한, 화학식 I 로 나타내는 화합물.
(3) Ar 이 Ar-2 로 나타내는 기이고,
R3이 수소 또는 할로겐이고, 이들 중 불소 또는 염소가 특히 바람직하고,
R6이 수소 또는 C1-3알킬기이고, 이들 중 메틸 또는 에틸이 특히 바람직하고, m 은 1 이고, R7은 C1-3알킬기, C2-5알케닐기, C2-5알키닐기 또는 C1-3알콕시-C1-3알킬기이고, 이들 중 에틸, n-프로필, 프로파르길 또는 에톡시메톡시가 특히 바람직하고, Z가 산소 또는 황인, 화학식 I 로 나타내는 화합물.
(4) Ar 이 Ar-3 으로 나타내는 기이고, R3이 수소 또는 할로겐이고, 이들 중 불소 또는 염소가 특히 바람직하고,
R4가 할로겐, 시아노기 또는 니트로기이고, 이들 중 염소, 시아노기 또는 니트로기가 특히 바람직하고,
R8이 C1-3알킬기, C1-3할로알킬기 또는 C1-3알콕시-C1-3알킬기이고, 이들 중 메틸, 클로로메틸 또는 메톡시메틸이 특히 바람직하고, Z 가 산소 또는 황인, 화학식 I 로 나타내는 화합물.
(5) Ar 이 Ar-4 로 나타내는 기이고, R3이 수소 또는 할로겐이고, 이들 중 불소 또는 염소가 특히 바람직하고,
R4는 할로겐, 시아노기 또는 니트로기이고, 이들 중 염소, 시아노기 또는 니트로기가 특히 바람직하고,
각각의 R9및 R10은 C1-4알킬기이고, 메틸이 특히 바람직한, 화학식 I 로 나타내는 화합물.
(6) Ar 이 Ar-5 로 나타내는 기이고, R3이 수소 또는 할로겐이고, 이들 중 불소 또는 염소가 특히 바람직하고, R8은 C1-3알킬기, C2-5알케닐기, C2-5알키닐기, C1-3알콕시기 또는 C1-3알킬티오기이고, 이들 중 에틸, n-프로필, 프로파르길, 메톡시, 에톡시 또는 메틸티오가 특히 바람직한, 화학식 I 로 나타내는 화합물.
(7) Ar 이 Ar-6 으로 나타내는 기이고, R3이 수소 또는 할로겐이고, 이들 중 불소 또는 염소가 특히 바람직하고,
R4가 할로겐, 시아노기 또는 니트로기이고, 이들 중 염소, 시아노기 또는 니트로기가 특히 바람직하고,
R9가 C1-3알킬기, C3-5알케닐기, C3-5알키닐기 또는 C1-3알콕시-C1-3알킬기이고, 이들 중 메틸, 에틸, n-프로필 또는 프로파르길이 특히 바람직한, 화학식 I 로 나타내는 화합물.
본 발명의 화합물에서 술포기, 카르복실기 등과 같은 산기는 무기 염기 또는 유기 염기와의, 농약적으로 허용가능한 염기성 염을 형성할 수 있는 반면, 분자 내의 염기성 질소 원자와 같은 염기성 기 또는 치환기 내의 염기성 아미노기는 무기 산 또는 유기 산과의, 농약적으로 허용가능한 산 부가염을 형성할 수 있다. 무기 염기와의 염은 암모니아 등 상에서 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨, 칼륨 등), 알칼리 토금속 (예를 들어, 칼슘 등) 과의 것들이다. 유기 염기와의 염으로는 예를 들어, 디메틸아민, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 피페라진, 피롤리딘, 피페리딘, 피리딘, 2-페닐에틸아민, 벤질아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데센 (이후, DBU 로서 언급됨) 등과의 염이 포함된다. 화합물 I 의 무기 산 부가염으로는 예를 들어, 염산, 브롬산, 요오드산, 황산, 질산, 인산, 과염소산 등과의 염이 포함된다. 화합물 I 의 유기 산 부가염으로는 예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 숙신산, 벤조산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산 등과의 염이 포함된다.
본 발명의 화합물 또는 이의 염을 제초제와 같은 농약으로서 사용할 수 있고, 이것은 안전성이 우수하다. 본 발명의 화합물 또는 이의 염은 제초제로서 특히 유용하고, 적은 분량으로도, 매우 강한 제초 활성을 가지고, 잡초, 예를 들어, 강피 (early watergrass), 알방동사니 (smallflower umbrella sedge), 덕샐러드 (ducksalad), 쇠털골 (needle spikerush), 쇠귀나물 (arrowhead), 밭뚝외풀 (common falsepimpernel), 마디꽃 (Indian toothcup) 등과 같은 논 잡초, 바랭이 (southern crabgrass), 강아지풀 (green foxtail), 청비름 (slender amaranth), 어저귀 (velvetleaf), 명아주 (goosefoot), 개여뀌 (tufted knotweed), 쇠비름 (common purslane), 독말풀 (jimsonweed), 키큰 나팔꽃 (tall morning-glory), 도꼬마리 (common cocklebur), 미국개기장 (fall panicum), 시리아수수새 (johnsongrass), 향부자 (purple nutsedge), 메귀리 (wild oat), 한지형 잔디 (downy brome), 별꽃 (common chickweed), 갓 (Indian mustard), 차풀속 (sicklepod), 야생 카모마일 (wild chamomile), 닭의장풀 (Asiatic dayflower) 등과 같은 밭 잡초에 대하여 넓은 스펙트럼을 나타낸다. 또한, 벼, 밀, 보리, 옥수수, 목화 등과 같은 농작물에 대한 독성이 거의 없고, 높은 안전성을 나타낸다. 본 화합물 및 의의 염은 농작물 및 다양한 종류의 잡초 사이에서 우수한 선택적 제초 활성을 나타내고, 포유류, 어류 및 갑각류에 대한 독성이 낮고, 환경을 오염시키지 않으면서, 논, 밭, 과수원, 및 비경작지에 대한 제초제로서 매우 안전하게 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 염을 농약, 특히 조성물로서 사용하는 경우, 이들을 농약 조성물의 일반적 용도에 대하여 그 자체로 공지된 형태로 적용할 수 있다. 즉, 대상에 따라, 1 또는 2 종 이상의 화합물 또는 이의 염을 적합한 액체 담체에 용해 또는 분산시키거나, 적합한 고체 담체와 부가혼합하거나 그 위에 흡착시켜 다양한 형태의 조성물, 예를 들어, 유화가능한 액체, 지용성물, 스프레이, 가습성 분말, 가루, DL (비퇴적 : driftless) 분말, 과립, 미세 과립, 미세 과립 F, 유동물 (flowable), 건식 유동물, 점보 과립, 정제 등을 얻는다. 이러한 제제를 유화제, 분산제, 살포제, 침투제, 가습제, 점액제, 안정화제로 추가로 보충할 수 있고, 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 사용할 수 있는 액체 담체 (용매) 로는 예를 들어, 물, 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 에틸렌 글리콜 등), 케톤 (예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등), 에테르 (예를 들어, 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르 등), 지방족 탄화수소 (예를 들어, 케로센, 연료유, 기계유 등), 방향족 탄화수소 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 용매 나프타 (solvent naphtha), 메틸나프탈렌 등), 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 등), 산 아미드 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등), 에스테르 (예를들어, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 지방산 글리세롤 에스테르 등), 및 니트릴 (예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등) 이 포함된다. 이러한 용매들을 이들 중 1 또는 2 개 이상을 적당한 비로 혼합하여 사용할 수 있다. 고체 담체 (희석제, 충전제) 로는 예를 들어, 식물성 분말 (예를 들어, 콩 분말, 담배 분말, 밀가루, 나무가루 등), 광물성 분말 (예를 들어, 카올린, 벤토나이트, 산 점토, 점토 등과 같은 점토, 탈크 분말, 납석 (agalmatolite) 분말 등과 같은 탈크, 규조토, 운모 분말 등과 같은 실리카, 알루미나, 황 분말, 활성탄 등이 포함된다. 이러한 충전제를 이들 중 1 또는 2 개 이상을 적당한 비로 혼합하여 사용할 수 있다. 액체 담체 또는 고체 담체를 전체 조성물을 기준으로, 일반적으로 약 1 내지 99 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 80 중량% 의 비율로 사용할 수 있다. 유화제, 살포제, 침투제, 분산제로 사용할 수 있는 계면활성제로는 비누, 폴리옥시에틸렌 알킬아릴에테르 (예를 들어, NOIGENTM, E A142TM(TM 은 상표를 의미하고, 하기에도 동일하게 적용됨; Dai-ichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.), 폴리옥시에틸렌 아릴에스테르 (예를 들어, NONALTM; Toho Chemical Industry Co,, Ltd. 제조), 알킬술페이트 (예를 들어, EMAL10TM, EMAL40TM; KAO 사 제조), 알킬술포네이트 (예를 들어, NEOGENTM, NEOGEN TTM; Dai-ichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd. 제조, NEOPELEX; KAO 사 제조), 폴리에틸렌 글리콜 에테르 (예를 들어, Nonipol 85TM, Nonipol 100TM,Nonipol 160TM; Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 폴리올 에스테르 (예를 들어, Tween 20TM, Tween 80TM; KAO 사 제조) 와 같은 비이온성 또는 음이온성 계면활성제가 포함된다. 계면활성제는 조성물의 총량에 대하여 일반적으로 약 0.1 내지 약 50%, 바람직하게는 약 0.1 내지 25% 의 비율로 사용할 수 있다. 제초 조성물 내에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 염의 바람직한 농도는, 유화가능한 액체 및 가습성 분말이 약 1 내지 90 중량%, 지용성물, 가루 및 DL (비퇴적) 분말이 약 0.01 내지 10 중량%, 및 미세 과립 F 및 과립이 약 0.05 내지 10 중량% 이지만, 농도는 대상에 따라 변할 수 있다. 실제 사용시, 사용 전에 예를 들어, 물 등으로 유화가능한 액체 또는 가습성 분말 등을 적당한 부피 (예를 들어, 부피의 약 100 내지 100,000 배) 로 희석시키고 분무하는 것이 바람직하다.
제초제로서 사용하기 위한 화합물 I 또는 이의 염의 양은 일반적으로, 활성 성분, 즉, 화합물 I 또는 이의 염으로, 논 1 아르 (are) 당 0.05 g 내지 50 g, 바람직하게는 0.1 g 내지 5 g, 또는 밭 1 아르 당 0.04 g 내지 10 g, 바람직하게는 0.08 내지 5 g 일 수 있지만, 이는 토지의 유형, 시기, 적용 방법, 제어하려는 목적 잡초 및 농작물 등에 따라 변할 수 있다. 밭 잡초에 대하여, 화합물 I 또는 이의 염을, 발아 전 토양 처리제 또는 잎 및 줄기용 토양 처리제로서 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 본 발명의 제초제는 식물 독성을 나타내지 않으면서, 발아 후 2 또는 3 주에도 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물 I 또는 이의 염을 함유하는 제초제를, 필요시, 1 또는 2 (바람직하게는 1 내지 3) 종의 다른 농약, 예를 들어, 제초제, 식물 성장 조절제, 살균제 (microbicides), 살충제 (insecticides), 살비제 (acaricides), 살선충제 (nematocides) 등과 조합하여 사용할 수 있다.
다른 제초제 (제초 활성 성분) 로는 예를 들어, (1) 술포닐 요소 제초제 (클로르술푸론 (clorsulfuron), 술포메투론 (sulfometuron)-메틸, 클로리무론 (chlorimuron)-에틸, 트리아술푸론 (triasulfuron), 아미도술푸론(amidosulfnron), 옥사술푸론 (oxasulfuron), 트리베누론 (tribenuron)-메틸, 프로술푸론 (prosulfuron), 에타메트술푸론 (ethametsulfuron)-메틸, 트리플루술푸론 (triflusulfuron)-메틸, 티펜술푸론 (thifensulfuron)-메틸, 플라자술푸론 (flazasulfuron), 림술푸론 (rimsulfuron), 니코술푸론 (nicosulfuron), 플루피르술푸론 (flupyrsulfuron), 벤술푸론 (bensulfuron)-메틸, 피라조술푸론 (pyrazosulfuron)-에틸, 이마조술푸론 (imazosulfuron), 술포술푸론 (sulfosulfuron), 시노술푸론 (cinosulfuron), 아짐술푸론 (azimsulfuron), 메트술푸론 (metsulfuron)-메틸, 할로술푸론 (halosulfuron)-메틸, 에톡시술푸론 (ethoxysulfuron), 시클로술파무론 (cyclosulfamuron) 등), (2) 피라졸 제초제 (피라플루펜 (pyraflufen)-에틸, 피라졸레이트, 피라족시펜 (pyrazoxyfen), 벤조페나프 (benzofenap) 등), (3) 카르바메이트 제초제 (디-알레이트 (allate), 부틸레이트, 트리-알레이트, 펜메디팜 (phenmedipham), 클로르프로팜 (chlorpropham), 아술람 (asulam), 페니소팜 (phenisopham), 벤티오카르브 (benthiocarb), 몰리네이트 (molinate), 에스프로카르브 (esprocarb), 피리부티카르브 (pyributicarb), 디메피페레이트 (dimepiperate), 스웨프 (swep) 등), (4) 클로로아세트아닐리드 제초제 (프로파클로르 (propachlor), 메타자클로르 (metazachlor), 알라클로르 (alachlor), 아세토클로르 (acetochlor), 메톨라클로르 (metolachlor), 부타클로르 (butachlor), 프레틸라클로르 (pretilachlor), 테닐클로르 (thenylchlor) 등), (5) 디페닐에테르 제초제 (아시플루오르펜 (acifluorfen), 옥시플루오르펜 (oxyfluorfen), 락토펜 (lactofen), 포메사펜 (fomesafen), 아클로니펜 (aclonifen), 클로메톡시닐 (chlomethoxynil), 비페녹스 (bifenox), CNP 등), (6) 트리아진 제초제 (시마진 (simazine), 아트라진 (atrazine), 프로파진 (propazine), 시아나진 (cyanazine), 아메토린 (ametoryn), 시메트린 (simetryn), 디메타메트린 (dimethametryn), 프로메트린 (prometryn) 등), (7) 페녹시산 또는 벤조산 제초제 (2,3,6-TBA, 디캄바 (dicamba), 퀸클로락 (quinclorac), 퀸메락 (quinmerac), 클로피랄리드 (clopyralid), 피클로람 (picloram), 트리클로피르 (triclipyr), 플루록시피르 (fluroxypyr), 베나졸린 (benazolin), 디클로포프 (diclofop)-메틸, 플루아지포프 (fluazifop)-부틸, 할록시포프 (haloxyfop)-메틸, 퀴잘로포프 (quizalofop)-에틸, 시할로호프 (cyhalohop)-부틸, 2,4-PA, MCP, MCPB, 페노티올 (phenothiol) 등), (8) 산 아미드 또는 요소 제초제 (이속사벤 (Isoxaben), 디플루페니칸 (diflufenican), 디우론 (diuron), 리누론 (linuron), 플루오메투론 (fluometuron), 디페녹수론 (difenoxuron), 메틸-다이무론 (daimuron), 이소프로투론 (isoproturon), 이소우론 (isouron), 테부티우론 (tebuthiuron), 메타벤즈티아주론 (methabenzthiazuron), 프로파닐 (propanil), 메페나세트 (mefenacet), 클로메프로프 (clomeprop), 나프로아닐리드 (naproanilide), 브로모부티드 (bromobutide), 다이무론 (daimuron), 쿠밀우론 (cumyluron), 에토벤자니드 (etobenzanid), 3-(1-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸에틸)-2,3-디히드로-6-메틸-5-페닐-4H-1,3-옥사진-4-온) 등), (9) 유기 인산 제초제 (글리포세이트 (glyphosate), 비알라포스 (bialaphos), 아미프로포스 (amiprofos)-메틸, 아닐로포스 (anilofos), 벤술리드 (bensulide), 피페로포스 (piperophos), 부타미포스 (butamifos), 아닐로포스 (anilofos) 등), (10) 디니트로아닐린 제초제 (브로목시닐 (bromoxynil), 이옥시닐 (ioxynil), 디노세브 (diniseb), 트리플루랄린 (trifluralin), 프로디아민 (prodiamine) 등), (11) 시클로헥산디온 제초제 (알록시딤 (alloxydim), 세톡시딤 (sethoxydim), 클로프록시딤 (cloproxydim), 클레토딤 (clethodim), 시클록시딤 (cycloxydim), 트랄콕시딤 (tralkoxydim) 등), (12) 이미다졸린 제초제 (이마자메타벤즈 (imazamethabenz), 이마자피르 (imazapyr), 이마자메타피르 (imazamethapyr), 이마제타피르 (imazethapyr), 이마자목스 (imazamox), 이마자퀸 (imazaquin) 등), (13) 비피리듐 제초제 (파라콰트 (paraquat), 디콰트 (diquat) 등), (14) 다른 제초제 (벤타존 (bentazon), 트리디판 (tridiphane), 인다노판 (indanofan), 아미트롤 (amitrole), 카르펜트라존 (carfentrazon)-에틸, 술펜트라존 (sulfentrazon), 펜클로라졸 (fenchlorazole)-에틸, 펜트라자미드 (fentrazamide), 이속사플루톨 (isoxaflutole), 클로마존 (clomazone), 말레산 히드라지드, 피리데이트 (pyridate), 클로리다존 (chloridazon), 노르플루라존 (norflurazon), 피리티오박 (pyrithiobac), 브로마실 (bromacil), 테르바실(terbacil), 메트리부진 (metribuzin), 옥사지클로메폰 (oxaziclomefone), 신메틸린 (cinmethylin), 플루미클로락 (flumiclorac)-펜틸, 시니돈 (cinidon)-에틸, 플루미옥사진 (flumioxazin), 플루티아세트 (fluthiacet)-메틸, 아자페니딘 (azafenidin), 벤푸레세이트 (benfuresate), 옥사디아존 (oxadiazon), 옥사디아르길 (oxadiargyl), 펜톡사존 (pentoxazone), 시할로포프 (cyhalofop)-부틸, 카펜스트롤 (cafenstrole), 피리미노박 (pyriminobac)-메틸, 비스피리박 (bispyribac)-나트륨, 피리벤족심 (pyribenzoxim), 7-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일티오)-3-메틸-프탈리드, 1-(2-클로로페닐)-4-(N-시클로헥실-N-에틸카르바모일)-5(4H)-테트라졸리논, 2-(2-(3-클로로페닐)-2,3-에폭시프로필)-2-에틸-인단-1,3-디온), ACN, 3-(2-클로로-4-메틸술포닐벤조일)-4-페닐티오-비시클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-온, 디티오피르 (dithiopyr), 달라폰 (dalapon), 클로르티아미드 (chlorthiamid) 등) 등이 포함된다.
식물 성장 조절제 (식물 성장 조절화 활성 성분) 로는 예를 들어, 히멕사졸 (hymexazol), 파클로부트라졸 (paclobutrazol), 유니코나졸 (uniconazole)-P, 이나벤피드 (inabenfide), 프로헥사디온 (prohexadione)-칼슘 등이 포함된다. 살균제 (살균성 활성 성분) 로는 예를 들어, (1) 폴리할로알킬티오 곰팡이 제거제 (fungicides) (캅탄 (captan) 등), (2) 유기인산염 곰팡이 제거제 (IBP, EDDP, 톨클로포스 (tolclofos)-메틸 등), (3) 벤즈이미다졸 곰팡이 제거제 (베노밀 (benomyl), 카르벤다짐 (carbendazim), 티오파네이트 (thiophanate)-메틸 등), (4) 카르복시아미드 곰팡이 제거제 (메프로닐 (mepronil), 플루톨라닐 (flutolanil),티플루자미드 (thifluzamid), 푸라메트피르 (furametpyr), 테클로프탈람 (teclofthalam), 펜시쿠론 (pencycuron), 카르프로파미드 (carpropamid), 디클로시메트 (diclocymet) 등), (5) 아실알라닌 곰팡이 제거제 (메탈락실 (metalaxyl) 등), (6) 아졸 곰팡이 제거제 (트리플루미졸 (triflumizole), 이프코나졸 (ipconazole), 페푸라조에이트 (pefurazoate), 프로클로라즈 (prochloraz) 등), (7) 메톡시아크릴 곰팡이 제거제 (아족시스트로빈 (azoxystrobin), 메토미노스트로빈 (metominostrobin) 등), (8) 항생 곰팡이 제거제 (발리다미신 (validamycin) A, 블라스티시딘 (blasticidin) S, 카수가미신 (kasugamycin), 폴리옥신 (polyoxin) 등), (9) 다른 곰팡이 제거제 (프탈리드 (fthalide), 프로베나졸 (proqenazole), 이소프로티올란 (isoprothiolane), 트리시클라졸 (tricyclazole), 피로퀴른 (pyroquiln), 페림존 (ferimzone), 아시벤졸라 (acibenzolar) S-메틸, 디클로메진 (diclomezine), 옥살린산, 산화페나진, TPN, 이프로디온 (iprodione) 등) 등이 포함된다.
살충제 (살충성 활성 성분) 로는 예를 들어, (1) 유기 인산염 살충제 (펜티온 (fenthion), 페니트로티온 (fenitrothion), 피리미포스 (pirimiphos)-메틸, 디아지논 (diazinon), 퀴날포스 (quinalphos), 이옥사티온 (isoxathion), 피리다펜티온 (pyridafenthion), 클로르피리포스 (chlorpyrifos)-메틸, 바미도티온 (vamidothion), 말라티온 (malathion), 펜토에이트 (phenthoate), 디메토에이트 (dimethoate), 디술포톤 (disulfoton), 모노크로토포스 (monocrotophos), 테트라클로르빈포스 (tetrachlorvinphos), 클로르펜빈포스 (chlorfenvinphos), 프로파포스(propaphos), 아세페이트 (acephate), 트리클로르폰 (trichlorphon), EPN, 피라클로포스 (pyraclofos) 등), (2) 카르바메이트 살충제 (카르바릴 (carbaryl), 메톨카르브 (metolcarb), 이소프로카르브, BPMC, 프로폭서 (propoxur), XMC, 카르보푸란 (carbofuran), 카르보술판 (carbosulfan), 벤푸라카르브 (benfuracarb), 푸라티오카르브 (furathiocarb), 메토밀 (methomyl), 티오디카르브 등), (3) 합성 피레드로이드 (pyrethroide) 살충제 (시클로프로트린 (cycloprothrin), 에토펜프록스 (ethofenprox) 등), (4) 네리스톡신 (neristoxin) 살충제 (카르탑 (cartap), 벤술탑 (bensultap), 티오시클람 (thiocyclam) 등), (5) 신규 니코티노이드 (nicotinoide) 살충제 (이미다클로프리드 (imidacloprid), 니텐피람 (nitenpyram), 아세트아미프리드 (acetamiprid), 티아메톡삼 (thiamethoxam), 3-(6-클로로-3-피리딜메틸)-1,3-티아졸리딘-2-일리덴시안아미드, 1-메틸-2-니트로-3-(테트라히드로푸란-3-일메틸)-구아니딘, (E)-1-(2-클로로-1,3-티아졸-5-일메틸)-3-메티-2-니트로구아니딘 등), (6) 다른 살충제 (부프로페진 (buprofezin), 테부페노지드 (tebufenozide), 피프로닐 (fipronil) 등) 등이 포함된다. 살비제 (살비성 활성 성분) 로는 예를 들어, 헥시티아족스 (hexythiazox), 피리다벤 (pyridaben), 펜피록시메이트 (fenpyroximate), 테부펜피라드 (tebufenpyrad), 클로르페나피르 (chlorfenapyr), 에톡사졸 (etoxazole), 피리미디펜 (pyrimidifen) 등이 포함된다. 살선충제 (살선충성 활성 성분) 로는 예를 들어, 포스티아제이트 (fosthiazate) 등이 포함된다. 다른 농약 활성 성분 (예를 들어, 제초 활성 성분, 식물 성장 조절 활성 성분, 곰팡이 제거 활성 성분, 살충 활성 성분, 살비 활성 성분, 살선충활성 성분 등) 을 조성물의 총량에 대하여 약 0.1 내지 20 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 10 중량% 의 양으로 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 I 또는 이의 염을 함유하는 제초제를 필요시, 상승제 (synergist) (예를 들어, 피페로닐 부톡시드 등), 유인제 (attractant) (예를 들어, 에우게놀 (eugenol) 등), 방충제 (repellent) (예를 들어, 크레오소트 (creosote) 등), 착색제 (예를 들어, 식용 청색 1 번 등), 비료 (예를 들어, 요소 등) 등과 혼합할 수 있다.
본 발명의 화합물 I 또는 이의 염이 신규 조성물이지만, 그 자체로 공지된 방법 또는 그에 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 화합물 I 또는 이의 염을 이후 기술하는 제조 방법 1 내지 13 에 의해 제조할 수 있지만, 제조 방법은 이들에 한정되지 않을 것이다.
제조 방법
제조 방법 1
(식 중, 각각의 R1p, R1q, R2및 Ar 은 상기 언급된 바와 동일한 의미를 가지고, X 는 할로겐이다).
아릴붕산 (Ⅲ) 을 공지된 방법 (예를 들어, [Org. Synth., 39,3(1959)], [J.Org. Chem., 56(12), 3763 (1991)] 등) 또는 그에 유사한 방식으로 제조할 수 있다. 이 반응에서, 화합물 Ⅲ 은 보통, 화합물 Ⅱ 의 양에 대하여 약 0.8 내지 2 당량, 바람직하게는 약 0.9 내지 1.5 당량의 비율로 사용된다. 이 반응은 반응을 방해하지 않는 용매 내에서 수행된다. 바람직한 용매로는, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알콜, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 (THF), 디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등과 같은 케톤, 아세토니트릴 등과 같은 니트릴, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 등과 같은 지방족 아미드, 디메틸술폭시드 (DMSO) 등과 같은 술폭시드, 헥사메틸 인산 트리아미드 (HMPA) 등과 같은 인산 아미드, 술포란 등과 같은 술폰이 포함된다. 이러한 용매는 적당한 비로 2 개 이상의 용매와 함께 사용하기 위해 혼합될 수 있다. 이 반응에 사용되는 바람직한 염기로는, 예를 들어, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 피리딘, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센 (DBU), 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄 (DBO) 등과 같은 유기 염기, 무기 염기, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 알칼리 금속 수산화물, 수산화칼슘 등과 같은 알칼리 토금속 수산화물, 중탄산나트륨 등과 같은 알칼리 금속 중탄산염, 탄산칼슘 등과 같은 알칼리 토금속 탄산염, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등과 같은 금속 수소화물이 포함된다. 염기의 양은 화합물 Ⅱ 의 양에 대하여 약 0.7 내지 4.0 당량, 바람직하게는 약 0.9 내지 2.0 당량이다. 촉매로서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로[1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]팔라듐(Ⅱ), 디클로로[1,3-비스(디페닐포스피노)프로판]니켈(Ⅱ), 또는 디클로로비스(트리페닐포스핀)니켈(0) 을 사용할 수 있다. 촉매의 양은 약 0.01 내지 0.3 당량, 바람직하게는 약 0.02 내지 0.1 당량이다. 반응 온도는 사용하는 용매, 염기 등에 따라 변하지만, 보통 약 20 내지 180℃, 바람직하게는 약 50 내지 110℃ 이다. 반응 시간은 반응 온도에 따라 다르지만, 반응을 완료하기 위해서 약 30 분 내지 20 시간, 바람직하게는 약 1 시간 내지 8 시간이다. 반응의 완료는 박층 (thin layer) 크로마토그래피 또는 고성능 액체 크로마토그래피 등에 의해 확인할 수 있다.
제조 방법 2
(식 중, 각각의 R1p, R1q, R2및 Ar 은 상기 언급한 바와 동일한 의미를 가지고, X1은 할로겐이고, R′, R″및 Ra 는 각각 C1-4알킬기이다).
에나미논 (Ⅳ-2) 은 공지된 방법 (예를 들어, [Heterocycles, 43(1), 221, (1996)], [J. Org. Chem., 45(22), 4522(1980)] 등) 또는 그에 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 화합물 Ⅳ-3 은 화합물 Ⅳ-2 를 할로겐화시킴으로써 제조될 수 있다. 할로겐화제로서, 염소, 브롬, N-클로로숙신이미드, tert-부틸 하이포아염소산 등을 사용할 수 있다. 이 반응은 반응을 방해하지 않는 용매 내에서 수행된다. 바람직한 용매로는 예를 들어, 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 (THF) 등과 같은 에테르, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등과 같은 케톤, 아세토니트릴 등과 같은 니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등과 같은 지방족 아미드, 디메틸술폭시드 (DMSO) 등과 같은 술폭시드, 헥사메틸인산 트리아미드 (HMPA) 등과 같은 인산 아미드, 술포란 등과 같은 술폰이 포함된다. 이러한 용매는 사용하기 위해 적당한 비로 혼합될 수 있다. 할로겐화제의 양은 화합물 Ⅳ-2 의 양에 대하여 보통 약 0.8 내지 3.0 당량, 바람직하게는 약 1.0 내지 1.5 당량이다. 반응 온도는 용매에 따라 변하지만, 보통 약 -10 내지 100℃, 바람직하게는 약 0 내지 50℃ 이다. 반응 시간은 반응 온도에 따라 다르지만, 반응을 완료시키기 위하여 약 10 분 내지 10 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 5 시간이다. 화합물 Ⅰ-2 의 제조 방법에서, 아미딘 (Ⅳ-4) 을 보통, 화합물 Ⅳ-3 의 양에 대하여 약 0.8 내지 2.0 당량, 바람직하게는 약 1.0 내지 1.5 당량의 비율로 사용할 수 있다. 이 반응은 반응을 방해하지 않는 용매 내에서 수행된다. 바람직한 용매로는 예를 들어, 벤젠,톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 (THF) 등과 같은 에테르, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등과 같은 케톤, 아세토니트릴 등과 같은 니트릴, 메탄올, 에탄올 등과 같은 알콜, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 등과 같은 지방족 아미드, 디메틸술폭시드 (DMSO) 등과 같은 술폭시드, 헥사메틸인산 트리아미드 (HMPA) 등과 같은 인산 아미드, 술포란 등과 같은 술폰이 포함된다. 이러한 용매는 사용하기 위해 적당한 비로 혼합될 수 있다. 이 반응에 사용되는 염기로는 예를 들어, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 피리딘, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센 (DBU), 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄 (DBO) 등과 같은 유기 염기; 무기 염기, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 알칼리 금속 수산화물, 수산화칼슘 등과 같은 알칼리 토금속 수산화물, 중탄산나트륨 등과 같은 알칼리 금속 중탄산염, 탄산칼슘 등과 같은 알칼리 토금속 탄산염, 수소화칼륨, 수소화나트륨 등과 같은 금속 수소화물, 메톡시화나트륨 등이 포함된다. 염기의 양은 화합물 Ⅳ-4 의 양에 대하여 약 1.0 내지 2.0 당량, 바람직하게는 약 1.1 내지 1.5 당량이다. 반응 온도는 사용하는 용매 및 염기에 따라 다르지만, 보통 실온 내지 150℃, 바람직하게는 약 50 내지 100℃ 이다. 반응 시간은 반응 온도에 따라 다르지만, 반응을 완료시키기 위하여 약 10 분 내지 24 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 15 시간이다. 반응의 완료는 박층 크로마토그래피 또는 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 확인할 수 있다.
제조 방법 3
(식 중, 각각의 R1p, R1q, R2, R3, R4및 X 는 상기 언급된 바와 동일한 의미를 가지고, R17은 C1-4알킬기이고, R18은 C1-6알킬기, C3-6알케닐기, C3-6알키닐기, C3-6시클로알킬기, C1-6할로알킬기, C7-12아르알킬기, C6-10아릴기, C1-6알콕시-C1-4알킬기, 또는 하기 화학식의 기이다;
(식 중, 각각의 R1p, R1q및 R12는 상기 기술한 바와 동일한 의미를 가짐)).
화합물 Ⅴ-1 은 제조 방법 1 또는 2 에 의해 제조될 수 있다. 이 반응에서, 화합물 Ⅴ-1 은 브롬산, 요오드산 또는 이의 아세트산 용액에서 비보호될 수 있다. 이 반응에서, 브롬산 또는 요오드산을 보통, 화합물 Ⅴ-1 의 양에 대하여 약 5 내지 50 당량, 바람직하게는 약 10 내지 30 당량의 비율로 사용한다. 반응 온도는 보통 약 10 내지 180℃, 바람직하게는 약 50 내지 150℃ 이다. 반응 시간은 반응 온도에 따라 다르지만, 반응을 완료시키기 위하여, 보통 약 10 분 내지 24 시간, 바람직하게는 약 1 내지 12 시간이다. 또한, 이 반응에서 화합물 Ⅴ-1 은 루이스 (Lewis) 산과 반응시킴으로써 비보호될 수 있다. 루이스 산으로서, 삼브롬화붕소, 염화알루미늄 등을 사용할 수 있다. 이 반응에서, 루이스 산은 보톤, 화합물 Ⅴ-1 의 양에 대하여 약 1 내지 10 당량, 바함직하게는 약 2 내지 5 당량의 비율로 사용된다. 이 반응은 반응을 방해하지 않는 용매 내에서 수행된다. 바람직한 용매로는 예를 들어, 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 (THF) 등과 같은 에테르가 포함된다. 이러한 용매는 사용하기 위해 적당한 비로 혼합될 수 있다. 반응 온도는 보통 약 -10 내지 150℃, 바람직하게는 약 10 내지 120℃ 이다. 반응 시간은 반응 온도에 따라 다르지만, 반응을 완료시키기 위하여 보통 약 10 분 내지 24 시간, 바람직하게는 약 1 내지 12 시간이다. 화합물 Ⅰ-3 의 제조 방법에서, 화합물 Ⅴ-3 또는 Ⅴ-4 를 보통, 화합물 Ⅴ-2 의 양에 대하여 약 0.8 내지 5 당량, 바람직하게는 0.9 내지 2.0 당량의 비율로 사용한다. 이 반응은 반응을 방해하지 않는 용매 내에서 수행될 수 있다. 바람직한 용매로는 예를 들어, 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 (THF) 등과 같은 에테르, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등과 같은 케톤, 아세토니트릴과 같은 니트릴, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 등과같은 지방족 아미드, 디메틸술폭시드 (DMSO) 등과 같은 술폭시드, 헥사메틸인산 트리아미드 (HMPA) 등과 같은 인산 아미드, 술포란 등과 같은 술폰이 포함된다. 이러한 용매는 사용하기 위해 적당한 비로 혼합될 수 있다. 이 반응에 사용되는 바람직한 염기로는, 예를 들어, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 피리딘, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센 (DBU), 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄 (DBO) 과 같은 유기 염기; 무기 염기, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 알칼리 금속 수산화물, 수산화칼슘 등과 같은 알칼리 토금속 수산화물, 중탄산나트륨 등과 같은 알칼리 금속 중탄산염, 탄산칼슘 등과 같은 알칼리 금속 탄산염, 수소화칼륨, 수소화나트륨 등과 같은 금속 수소화물, 및 불화칼륨 등이 포함된다. 염기의 양은 화합물 Ⅴ-2 의 양에 대하여 약 0.8 내지 4.0 당량, 바람직하게는 약 1.0 내지 1.5 당량이다. 반응 온도는 용매, 염기 등에 따라 다르지만, 보통 약 -20 내지 100℃, 바람직하게는 약 0 내지 50℃ 이다. 반응 시간은 반응 온도에 따라 다르지만, 반응을 완료시키기 위하여 약 10 분 내지 10 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 3 시간이다. 이 반응의 완료는 박층 크로마토그래피 또는 고성능 액체 크로마토그래피 등에 의해 확인할 수 있다.
제조 방법 4
(식 중, 각각의 R1p, R1q, R2, R3, R18및 X 는 상기 언급한 바와 동일한 의미를 가지고, R19는 C1-4알킬기이다).
화합물 Ⅴ-8 은 논문, 예를 들어, [J. Org. Chem., 31, 3980 (1996)] 등에 기술된 공지의 방법에 의해, 화합물 Ⅴ-2 로부터 제조될 수 있다. 화합물 Ⅴ-2 로부터의 화합물 Ⅴ-7 의 제조 반응에서, 화합물 Ⅴ-6 은 보통, 화합물 Ⅴ-2 의 양에 대하여 약 0.8 내지 3.0 당량, 바람직하게는 약 0.9 내지 1.5 당량의 비율로 사용된다. 이 반응은 반응을 방해하지 않는 용매 내에서 수행될 수 있다. 용매는 제조 방법 3 (I-3 의 제조) 에서의 반응에서 언급된 바와 같은 용매 중 임의의 하나일 수 있다. 이 반응에 사용되는 바람직한 염기로서, 제조 방법 3 (I-3 의 제조) 에서 사용된 동일한 염기를 사용할 수 있다. 염기의 양은 화합물 Ⅴ-2 의 양에 대하여 약 0.8 내지 3 당량, 바람직하게는 약 1.0 내지 1.5 당량이다. 반응 온도는 사용하는 용매 및 염기에 따라 다르지만, 일반적으로 약 -20 내지 150℃, 바람직하게는 약 0 내지 100℃ 이다. 반응 시간은 반응 온도에 따라 다르지만, 반응을 완료시키기 위하여 약 10 분 내지 10 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 5 시간이다. 화합물 Ⅴ-7 로부터의 화합물 Ⅴ-8 의 제조 반응은 가열 하에, 반응을 방해하지 않는 용매의 부재 또는 존재 하에 수행된다. 바람직한 용매로는 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, p-디클로로벤젠 등과 같은 방향족 탄화수소, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 (THF) 등과 같은 에테르, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등과 같은 케톤, 아세토니트릴 등과 같은 니트릴이 포함된다. 반응 온도는 사용하는 용매 및 염기에 따라 다르지만, 보통 약 50 내지 200℃, 바람직하게는 약 70 내지 150℃ 이다. 반응 시간은 반응 온도에 따라 다르지만, 반응을 완료시키기 위하여 보통, 약 10 분 내지 10 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 5 시간이다. 이어서, 생성된 생성물을 가수분해 반응시켜 메르캅토 화합물 Ⅴ-8 을 제공한다. 가수분해는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 알칼리 금속 수산화물, 수산화칼슘 등과 같은 알칼리 토금속 수산화물, 중탄산나트륨 등과 같은 알칼리 금속 중탄산염, 탄산칼슘 등과 같은 알칼리 토금속 탄산염과 같은 무기 염기를 사용하여 수행할 수 있다. 염기의 양은 약 0.8 내지 10 당량, 바람직하게는 약 1.0 내지 5 당량이다. 반응 온도는 사용하는 염기에 따라 다르지만, 일반적으로 약 -10 내지 150℃, 바람직하게는 약 0 내지 100℃ 이다.반응 시간은 반응 온도에 따라 다르지만, 반응을 완료시키기 위하여 약 10 분 내지 5 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 2 시간이다. 화합물 I-4 의 제조 방법에서, 화합물 Ⅴ-3 또는 Ⅴ-4 를 화합물 Ⅴ-8 의 양에 대하여 일반적으로 약 0.8 내지 5 당량, 바람직하게는 약 0.9 내지 2.0 당량의 비율로 사용한다. 이 반응은 반응을 방해하지 않는 용매 내에서 수행할 수 있다. 이같은 용매는 제조 방법 3 (I-3 의 제조 방법) 에서의 반응에 대하여 언급된 바와 같은 용매 중 임의의 하나일 수 있다. 바람직한 염기로는 제조 방법 3 (I-3 의 제조 방법) 에서 사용된 동일한 것이 포함된다. 염기의 양은 화합물 Ⅴ-8 의 양에 대하여 약 0.8 내지 4.0 당량, 바람직하게는 약 1.0 내지 1.5 당량이다. 반응 온도는 사용하는 용매 및 염기에 따라 다르지만, 일반적으로 약 -20 내지 100℃, 바람직하게는 약 0 내지 50℃ 이다. 반응 시간은 반응 온도에 따라 다르지만, 반응을 완료시키기 위하여 약 10 분 내지 10 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 3 시간이다. 반응의 완료는 박층 크로마토그래피 또는 고성능 액체 크로마토그래피 등에 의해 확인할 수 있다.
제조 방법 5
(식 중, 각각의 R1p, R1q, R2, R3, R4, R15및 R16은 상기 언급된 바와 동일한 의미를 가지고, R18′는 벤질기이다).
화합물 Ⅵ-1 로부터의 화합물 Ⅵ-2 의 제조 반응에서, 화합물 Ⅵ-1 을, 반응을 방해하지 않는 용매 내에서, 바람직하게는 약 5 내지 10 당량의 비율로, 과량의 염소 기체 또는 하이포아염소산나트륨과 반응시킴으로써 염화술포닐 (Ⅵ-2) 을 수득할 수 있다. 용매로서, 예를 들어, 물, 아세트산, 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소 등을 사용할 수 있다. 이러한 용매를 사용하기 위하여 적당한 비로 혼합할 수 있다. 반응 온도는 사용하는 용매에 따라 다르지만, 보통 약 -50 내지 60℃, 바람직하게는 약 -20 내지 30℃ 이다. 반응 시간은 반응 온도에 따라 다르지만, 반응을 완료시키기 위하여 보통 약 5 분 내지 2시간, 바람직하게는 약 10 분 내지 1 시간이다. 이어서, 화합물 I-5 의 제조 방법에서, 화합물 Ⅵ-3 을 화합물 Ⅵ-2 의 양에 대하여 보통 약 0.8 내지 3 당량, 바람직하게는 약 0.9 내지 1.3 당량의 비율로 사용한다. 이 반응은 반응을 방해하지 않는 용매 내에서 수행될 수 있다. 용매는 제조 방법 1 에서의 반응에 대하여 언급된 바와 같은 용매 중 임의의 하나일 수 있다. 이 반응에서 사용되는 바람직한 염기로서, 제조 방법 1 에서의 반응에 대하여 언급된 바와 동일한 염기를 사용할 수 있거나, 화합물 I-3 이 동시에 염기로서의 역할을 할 수 있다. 염기의 양은 화합물 Ⅵ-3 의 양에 대하여 약 0.8 내지 4.0 당량, 바람직하게는 약 1.0 내지 1.5 당량이다. 화합물 Ⅵ-3 이 동시에 염기로서 작용하는 경우, 약 1.0 내지 1.5 당량의 화합물 Ⅵ-3 이 추가로 요구된다. 반응 온도는 사용하는 용매 및 염기에 따라 다르지만, 일반적으로 약 -20 내지 100℃, 바람직하게는 약 0 내지 50℃ 이다. 반응 시간은 반응 온도에 따라 다르지만, 반응을 완료시키기 위하여 약 10 분 내지 14 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 5 시간이다. 반응의 완료는 박층 크로마토그래피 또는 고성능 액체 크로마토그래피 등에 의해 확인할 수 있다.
제조 방법 6
(식 중, 각각의 R1p, R1q, R2, R3, R4, R16및 X 는 상기 언급한 바와 동일한 의미를 가지고, R20은 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C6-10아릴기 또는 C7-12아르알킬기이다).
화합물 Ⅶ-2 는 공지된 방법 (예를 들어, [Org. Synth., Coll., Vol.Ⅲ, 337] 등) 또는 그에 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 즉, 반응은 진한 질산 또는 발연 질산을 질산화제로서 사용하고, 아세트산 또는 황산을 용매로서 사용하는 조건 하에서 수행할 수 있다. 질산화제는 화합물 Ⅶ-1 의 양에 대하여 약 0.8 내지 2.0 당량, 바람직하게는 약 1.0 내지 1.2 당량의 비율로 사용된다. 반응 온도는 보통 약 0 내지 100℃, 바람직하게는 약 10 내지 50℃ 이다. 반응 시간은 반응을 완료시키기 위하여 보통 약 10 분 내지 12 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 6 시간이다. 화합물 Ⅶ-4 는 공지된 방법 (예를 들어, [Org, Synth., Coll., Vol.Ⅱ, 160], [Org. Synth., Coll., Vol.Ⅴ, 829] 등) 또는 그에 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 즉, 화합물 Ⅶ-4 는 아세트산, 염산 등에 의한 산 조건 하에서 철 또는 주석과 같은 환원제로 제조될 수 있다. 용매로서, 예를 들어, 아세트산 등과 같은 지방족 카르복실산, 메탄올, 에탄올 등과 같은 알콜, 물 등을 사용할 수 있다. 반응 온도는 사용하는 용매에 따라 다르지만, 일반적으로 약 0 내지 100℃, 바람직하게는 약 10 내지 50℃ 이다. 반응 시간은 약 30 분 내지 12 시간, 바람직하게는 약 1 내지 6 시간이다. 또한, 화합물 Ⅶ-4 는 팔라듐-탄소 촉매로 촉매성 수소화에 의해 제조될 수 있다. 용매로서, 예를 들어, 아세트산 등과 같은 지방족 카르복실산, 에틸 아세테이트 등과 같은 지방족 카르복실레이트, 메탄올, 에탄올 등과 같은 알콜을 사용할 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 약 0 내지 50℃, 바람직하게는 약 10 내지 25℃ 이고, 이론적 양의 수소가 소비되는 때를 반응의 종결로 간주할 것이다. 화합물 Ⅶ-4 로부터의 화합물 Ⅶ-6 의 제조 반응에서, 염화술포닐 (Ⅶ-3) 은 아미노 화합물 (Ⅶ-4) 의 양에 대하여 보통 약 1.5 내지 4.5 당량, 바람직하게는 약 1.8 내지 3.0 당량의 비율로 사용된다. 이 반응은 반응을 방해하지 않는 용매 내에서 수행될 수 있다. 용매로서, 제조 방법 3 (I-3 의 제조) 에서의 반응에 대하여 언급된 바와 동일한 용매를 사용할 수 있다. 이 반응에서 사용되는 바람직한 염기로서, 제조 방법 3 (I-3 의 제조) 에서의 반응에 대하여 언급된 바와 동일한 염기를 사용할 수 있다. 염기의 양은 화합물 Ⅶ-4 의 양에 대하여 약 1.8 내지 5.0 당량, 바람직하게는 약 2.0 내지 3.5 당량이다. 반응 온도는 사용하는 용매 및 염기에 따라 다르지만, 일반적으로 약 -20 내지 150℃, 바람직하게는 약 0 내지 100℃ 이다. 반응 시간은 반응 온도에 따라 다르지만, 반응을 완료시키기 위하여 약 10 분 내지 14 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 8 시간이다. 화합물 I-6 은 염기성 조건 하에서, 화합물 Ⅶ-6 을 가수분해시킴으로써 제조될 수 있다. 이 반응에 사용되는 염기로는 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 알칼리 금속 수산화물, 수산화칼슘 등과 같은 알칼리 토금속 수산화물, 중탄산나트륨 등과 같은 알칼리 금속 중탄산염, 탄산칼슘 등과 같은 알칼리 토금속 탄산염이 포함된다. 염기의 양은 화합물 Ⅶ-6 의 양에 대하여 약 0.8 내지 3.0 당량, 바람직하게는 약 0.9 내지 1.5 당량이다. 반응 용매로는 예를 들어, 물, 디옥산, 테트라히드로푸란 (THF) 등과 같은 에테르, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등과 같은 케톤, 아세토니트릴 등과 같은 니트릴, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 등과 같은 지방족 아미드가 포함된다. 이러한 용매는 사용하기 위하여 적당한 비로 혼합될 수 있다. 반응 온도는 사용하는 용매 및 염기에 따라 다르지만, 보통 약 -10 내지 100℃, 바람직하게는 약 0 내지 50℃ 이다. 반응 시간은 반응 온도에따라 다르지만, 반응을 완료시키기 위하여 보통 약 10 분 내지 10 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 5 시간이다. 화합물 I-7 은 염기성 조건 하에서, 화합물 I-6 을 알킬화 및 아실화시킴으로써 제조될 수 있다. 알킬화 또는 아실화제 (R7-X) 는 화합물 I-6 에 대하여 보통 약 0.8 내지 3.0 당량, 바람직하게는 약 0.9 내지 2.0 당량의 비율로 사용된다. 이 반응은 반응을 방해하지 않는 용매 내에서 수행될 수 있다. 용매로서, 제조 방법 3 (I-3 의 제조 방법) 에서의 반응에 대하여 언급된 동일한 용매를 사용할 수 있다. 바람직한 염기로서, 제조 방법 3 (I-3 의 제조 방법) 에서의 반응에 대하여 언급된 바와 동일한 염기를 사용할 수 있다. 염기의 양은 화합믈 I-6 의 양에 대하여 약 0.8 내지 4.0 당량, 바람직하게는 약 1.0 내지 1.5 당량이다. 반응 온도는 사용하는 용매 및 염기에 따라 다르지만, 일반적으로 약 -20 내지 150℃, 바람직하게는 약 0 내지 80℃ 이다. 반응 시간은 반응 온도에 따라 다르지만, 반응을 완료시키기 위하여 약 10 분 내지 14 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 8 시간이다. 반응의 완료는 박층 크로마토그래피 또는 고성능 액체 크로마토그래피 등에 의해 확인할 수 있다.
제조 방법 7
(식 중, 각각의 R1p, R1q, R2, R3, R4, R12및 R14는 상기 언급된 바와 동일한 의미를 가진다).
화합물 I-8 은 화합물 Ⅶ-2 를 아질산염 등과 반응시켜 디아조늄 염을 제공한 후, 할로겐화구리의 존재 하에, 아크릴레이트 (Ⅶ-5) 와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이 반응에서 사용되는 용매로는, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 (THF) 등과 같은 에테르, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등과 같은 케톤, 아세토니트릴 등과 같은 니트릴이 포함된다. 질화물을 보통, 약 0.9 내지 2.0 당량, 바람직하게는 약 1.1 내지 1.5 당량의 비율로 사용할 수 있다. 또한, 할로겐화구리로서, 염화구리 또는 브롬화구리를 약 0.9 내지 2.0 당량, 바람직하게는 약 1.1 내지 1.5 당량의 비율로 사용한다. 아크릴레이트를 약 2.0 내지 20 당량, 바람직하게는 약 5.0 내지 15 당량의 비율로 사용한다. 반응 온도는 사용하는 용매에 따라 다르지만, 일반적으로 약 -10 내지 50℃, 바람직하게는 약 0 내지 30℃ 이다. 반응 시간은 반응 온도에 따라 다르지만, 반응을 완료시키기 위하여 약 1 내지 48시간, 바람직하게는 약 5 내지 20 시간이다. 반응의 완료는 박층 크로마토그래피 또는 고성능 액체 크로마토그래피 등에 의해 확인할 수 있다.
제조 방법 8
(식 중, 각각의 R1p, R1q, R2, R3, R4, Z 및 X 는 상기 언급한 바와 동일한 의미를 가지고, R21은 C1-6알콕시기, C2-6알케닐옥시기, C2-6알키닐옥시기, C1-6알킬티오기, C2-6알케닐티오기 또는 C2-6알키닐티오기이다).
화합물 Ⅶ-2 와 티오시아네이트의 반응에서, 티오시아네이트를 보통 화합물 Ⅶ-2 의 양에 대하여 약 0.8 내지 3 당량, 바람직하게는 약 0.9 내지 1.3 당량의비율로 사용한다. 티오시아네이트로는 예를 들어, 암모늄 티오시아테이트, 나트륨 티오시아네이트, 칼륨 티오시아네이트 등이 포함된다. 이 반응은 반응을 방해하지 않는 용매 내에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 제조 방법 1 에서의 반응에 대하여 언급한 용매를 사용할 수 있다. 반응 온도는 사용하는 용매에 따라 다르지만, 일반적으로 약 -20 내지 120℃, 바람직하게는 약 0 내지 80℃ 이다. 반응 시간은 반응 온도에 따라 다르지만, 반응을 완료시키기 위하여 보통 약 10 분 내지 14 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 8 시간이다. 이어서, 염소, 브롬, 브롬화티오닐, 염화티오닐, 염화수소, 브롬화수소 등과 같은 할로겐화제를 사용할 수 있다. 반응 온도는 할로겐화제에 따라 다르지만, 일반적으로 약 -20 내지 100℃, 바람직하게는 약 0 내지 80℃ 이다. 반응 시간은 반응 온도에 따라 다르지만, 반응을 완료시키기 위하여 보통 약 10 분 내지 8 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 4 시간이다. 화합물 Ⅷ-1 로부터의 화합물 Ⅷ-2 의 제조 반응에서, 나트륨 니트라이트 등과 같은 디아조화제를 사용한다. 디아조화제는 보통 약 0.8 내지 2.0 당량, 바람직하게는 약 0.9 내지 1.2 당량의 비율로 사용된다. 이 반응은 반응을 방해하지 않는 용매 내에서 수행될 수 있다. 바람직한 용매로서, 예를 들어, 물, 아세트산, 황산, 염산, 브롬산, 아세토니트릴 등을 사용할 수 있다. 할로겐화구리로서, 염화구리, 브롬화구리 등을 일반적으로 약 0.8 내지 2 당량, 바람직하게는 약 0.9 내지 1.2 당량의 비율로 사용할 수 있다. 반응 온도는 사용하는 용매에 따라 다르지만, 일반적으로 약 -20 내지 100℃, 바람직하게는 약 0 내지 80℃ 이다. 반응 시간은 반응 온도에 따라 다르지만, 반응을 완료시키기 위하여 보통 약 10 분 내지 8 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 4 시간이다. 화합물 I-9 의 제조 반응에서, 화합물 Ⅷ-3 을 화합물 Ⅷ-2 의 양에 대하여 보통 약 0.8 내지 3.0 당량, 바람직하게는 약 0.9 내지 2.0 당량의 비율로 사용한다. 이 반응은 반응을 방해하지 않는 용매 내에서 수행할 수 있다. 용매로서, 제조 방법 3 (I-3 의 제조) 에서의 반응에 대하여 언급된 바와 동일한 용매를 사용할 수 있다. 이 반응에 사용되는 바람직한 염기로서, 제조 방법 3 (I-3 의 제조) 에서의 반응에 대하여 언급된 바와 동일한 염기를 사용할 수 있다. 염기의 양은 화합물 Ⅷ-2 의 양에 대하여 약 0.8 내지 4.0 당량, 바람직하게는 약 1.0 내지 1.5 당량이다. 반응 온도는 사용하는 용매 및 염기에 따라 다르지만, 일반적으로 약 -20 내지 150℃, 바람직하게는 약 0 내지 80℃ 이다. 반응 시간은 반응 온도에 따라 다르지만, 반응을 완료시키기 위하여 약 10 분 내지 14 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 8 시간이다. 반응의 완료는 박층 크로마토그래피 또는 고성능 액체 크로마토그래피 등에 의해 확인할 수 있다.
제조 방법 9
(식 중, 각각의 R1p, R1q, R2, R3및 R4는 상기 언급된 바와 동일한 의미를 가진다).
화합물 Ⅸ-1 은 화합물 Ⅴ-2 를 염기의 존재 하에 2,3-디클로로-1-프로펜과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 2,3-디클로로-1-프로펜은 보통 화합물 Ⅴ-2 에 대하여 약 0.8 내지 3 당량, 바람직하게는 약 0.9 내지 2.0 당량의 비율로 사용된다. 이 반응은 반응을 방해하지 않는 용매 내에서 수행될 수 있다. 용매로서, 제조 방법 3 (I-3 의 제조) 에서의 반응에 대하여 언급된 바와 동일한 용매를 사용할 수 있다. 이 반응에 사용되는 바람직한 염기로서, 제조 방법 3 (I-3 의 제조) 에서의 반응에 대하여 언급된 바와 동일한 염기를 사용할 수 있다. 염기의 양은 화합물 Ⅴ-2 의 양에 대하여 약 0.8 내지 4.0 당량, 바람직하게는 약1.0 내지 1.5 당량이다. 반응 온도는 사용하는 용매 및 염기에 따라 다르지만, 일반적으로 약 -20 내지 150℃, 바람직하게는 약 0 내지 80℃ 이다. 반응 시간은 반응 온도에 따라 다르지만, 반응을 완료시키기 위하여 보통 약 10 분 내지 14 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 8 시간이다. 화합물 Ⅸ-1 로부터의 화합물 Ⅸ-2 의 제조 반응에서, 화합물 Ⅸ-2 는 반응을 방해하지 않는 용매 내에서 화합물 Ⅸ-1 을 가열시킴으로써 제조할 수 있다. 바람직한 용매로는, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 등과 같은 지방족 아미드, N,N-디메틸아닐린 등과 같은 아민이 포함된다. 화합물 Ⅸ-2 는 약 50 내지 250℃, 바람직하게는 약 100 내지 200℃ 에서 상기 언급된 용매에 화합물 Ⅸ-1 을 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 반응 시간은 반응 용매에 따라 다르지만, 반응을 완료시키기 위하여 보통 약 30 분 내지 20 시간, 바람직하게는 약 1 내지 8 시간이다. 화합물 I-10 을 제조하기 위하여, 화합물 Ⅸ-2 를 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 등과 같은 유기 산에 용해시킴으로써 환형화시킨다. 반응 온도는 약 0 내지 100℃, 바람직하게는 약 20 내지 50℃ 이고, 반응 시간은 반응 온도에 따라 다르지만, 반응을 완료시키기 위하여 보통 약 30 분 내지 10 시간, 바람직하게는 약 1 내지 5 시간이다. 반응의 완료는 박층 크로마토그래피 또는 고성능 액체 크로마토그래피 등에 의해 확인할 수 있다.
제조 방법 10
(식 중, 각각의 R1p, R1q, R2, R3, R4, R9및 X 는 상기 언급된 바와 동일한 의미를 가진다).
화합물 X-2 는 염기의 존재 하에, 화합물 V-2 및 화합물 X-1 을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화합물 X-1 은 일반적으로 약 0.8 내지 3 당량, 바람직하게는 약 0.9 내지 2.0 당량의 비율로 사용된다. 이 반응은 반응을 방해하지 않는 용매 내에서 수행될 수 있다. 용매로서, 제조 방법 3 (I-3 의 제조) 에서의 반응에 대하여 언급된 바와 동일한 용매를 사용할 수 있다. 이 반응에서 사용되는 바람직한 염기로서, 제조 방법 3 (I-3 의 제조) 에서의 반응에 대하여 언급된 바와 동일한 염기를 사용할 수 있다. 염기의 양은 화합물 V-2 의 양에 대하여 약 0.8 내지 4.0 당량, 바람직하게는 약 1.0 내지 1.5 당량이다. 반응 온도는 사용하는 용매 및 염기에 따라 다르지만, 일반적으로 약 -20 내지 150℃, 바람직하게는 약 0 내지 80℃ 이다. 반응 시간은 반응 온도에 따라 다르지만, 반응을 완료시키기 위하여 보통 약 10 분 내지 14 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 8 시간이다. 화합물 X-3 은 반응을 방해하지 않는 용매 내에서 화합물 X-2 를 가열시킴으로써 제조될 수 있다. 바람직한 용매로는, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 등과 같은 지방족 아미드, N,N-디메틸아닐린 등과 같은 아민이 포함된다. 반응 온도는 약 50 내지 250℃, 바람직하게는 약 80 내지 200℃ 이다. 반응 시간은 반응 용매에 따라 다르지만, 반응을 완료시키기 위하여 약 30 분 내지 20 시간, 바람직하게는 약 1 내지 8 시간이다. 화합물 I-11 은 반응을 방해하지 않는 용매 내에서 산성 조건 하에, 화합물 X-3 을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 바람직한 용매로는 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 다일렌 등과 같은 방향족 탄화수소가 포함된다. 이 반응에 사용되는 산으로는 예를 들어, p-톨루엔술폰산과 같은 유기 산, 또는 황산과 같은 무기 산 등이 포함된다. 상기 언급된 산은 약 0.1 내지 2 당량, 바람직하게는 약 0.2 내지 0.5 당량의 비율로 사용된다. 반응 온도는 사용하는 용매에 따라 다르지만, 일반적으로 약 70 내지 200℃, 바람직하게는 약 80 내지 130℃ 이다. 반응 시간은 반응 온도에 따라 다르지만, 반응을 완료시키기 위하여 보통 약 10 분 내지 14 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 8 시간이다. 반응의 완료는 박층 크로마토그래피 또는 고성능 액체 크로마토그래피 등에 의해 확인할 수 있다.
제조 방법 11
(식 중, 각각의 R1p, R1q, R2, R3, R4및 X 는 상기 언급된 바와 동일한 의미를 가진다).
화합물 XI-2 의 제조 반응에서, 화합물 XI-1 은 보통 화합물 V-2 의 양에 대하여 약 0.8 내지 3.0 당량, 바람직하게는 약 0.9 내지 2.0 당량의 비율로 사용된다. 이 반응은 반응을 방해하지 않는 용매 내에서 수행될 수 있다. 제조 방법 3 (I-3 의 제조) 에서의 반응에 대하여 언급된 용매를 사용할 수 있다. 이 반응에서 사용되는 바람직한 염기로서, 제조 방법 3 (I-3 의 제조) 에서의 반응에 대하여 언급된 바와 동일한 염기를 사용할 수 있다. 염기의 양은 화합물 V-2 의 양에 대하여 약 0.8 내지 4.0 당량, 바람직하게는 약 1.0 내지 1.5 당량이다. 반응 온도는 사용하는 용매 또는 염기에 따라 다르지만, 일반적으로 약 -20 내지 150℃, 바람직하게는 약 0 내지 80℃ 이다. 반응 시간은 반응 온도에 따라 다르지만, 반응을 완료시키기 위하여 보통 약 10 분 내지 14 시간, 바람직하게는 약30 분 내지 8 시간이다. 화합물 I-12 는 염기의 존재 하에 화합물 XI-2 를 환형화시킴으로써 제조될 수 있다. 이 반응은 반응을 방해하지 않는 용매 내에서 수행될 수 있다. 바람직한 용매로는, 예를 들어, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 클로로포름, 사염화탄소 등과 같은 할로겐화 탄화수소, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린 등과 같은 아민, 헥사메틸인산 트리아미드 등과 같은 인산 아미드, 술포란 등과 같은 술폰, 디에틸렌 글리콜 등과 같은 폴리알콜이 포함된다. 이러한 용매는 적당한 비로 혼합될 수 있다. 이 반응에 사용되는 바람직한 염기로는 예를 들어, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 불화세슘, 불화칼륨, 불화칼슘, 염화세슘 등이 포함된다. 염기의 양은 화합물 XI-2 의 양에 대하여 약 0.01 내지 50 당량, 바람직하게는 약 0.1 내지 20 당량이다. 반응 온도는 사용하는 용매 및 염기에 따라 다르지만, 일반적으로 약 60 내지 220℃, 바람직하게는 약 100 내지 180℃ 이다. 반응 시간은 반응 온도에 따라 다르지만, 반응을 완료시키기 위하여 보통 약 30 분 내지 10 시간, 바람직하게는 약 1 내지 5 시간이다. 반응의 완료는 박층 크로마토그래피 또는 고성능 액체 크로마토그래피 등에 의해 확인할 수 있다.
제조 방법 12
(식 중, 각각의 R1p, R1q, R2, R3, R6, R7, R12및 X 는 상기 언급된 바와 동일한 의미를 가진다).
화합물 XII-1 은 제조 방법 6 (Ⅶ-2) 에 의해 제조될 수 있다. 화합물 XII-3 은 염기의 존재 하에 화합물 XII-1 및 화합물 XII-2 를 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화합물 XII-2 는 보통 화합물 XII-1 의 양에 대하여 약 0.8 내지 2.0 당량, 바람직하게는 약 0.9 내지 1.5 당량의 비율로 사용된다. 이 반응은 반응을 방해하지 않는 용매 내에서 수행될 수 있다. 제조 방법 3 (I-3 의 제조 방법) 에서의 반응에 대하여 언급된 바와 동일한 용매를 사용할 수 있다. 바람직한 염기로서, 제조 방법 3 (I-3 의 제조 방법) 에서의 반응에 대하여 언급된 바와 동일한 염기를 사용할 수 있다. 염기의 양은 화합물 XII-1 의 양에 대하여약 0.8 내지 4.0 당량, 바람직하게는 약 1.0 내지 1.5 당량이다. 반응 온도는 사용하는 용매 및 염기에 따라 다르지만, 일반적으로 약 -20 내지 150℃, 바람직하게는 약 0 내지 80℃ 이다. 반응 시간은 반응 온도에 따라 다르지만, 반응을 완료시키기 위하여 보통 약 10 분 내지 14 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 8 시간이다. 화합물 XII-4 는 아세트산, 염산 등과 같은 산 조건 하에서 환원 철로 화합물 XII-3 을 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 용매로는 예를 들어, 에틸 아세테이트 등과 같은 지방족 카르복실레이트, 메탄올, 에탄올 등과 같은 알콜, 물 등이 포함된다.
반응 온도는 사용하는 용매 및 염기에 따라 다르지만, 일반적으로 약 0 내지 100℃, 바람직하게는 약 10 내지 50℃ 이다. 반응 시간은 약 30 분 내지 12 시간, 바람직하게는 약 1 내지 6 시간이다. 화합물 I-13 은 염기의 존재 하에, 화합물 XII-4 를 알킬화 또는 아실화시킴으로써 제조될 수 있다. 알킬화 또는 아실화제 (R7-X) 는 보통 화합물 XII-4 의 양에 대하여 약 0.8 내지 3 당량, 바람직하게는 약 0.9 내지 2.0 당량의 비율로 사용된다. 이 반응은 반응을 방해하지 않는 용매 내에서 수행될 수 있다. 제조 방법 3 (I-3 의 제조) 에서의 반응에 대하여 언급된 바와 동일한 용매를 사용할 수 있다. 이 반응에 사용되는 바람직한 염기로서, 제조 방법 3 (I-3 의 제조) 에서의 반응에 대하여 언급된 바와 동일한 염기를 사용할 수 있다. 염기의 양은 화합물 XII-4 의 양에 대하여 약 0.8 내지 4.0 당량, 바람직하게는 약 1.0 내지 1.5 당량이다. 반응 온도는 사용하는 용매 및 염기에 따라 다르지만, 일반적으로 약 -20 내지 150℃, 바람직하게는 약 0 내지 80℃ 이다. 반응 시간은 반응 온도에 따라 다르지만, 반응을 완료시키기 위하여 보통 약 10 분 내지 14 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 8 시간이다. 반응의 완료는 박층 크로마토그래피 또는 고성능 액체 크로마토그래피 등에 의해 확인할 수 있다.
제조 방법 13
(식 중, 각각의 R1p, R1q, R2, R3및 R4는 상기 언급한 바와 동일한 의미를 가지고, R8은 C1-4알킬기, C2-6알케닐기, C3-6알키닐기이다).
화합물 XⅢ-1 은 화합물 Ⅶ-2 를 아질산염과 반응시켜 디아조늄 염을 제공한 후, 아지드화나트륨과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이 반응은 반응을 방해하지 않는 용매 내에서 수행될 수 있다. 용매로서, 예를 들어, 에탄올, 메탄올 등과 같은 알콜, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 지방족 카르복실산, 또는 물 등을 언급할 수 있다. 아질산염으로서, tert-부틸 아질산염, 이소아밀 아질산염 등을 보통 0.8 내지 2.0 당량, 바람직하게는 1.1 내지 1.5 당량의 양으로 사용할 수 있다. 반응 온도는 사용하는 용매에 따라 다르지반, 보통 약 -10 내지 80℃, 바람직하게는 약 0 내지 30℃ 이다. 반응 시간은 반응 온도에 따라 다르지만, 보통 약 0.5 내지 12 시간, 바람직하게는 약 1 내지 6 시간이다. 화합물 I-13 의 제조에서, 화합물 XⅢ-2 를 보통 0.8 내지 10 당량의 양으로 사용한다. 이 반응은 반응을 방해하지 않는 용매 내에서 수행한다. 바람직한 용매로서, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소, 클로로포름, 사염화탄소 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등과 같은 케톤, 아세토니트릴 등과 같은 니트릴을 언급할 수 있거나, 화합물 XⅢ-2 가 용매로서의 역할을 할 수 있다. 반응 온도는 사용하는 용매 및 염기에 따라 다르지만, 반응을 완료시키기 위하여 보통 약 20 내지 200℃, 바람직하게는 약 50 내지 150℃ 이다. 이 반응은 박층 크로마토그래피 또는 고속 액체 크로마토그래피 등에 의해 확인할 수 있다.
다음에, 하기의 참조예 및 실시예로 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명의 범주가 본 발명의 구현예들로 제한되는 것으로 간주되지는 않는다. 참조예 및 실시예에서의 칼럼 크로마토그래피에 사용된 용출액으로는, TLC(박층 크로마토그래피) 로 모니터한 용출액을 사용하였다. TLC 관찰에서, 실리카 겔 60F254플레이트 (Merck & Co. 제조) 를 TLC 플레이트로 사용하였고, 검출법으로는 UV 검출기를 채택하였다. 칼럼 크로마토그래피용 실리카 겔로는, 실리카 겔 60 (0.063 ~ 0.200 mm) (Merck & Co. 제조) 를 사용하였다. 혼합 용매를 용출액으로 사용하였을 때, 괄호안에 나타낸 비는 혼합 용매들의 부피 대 부피의 비를 의미한다. NMR (핵 자기 공명) 스펙트럼은1H 또는19F-NMR 을 의미하고, 내부 표준으로서 테트라메틸실란 및 플루오로트리클로로메탄을 사용하여, Bruker AC-200P 유형 (200 MHz) 광도계로 측정하였다. 모든 δ값은 ppm 으로 나타냈다. IR 스펙트럼은 Perkinelmerpalagon 100 유형 FT-IR 분광계로 측정하였다. 흡수 밴드는 파수 (㎝-1) 로 나타냈다.
하기에서 주어지는 참조예, 실시예 및 표에서 사용된 약어는 다음과 같은 의미를 가진다;
Me: 메틸기, Et: 에틸기, n-Pr: 노르말 프로필기, i-Pr: 이소프로필기, tert-Bu: 3 차 부틸기, Ph: 페닐기, s: 단일선, br: 넓음 (broad), d: 2중선, t: 3중선, q: 4중선, m: 다중선, dd: 이중 2중선, septet: 7중선, J: 커플링 상수, Hz: 헤르츠, CDCl3: 중수소-클로로포름 (클로로포름-d), DMSO-d6: 중수소화 디메틸 술폭시드, %: 중량%, mp: 융점, 및 dec: 분해. 또한, 실온은 약 15∼25 ℃ 이내의 온도를 의미한다.
참조예
참조예 1
4,5-디클로로-6-트리플루오로메틸피리미딘 (화합물 번호 1-1)
(1) 에틸 트리플루오로아세토아세테이트 (29.2 g, 0.16 mol) 와 포름아미딘 염산염 (12.9 g, 0.16 mol) 을 에탄올 (150 ㎖) 에 첨가하고, 이것에 나트륨 메톡시드 (메탄올중 28 %, 30.9 g, 0.16 mol) 를 실온에서 적하하고, 생성된 혼합물을 50 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 추가로 13 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물에 염수를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 진한 염산 (pH 4) 으로 중화시키고, 분리된 결정을 여과하고, 냉수로 세정하고, 건조시켰다. 또한, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출 (3 회) 하고, 건조시킨 후, 증발시켰다. 잔류물에 헥산:에틸 아세테이트 = 5:1 의 혼합 용액을 첨가하고, 분리된 결정을 여과로 수집한 후, 건조시켜 4-히드록시-6-트리플루오로메틸피리미딘을 수득하였다.
총 수율: 17.0 g
융점: 167 ~ 169 ℃
(2) 참조예 1-(1) 에서 제조한 화합물 (1.0 g, 6.09 mmol) 을 아세트산 (10 ㎖) 에 용해시키고, 이 용액에 안티포르민 (15 ㎖) 을 70 ~ 80 ℃ 에서 적하하였다. 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물에 염수를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세정하고, 건조시킨 후, 증발시켰다. 헥산:에틸 아세테이트 = 10:1 의 첨가시 침전된 결정을 여과로 수집하고, 건조시켜 5-클로로-4-히드록시-6-트리플루오로메틸-피리미딘 (0.5 g) 을 수득하였다.
융점: 179 ~ 183 ℃
(3) 티오닐 클로라이드 (13.9 g, 0.11 mol) 와 DMF (1.5 g, 21 mmol) 를 참조예 1-(2) 에서 제조한 화합물 (9.2 g, 46.3 mmol) 에 첨가하고, 생성된 혼합물을 50 ℃ 에서 2 시간, 그리고 80 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 과량의 티오닐 클로라이드를 증발시키고, 잔류물을 클로로포름에 용해시켰다. 용액을 수성 중탄산나트륨으로 중화시키고, 물로 세정하고, 건조시킨 후, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 10:1) 로 정제하여 4,5-디클로로-6-트리플루오로메틸피리미딘 (7.6 g, 오일) 을 수득하였다.
참조예 2
5-브로모-4-클로로-6-트리플루오로메틸피리미딘 (화합물 번호 1-2)
(1) 참조예 1-(1) 에서 제조한 화합물 (3.7 g, 22.5 mmol) 과 나트륨 아세테이트 (9 g, 0.11 mol) 를 아세트산 (36 ㎖) 에 첨가하였다. 이 혼합물에 브롬 (3.95 g, 24.7 mmol) 을 실온에서 한번에 모두 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 68 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 증발시켜 아세트산을 제거하였다. 잔류물에 물을 첨가한 후, 침전된 결정을 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜 5-브로모-4-히드록시-6-트리플루오로메틸피리미딘 (4.7 g) 을 수득하였다.
(2) 티오닐 클로라이드 (2.94 g, 25 mmol) 와 DMF (0.35 g, 5.2 mmol) 를 참조예 2-(1) 에서 제조한 화합물 (2.94 g, 12 mmol) 에 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 증발시켜 여분의 티오닐 클로라이드를 제거하였다. 잔류물에 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, 건조시킨 후, 증발시켜 잔류물을 수득하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 30:1) 로 정제하여 5-브로모-4-클로로-6-트리플루오로메틸피리미딘 (2.47 g) 을 수득하였다.
참조예 3
4,5-디클로로-6-메틸피리미딘 (화합물 번호 1-3)
(1) 라니 (Raney) 니켈의 활성화
수산화나트륨 (128 g) 을 물 (500 ㎖) 에 용해시키고, 라니 니켈 (100 g) 을 40 ℃ 미만에서 3 시간 동안 서서히 첨가하였다. 혼합물을 40 ~ 45 ℃ 에서 1 시간 동안 추가로 교반하고, 반응 혼합물에 물 (300 ㎖) 을 첨가하였다. 따라내기 (decantation) 로 상청액을 제거하였다 (이 과정을 약 10 회 반복하였다). 이어서, 유리관을 통해 비이커 바닥에 물을 13 시간 동안 계속 유입시켜 용액을 중화시켰다. 마지막으로, 따라내기로 상청액을 제거하였다 (잔류 현탁액은 건조없이 다음 단계에서 사용하였다).
상기 수득한 활성화된 라니 니켈 (전량), 티오우라실 (50 g, 0.35 mmol), 28 % 수성 암모니아 (75 ㎖) 및 물 (400 ㎖) 을 혼합하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류하에 가열시키고, 가열하에 라니 니켈을 여과하고, 온수로 세정하였다. 여과액을 증발 건조시키고, 잔류물에 에탄올을 첨가하였다. 생성된 결정을 여과로 수집하였다 (26.6 g). 또한, 여과액을 증발시켜 결정 10.5 g 을 수득하였다. (이 결정은 NMR 로 목적 화합물임을 확인하였다).
총 수율: 37.1 g
융점: 151 ~ 152 ℃
(2) 참조예 3-(1) 에서 제조한 화합물 (5.0 g, 45 mmol) 을 아세트산 (5 ㎖) 에 용해시키고, 과망간산칼륨 (11 g) 과 진한 염산 (70 ㎖) 에 의해 발생된 염소 기체로 15 ℃ 이하에서 반응 혼합물에 거품이 일게 하였다.
반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 분리된 결정을 여과로 수집하고, 건조시켜 5-클로로-4-히드록시-6-메틸피리미딘 (6.8 g) 을 수득하였다.
(3) 참조예 3-(2) 에서 제조한 화합물 (1.0 g, 7 mmol) 을 포스포러스 옥시클로라이드 (5 ㎖) 에 첨가하고, 생성된 혼합물을 100 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 여분의 포스포러스 옥시클로라이드를 증발시키고, 잔류물에 클로로포름을 첨가하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨으로 중화시켰다. 클로로포름층을 분리하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 합하고, 물로 세정하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1) 로 정제하여 4,5-디클로로-6-메틸피리미딘 (0.8 g, 오일) 을 수득하였다.
참조예 4
4,5-디클로로-6-디플루오로메틸피리미딘 (화합물 번호 1-4)
(1) 에탄올 (150 ㎖) 중의 에틸 디플루오로아세토아세테이트 (25 g, 0.15 mol) 및 포름아미딘 염산염 (15.7 g, 0.195 mol) 의 현탁액에 28 % 나트륨 메틸레이트 (38.6 g, 0.2 mol) 를 실온에서 적하하였다. 혼합물을 18 시간 동안 환류시키고, 냉각시키고 증발시켰다. 잔류물에 물 (1.5 L) 을 첨가하고, 생성된 용액을 진한 염산으로 중화시켰다. 분리된 결정을 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켰다 (9.9 g). 또한, 여과액을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 염수로 세정한 후, 증발시켰다. 헥산/에틸 아세테이트 = 10/1 의 첨가시 형성된 결정을 여과로 수집하고, 건조시켜 4-히드록시-6-디플루오로메틸피리미딘을 수득하였다.
총 수율: 12.5 g (57.0 %)
(2) 참조예 4-(1) 에서 제조한 화합물 (10.7 g, 73.2 mmol) 및 NCS (10.75 g, 80.5 mmol) 를 DMF (50 ㎖) 에 용해시키고, 생성된 용액을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 빙수에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 염수로 세정하고, 건조시킨 후, 증발시켰다. 잔류물에 헥산:에틸 아세테이트 = 3:1 의 혼합 용매를 첨가하고, 생성된 결정을 여과로 수집하고, 건조시켜 5-클로로-4-히드록시-6-디플루오로메틸피리미딘 (5.2 g) 을 수득하였다.
융점: 148 ~ 150 ℃
(3) 참조예 4-(2) 에서 제조한 화합물 (4.9 g, 27.1 mmol) 에 티오닐 클로라이드 (8.06 g, 67.7 mmol) 와 DMF (1.0 ㎖) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 50 ℃ 에서 1 시간, 및 80 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 여분의 티오닐 클로라이드를 증발시켜 제거한 후, 클로로포름에 용해시켰다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨으로 중화시키고, 물로 세정하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 5:1) 로 정제하여 4,5-디클로로-6-디플루오로메틸피리미딘 (4.4 g, 오일) 을 수득하였다.
참조예 5
4,5-디클로로-2-메틸-6-트리플루오로메틸피리미딘 (화합물 번호 1-5)
(1) 에탄올 (100 ㎖) 중의 에틸 트리플루오로아세토아세테이트 (18.4 g, 0.1 mol) 및 아세트아미딘 염산염 (9.5 g, 0.1 mol) 의 현탁액에 28 % 나트륨 메틸레이트 (19.3 g, 0.1 mol) 를 빙냉하에서 적하하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 12 시간 동안 추가로 환류시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물에 물 (150 ㎖) 을 첨가하고, 이어서 혼합물을 진한 염산으로 중화시켰다. 분리된 결정을 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜 4-히드록시-2-메틸-6-트리플루오로메틸피리미딘 (9.8 g) 을 수득하였다.
융점: 141 ~ 143 ℃
(2) 참조예 5-(1) 에서 제조한 화합물 (5.0 g, 28 mmol) 및 NCS (4.2 g, 30.8 mmol) 를 DMF (110 ㎖) 에 용해시키고, 생성된 용액을 80 ℃ 에서 12.5 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 빙수에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 물로 세정하고, 건조시킨 후, 증발시켰다. 잔류물에 헥산:에틸 아세테이트 = 5:1 의 혼합 용매를 첨가하고, 생성된 결정을 여과로 수집하고, 건조시켜 5-클로로-4-히드록시-2-메틸-6-트리플루오로메틸피리미딘 (3.6 g, 오일) 을 수득하였다.
(3) 참조예 5-(2) 에서 제조한 화합물 (2.55 g, 12 mmol) 에 티오닐 클로라이드 (3.41 g, 29 mmol) 와 DMF (0.48 g, 6.5 mmol) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 70 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물에 톨루엔을 첨가하고, 증발시켰다. 잔류물에 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 건조시킨 후, 증발시켰다.잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 30:1) 로 정제하여 4,5-디클로로-2-메틸-6-트리플루오로메틸피리미딘 (1.67 g, 오일) 을 수득하였다.
참조예 6
4-클로로-2-플루오로아세토페논 (화합물 번호 1-6)
(1) 4-클로로-2-플루오로톨루엔 (25.7 g, 0.177 mol) 과 과망간산칼륨 (66.4 g, 0.42 mol) 을 물 (750 ㎖) 에 첨가하고, 혼합물을 4.5 시간 동안 환류시켰다. 가열하에 이산화망간을 여과제거하고, 온수로 세정하였다. 여과액을 약 2/3 부피로 농축시키고, 냉각하에 진한 염산 (pH 3) 으로 중화시켰다. 분리된 결정을 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜 4-클로로-2-플루오로벤조산 (11.0 g) 을 수득하였다.
융점: 200 ~ 202 ℃
(2) 참조예 6-(1) 에서 제조한 화합물 (17.4 g, 0.1 mol) 을 디클로로에탄 (80 ㎖) 에 첨가하고, 거기에 티오닐 클로라이드 (23.8 g, 0.2 mol) 를 적하하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 후,잔류물에 톨루엔을 첨가하고, 불용성 물질을 여과제거하였다. 여과액을 증발시켜 산염화물 (오일, 약 20 g) 을 수득하였다.
(3) 무수 염화마그네슘 (6.7 g, 70 mmol) 과 트리에틸아민 (24.2 g, 0.24 mol) 을 톨루엔 (120 ㎖) 에 첨가하고, 수냉하에서 디메틸 말로네이트 (15.8 g, 0.12 mmol) 를 적하하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 톨루엔 (20 ㎖) 중의 참조예 6-(2) 에서 제조한 화합물 (약 20 g) 의 톨루엔 용액을 약 20 ℃ 에서 적하하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 진한 염산 (20 ㎖) 을 빙냉하에서 반응 혼합물에 첨가한 후, 생성된 혼합물을 빙수에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 톨루엔으로 추가로 추출하였다. 톨루엔층을 이전의 유기층과 합하고, 염수로 세정하고, 건조시킨 후, 증발시켜 오일을 산출하였다. 오일을 DMSO (80 ㎖) 와 물 (4 ㎖) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 140 ℃ (오일 중탕 온도) 에서 2 시간 동안 서서히 가열하고, 교반하고, 180 ℃ 에서 1 시간 동안 추가로 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, 건조시킨 후, 증발시켰다. 잔류물을 감압하에서 증류시켜 4-클로로-2-플루오로아세토페논 (14.4 g, 오일) 을 수득하였다.
비점: 100 ~ 104 ℃/20 mmHg
참조예 7
4-클로로-2-플루오로페닐붕산 (화합물 번호 1-7)
(1) 진한 염산 (35 ㎖) 과 아닐린 (21.1 g, 0.145 mmol) 을 물 (100 ㎖) 에 첨가하고, 이 용액에 아질산나트륨 (11.2 g, 0.16 mol) 수용액 (20 ㎖) 을 빙냉하에서 적하하였다. 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 빙냉하에서, 상기 수득한 디아조늄염을 적하 피펫으로 요오드화나트륨 (24.0 g, 0.16 mol) 수용액 (50 ㎖) 에 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 아황산수소나트륨 (5 g) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출 (3 회) 하고, 물로 세정하고, 건조시킨 후, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:1) 로 정제하여 4-클로로-2-플루오로-1-요오도벤젠 (31.7 g, 오일) 을 수득하였다.
(2) 질소 대기하에서, 디에틸 에테르 (150 ㎖) 중의 참조예 7-(1) 에서 제조한 화합물 (10.0 g, 39 mmol) 용액에 n-부틸 리튬 (헥산 중 1.6 M, 28.5 ㎖, 45 mmol) 을 20 분 동안 적하하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 거기에 디에틸 에테르 (25 ㎖) 중의 트리메틸 보레이트 (4.86 g, 46.8 mol) 용액을 -70 내지 -78 ℃ 에서 50 분 동안 적하하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 방치하여 온도를 실온까지 상승시켰다. 수냉하에서, 10 % 염산 (90 ㎖) 을 반응 혼합물에적하하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르층을 분리하고, 수성층을 디에틸 에테르로 추출하였다. 에테르층을 합하고, 염수로 세정하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물에 소량의 석유 에테르를 첨가하고, 분리된 결정을 여과로 수집하고, 건조시켜 4-클로로-2-플루오로페닐붕산을 수득하였다. 또한, 여과액을 증발시키고, 동일한 방식으로 결정을 수득하였다.
수율: 2.25 g
융점: >220 ℃
참조예 8
4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐붕산 (화합물 번호 1-8)
(1) 진한 염산 17 ㎖ 와 아닐린 13.1 g (74.6 mmol) 을 물 60 ㎖ 에 첨가하였다. 아질산나트륨 5.6 g (82 mmol) 을 함유하는 수용액 (20 ㎖) 을 빙냉하에서 혼합물에 적하한 후, 30 분 동안 교반하였다. 이와 같이 수득된 디아조늄염을 빙냉하에서 요오드화나트륨 12.3 g (82 mmol) 을 함유하는 수용액 (15 ㎖) 에 조금씩 첨가한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 아황산수소나트륨 5 g 을 반응 혼합물에 첨가한 후, 에테르로 추출 (3 회) 하였다. 추출물을 염수로 세정하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:1) 로 정제하여 4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-1-요오도벤젠 10.6 g 을 수득하였다.
융점: 90 ~ 94 ℃
(2) 참조예 8-(1) 에서 수득한 화합물 6.01 g (21 mmol) 을 함유하는 에테르 용액 90 ㎖ 를 -78 ℃ 에서 질소 기체 흐름하에 교반한 후, n-부틸 리튬 (헥산 중 1.5 M, 15.0 ㎖, 23 mmol) 을 15 분 동안 적하하고, 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 트리메틸 보레이트 2.6 g (25 mmol) 을 함유하는 에테르 용액 40 ㎖ 를 -70 ℃ 내지 -78 ℃ 의 온도에서 1 시간 동안 적하하고, 혼합물을 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 방치하여, 온도를 실온으로 상승시켰다. 1 N 염산 60 ㎖ 를 수냉하에서 적하하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 에테르층을 분리하고, 수성층을 에테르로 추출하였다. 에테르층을 합하고, 염수로 세정하고, 건조시키고, 용매를 증발시켜 농축시켰다. 잔류물에 소량의 석유 에테르를 첨가하고, 석출된 결정을 여과로 수집하고, 건조시켜 4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐붕산 2.69 g 을 수득하였다.
융점: 289 ~ 291 ℃
참조예 9
4-클로로-2-플루오로-5-메톡시카르보닐페닐붕산 (화합물 번호 1-9)
(1) 2-클로로-4-플루오로톨루엔 4.34 g (30 mmol) 과 철 가루 (dust) 0.084 g (1.5 mmol) 을 혼합하였다. 브롬 5.93 g (37 mmol) 을 실온에서 10 분에 걸쳐 적하하고, 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 셀라이트 층을 통해 반응 혼합물을 여과하였다. 수성 아황산나트륨 (50 ㎖) 을 여과액에 첨가하고, 혼합물을 중탄산나트륨 수용액 (50 ㎖) 및 염수로 세정하고, 건조시키고, 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 15:1) 로 정제하여 5-브로모-2-클로로-4-플루오로톨루엔 (6.33 g) 을 수득하였다.
(2) 참조예 9-(1) 의 방법으로 제조한 화합물 (3.15 g, 14 mmol) 을 함유하는 에테르 용액 (45 mmol) 을 -78 ℃ 에서 교반한 후, n-부틸 리튬 (헥산 중 1.6 M, 10.2 ㎖, 16 mmol) 을 10 분에 걸쳐 적하하고, 동일한 온도에서 30 분 동안 계속 교반하였다. 이어서, 에테르 (8 ㎖) 중의 트리메틸 보레이트 (1.77 g, 17 mmol) 를 상기 온도에서 10 분에 걸쳐 적하하고, 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 하룻밤 동안 방치하여, 혼합물의 온도를 실온으로 서서히 상승시켰다. 1 N 염산 (50 ㎖) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 에테르층을 분리하고, 수성층을 에테르로 추출하였다. 에테르층을 합하고, 염수로 세정하고, 건조시키고, 용매를 증발시켜 농축시켰다. 잔류물에 소량의 석유 에테르를 첨가한 후, 석출된 결정을 여과하였다. 결정을 건조시켜 4-클로로-2-플루오로-5-메틸페닐붕산 (2.94 g) 을 수득하였다.
융점: 250 ~ 253 ℃
(3) 물 200 ㎖ 에 현탁된 참조예 9-(2) 의 최종 생성물 (7.74 g, 41 mmol) 에 수산화나트륨 (3.6 g, 84 mmol) 을 첨가한 후, 35 ℃ 에서 교반하였다. 과망간산칼륨 (14.7 g, 93 mmol) 수용액 250 ㎖ 를 1 시간에 걸쳐 적하하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 7 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 셀라이트를 사용하여 반응 혼합물을 여과함으로써 불용물을 제거하고, 여과액을 진한 염산을 첨가하여 산성으로 만든 후, 에틸 아세테이트로 추출 (2 회) 하였다. 혼합물을 염수 용액으로 세정하고, 건조시키고, 용매를 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르로 세정하여 5-카르복시-4-클로로-2-플루오로페닐붕산 (8.19 g) 을 수득하였다.
(4) 참조예 9-(3) 에서 제조한 화합물 (4.15 g, 19 mmol) 을 함유하는 메탄올 용액 (25 ㎖) 에 진한 황산 (4.18 g, 43 mmol) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 가열하에 환류시켰다. 냉각 후, 메탄올을 증발제거시키고, 잔류물에 빙수를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수 용액으로 세정하고, 건조시키고, 용매를 증발시켜 농축시킴으로써 4-클로로-2-플루오로-5-메톡시카르보닐페닐붕산 (4.36 g) 을 수득하였다.
융점: 201 ~ 203 ℃
참조예 10
4,5-디클로로-6-이소프로필피리미딘 (화합물 번호 1-10)
(1) 포름아미딘 염산염 (4.0 g, 49.7 mmol) 을 메탄올 (50 ㎖) 에 용해시킨 후, 나트륨 메톡시드 (9.6 g, 49.7 mmol, MeOH 중 28 %) 를 적하하였다. 에틸 이소부티릴아세테이트 (4.0 g, 25.3 mmol) 를 실온에서 추가로 적하하고, 생성된혼합물을 40 ℃ 에서 48 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 묽은 황산 (진한 황산 5.0 g (51.0 mmol) + 물 2 ㎖) 을 첨가하고, 이어서 5 시간 동안 가열하에 환류시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 중탄산나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출 (5 회) 하였다. 추출물을 건조시키고, 용매를 증발제거시켰다. 잔류물을 이소프로필 에테르로부터 결정화시키고, 결정을 여과로 수집하고, 건조시켜 4-히드록시-6-이소프로필피리미딘 (2.0 g) 을 수득하였다.
(2) 참조예 10-(1) 에서 수득한 화합물 (1.0 g, 7.3 mmol) 을 아세트산에 용해시켰다. 거기에 안티포르민 (12 ㎖) 을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 수성 중탄산나트륨으로 중화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출 (5 회) 하였다. 추출물을 건조시키고, 용매를 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 2:1) 로 정제하여 5-클로로-4-히드록시-6-이소프로필피리미딘 (0.8 g) 을 수득하였다.
(3) 참조예 10-(2) 에서 수득한 화합물 (0.4 g, 2.3 mmol) 을 톨루엔 (10 ㎖) 에 첨가한 후, 포스포러스 옥시클로라이드 (4 ㎖) 를 첨가하고, 1 시간 동안 가열하에 환류시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트로희석시키고, 수성 중탄산나트륨으로 세정하고, 건조시키고, 용매를 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:5) 로 정제하여 4,5-디클로로-6-이소프로필피리미딘 (0.35 g) 을 수득하였다.
참조예 11
4,5,6-트리클로로피리미딘 (화합물 번호 1-11)
(1) 4,6-디클로로피리미딘 (5.00 g, 32.6 mmol) 을 3 N 염산 (50 ㎖) 에 첨가하고, 100 ℃ 에서 1 시간 동안 반응을 수행하였다. 냉각 후, 암모니아 수용액을 첨가하여 반응 혼합물을 알칼리성으로 만들었다. 불용물을 여과로 플로리실 상에 수집하고, 물로 충분히 세정하였다. 여과액과 세정액을 합하고, 생성된 용액을 진한 염산으로 산성으로 만들었다. 냉각 후, 결정을 여과로 수집하였다. 여과액을 에틸 아세테이트 (30 ㎖) 로 10 회 추출하였다. 추출물을 합하고, 건조시키고, 용매를 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 상기 수득한 결정과 합하고, 이소프로필 에테르로 세정하고, 여과로 수집하여 4-클로로-6-히드록시피리미딘 (2.99 g) 을 수득하였다.
융점: 194 ~ 195 ℃
(2) 참조예 11-(1) 에서 수득한 화합물 (1.92 g, 14.7 mmol) 을 아세트산 (20 ㎖) 에 용해시킨 후, 80 ℃ 에서 가열하고, 안티포르민 (20 ㎖) 을 적하하였다. 적하 종료 후, 혼합물을 80 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 결정을 여과로 수집하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 수득한 결정을 추출물과 합한 후, 건조시키고, 용매를 증발시켜 농축시켰다. 이와 같이 수득한 결정을 이소프로필 에테르로 세정하고, 여과로 수집하여 4,5-디클로로-6-히드록시피리미딘 (1.29 g) 을 수득하였다.
융점: 202 ℃ 이하
(3) 참조예 11-(2) 에서 수득한 화합물 (1.23 g, 7.46 mmol) 을 티오닐 클로라이드 (3 ㎖) 에 현탁시킨 후, DMF (0.1 ㎖, 촉매량) 를 첨가하고, 70 ℃ 내지 80 ℃ 에서 1.5 시간 동안 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 단 (short) 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1) 로 정제하여 4,5,6-트리클로로피리미딘 (1.15 g) 을 수득하였다.
융점: 50 ~ 52 ℃
참조예 12
4-클로로-5,6-디메틸피리미딘 (화합물 번호 1-12)
(1) 나트륨 메톡시드 (17.5 g, MeOH 중 28 %, 91 mmol) 를 2-메틸아세토아세트산 에틸 에스테르 (4.33 g, 30 mmol) 와 포름아미딘 염산염 (3.62 g, 45 mmol) 의 에탄올 (55 ㎖) 용액에 적하한 후, 15 시간 동안 가열하에 환류시켰다. 냉각 후, 묽은 황산 (진한 황산 4.53 g + 물 4 g) 을 첨가하고, 이어서 1 시간 동안 가열하에 환류시켰다. 냉각 후, 불용물을 여과제거하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가한 후, 수성 중탄산나트륨으로 pH 7 로 중화시켰다. 혼합물을 클로로포름으로 3 회 추출하고, 추출물을 건조시키고, 용매를 증발시켜 농축시켰다. 잔류물에 디에틸 에테르를 첨가하고, 결정을 여과로 수집하여 4-히드록시-5,6-디메틸피리미딘 (1.82 g) 을 수득하였다.
융점: 120 ~ 121 ℃
(2) 참조예 12-(1) 에서 수득한 생성물 (0.5 g, 4 mmol) 을 아세토니트릴 (5 ㎖) 에 용해시킨 후, 티오닐 클로라이드 (0.62 g, 5.2 mmol) 와 디메틸포름아미드 (0.047 g, 0.65 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 수성 중탄산나트륨으로중화시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 염수 용액으로 세정하고, 건조시켰다. 용매를 증발제거시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:5) 로 정제하여 4-클로로-5,6-디메틸피리미딘 (0.23 g) 을 수득하였다.
융점: 45 ~ 47 ℃
참조예 13
4-클로로-5-메틸-6-트리플루오로메틸피리미딘 (화합물 번호 1-13)
(1) 에틸 2-메틸트리플루오로아세토아세테이트 (3.96 g, 20 mmol) 와 포름아미딘 염산염 (1.96 g, 24 mmol) 을 에탄올 30 ㎖ 에 용해시킨 후, 빙수 냉각하에서 나트륨 메톡시드 (4.63 g, 메탄올 중 28 %, 24 mmol) 를 적하하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 13 시간 동안 가열하에 환류시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 1 N 염산으로 중화시켰다. 혼합물을 클로로포름으로 추출한 후, 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 석유 에테르와 이소프로필 에테르로 세정하고, 결정을 여과로 수집하고, 건조시켜 4-히드록시-5-메틸-6-트리플루오로메틸피리미딘 (0.47 g) 을 수득하였다.
융점: 182 ~ 184 ℃
(2) 참조예 13-(1) 에서 수득한 화합물에 티오닐 클로라이드 (3.26 g, 27 mmol) 와 디메틸포름아미드 (0.28 g, 3.7 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 1 시간, 및 추가로 80 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 수성 중탄산나트륨으로 중화시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 염수 용액으로 세정하고, 건조시키고, 용매를 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:5) 로 정제하여 4-클로로-5-메틸-6-트리플루오로메틸피리미딘 (1.43 g, 오일) 을 수득하였다.
참조예 14
4-클로로-6-디플루오로메틸-5-메틸피리미딘 (화합물 번호 1-14)
(1) 에틸 2-메틸디플루오로아세토아세테이트 (12.16 g, 68 mmol) 와 포름아미딘 염산염 (6.53 g, 81 mmol) 을 에탄올 (130 mmol) 에 용해시킨 후, 빙수 냉각하에서 나트륨 메톡시드 (15.8 g, 메탄올 중 28 %, 82 mmol) 를 적하하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 20 시간 동안 가열하에 환류시켰다.냉각 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 이어서 잔류물에 물 (60 ㎖) 을 첨가하고, 1 N 염산으로 중화시켰다. 결정을 여과로 수집하고, 물로 세정하고 건조시켰다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고, 용매를 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 세정하고, 결정을 여과로 수집한 후, 건조시켜 6-디플루오로메틸-4-히드록시-5-메틸피리미딘을 수득하였다. 총 수율: 9.55 g
융점: 166 ~ 167 ℃
(2) 참조예 14-(1) 에서 수득한 화합물에 티오닐 클로라이드 (4.64 g, 39 mmol) 와 디메틸포름아미드 (0.51 g, 7 mmol) 를 첨가한 후, 50 ℃ 에서 1 시간, 및 추가로 80 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 수성 중탄산나트륨으로 중화시키고, 이어서 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 염수 용액으로 세정하고, 건조시키고, 용매를 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:7) 로 정제하여 4-클로로-6-디플루오로메틸-5-메틸피리미딘 (2.23 g, 오일) 을 수득하였다.
참조예 15
4,6-디클로로-5-메틸피리미딘 (화합물 번호 1-15)
(1) 디에틸 메틸말로네이트 (26.0 g, 0.15 mol) 및 포름아미딘 염산염 (14.4 g, 0.18 mol) 을 에탄올 (150 ㎖) 에 용해시켰다. 나트륨 메톡시드 (108 g, 0.56 mmol, MeOH 중 28%) 를 상기 용액에 적하하고, 혼합물을 8 시간 동안 가열 하에 환류시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물에 물을 첨가한 후, 진한 염산 (pH 값 = 4) 으로 중화하였다. 결정을 여과하여 수집하고, 물로 세정하고, 건조하여, 4,6-디히드록시-5-메틸피리미딘 (0.41 g) 을 수득하였다.
(2) 참조예 15(1) 에서 수득된 화합물 (1.26 g, 10 mmol) 을 포스포러스 옥시클로라이드 (8 ㎖) 에 첨가한 후, 80℃ 에서 2 시간 및 100℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 물 100 ㎖ 를 반응 혼합물에 조금씩 첨가하고, 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 클로로포름으로 추출하였다 (2 회). 추출물을 물로 세정하고, 건조하고, 용매를 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:5) 로 정제하여,4,6-디클로로-5-메틸피리미딘 (1.15 g) 을 수득하였다.
융점 54 ~ 56℃
참조예 16
4-클로로-5-시아노-6-메톡시피리미딘 (화합물 번호 1-16)
(1) 포스포러스 옥시클로라이드 (22 ㎖, 236.5 mmol) 을 10℃ 에서 DMF (7 ㎖, 90.1 mmol) 에 적하하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 4,6-디히드록시피리미딘 (4.8 g, 42.9 mmol) 을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 3 시간 동안 가열 하에 환류하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 빙수에 조금씩 첨가하고, 혼합물을 에테르로 3 회 추출하였다. 에테르 추출물을 조합하고, 수성 중탄산나트륨으로 세정하고, 건조하고, 용매를 증발시켜 농축하였다. 잔류물에 헥산을 첨가하고, 결정을 여과에 의해 수집하여, 4,6-디클로로-5-포르밀피리미딘 (4.5 g) 을 수득하였다.
(2) 참조예 16(1) 에서 수득된 화합물 (0.2 g, 1.13 mmol) 및 히드록시아민 염산염 (0.1 g, 1.44 mmol) 을 아세토니트릴 (5 ㎖) 에 용해시킨 후, 나트륨 아세테이트 (0.1 g, 1.22 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 40℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 건조하여, 4,6-디클로로-5-히드록시이미노피리미딘(0.1 g) 을 수득하였다.
(3) 참조예 16(2) 에서 수득된 화합물 (0.3 g, 2.87 mmol) 을 염화티오닐 (4 ㎖) 에 용해시킨 후, 1 시간 동안 가열 하에 환류하였다. 냉각 후, 과량의 염화티오닐을 증발 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 수성 중탄산나트륨으로 세정하고, 건조하고, 용매를 증발시켜 농축하였다. 잔류물에 펜탄을 첨가하였다. 생성된 결정을 여과하여 수집하고, 건조하여, 4,6-디클로로-5-시아노피리미딘 (0.15 g) 을 수득하였다.
(4) 참조예 16(3) 에서 수득된 화합물 (0.5 g, 2.87 mmol) 을 메탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 중탄산나트륨 (0.25 g, 2.98 mmol) 을 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전된 결정을 여과하여 수집한 후, 물로 세정하고, 건조하여, 4-클로로-5-시아노-6-메톡시피리미딘 (0.2 g) 을 수득하였다.
참조예 17
4-클로로-5-시아노-6-디플루오로메틸피리미딘 (화합물 번호 1-17)
(1) 나트륨 메톡시드 (19.5 g, 0.1 mol) 를 메탄올 (50 ㎖) 에 28% 농도로 용해시키고, 상기 용액에 메틸 시아노아세테이트 10 g (0.1 mol) 및 에틸 디플루오로아세테이트 12.5 g (0.1 mol) 을 첨가하였다. 혼합물을 60℃ 에서 12 시간동안 교반하고, 냉각시키고, 농축하여 오일을 얻었다. 상기 오일을 디에틸 에테르로 반복 세정하여 결정을 침전시켰다. 결정을 여과 제거하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 건조하여, 메틸 2-시아노-4,4-디플루오로-3-히드록시-크로토네이트 나트륨 염 (22 g) 을 수득하였다.
(2) 참조예 17(1) 에서 제조된 나트륨 염 (3.0 g) (15 mmol) 을 톨루엔 (10 ㎖) 에 현탁시키고, 포스포러스 펜톡시드 3.1 g (15 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 45℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 포스포러스 펜톡시드 1.5 g (7.5 mmol) 을 추가로 첨가하였다. 55℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 농축하였다. 생성 잔류물을 감압 (비점 90 ~ 100℃/40 mmHg) 하에서 증류시켜 정제하여, 메틸 3-클로로-2-시아노-4,4-디플루오로크로토네이트 (1.4 g) 를 수득하였다.
(3) 포름아미딘 염산염 6.2 g (77 mmol) 을 메탄올 (100 ㎖) 에 용해시키고, 메탄올 중 28% 나트륨 메톡시드 (53 g, 0.275 mol) 를 첨가하였다. 거기에 참조예 17(2) 에서 수득된 생성물 11 g (70 mmol) 을 빙냉 하에서 적하하였다. 생성 혼합물을 55℃ 에서 5 시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 농축하고, 묽은 염산으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고, 용매를 증발시킴으로써 농축하여, 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에테르로부터 결정화하고, 결정을 여과하여 수집하고, 세정하고, 건조하여, 5-시아노-6-디플루오로메틸-4-히드록시피리미딘 (7.6 g) 을 수득하였다.
(4) 참조예 17(3) 에서 제조된 4-히드록시피리미딘 0.3 g (1.75 mmol) 을 톨루엔 (5 ㎖) 에 현탁시키고, 상기 현탁액에 포스포러스 옥시클로라이드 (0.5 ㎖) 및 디메틸포름아미드 (1 방울) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후 냉각하였다. 따라내어 불용물을 제거한 후, 톨루엔 용액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1) 로 정제하여, 4-클로로-5-시아노-6-디플루오로메틸피리미딘 (0.2 g) 을 수득하였다.
참조예 18
4-클로로-5-시아노-6-메틸피리미딘 (화합물 번호 1-18)
(1) 포름아미딘 염산염 1.5 g (18.6 mmol) 을 메탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 상기 용액에 메탄올 중 28% 나트륨 메톡시드 (7.0 g, 36.3 mol) 를 첨가하였다. 메탄올 (20 ㎖) 중 메틸 2-시아노-3-메톡시크로토네이트 3.0 g (17.8 mmol) 의 용액을 빙냉 하에서 상기 반응 혼합물에 적하하고, 동일한 온도에서 2 시간 동안 혼합물을 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석시키고, 진한 염산으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 농축하였다.
잔류물에 에테르를 첨가할 때 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 건조하여, 5-시아노-4-히드록시-6-메틸피리미딘 (1.5 g) 을 수득하였다.
(2) 4-히드록시피리미딘 6.8 g (50.4 mmol) 을 포스포러스 옥시클로라이드 (25 ㎖) 에 현탁시키고, 상기 현탁액을 100℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물로 세정하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조시키고 농축시켰다. 상기 잔류물을 헥산에 용해시키고, 불용물을 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 농축하여 4-클로로-5-시아노-6-메틸피리미딘 (2.7 g) 을 수득하였다.
실시예 1
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-클로로-6-메틸피리미딘 (화합물 번호 E-1)
(1) 화합물 번호 1-6 (7.0 g, 40.5 mmol) 및 디메틸아세트아미드 디메틸아세탈 (24 ㎖) 의 혼합물을 80℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. (도중에 생성된 메탄올을 아스피레이터로 증발시켰다). 냉각 후, 상기 반응 혼합물에 석유 에테르를 첨가하고, 교반한 후, 상청액을 따라내었다 (4 회). 따라낸 용액을 하룻밤 동안 방치하고, 분리된 결정을 여과에 의해 수집하고, 건조하여 엔아미논(enaminone) 화합물을 수득하였다 (4.9 g).
(2) DMF (35 ㎖) 중 실시예 1(1) 에서 제조된 화합물 (4.4 g 18.2 mmol) 의 용액에 NCS (2.8 g, 20.9 mmol) 를 약 20℃ 근처에서 조금씩 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 염수 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세정하고, 건조한 후, 증발시켜 α-클로로엔아미논을 수득하였다.
(3) 에탄올 (90 ㎖) 중 실시예 1(2) 에서 제조된 화합물 (총량) 의 용액에 포름아미드 염산염 (1.7 g, 21.1 mmol) 을 즉시 첨가하고, 추가로 28% 나트륨 메틸레이트 (4.2 g, 21.7 mmol) 를 약 15℃ 근처에서 적하하였다. 생성된 혼합물을 서서히 가열하여 1.5 시간 동안 환류하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 상기 용액을 물로 세정하고, 건조한 후, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세톤 = 2:1) 로 정제하여, 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-클로로-6-메틸피리미딘 (2.1 g) 을 수득하였다.
융점: 77 ~ 79℃
실시예 2
4-(4-클로로-2-플루오로-5-이소프로폭시페닐)-5-브로모-2-메틸피리미딘 (화합물 번호 G-2)
(1) 4-클로로-2-플루오로-5-메톡시아세토페논 (2.0 g, 10 mmol) 및 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (6 ㎖) 의 혼합물을 70℃ 에서 4 시간 동안 및 80℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 도중 부생성된 메탄올은 아스피레이터에 의해 증발시켜 제거하였다. 냉각 후, 반응 혼합물에 헥산을 첨가하고, 분리된 결정을 여과하여 수집하고, 건조하여 엔아미논 화합물 (2.3 g) 을 수득하였다.
(2) DMF (10 ㎖) 중 실시예 2(1) 에서 제조된 화합물 (1.1 g, 3.9 mmol) 의 용액에 NBS (0.7 g, 3.9 mmol) 를 약 20℃ 에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 빙수에 부어 결정을 침전시키고, 이것을 여과에 의해 수집하고, 건조하여 α-브로모엔아미논 (1.1 g) 을 수득하였다.
(3) 에탄올 (15 ㎖) 중 아세트아미딘 염산염 (0.4 g, 4.2 mmol) 및 실시예 2(2) 에서 제조된 화합물 (1.1 g, 3.26 mmol) 의 용액에 28% 나트륨 메틸레이트 (0.82 g, 4.2 mmol) 를 빙냉 하에서 적하하였다. 생성된 혼합물을 50℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 3 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 클로로포름에 용해시켰다. 상기 용액을 물로 세정하고, 건조시키고, 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1) 로 정제하여, 4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-5-브로모-2-메틸피리미딘 (0.9 g) 을 수득하였다.
융점: 106 ~ 107℃
(4) 실시예 2(3) 에서 제조된 화합물 (0.8 g, 2.4 mmol) 을 47% 브롬산 (2.5 ㎖) 에 첨가하고, 생성된 혼합물을 130℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 분리된 결정을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하였다. 상기 결정을 클로로포름에 용해시키고, 건조시킨 후, 증발시켰다. 잔류물에 소량의 헥산:에틸 아세테이트 = 5:1 혼합액을 첨가하고, 분리된 결정을 여과에 의해 수집하고, 건조하여 4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시페닐)-5-브로모-2-메틸피리미딘 (0.4 g) 을 수득하였다.
(5) DMF (5 ㎖) 중 탄산칼륨 (0.08 g, 0.56 mmol) 및 실시예 2(4) 에서 제조된 화합물 (0.15 g, 0.47 mmol) 의 용액에 2-요오도프로판 (0.095 g, 0.56 mmol) 을 빙냉 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세정하고, 건조시킨 후 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1) 로 정제하여, 4-(4-클로로-2-플루오로-5-이소프로폭시페닐)-5-브로모-2-메틸피리미딘 (95 mg, 오일) 을 수득하였다.
실시예 3
5-클로로-4-(2,4-디플루오로페닐)-6-트리플루오로메틸피리미딘 (화합물 번호 A-35)
4,5-디클로로-6-트리플루오로메틸피리미딘 (4.3 g, 20 mmol), 2,4-디플루오로페닐붕산 (2.84 g, 18 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (1.0 g, 1.5 mmol) 및 중탄산나트륨 (5.5 g, 65 mmol) 을 디메톡시에탄 (180 ㎖) 및 물 (35 ㎖) 의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 3 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 2 N 염산으로 pH 5 로 중화하고, 디메톡시에탄을 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 이 용액을 물로 세정하고, 건조시킨 후, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 5:1) 로 정제하여, 5-클로로-4-(2,4-디플루오로페닐)-6-트리플루오로메틸피리미딘 (3.1 g) 을 수득하였다.
융점: 61 ~ 63℃
실시예 4
5-클로로-4-(4-클로로-2-플루오로-5-프로파르길옥시페닐)-6-트리플루오로메틸피리미딘 (화합물 번호 A-3)
(1) 4,5-디클로로-6-트리플루오로메틸피리미딘 (1.3 g, 6 mmol), 4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐붕산 (1.29 g, 6.3 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.29 g, 6.3 mmol) 및 중탄산나트륨 (1.64 g, 20 mmol) 을 디메톡시에탄 (50 ㎖) 및 물 (10 ㎖) 의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 환류하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 1 N 염산으로 pH 4 로 조정한 후, 농축하였다. 잔류물에 물 (60 ㎖) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 물로 세정하고, 건조한 후, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:1) 로 정제하여, 5-클로로-4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-6-트리플루오로메틸피리미딘 (1.42 g, 화합물 번호 A-1) 을 수득하였다.
융점: 109 ~ 111℃
(2) 실시예 4(1) 에서 제조된 화합물 (1.40 g, 4.1 mmol) 을 아세트산 (10 ㎖) 및 47% 브롬산 (30 ㎖) 의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 120℃ 에서 8.5 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 빙수에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세정하고, 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1) 로 정제하여, 5-클로로-4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시페닐)-6-트리플루오로메틸피리미딘 (1.01 g) 을 수득하였다.
융점: 130 ~ 132℃
(3) 실시예 4(2) 에서 제조된 화합물 (0.17 g, 0.52 mmol) 및 탄산칼륨 (0.93 g, 0.67 mmol) 을 DMF (12 ㎖) 에 첨가하였다. 거기에 프로파르길브로마이드 (0.13 g, 1.1 mmol) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 40℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다.추출물을 물로 세정하고, 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 제조용 박층 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 5:1) 로 정제하여, 5-클로로-4-(4-클로로-2-플루오로-5-프로파르길옥시페닐)-6-트리플루오로메틸피리미딘 (1.01 g) 을 수득하였다.
융점: 112 ~ 113℃
실시예 5
5-클로로-4-[4-시아노-5-(N-에탄술포닐아미노)-2-플루오로페닐]-6-트리플루오로메틸피리미딘 (화합물 번호 A-16)
(1) 실시예 3 에서 제조된 화합물 (2.38 g, 8.07 mmol) 을 빙냉 하에서 진한 황산 (19 ㎖) 에 첨가하고, 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 발연 질산 (0.35 ㎖) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 발연 질산 (0.2 ㎖) 을 추가로 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 빙수에 부었다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 추출물을 물로 세정하고, 건조하고, 증발시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 = 1:1 에 용해시키고, 상기 용액을 유리 필터의 실리카 겔 층으로 여과하였다. 여과액을 농축하여, 5-클로로-4-(2,4-디플루오로-5-니트로페닐)-6-트리플루오로메틸피리미딘 (2.5 g) 을 수득하였다.
융점: 90 ~ 92℃
(2) 실시예 5(1) 에서 제조된 화합물 (2.55 g, 7.5 mmol) 및 시안화칼륨 (0.73 g, 1.2 mmol) 을 DMF (20 ㎖) 에 용해시키고, 이 용액을 50℃ 에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 빙수에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 (염수) 로 세정하고, 건조한 후, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 5:1) 로 정제하여, 5-클로로-4-(4-시아노-5-니트로-2-플루오로페닐)-6-트리플루오로메틸피리미딘 (1.2 g) 을 수득하였다.
융점: 90 ~ 92℃
(3) 실시예 5(2) 에서 제조된 화합물 (1.2 g, 3.46 mmol) 을 아세트산 (18 ㎖) 및 물 (6 ㎖) 의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물에 환원 철 (0.6 g, 10.7 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 를 첨가한 후, 불용물을 여과제거하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물에 물을 첨가하였다.생성된 용액을 2 N 수산화나트륨으로 알칼리성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 건조한 후, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1) 로 정제하여, 4-(5-아미노-4-시아노-2-플루오로페닐)-5-클로로-6-트리플루오로메틸피리미딘 (0.54 g) 을 수득하였다.
융점: 170 ~ 172℃
(4) 실시예 5(3) 에서 제조된 화합물 (0.54 g, 1.7 mmol) 및 트리에틸아민 (0.46 g, 4.6 mmol) 을 디클로로에탄 (5 ㎖) 에 용해시켰다. 거기에 에탄술포닐 클로라이드 (0.48 g, 3.75 mmol) 를 빙냉 하에서 첨가한 후, 상기 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 트리에틸아민 (0.42 ㎖) 및 에탄술포닐 클로라이드 (0.18 ㎖) 를 추가로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 7 시간 동안 및 50℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 건조하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1) 로 정제하여, 4-[5-(비스에탄술포닐아미노)-4-시아노-2-플루오로페닐]-5-클로로-6-트리플루오로메틸피리미딘 (0.66 g) 을 수득하였다.
융점: 191 ~ 194℃
(5) 실시예 5(4) 에서 제조된 화합물 (0.3 g, 0.61 mmol) 을 디옥산 (2 ㎖) 에 용해시키고, 이 용액에 2 N 수산화나트륨 (0.65 ㎖) 을 빙냉 하에서 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 빙수에 붓고, 2 N 염산으로 중화하여 결정을 침전시키고, 이것을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 건조하여 5-클로로-4-[4-시아노-5-(N-에탄술포닐아미노)-2-플루오로페닐]-6-트리플루오로메틸피리미딘 (0.66 g) 을 수득하였다.
융점: 191 ~ 194℃
실시예 6
5-클로로-4-[4-시아노-5-(N-에탄술포닐-N-프로파르길아미노)-2-플루오로페닐]-6-트리플루오로메틸피리미딘 (화합물 번호 A-21)
화합물 번호 A-5 (0.14 g, 0.45 mmol) 및 탄산칼륨 (0.083 g, 0.6 mmol) 의 DMF (2 ㎖) 현탁액에 프로파르길브로마이드 (0.07 g, 0.6 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 빙수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 추출물을 물로 세정하고, 건조하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1) 로 정제하여, 5-클로로-4-[4-시아노-5-(N-에탄술포닐-N-프로파르길아미노)-2-플루오로페닐]-6-트리플루오로메틸피리미딘 (0.14 g, 오일) 을 수득하였다.
실시예 7
4-[5-(N-아세틸-N-에탄술포닐아미노)-4-시아노-2-플루오로페닐]-5-클로로-6-트리플루오로메틸피리미딘 (화합물 번호 A-23)
화합물 번호 A-5 (0.18 g, 0.44 mmol) 및 트리에틸아민 (0.06 g, 0.58 mmol) 을 아세토니트릴 (7 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 염화아세틸 (0.044 g, 0.56 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 상기 용액을 동일한 온도에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세정하고, 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 50:1) 로 정제하여, 4-[5-(N-아세틸-N-에탄술포닐아미노)-4-시아노-2-플루오로페닐]-5-클로로-6-트리플루오로메틸피리미딘 (0.18 g) 을 수득하였다.
융점: 144 ~ 146℃
실시예 8
5-클로로-4-(7-플루오로-3-옥소-4-프로파르길-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일)-6-트리플루오로메틸피리미딘 (화합물 번호 A-37)
(1) 실시예 5(1) 에서 제조된 화합물 (1.02 g, 3 mmol) 및 에틸 글리콜레이트 (0.83 g, 8 mmol) 를 디옥산 (8 ㎖) 에 용해시켰다. 이어서, 이 반응 혼합물에 불화칼륨 (0.7 g, 12 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 7 시간 동안 환류하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물로 세정하고, 건조하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1) 로 정제하여, 에틸 [5-플루오로-2-니트로-4-(5-클로로-6-트리플루오로메틸피리미딘-4-일)페녹시]아세테이트 (0.18 g) 를 수득하였다.
융점: 127 ~ 129℃
(2) 아세트산 (2 ㎖) 및 물 (2 ㎖) 의 혼합물에 환원 철 (0.9 g, 16 mmol) 을 첨가하고, 50℃ 에서 혼합물을 교반하였다. 이 혼합물에 실시예 8(1) 에서 제조된 화합물 (0.97 g, 2.3 mmol) 을 아세트산 (9 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 의 혼합물에 용해시킴으로써 제조된 용액을 적하하였다. 상기 혼합물을 60℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물 중의 불용물을 제거하고, 여과액을 에틸 아세테이트롤 추출하였다. 추출물을 수성 중탄산나트륨 및 물로 세정하고, 건조하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1) 로 정제하여, 5-클로로-4-(7-플루오로-3-옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일)-6-트리플루오로메틸피리미딘 (0.75 g) 을 수득하였다.
융점: 223 ~ 225℃
(3) 실시예 8(2) 에서 제조된 화합물 (0.35 g, 1.0 mmol) 및 탄산칼륨 (0.28 g, 2 mmol) 을 DMF (5 ㎖) 에 현탁시켰다. 이 현탁액에 프로파르길 브로마이드 (0.25 g, 2.1 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세정하고, 건조하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1) 로 정제하여, 5-클로로-4-(7-플루오로-3-옥소-4-프로파르길-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일)-6-트리플루오로메틸피리미딘 (0.29 g) 을 수득하였다.
융점: 158 ~ 159℃
실시예 9
5-클로로-4-(4-클로로-2-플루오로-5-이소프로폭시페닐)-6-메틸피리미딘 (화합물 번호 E-2)
(1) 디메톡시에탄 (25 ㎖) 및 물 (5 ㎖) 의 혼합물에, 4,5-디클로로-6-메틸피리미딘 (0.5 g, 3.06 mmol), 4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐붕산 (0.63 g, 3.06 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.21 g, 0.3 mmol) 및 중탄산나트륨 (0.84 g, 10 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 2 N 염산으로 pH 2 로 중화하고, 증발시켜 디메톡시에탄을 제거하였다. 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 상기 용액을 물로 세정하고, 건조한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:2) 로 정제하여, 5-클로로-4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-6-메틸피리미딘 (0.6 g) 을 수득하였다.
융점 136 ~ 140℃
(2) 브롬산 (47%, 9.4 ㎖) 및 아세트산 (4.5 ㎖) 의 혼합물에 실시예 9(1) 에서 제조된 화합물 (0.6 g, 2.0 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 130℃ 에서 7 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 아세트산을 증발시켜 제거하고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 추출물을 물로 세정하고, 건조하고, 증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물에 헥산:에틸 아세테이트 = 10:1 혼합물을 첨가한 후, 분리된 결정을 여과에 의해 수집하고, 건조하여, 5-클로로-4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시페닐)-6-메틸피리미딘 (0.43 g) 을 수득하였다.
융점 162 ~ 163℃
(3) 실시예 9(2) 에서 제조된 화합물 (0.15 g, 0.55 mmol) 및 탄산칼륨 (0.1g, 0.71 mmol) 을 DMF (3 ㎖) 에 첨가하고, 상기 혼합물에 2-요오도프로판 (0.12 g, 0.7 mmol) 을 빙냉 하에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 빙수를 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세정하고, 건조하고, 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1) 로 정제하여, 5-클로로-4-(4-클로로-2-플루오로-5-이소프로폭시페닐)-6-메틸피리미딘 (0.15 g, 오일) 을 수득하였다.
실시예 10
4-(5-알릴옥시-4-클로로-2-플루오로페닐)-5-클로로-6-디플루오로메틸피리미딘 (화합물 번호 D-2)
(1) 디메톡시에탄 (40 ㎖) 및 물 (8 ㎖) 의 혼합물에 4,5-디클로로-6-디플루오로메틸피리미딘 (0.9 g, 4.5 mmol), 페닐붕산 (0.84 g, 4.1 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.35 g, 0.5 mmol) 및 중탄산나트륨 (1.2 g, 14.6 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 2 N 염산으로 pH 2 로 중화하고, 증발시켜 디메톡시에탄을 제거하였다. 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 물로 세정하고, 건조하고, 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1) 로 정제하여, 5-클로로-4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-6-디플루오로메틸피리미딘 (0.8 g) 을 수득하였다.
융점 118 ~ 119℃
(2) 실시예 10(1) 에서 제조된 화합물 (0.5 g, 1.64 mmol) 을 디클로로메탄 (5 ㎖) 에 용해시킨 후, 이 용액에 삼브롬화붕소 (CH2Cl2중 1 M) (3.3 ㎖, 3.3 mmol) 를 빙냉 하에서 적하하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 빙수에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 건조하고, 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔류물에 헥산을 첨가하고, 생성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 건조하여, 5-클로로-4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시페닐)-6-디플루오로메틸피리미딘 (0.5 g) 을 수득하였다.
융점 141 ~ 143℃
(3) 실시예 10(2) 에서 제조된 화합물 (0.15 g, 0.485 mmol) 및 탄산칼륨 (0.085 g, 0.60 mmol) 을 DMF (2 ㎖) 에 첨가하였다. 이 혼합물에 알릴클로라이드 (0.0445 g, 0.582 mmol) 를 빙냉 하에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반한 후, 추가로 50℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 빙수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 건조하고, 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1) 로 정제하여, 4-(5-알릴옥시-4-클로로-2-플루오로페닐)-5-클로로-6-디플루오로메틸피리미딘 (0.15 g) 을 수득하였다.
융점 69 ~ 71℃
실시예 11
에틸 2-클로로-3-[2-클로로-5-(5-클로로-6-트리플루오로메틸피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐]프로피오네이트 (화합물 번호 A-9)
(1) 디메톡시에탄 (120 ㎖) 및 물 (24 ㎖) 의 혼합물에 4,5-디클로로-6-트리플루오로메틸피리미딘 (2.9 g, 13.5 mmol), 4-클로로-2-플루오로페닐붕산 (2.25 g, 12.9 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.7 g, 1 mmol) 및 중탄산나트륨 (3.7 g, 44 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 3 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 2 N 염산으로 pH 2 로 중화하고, 증발시켜 디메톡시에탄을 제거하였다. 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 상기 용액을 물로 세정하고, 건조하고, 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 5:1) 로 정제하여, 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-클로로-6-트리플루오로메틸피리미딘 (2.65 g) 을 수득하였다.
융점 100 ~ 101℃
(2) 실시예 11(1) 에서 제조된 화합물 (2.15 g, 6.9 mmol) 을 빙냉 하에서 진한 황산 (17 ㎖) 에 용해시킨 후, 거기에 발연 질산 (0.45 g, 7.3 mmol) 을 적하하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 추가로 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 건조하고, 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔류물에 헥산을 첨가할 때 형성된 결정을 여과하여 수집하고, 건조하여, 5-클로로-4-(4-클로로-2-플루오로-5-니트로페닐)-6-트리플루오로메틸피리미딘 (2.2 g) 을 수득하였다.
융점 103 ~ 104℃
(3) 실시예 11(2) 에서 제조된 화합물 (0.5 g, 1.47 mmol) 을 아세트산 (3 ㎖) 및 물 (0.5 ㎖) 의 혼합물에 첨가하고, 거기에 환원 철 (0.23 g, 4.2 mmol) 을 50℃ 에서 조금씩 첨가하였다. 온도를 60℃ 까지 상승시켰다. 상기 반응 혼합물을 50℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및물을 첨가한 후, 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과액을 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 상기 용액을 2 N 수산화나트륨으로 알칼리성으로 만든 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 건조하고, 증발시켜, 4-(5-아미노-4-클로로-2-플루오로페닐)-5-클로로-6-디플루오로메틸피리미딘 (0.42 g) 을 수득하였다.
융점 87℃ 이하
(4) 에틸 아크릴레이트 (5.54 g, 55.4 mmol), t-부틸 니트라이트 (0.5 g, 4.8 mmol) 및 염화 제 1 구리 (0.6 g, 4.5 mmol) 를 아세토니트릴 (5 ㎖) 에 현탁시켰다. 이 현탁액에 실시예 11(3) 에서 제조된 화합물 (1.0 g, 3.06 mmol) 의 아세토니트릴 용액을 빙냉 하에서 0.5 시간에 걸쳐 적하하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 추가로 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 1 N 염산 및 물로 세정하고, 건조하고, 증발시켰다. 생성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 5:1) 로 정제하여, 에틸 2-클로로-3-[2-클로로-5-(5-클로로-6-트리플루오로메틸피리미딘-4-일)]-4-플루오로페닐]프로피오네이트 (0.95 g, 오일) 를 수득하였다.
실시예 12
메틸 2-{2-[4-(5-클로로-6-트리플루오로메틸피리미딘-4-일)페녹시메틸]페녹시}프로피오네이트 (화합물 번호 A-40)
(1) 질소 대기 하에, 마그네슘 (0.49 g, 20 mmol) 을 THF (10 ㎖) 에 첨가하고, 촉매량의 브로모메탄 및 요오드를 거기에 첨가하였다. THF (10 ㎖) 중의 p-요오도아니솔 (4.68 g, 20 mmol) 의 적하 후에, 혼합물을 40℃ 에서 2 시간 동안 및 50℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 다른 한편으로는, THF (10 ㎖) 중의 트리메틸 보레이트 (2.04 g, 19.6 mmol) 용액을 -78℃ 에서 냉각하고, 상기에서 수득된 그리냐드 시약을 적하하였다. 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 점차로 가열하고, 물을 -60℃ 에서 반응 혼합물에 첨가한 후, 묽은 황산 (진한 황산 (0.6 ㎖) + 물 (10 ㎖)) 을 거기에 -30℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가열하고, 농축하여 잔류물을 수득하고, 거기에 물을 첨가하였다. 용액을 디에틸 에테르로 추출하고, 염수로 세정하고, 건조하고, 농축하였다. 석유 에테르를 잔류물에 첨가하고, 분리된 결정을 여과로 수집하고, 건조하여, 4-메톡시페닐붕산 (0.45 g) 을 수득하였다.
융점: 180 ~ 182℃
(2) 4,5-디클로로-6-트리플루오로메틸피리미딘 (0.37 g, 2.4 mmol), 4-메톡시페닐붕산 (0.61 g, 2.8 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.11 g, 0.16 mmol) 및 중탄산나트륨 (0.65 g, 7.8 mmol) 을 디메톡시에탄 (20 ㎖) 및 물 (5 ㎖) 의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2.5 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 2 N 염산으로 pH 2 로 조정하고, 증발시켜 디메톡시에탄을 제거하였다. 잔류물을 클로로포름에 용해하고, 용액을 물로 세정하고, 건조하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:1) 로 정제하여 5-클로로-4-(4-메톡시페닐)-6-트리플루오로메틸피리미딘 (0.51 g) 을 수득하였다.
융점: 104 ~ 106℃
(3) 아세트산 (3 ㎖) 및 47% 브롬산 (12 ㎖) 의 혼합물에 실시예 12(2) 에서제조된 화합물 (0.48 g, 1.7 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 120℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 건조하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1) 로 정제하여 5-클로로-4-(4-히드록시페닐)-6-트리플루오로메틸피리미딘 (1.01 g) 을 수득하였다.
융점: 149 ~ 151℃
(4) DMF (5 ㎖) 중 실시예 12(3) 에서 제조된 화합물 (0.15 g, 0.69 mmol) 및 탄산칼륨 (0.14 g, 1.0 mmol) 의 현탁액에 메틸 2-(2-클로로메틸페녹시)프로피오네이트 (0.38 g, 1.7 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 염수를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1) 로 정제하여 메틸 2-{2-[4-(5-클로로-6-트리플루오로메틸피리미딘-4-일)페녹시메틸]페녹시}프로피오네이트 (0.28 g, 오일) 를 수득하였다.
실시예 13
5-클로로-4-[4-클로로-2-플루오로-5-(디플루오로메톡시)페닐]-6-디플루오로메틸피리미딘 (화합물 번호 D-7)
탄산칼륨 (0.18 g, 1.30 mmol, 1.2 당량) 및 에틸 브로모디플루오로아세테이트 (0.27 g, 1.33 mmol, 1.2 당량) 를 실시예 10(2) 에서 수득된 화합물 (0.30 g, 1.10 mmol) 을 함유하는 DMF 3 ㎖ 용액에 첨가하였다. 반응을 실온에서 22 시간 동안 수행하였다. 물 (150 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (75 ㎖) 로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 건조하고, 용매의 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 5:1) 로 정제하였다. 정제된 생성물을 에탄올 3 ㎖ 에 용해한 후, 수산화나트륨 (44 mg, 1.10 mmol) 을 함유하는 0.5 ㎖ 의 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물 30 ㎖ 을 잔류물에 첨가한 후, 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 건조하고, 용매의 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1) 로 정제하여 5-클로로-4-[4-클로로-2-플루오로-5-(디플루오로메톡시)페닐]-6-디플루오로메틸피리미딘 (74 mg) 을 수득하였다.
융점: 56 ~ 57℃
실시예 14
5-클로로-4-(4-클로로-5-에틸술포닐아미노-2-플루오로페닐)-6-디플루오로메틸피리미딘 (화합물 번호 D-14)
(1) 참조예 4 에서 제조된 4,5-디클로로피리미딘 (1.7 g, 8.6 mmol), 참조예 6 에서 제조된 2-클로로-4-플루오로페닐붕산 (1.5 g, 8.6 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.18 g, 0.26 mmol) 및 중탄산나트륨 (22.4 g, 28 mmol) 을 1,2-디메톡시에탄 (50 ㎖) 및 물 (13 ㎖) 의 혼합물에 첨가한 후, 3 시간 동안 가열 하에 환류하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 농축하고, 물을 잔류물에 첨가한 후, 2 N 염산 (pH 값 3) 으로 중화시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 건조하고, 용매의 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 5:1) 로 정제하여 5-클로로-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-디플루오로메틸피리미딘 (1.5 g) 을 수득하였다.
융점 76 ~ 77℃
(2) 실시예 14(1) 에서 제조된 생성물 (1.5 g, 5.1 mmol) 을 진한 황산 (10 ㎖) 에 빙냉 하에 첨가하였다. 발연 질산 (0.2 ㎖) 의 첨가 후, 혼합물을 동일한 온도에서 1.5 시간 및 추가로 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 수성 중탄산나트륨 및 물로 세정하고, 건조하고, 용매의 증발에 의해 농축하여, 5-클로로-4-(4-클로로-2-플루오로-5-니트로페닐)-6-디플루오로메틸피리미딘 (1.7 g) 을 수득하였다.
(3) 실시예 14(2) 에서 제조된 화합물 (1.7 g, 5.1 mmol) 을 아세트산 (10 ㎖) 및 물 (2.6 ㎖) 에 첨가하고, 온도를 50℃ 로 상승시키면서, 환원 철 (0.86 g, 15.5 mmol) 을 40℃ 에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 불용물을 셀라이트 층을 이용한 여과로 제거하고, 여과액을 농축하였다. 물을 잔류물에 첨가한 후, 2 N 수산화나트륨 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 건조하고, 용매의 증발에 의해 농축하여 4-(5-아미노-4-클로로-2-플루오로페닐)-5-클로로-6-디플루오로메틸피리미딘 (1.5 g) 을 수득하였다.
융점 106 ~ 108℃
(4) 실시예 14(3) 에서 제조된 화합물 (0.2 g, 0.62 mmol) 및 트리에틸아민 (0.18 g, 1.8 mmol) 을 THF (5 ㎖) 에 용해한 후, 빙냉 하에 에탄술포닐 클로라이드 (0.2 g, 1.6 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 용액 내로 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 건조하고, 용매의 증발에 의해 농축하였다. 헥산을 잔류물에 첨가하고, 생성된 결정을 여과로 수집하고, 건조하여 비스 형태의 생성물을 수득하였다. 수율 0.3 g.
비스 형태 생성물 (0.3 g) 을 디옥산 (5 ㎖) 에 용해한 후, 빙냉 하에 2 N 수산화나트륨 수용액 (0.5 ㎖) 을 첨가하였다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 추가로 2 N 수산화나트륨 수용액 (0.25 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가한 후, 2 N 염산으로 중화하였다. 생성된 결정을 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 건조하여 5-클로로-4-(4-클로로-5-에틸술포닐아미노-2-플루오로페닐)-6-디플루오로메틸피리미딘 (0.22 g) 을 수득하였다.
융점 138 ~ 139℃
실시예 15
5-클로로-4-(2,4-디클로로-5-에틸술포닐아미노페닐)-6-디플루오로메틸피리미딘 (화합물 번호 D-16)
(1) 참조예 4 에서 제조된 4,5-디클로로피리미딘 (1.15 g, 5.8 mmol), 2,4-디클로로페닐붕산 (1.1 g, 5.8 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.12 g, 0.17 mmol) 및 중탄산나트륨 (1.6 g, 19 mmol) 을 1,2-디메톡시에탄 (40 ㎖) 및 물 (9 ㎖) 의 혼합물에 첨가한 후, 3 시간 동안 가열 하에 환류하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 농축하고, 물을 잔류물에 첨가한 후, 2 N 염산 (pH 값 3) 으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 용매의 증발에 의해 건조하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 5:1) 로 정제하여 5-클로로-4-(2,4-디클로로페닐)-6-디플루오로메틸피리미딘 (1.0 g) 을 수득하였다.
융점 55 ~ 56℃
(2) 실시예 15(1) 에서 수득된 화합물 (1.0 g, 3.2 mmol) 을 진한 황산 (7 ㎖) 에 첨가한 후, 발연 질산 (0.13 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 및 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 부은 후, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 수성 중탄산나트륨 및 물로 세정하고, 건조하고, 용매의 증발에 의해 농축하였다. 헥산을 잔류물에 첨가하고, 생성된 결정을 여과로 수집한 후, 건조하여, 5-클로로-4-(2,4-디클로로-5-니트로페닐)-6-디플루오로메틸피리미딘 (0.9 g) 을 수득하였다.
융점 107 ~ 109℃
(3) 실시예 15(2) 에서 제조된 화합물 (0.9 g, 2.6 mmol) 을 아세트산 (5 ㎖) 및 물 (1.3 ㎖) 에 첨가한 후, 혼합물의 온도를 45℃ 로 상승시키면서, 환원 철 (0.44 g, 7.9 mmol) 을 40℃ 에서 조금씩 첨가한 후, 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 불용물을 셀라이트 층을 이용한 여과로 제거한 후, 여과액을 농축하였다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 수성 중탄산나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 건조하고, 용매의 증발에 의해 농축하였다.잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1) 로 정제하여 4-(5-아미노-2,4-디클로로페닐)-5-클로로-6-디플루오로메틸피리미딘 (0.8 g) 을 수득하였다.
융점 97 ~ 99℃
(4) 실시예 15(3) 에서 제조된 화합물 (0.2 g, 0.2 mmol) 및 트리에틸아민 (0.18 g, 1.8 mmol) 을 THF (5 ㎖) 에 용해한 후, 빙냉 하에 에탄술포닐 클로라이드 (0.2 g, 1.6 mmol) 를 첨가하고, 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 내로 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 건조하고, 용매의 증발에 의해 농축하였다. 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (5:1) 을 잔류물에 첨가하고, 생성된 결정을 여과로 수집한 후, 건조하여 비스 형태의 생성물을 수득하였다. 수율은 0.21 g 이었다.
비스 형태의 생성물 (0.21 g) 을 디옥산 (5 ㎖) 에 용해한 후, 빙냉 하에 2 N 수산화나트륨 수용액 (0.5 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 추가로 2 N 수산화나트륨 수용액 (0.25 ㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가한 후, 2 N 염산으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 건조하고, 용매의 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1) 로 정제하여 5-클로로-4-(2,4-디클로로-5-에틸술포닐아미노페닐)-6-디플루오로메틸피리미딘 (0.15 g) 을 수득하였다.
융점 140 ~ 142℃
실시예 16
4-(5-아세틸아미노-4-시아노-2-플루오로페닐)-5-클로로-6-디플루오로메틸피리미딘 (화합물 번호 D-21)
(1) 4,5-디클로로-6-디플루오로메틸피리미딘 (4.4 g, 22.1 mmol) 으로 제조된 화합물, 2,4-디플루오로페닐붕산 (3.0 g, 19 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (1.2 g, 1.7 mmol) 및 중탄산나트륨 (6.0 g, 72 mmol) 을 1,2-디메톡시에탄 (180 ㎖) 및 물 (35 ㎖) 의 혼합물에 첨가한 후, 3 시간 동안 가열 하에 환류하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 2 N 염산 (pH 값 5) 으로 중화한 후, 디메톡시에탄을 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 클로로포름에 용해하고, 물로 세정하고, 건조하고 용매의 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 3:1) 로 정제하여 5-클로로-4-(2,4-디플루오로페닐)-6-디플루오로메틸피리미딘 (3.84 g) 을 수득하였다.
융점 69 ~ 71℃
(2) 실시예 16(1) 의 방법으로 제조된 생성물 (2.38 g, 8.07 mmol) 을 진한 황산 (19 ㎖) 에 빙냉 하에 첨가한 후, 발연 질산 (0.52 ㎖) 을 3 회 첨가하고, 동일한 온도에서 1 시간 및 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 수성 중탄산나트륨 및 물로 세정하고, 건조하고, 용매의 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 3:1) 로 정제하여 5-클로로-4-(2,4-디플루오로-5-니트로페닐)-6-디플루오로메틸피리미딘 (3.37 g) 을 수득하였다.
융점 103 ~ 105℃
(3) 시안화칼륨 (0.36 g, 5.53 mmol, 1.2 당량) 을 실시예 16(2) 에 의해 제조된 화합물을 함유하는 DMF (10 ㎖) 용액에 첨가하고, 반응을 50℃ 에서 5 시간 동안 수행하였다. 물 (100 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수 용액으로 세정하고, 건조하고, 용매의 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1) 로 정제하여 5-클로로-4-(4-시아노-2-플루오로-5-니트로페닐)-6-디플루오로메틸피리미딘 (0.43 g) 을 수득하였다.
융점: 100 ~ 102℃
(4) 환원 철 (0.56 g, 10.0 mmol, 5 당량) 을 아세트산 (5 ㎖) 및 2-프로판올 (10 ㎖) 내에 현탁한 후, 70℃ 까지 가열하였다. 아세트산 (10 ㎖) 및 2-프로판올 (5 ㎖) 용액 중의 실시예 16(3) 의 방법에 의해 제조된 화합물 (0.64 g, 1.99 mmol) 을 10 분에 걸쳐 적하하고, 반응을 80℃ 에서 15 분 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 첨가하고, 불용물을 여과하여 제거한 후, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1) 로 정제하여 4-(5-아미노-4-시아노-2-플루오로페닐)-5-클로로-6-디플루오로메틸피리미딘 (0.46 g) 을 수득하였다.
융점: 212 ~ 213℃
(5) 피리딘 (81 ㎕, 1.00 mmol) 을 실시예 16(4) 에서 제조된 화합물 (300 mg, 1.00 mmol) 을 함유하는 THF (3 ㎖) 용액에 첨가한 후, 실온에서 아세틸 클로라이드 (85 ㎕, 1.20 mmol) 를 첨가하고, 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 및 물 (50 ㎖) 을 잔류물에 첨가하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 물 (50 ㎖) 로 세정하고, 건조하고, 용매의 증발에 의해 농축하였다. 생성된 결정을 헥산으로 세정하고, 여과로 수집하여 4-(5-아세틸 아미노-4-시아노-2-플루오로페닐)-5-클로로-6-디플루오로메틸피리미딘 (0.30 g) 을 수득하였다.
융점: 160 ~ 162℃
실시예 17
4-[5-(N-아세틸-N-프로파르길아미노)-4-시아노-2-플루오로페닐]-5-클로로-6-디플루오로메틸피리미딘 (화합물 번호 D-22)
실시예 16(4) 에서 제조된 화합물 (0.15 g, 0.44 mmol) 을 THF (2 ㎖) 중의 60% 수소화나트륨 (26 mg, 0.65 mmol) 의 오일성 현탁액에 조금씩 첨가한 후, 프로파르길 브로마이드 (50 ㎕, 0.66 mmol) 를 첨가하고, 반응을 실온에서 19 시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 염수 용액을 잔류물에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 건조하고, 용매의 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1 및 클로로포름:아세톤 = 10:1) 로 정제하여 4-[5-(N-아세틸-N-프로파르길아미노)-4-시아노-2-플루오로페닐]-5-클로로-6-디플루오로메틸피리미딘 (0.14 g) 을 수득하였다.
실시예 18
에틸 2-클로로-3-[2-클로로-5-(5-클로로-6-디플루오로메틸피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐]프로피오네이트 (화합물 번호 D-23)
tert-부틸 니트라이트 (0.32 ㎖, 2.4 mmol) 및 염화 제 2 구리 (0.29 g, 1.9 mmol) 를 실온에서 에틸 아크릴레이트 (0.5 g, 1.6 mmol) 를 함유하는 아세토니트릴 (6 ㎖) 에 첨가한 후, 실시예 14(3) 에서 제조된 화합물 (0.50 g, 1.6 mmol) 을 함유하는 아세토니트릴 용액 (4 ㎖) 을 조심스럽게 적하하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 를 잔류물에 첨가한 후, 1 N 염산, 정제수 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:1) 로 정제하여 에틸 2-클로로-3-[2-클로로-5-(5-클로로-6-디플루오로메틸피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐]프로피오네이트 (0.48 g) 를 수득하였다.
실시예 19
에틸 2-[2-클로로-5-(5-클로로-6-디플루오로메틸피리미딘-4-일)-4-플루오로아닐리노]프로피오네이트 (화합물 번호 D-24)
트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.21 ㎖, 1.3 mmol) 및 2,4,6-콜리딘 (0.17 ㎖, 1.3 mmol) 을 빙냉하에 에틸 락테이트 (0.14 g, 1.2 mmol) 를 함유하는 메틸렌 클로라이드 용액 (10 ㎖) 에 조심스럽게 적하한 후, 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 그 후에, 실시예 14(3) 에서 제조된 화합물 (0.30 g, 0.97 mmol) 을 함유하는 메틸렌 클로라이드 용액 (5 ㎖) 및 2,4,6-콜리딘 (0.17 ㎖, 1.3 mmol) 을 첨가한 후, 가열하에 환류하면서, 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축한 후, 1 N 염산 (30 ㎖) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 정제수 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 5:1) 로 정제하여 에틸 2-[2-클로로-5-(5-클로로-6-디플루오로메틸피리미딘-4-일)-4-플루오로아닐리노]프로피오네이트 (0.11 g) 를 수득하였다.
실시예 20
5-클로로-4-[4-시아노-5-(에틸술포닐아미노)-2-플루오로페닐]-6-디플루오로메틸피리미딘 (화합물 번호 D-26)
(1) 트리에틸아민 (0.71 ㎖, 5.12 mmol, 2.5 당량) 을 실시예 16(4) 에서 수득된 화합물 (0.61 g, 2.04 mmol) 을 함유하는 1,2-디클로로에탄 용액 (15 ㎖) 에 첨가하고, 혼합물을 냉각하였다. 에탄술포닐 클로라이드 (0.48 g, 5.07 mmol, 2.5 당량) 를 함유하는 1,2-디클로로에탄 (5 ㎖) 용액을 적하하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 냉각한 후, 트리에틸아민 (0.28 ㎖, 2.02 mmol, 1 당량) 을 첨가하였다. 에탄술포닐 클로라이드 (194 ㎕, 2.05 mmol, 1 당량) 를 함유하는 1,2-디클로로에탄 (3 ㎖) 용액을 적하한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 다시 냉각된 트리에틸아민 (0.57 ㎖, 4.11 mmol, 2 당량) 을 첨가한 후, 에탄술포닐 클로라이드 (388 ㎕, 4.09 mmol, 2 당량)를 함유하는 1,2-디클로로에탄 (3 ㎖) 용액을 적하하고, 반응을 실온에서 2.5 시간 동안 수행하였다. 다시 냉각된 트리에틸아민 (0.28 ㎖, 2.02 mmol, 1 당량) 을 첨가한 후, 에탄술포닐 클로라이드 (194 ㎕, 2.05 mmol, 1 당량) 를 함유하는 1,2-디클로로에탄 (3 ㎖) 용액을 적하하고, 반응을 실온에서 3 시간 동안 수행하였다. 클로로포름 (30 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가한 후, 물로 세정하고, 건조하고, 용매의 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1) 로 정제하여 5-클로로-4-[5-(N,N-비스에틸술포닐아미노)-4-시아노-2-플루오로페닐]-6-디플루오로메틸피리미딘 (1.04 g) 을 수득하였다.
(2) 실시예 20(1) 에서 제조된 화합물 (1.04 g) 을 디옥산 (5 ㎖) 및 물 (5 ㎖) 에 현탁한 후, 빙냉하였다. 수산화나트륨 (0.55 g, 13.75 mmol) 을 함유하는 수용액 (5 ㎖) 을 적하하고, 반응을 실온에서 2 시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물 (50 ㎖) 을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 2 N 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 건조하고, 용매의 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1) 로 정제하고, 생성된 결정을 이소프로필 에테르로 세정하고, 여과로 수집하여 5-클로로-4-[4-시아노-5-(에틸술포닐아미노)-2-플루오로페닐]-6-디플루오로메틸피리미딘 (0.56 g) 을 수득하였다.
융점: 200 ~ 202℃
실시예 21
4-[5-(N-아세틸-N-에틸술포닐아미노)-4-시아노-2-플루오로페닐]-5-클로로-6-디플루오로메틸피리미딘 (화합물 번호 D-27)
트리에틸아민 (90 ㎕, 0.65 mmol) 을 실시예 20 에서 제조된 화합물 (170 mg, 0.435 mmol) 을 함유하는 아세토니트릴 (3 ㎖) 용액에 첨가한 후, 아세토니트릴 (2 ㎖) 중의 아세틸 클로라이드 (46 ㎕, 0.65 mmol) 를 적하하였다. 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:아세톤 = 10:1) 로 정제하고, 생성된 결정을 이소프로필 에테르로 세정하고, 여과로 수집하여 4-[5-(N-아세틸-N-에틸술포닐아미노)-4-시아노-2-플루오로페닐]-5-클로로-6-디플루오로메틸피리미딘 (0.127 g) 을 수득하였다.
융점: 121 ~ 122℃
실시예 22
2-클로로-4-플루오로-5-(5-클로로-6-디플루오로메틸피리미딘-4-일)벤조산 메틸 에스테르 (화합물 번호 D-41)
참조예 9 의 방법으로 제조된 화합물 (1.51 g, 6.5 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.15 g, 0.21 mmol) 및 중탄산나트륨 (1.64 g, 20 mmol) 을 참조예 4 의 방법으로 제조된 화합물 (1.33 g, 6.7 mmol), 디메톡시에탄 (45 ㎖) 및 물 (9 ㎖) 의 혼합물에 첨가한 후, 70℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 농축하였다. 물을 잔류물에 첨가한 후, 1 N 염산으로 중화하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 건조하고 용매의 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 12:1) 로 정제하여 2-클로로-4-플루오로-5-(5-클로로-6-디플루오로메틸피리미딘-4-일)벤조산 메틸 에스테르 (1.31 g) 를 수득하였다.
융점 100 ~ 101℃
실시예 23
2-클로로-4-플루오로-5-(5-클로로-6-디플루오로메틸피리미딘-4-일)벤조일옥시)아세트산 에틸 에스테르 (화합물 번호 D-43)
(1) 2 N 수산화나트륨 (6 ㎖) 을 실시예 22 의 방법으로 제조된 화합물 (1.3 g, 3.7 mmol) 을 함유하는 THF 용액 (30 ㎖) 에 적하한 후, 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 추가로 2 N 수산화나트륨 용액 (2 ㎖) 을 첨가한 후, 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 물을 첨가하였다. 혼합물을 1 N 염산을 이용하여 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 용매의 증발에 의해 제거하여 조 생성물을 수득하고, 거기에 석유 에테르를 첨가하였다. 생성된 결정을 여과로 수집하고, 건조하여 2-클로로-4-플루오로-5-(5-클로로-6-디플루오로메틸피리미딘-4-일)벤조산 (1.18 g) 을 수득하였다.
융점 217 ~ 219℃
(2) 카르보닐디이미다졸 (0.25 g, 1.5 mmol) 을 실시예 23(1) 의 방법으로 제조된 화합물 (0.34 g, 1 mmol) 을 함유하는 THF (8 ㎖) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 글리콜레이트 (0.16 g, 1.5 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 가열하에 3 시간 동안 환류하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 용매의 증발에 의해 농축하였다. 물을 잔류물에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 건조하고, 용매의 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 12:1) 로 정제하여 2-클로로-4-플루오로-5-(5-클로로-6-디플루오로메틸피리미딘-4-일)벤조일옥시)아세트산 에틸 에스테르 (0.32 g, 오일) 를 수득하였다.
실시예 24
5-클로로-4-[4-시아노-5-(에틸술포닐아미노)-2-플루오로페닐]-6-메틸피리미딘 (화합물 번호 E-9)
(1) 참조예 3 의 방법으로 제조된 4,5-디클로로피리미딘 (1.0 g, 6.1 mmol) 을 1,2-디메톡시에탄 (10 ㎖) 에 용해하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.9 g, 0.8 mmol), 중탄산나트륨 (0.84 g, 8 mmol) 및 물 (4 ㎖) 의 혼합물의 온도를 60℃ 까지 올린 후, 2,4-디플루오로-5-니트로페닐붕산 (1.6 g, 8 mmol) 을 적하하였다. 혼합물을 가열하에 2 시간 동안 환류하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 농축하고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 2 N 염산을 이용하여 pH 3 으로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 건조하고, 실리카 겔 층으로 여과하였다. 여과액을 용매의 증발에 의해 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 3:1) 로 정제하여 5-클로로-4-(2,4-디플루오로-5-니트로페닐)-6-메틸피리미딘 (0.41 g) 을 수득하였다.
융점 95 ~ 97℃
(2) 실시예 24(1) 의 방법으로 제조된 화합물 (1.6 g, 5.6 mmol) 을 DMF (15 ㎖) 중에 용해한 후, 시안화칼륨 (0.47 g, 7.2 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 2.0 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수내로 쏟고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 추출물을 염수 용액으로 세정하고, 건조하고, 용매의 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1) 로 정제하여 5-클로로-4-(4-시아노-2-플루오로-5-니트로페닐)-6-메틸피리미딘 (0.93 g) 을 수득하였다.
융점 123 ~ 125℃
(3) 실시예 24(2) 의 방법으로 제조된 화합물 (0.92 g, 3.1 mmol) 을 70℃ 에서 아세트산 (9 ㎖), 이소프로판올 (4.5 ㎖) 및 환원 철 (0.7 g, 12.4 mmol) 의 혼합물에 조금씩 첨가한 후, 70 내지 80℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각 후에, THF (20 ㎖) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 불용물을 셀라이트 층을 이용한 여과로 제거하였다. 여과액을 농축한 후, 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 세정하고, 건조하고, 용매의 증발에 의해 농축한 후, 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 건조하고, 용매의 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1) 로 정제하여 4-(5-아미노-4-시아노-2-플루오로페닐)-5-클로로-6-메틸피리미딘 (0.57 g) 을 수득하였다.
(4) 실시예 24(3) 의 방법으로 제조된 화합물 (0.3 g, 1.14 mmol) 및 트리에틸아민 (0.35 g, 3.42 mmol) 을 THF (7 ㎖) 중에 용해한 후, 에탄술포닐 클로라이드 (0.44 g, 3.42 mmol) 를 함유한 THF 용액을 빙냉하에 적하하였다. 혼합물을 11 시간 동안 교반하였다. 추가로 1 시간의 간격으로 트리에틸아민 (0.16 ㎖) 및 에탄술포닐 클로라이드 (0.11 ㎖) 를 4 회 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 클로로포름에 잔류물을 용해하였다. 용액을 물로 세정하고, 건조하고, 용매의 증발에 의해 농축하여 비스 형태의 화합물 (0.6 g) 을 수득하였다.
(5) 실시예 24(4) 의 방법으로 제조된 비스 형태의 화합물 (0.6 g) 을 THF (7 ㎖) 에 용해한 후, 2 N 수산화나트륨 (0.7 ㎖) 을 첨가하였다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 추가로 1 시간의 간격으로 2 N 수산화나트륨 (0.7 ㎖) 을 3 회 첨가하였다. 물 (20 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 2 N 염산 (pH 값 = 2) 을 이용하여 중화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 건조하고, 용매의 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 = 1:4 중에 용해하고, 실리카 겔 층으로 여과하고, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 헥산:에틸 아세테이트 = 5:1 을 잔류물에 첨가하였다. 생성된 결정을 여과로 수집하고, 건조하여 5-클로로-4-[4-시아노-5-(에틸술포닐아미노)-2-플루오로페닐]-6-메틸피리미딘 (0.13 g) 을 수득하였다.
융점: 182 ~ 184℃
실시예 25
5-클로로-4-[4-시아노-5-(에틸술포닐아미노)-2-플루오로페닐]-6-이소프로필피리미딘 (화합물 번호 E-13)
(1) 참조예 10 의 방법에 의해 제조된 4,5-디클로로피리미딘 (0.19 g, 1 mmol), 2,4-디플루오로페닐붕산 (0.19 g, 1.2 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.04 g, 0.05 mmol) 및 중탄산나트륨 (0.25 g, 3 mmol) 을 1,2-디메톡시에탄 (5 ㎖) 및 물 (1 ㎖) 의 혼합물에 첨가한 후, 80℃ 에서 3 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 농축시킨 후, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 추출물을 물로 세정하였으며, 건조시켰고, 용매 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 5:1) 로 정제하여, 5-클로로-4-(2,4-디플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘 (0.22 g, 오일) 을 수득하였다.
(2) 실시예 25(1) 의 방법에 의해 제조된 화합물 (0.4 g, 1.49 mmol) 을 빙냉 하에 진한 황산 (5 ㎖) 에 첨가한 후, 발연 질산 (0.15 g, 2.38 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하였고, 건조 시키고, 용매 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 5:1) 로 정제하여, 5-클로로-4-(2,4-디플루오로-5-니트로페닐)-6-이소프로필피리미딘 (0.22 g, 오일) 을 수득하였다.
(3) 시안화칼륨 (0.4 g, 6.2 mmol) 을 DMF (10 ㎖) 중의, 실시예 25(2) 의 방법에 의해 제조된 화합물 (1.3 g, 4.2 mmol) 에 첨가한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 (100 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하였고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 수성 염화나트륨으로 세정하였고, 건조시켰으며, 용매 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:2) 로 정제하여, 5-클로로-4-(4-시아노-2-플루오로-5-니트로페닐)-6-이소프로필피리미딘 (0.34 g) 을 수득하였다.
(4) 환원 철 (0.6 g, 10.7 mmol, 5 당량) 을 아세트산 (5 ㎖) 및 2-프로판올 (10 ㎖) 에 현탁시켰고, 현탁액을 80℃ 로 가열하였다. 혼합물에 아세트산 (14 ㎖) 및 2-프로판올 용액 (7 ㎖) 중의, 실시예 25(3) 의 방법에 의해 제조된 화합물 (4.19 g, 14 mmol) 을 1 시간에 걸쳐 적하하였다. 반응을 동일한 온도에서 30분 동안 수행하였다. 냉각 후, 불용물을 셀라이트 층을 이용하여 여과 제거하였고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세정하였고, 건조시켰으며, 용매 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2:1) 로 정제하여, 5-클로로-4-(5-아미노-4-시아노-2-플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘 (2.38 g) 을 수득하였다.
(5) 에탄술포닐 클로라이드 (0.553 g, 4.3 mmol) 를 실시예 25(4) 의 방법에 의해 제조된 화합물 (0.25 g, 0.86 mmol) 및 트리에틸아민 (0.435 ㎖, 4.3 mmol) 을 함유하는 디클로로메탄 (10 ㎖) 용액에 적하한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 다시, 트리에틸아민 (0.21 g, 2.15 mmol) 및 에탄술포닐 클로라이드 (0.277 g, 2.15 mmol) 를 실온에서 1 시간 동안 반응 혼합물에 첨가한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4:1) 로 정제하여, 비스 형태의 생성물을 수득하였다. 비스 형태의 생성물을 메탄올 10 ㎖ 에 용해시켰고, 탄산칼륨 (0.33 g, 2.39 mmol) 을 용액에 첨가한 후, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰고, 1 N 염산으로 중화시켰다. 생성된 결정을 여과하여 수집하였고, 헥산으로 세정하였으며, 건조시켜, 5-클로로-4-[4-시아노-5-(에틸술포닐아미노)-2-플루오로페닐]-6-이소프로필피리미딘 (0.23 g) 을 수득하였다.
융점 : 160 ~ 162℃
실시예 26
5-클로로-4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-6-메톡시피리미딘 (화합물 번호 H-1)
(1) 참조예 11 의 방법에 의해 제조된 4,5,6-트리클로로피리미딘 (1.10 g, 6.00 mmol), 참조예 8 의 방법에 의해 제조된 페닐붕산 (0.82 g, 4.00 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (84 mg, 0.12 mmol, 3 몰%) 및 중탄산나트륨 (1.01 g, 12.0 mmol) 을 1,2-디메톡시에탄 (30 ㎖) 및 물 (7.5 ㎖) 에 첨가하였고, 반응을 80℃ 에서 1.5 시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 빙냉시켰으며, 2 N 염산의 첨가로써 산성화하였다. 물 (50 ㎖) 첨가 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 건조시켰고, 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 5:1) 로 정제하여, 5,6-디클로로-4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-피리미딘 (0.59 g) 을 수득하였다.
융점 116 ~ 117℃
(2) 메탄올 중의, 28% 나트륨 메톡시드 (150 mg, 0.78 mmol) 를 메탄올 (3 ㎖) 중의, 실시예 26(1) 의 방법에 의해 제조된 화합물 (0.20 g, 0.65 mmol) 의 현탁액에 적하하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 물을 첨가하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하였고, 건조시켰으며, 용매 증발에 의해 농축시켰다. 냉 석유 에테르를 잔류물에 첨가하였고, 생성된 결정을 여과 수집하여, 5-클로로-4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-6-메톡시피리미딘 (0.15 g) 을 수득하였다.
융점 : 142 ~ 143℃
실시예 27
5-클로로-4-[4-시아노-5-(에틸술포닐아미노)-2-플루오로페닐]-6-메톡시피리미딘 (화합물 번호 H-7)
(1) 4,6-디클로로피리미딘 (14.9 g, 0.1 mo1), 2,4-디플루오로페닐붕산 (10.5 g, 67 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (1.4 g, 2 mmol) 및 중탄산나트륨 (16.8 g, 0.2 mo1) 을, 1,2-디메톡시에탄 (300 ㎖) 및 물 (50 ㎖) 의 혼합물에 첨가한 후, 3 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 2 N 염산으로 pH 3 으로 조정하였고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하였고, 건조시켰으며, 용매 증발에 의해 농축시킨 후, 헥산 (200 ㎖) 을 첨가하였다. 불용물을 여과로써 제거하였다. 여과액을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 클로로포름= 1:1 내지 헥산 : 에틸 아세테이트 = 1:1) 로 정제하여, 4-클로로-6-(2,4-디플루오로페닐)피리미딘 (17.2 g) 을 수득하였다.
융점 : 65 ~ 69℃
(2) 실시예 27(1) 의 방법에 의해 제조된 화합물 (6.9 g, 30 mmol) 을 THF (50 ㎖) 에 용해시켰고, 나트륨 메톡시드 (MeOH 중 28%, 11.6 g (60 mmol)) 을 적하하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 13 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰고, 물을 잔류물에 첨가한 후, 클로로포름을 이용하여 추출하였다. 추출물을 물로 세정하였고, 건조시켰으며, 용매 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 5:1) 로 정제하여, 4-(2,4-디플루오로페닐)-6-메톡시피리미딘 (3.7 g) 을 수득하였다.
(3) 실시예 27(2) 의 방법에 의해 제조된 화합물을 함유하는 아세트산 (100 ㎖) 용액을 50℃ 로 가열한 후, 약 40 분에 걸쳐 안티포르민 (100 ㎖) 을 적하하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 물 (100 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 를 잔류물에 첨가하였고, 에틸 아세테이트 층을 분리하였으며, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고, 용매 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 7:1) 로 정제하여, 5-클로로-4-(2,4-디플루오로페닐)-6-메톡시피리미딘 (7.08 g) 을 수득하였다.
융점 : 76 ~ 78℃
(4) 진한 황산 (100 ㎖) 중의, 실시예 27(3) 의 방법에 의해 제조된 화합물 (21.19 g, 82.57 mmol) 을 냉각시킨 후, 발연 질산 (5.24 ㎖, 0.124 mmol) 을 적하하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (500 ㎖) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (200 ㎖) 로 추출하였다. 추출물을 물 및수성 중탄산나트륨으로 세정하였고, 건조시켰으며, 용매의 증발제거에 의해 농축시켰다. 생성된 결정을 헥산으로 세정하였고, 여과 수집하여, 5-클로로-4-(2,4-디플루오로-5-니트로페닐)-6-메톡시피리미딘 (20.39 g) 을 수득하였다.
융점 : 84 ~ 88℃
(5) 시안화칼륨 분말 (4.78 g, 71.6 mmol) 을 DMF (75 ㎖) 중에 용해된, 실시예 27(4) 의 방법에 의해 제조된 화합물 (18.00 g, 59.67 mmol) 에 조금씩 첨가시킨 후, 50℃ 에서 45 분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰고, 물 (500 ㎖) 을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하였고, 건조시켰으며, 용매 증가로써 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 5:1) 로 2 회 정제하여, 5-클로로-4-(4-시아노-2-플루오로-5-니트로페닐)-6-메톡시피리미딘 (8.94 g) 을 수득하였다.
융점 : 161 ~ 162℃
(6) 환원 철 (8.09 g, 0.115 mo1) 을 아세트산 (30 ㎖) 및 2-프로판올 (50 ㎖) 에 현탁시켰고, 혼합물을 70 내지 80℃ 로 가열한 후, 실시예 27(5) 의 방법에 의해 제조된 화합물 (8.94 g, 29.0 mmol) 을 함유하는 아세트산 (90 ㎖) 용액을 30 분에 걸쳐 적하하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 이용하여 여과하였고, 여과액을 농축시켰다. 이와 같이 수득된 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 아세트산 = 10:1) 로 정제하여, 4-(5-아미노-4-시아노-2-플루오로페닐)-5-클로로-6-메톡시피리미딘 (7.11 g) 을 수득하였다.
융점 : 186 ~ 189℃
(7) 트리에틸아민 (2.98 ㎖, 21.5 mmol) 을 실시예 27(6) 의 방법에 의해 제조된 화합물 (2.00 g, 7.18 mmol) 을 함유하는 THF (20 ㎖) 용액에 첨가한 후, 빙냉하에 에탄술포닐 클로라이드 (2.04 ㎖, 21.5 mmol) 를 함유하는 THF (10 ㎖) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (1.49 ㎖, 10.7 mmol) 을 추가로 첨가하였고, THF (5 ㎖) 중의, 에탄술포닐 클로라이드 (1.02 ㎖, 10.8 mmol) 를 거기에 적하하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (100 ㎖) 및 클로로포름 (50 ㎖) 을 첨가하였고, 생성된 층을 분리하였다. 수성층을 클로로포름 (50 ㎖) 으로 추가로 추출하였다. 클로로포름 층을 조합하였고, 물로 세정하였으며, 건조시켰고, 용매 증발에 의해 농축시켰다. 이소프로필 에테르로부터 생성된 결정을 여과 수집하여, 5-클로로-4-[4-시아노-5-(N,N-비스에틸술포닐)아미노]-2-플루오로페닐)-6-메톡시피리미딘 (3.16 g) 을 수득하였다.
(8) 수산화나트륨 (0.28 g, 7.00 mmol) 을 함유하는 수용액 (5 ㎖) 을 THF 25 ㎖ 중의, 실시예 27(7) 의 방법에 의해 제조된 화합물에 적하한 후, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 수산화나트륨 (0.23 g, 5.75 mmol) 을 함유하는 추가의 수용액 (5 ㎖) 을 적하한 후, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 수산화나트륨 (0.25 g, 6.25 mmol) 을 함유하는 추가의 수용액 (5 ㎖) 을 적하하였고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 물을 첨가시켰다. 혼합물을 2 N 염산으로 pH 3 으로 조정하였다. 혼합물을 클로로포름 (50 ㎖) 으로추출하였고, 추출물을 물로 세정하였으며, 건조시켰고, 용매 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 에탄올 = 10:1) 로 정제하여, 5-클로로-4-[4-시아노-5-(에틸술포닐아미노)-2-플루오로페닐]-6-메톡시피리미딘 (2.19 g) 을 수득하였다.
융점 : 194 ~ 196℃
실시예 28
4,5-디클로로-6-[4-시아노-5-(에틸술포닐아미노)-2-플루오로페닐]피리미딘 (화합물 번호 H-16)
(1) 실시예 27 의 방법에 의해 제조된 화합물 (2.14 g, 5.77 mmol) 을 디옥산 (25 ㎖) 및 2 N 염산 (25 ㎖) 에 첨가한 후, 1 시간 동안 가열 하에 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시켰고, 디에틸 에테르를 잔류물에 첨가시켰다. 생성된 결정을 여과 수집하여, 5-클로로-6-[4-시아노-5-(에틸술포닐아미노)-2-플루오로페닐]피리미딘-4(3H)-온 (2.04 g) 을 수득하였다.
융점 : 249 ~ 252℃
(2) 포스포러스 옥시클로라이드 (10 ㎖) 를 실시예 28(1) 의 방법에 의해 제조된 화합물 (1.64 g, 4.61 mmol) 에 첨가한 후, 1 시간 동안 가열 하에 환류시켰다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 아세톤 = 10:1) 로 정제하였다. 이와 같이 수득된 결정을 헥산으로 세정하고, 여과 수집하여, 4,5-디클로로-6-[4-시아노-5-(에틸술포닐아미노)-2-플루오로페닐]피리미딘 (1.68 g) 을 수득하였다.
융점 : 149 ~ 150℃
실시예 29
5-클로로-6-[4-시아노-5-(에틸술포닐아미노)-2-플루오로페닐]-6-메틸아미노피리미딘 (화합물 번호 H-20)
THF (2 ㎖) 중의, 실시예 28 의 방법에 의해 수득된 화합물 (0.20 g, 0.533mmol) 을 THF (3 ㎖) 중의, 40% 메틸아민 수용액 (0.15 g, 1.93 mmol) 에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하였고, 혼합물을 물로 세정하였고, 건조시키고, 용매 증발에 의해 농축시켰다. 생성된 결정을 이소프로필 에테르로 세정하였고, 여과 수집하여, 5-클로로-6-[4-시아노-5-(에틸술포닐아미노)-2-플루오로페닐]-6-메틸아미노피리미딘 (0.177 g) 을 수득하였다.
융점 : 211 ~ 212℃
실시예 30
5-클로로-4-[4-시아노-5-(에틸술포닐아미노)-2-플루오로페닐]-6-메톡시아미노피리미딘 (화합물 번호 H-27)
0.1 g/㎖ 수성 수산화나트륨 (0.64 ㎖, 1.60 mmo1) 을 O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (134 mg, 1.60 mmol) 를 함유하는 2 ㎖ 수용액에 첨가한 후, 빙냉시켰다. THF (3 ㎖) 중에 용해된, 실시예 28 의 방법에 의해 제조된 화합물 (0.20 g, 0.533 mmol) 을 함유하는 THF (3 ㎖) 용액을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. O-메틸히드록시아민 히드로클로라이드 (45 mg,O.54 mmo1) 및 0.1 g/㎖ 수성 수산화나트륨 (0.21 ㎖, 0.53 mmo1) 을 부가적으로 첨가한 후, 실온에서 53 시간 동안 교반하였다. 또한, O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (90 mg, 1.08 mmo1) 및 0.1 g/㎖ 수성 수산화나트륨 (0.42 ㎖, 1.05 mmol) 을 첨가한 후, 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과 제거하였고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 1:1 내지 2:1) 로 정제하여, 5-클로로-4-[4-시아노-5-(에틸술포닐아미노)-2-플루오로페닐]-6-메톡시아미노피리미딘 (0.137 g) 을 수득하였다.
융점 : 188 ~ 189℃
실시예 31
4-(4-클로로-2-플루오로-2-메톡시페닐)-5,6-디메틸피리미딘 (화합물 번호 J-1)
참조예 12 의 방법에 의해 제조된 4-클로로-5,6-디메틸피리미딘 (1.28 g, 9 mmol), 참조예 8 의 방법에 의해 제조된 페닐붕산 (2.04 g, 10 mmo1), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.19 g, 0.27 mmol) 및 중탄산나트륨 (2.27 g, 27 mmo1) 을 1,2-디메톡시에탄 (60 ㎖) 및 물 (10 ㎖) 의 혼합물에 첨가한 후, 2.5 시간 동안 가열 하에 혼합물을 환류시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 농축시켰고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 2 N 염산으로 pH 5 로 조정하였고, 클로로포름을 첨가하였다. 클로로포름 층을 물로 세정하였고, 건조시켰으며, 용매 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2:1) 로 정제하여, 4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-5,6-디메틸피리미딘 (1.97 g) 을 수득하였다.
융점 : 156 ~ 157℃
실시예 32
4-(4-클로로-2-플루오로-5-프로파르길옥시페닐)-5,6-디메틸 피리미딘 (화합물 번호 J-3)
(1) 실시예 31 의 방법에 의해 제조된 화합물 (0.93 g, 3.5 mmol) 을 메틸렌 클로라이드 (10 ㎖) 에 용해시켰다. 빙냉 하에, 삼브롬화붕소 (1M-염화메틸렌 용액) (7 ㎖) 를 적하한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 부은 후, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 건조시켰고, 용매 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1:2) 로 정제하여, 4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시페닐)-5,6-디메틸피리미딘 (0.68 g) 을 수득하였다.
융점 : 176 ~ 178℃
(2) 실시예 32(1) 의 방법에 의해 제조된 화합물 (0.18 g, 0.71 mmol) 및 탄산칼륨 (0.12 g, 0.87 mmo1) 을 DMF (6 ㎖) 에 첨가한 후, 실온에서 프로파르길 브로마이드 (0.13 g, 1.05 mmol) 에 적하하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하였고, 건조시켰으며, 용매 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1:1) 로 정제하여, 4-(4-클로로-2-플루오로-5-프로파르길옥시페닐)-5,6-디메틸피리미딘 (0.18 g) 을 수득하였다.
융점 : 131 ~ 133℃
실시예 33
4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-5-메틸-6-트리플루오로메틸피리미딘 (화합물 번호 J-5).
참조예 13 의 방법에 의해 제조된 4-클로로-5-메틸-6-트리플루오로메틸피리미딘 (1.42 g, 7.2 mmol), 참조예 8 의 방법에 의해 제조된 페닐붕산 (1.64 g, 8 mmo1), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.15 g, 0.21 mmol) 및 중탄산나트륨 (1.82 g, 22 mmol) 을 1,2-디메톡시에탄 (50 ㎖) 및 물 (10 ㎖) 의 혼합물에 첨가한 후, 1.5 시간 동안 가열 하에 환류시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 2 N 염산 (pH 값 = 5) 으로 중화시킨 후, 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하였고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하였고, 건조시켰으며, 용매 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 6:1) 로 정제하여 4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-5-메틸-6-트리플루오로메틸 피리미딘 (1.99 g) 을 수득하였다.
융점 : 144 ~ 146℃
실시예 34
4-(4-클로로-2-플루오로-5-프로파르길옥시페닐)-5-메틸-6-트리플루오로메틸피리미딘 (화합물 번호 J-7)
(1) 실시예 33 의 방법에 의해 제조된 화합물 (1.70 g, 5.3 mmol) 을 아세트산(10 ㎖) 및 47% 브롬산 (40 ㎖) 의 혼합물에 첨가한 후, 120℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 빙수에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하였고, 건조시켰으며, 용매 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 3:1) 로 정제하여, 4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시페닐)-5-메틸-6-트리플루오로메틸피리미딘 (1.43 g) 을 수득하였다.
융점 : 141 ~ 142℃
(2) 실시예 34(1) 의 방법에 의해 제조된 화합물 (0.19 g, 0.62 mmol) 및 탄산칼륨 (0.10 g, 0.72 mmol) 을 DMF (6 ㎖) 에 첨가한 후, 실온에서 프로파르길 브로마이드 (0.11 g, 0.93 mmol) 를 적하하였다. 혼합물을 40℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하였고, 건조시켰으며, 용매 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4:1) 로 정제하여, 4-(4-클로로-2-플루오로-5-프로파르길옥시페닐)-5-메틸-6-트리플루오로메틸피리미딘 (0.17 g) 을 수득하였다.
융점 : 90 ~ 92℃
실시예 35
4-(4-시아노-5-에틸술포닐아미노-2-플루오로페닐)-5-메틸-6-디플루오로메틸피리미딘 (화합물 번호 J-12)
(1) 참조예 14 의 방법에 의해 제조된 4-클로로피리미딘 (6.25 g, 35 mmol), 2,4-디플루오로페닐붕산 (6.0 g, 38 mmol), 디클로로비스(트리페닐 포스핀)팔라듐(II) (0.77 g, 1.1 mmo1) 및 중탄산나트륨 (8.9 g, 106 mmol) 을 1,2-디메톡시에탄 (240 ㎖) 및 물 (50 ㎖) 의 혼합물에 첨가한 후, 2 시간 동안 가열 하에 환류시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 농축시켰고, 물을 잔류물에 첨가한 후, 혼합물을 2 N 염산 (pH 값 = 5) 으로 중화시켰다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하였고, 건조시켰으며, 용매 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 7:1) 로 정제하여, 4-(2,4-디플루오로페닐)-6-디플루오로메틸-5-메틸피리미딘 (8.6 g) 을 수득하였다.
융점 : 54 ~ 55℃
(2) 빙냉 하에, 실시예 35(1) 의 방법에 의해 제조된 화합물 (1.28 g, 5 mmol) 을 진한 황산 (5 ㎖) 에 첨가하였고, 발연 질산 (0.24 ㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 부었다. 생성된 결정을 여과 수집하였고, 물로 세정하였으며, 건조시켜, 6-디플루오로메틸-4-(2,4-디플루오로-5-니트로페닐)-5-메틸피리미딘 (1.45 g) 을 수득하였다.
융점 : 85 ~ 86℃
(3) 시안화칼륨 (3.0 g, 46 mmol) 을 DMF 용액 (80 ㎖) 중의, 실시예 35(2) 의 방법에 의해 제조된 화합물 (9.34 g, 31 mmo1) 에 첨가하였고, 반응을 50℃ 에서 5 시간 동안 수행하였다. 물 (100 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하였고, 건조시켰으며, 용매 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 5:1) 로 정제하여, 4-(4-시아노-2-플루오로-5-니트로페닐)-6-디플루오로메틸-5-메틸피리미딘 (4.3 g) 을 수득하였다.
융점 : 85 ~ 86℃
(4) 환원 철 (3.35 g, 54 mmol, 5 당량) 을 아세트산 (30 ㎖) 및 2-프로판올 (50 ㎖) 에 현탁시킨 후, 70℃ 에서 혼합물을 가열하였다. 혼합물에, 35 분에 걸쳐 아세트산 (10 ㎖) 및 2-프로판올 (20 ㎖) 의 혼합물에 용해된, 실시예 35(3) 의 방법에 의해 제조된 화합물 (4.19 g, 14 mmol) 을 적하하였고, 반응을 70℃ 에서 1 시간 동안 수행하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하여 불용물을 제거한 후, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세정하였고, 건조시켰으며, 용매 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2:3) 로 정제하여, 4-(5-아미노-4-시아노-2-플루오로페닐)-6-디플루오로메틸-5-메틸피리미딘 (2.38 g) 을 수득하였다.
융점 : 213 ~ 214℃
(5) 에탄술포닐 클로라이드 (0.72 g, 5.6 mmol) 를 실시예 35(4) 의 방법에 의해 제조된 화합물 (0.31 g, 1.1 mmo1) 및 트리에틸아민 (0.69 ㎖, 6 mmol) 을 함유하는 테트라히드로푸란 (8 ㎖) 용액에 적하한 후, 그 혼합물을 실온에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 다시 트리에틸아민 (0.43 g, 4.3 mmol) 및 에탄술포닐 클로라이드 (0.54 g, 4.2 mmol) 를 첨가하였고, 생성된 혼합물을 실온에서 9 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하였고, 건조시켰으며, 용매 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2:1) 로 정제하여, 비스 형태의 생성물을 수득하였다. 비스 형태의 생성물을 디옥산 (5 ㎖) 에 용해시킨 후, 빙냉 하에 2 N 수성 수산화나트륨 (1 ㎖, 2 mmol) 을 첨가하였고, 반응을 실온에서 2 시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 농축시켰고, 물 (50 ㎖) 을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 2 N 염산의 첨가에 의해 산성화하였다. 침전된 결정을 여과 수집하였고, 물로 세정하였으며, 건조시켜, 4-[4-시아노-5-(에틸술포닐아미노)-2-플루오로페닐]-6-디플루오로메틸-5-메틸피리미딘 (0. 56 g) 을 수득하였다.
융점 : 188 ~ 190℃
실시예 36
4-[5-(N-아세틸-N-에틸술포닐아미노)-4-시아노-2-플루오로페닐]-5-클로로-6-디플루오로메틸피리미딘 (화합물 번호 J-14)
트리에틸아민 (0.061 g, 0.5 mmol) 을 아세토니트릴 (3 ㎖) 에 용해된, 실시예 35(5) 의 방법에 의해 제조된 화합물 (0.15 g, 0.4 mmol) 에 첨가한 후, 아세틸 클로라이드 (0.039 g, 0.5 mmo1) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 물을 잔류물에 첨가하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하였고, 건조시켰으며, 용매 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1:1) 로 정제하였다. 생성된 결정을 석유 에테르로 세정하였고, 여과 수집하여, 4-[5-(N-아세틸-N-에틸술포닐아미노)-4-시아노-2-플루오로페닐]-5-클로로-6-디플루오로메틸피리미딘 (0.14 g) 을 수득하였다.
융점 : 123 ~ 124℃
실시예 37
4-(4-시아노-5-메틸술포닐아미노-2-플루오로페닐)-6-메톡시-5-메틸피리미딘 (화합물 번호 J-16)
(1) 참조예 15 의 방법에 의해 제조된 화합물 (6.2 g, 38 mmo1) 을 THF (100 ㎖) 에 용해시킨 후, 2,4-디플루오로페닐붕산 (7.2 g, 45.6 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (2.3 g, 2 mmol), 탄산칼륨 (12.6 g, 91.3 mmol) 및 물 (30 ㎖) 을 첨가하였고, 혼합물을 4 시간 동안 가열 하에 환류시켰다. 2,4-디플루오로페닐붕산 (2.4 g, 15 mmo1) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (0.8 g, 0.7 mmol) 을 부가적으로 첨가하였고, 혼합물을 2 시간 동안 가열 하에 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시켰고, 물을 잔류물에 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하였고, 건조시켰으며, 용매 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 5:1) 로 정제하여, 4-클로로-6-(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸피리미딘 (4.6 g, 오일) 을 수득하였다.
(2) 실시예 37(1) 의 방법에 의해 제조된 화합물 (11.7 g, 48.6 mmo1) 을 메탄올 (100 ㎖) 에 용해시킨 후, 나트륨 메톡시드 (MeOH 중 28%) (14.0 g, 73 mmol) 를 적하하였고, 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 침전된 결정을 여과 수집하였고, 건조시켜, 4-(2,4-디플루오로페닐)-6-메톡시-5-메틸피리미딘 (10.4 g) 을 수득하였다.
융점 : 88 ~ 89℃
(3) 실시예 37(2) 의 방법에 의해 제조된 화합물 (10.4 g, 43.9 mmol) 을 진한 황산 (53 ㎖) 에 용해시킨 후, 발연 질산 (2.9 ㎖) 을 적하하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 10 회 추출하였다. 추출물을 수성 중탄산나트륨 및 물로 세정하였고, 건조시켰으며, 용매 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 헥산 : 에틸 아세테이트 = 1:1 의 혼합물에 용해시켰고, 단 (short) 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 3:1) 로 정제하여, 4-(2,4-디플루오로-5-니트로페닐)-6-메톡시-5-메틸피리미딘 (9.45 g) 을 수득하였다.
융점 : 114 ~ 117℃
(4) 실시예 37(3) 의 방법으로 제조된 화합물 (9.45 g, 33.6 mmol) 을 DMF (llO ㎖) 에 용해시킨 후, 시안화칼륨 (2.84 g, 43.6 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고 용매를 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2:1) 로 정제시켜 4-(4-시아노-2-플루오로-5-니트로페닐)-6-메톡시-5-메틸피리미딘 (O.5 g) 을 수득하였다.
융점 129 ~ 131℃
(5) 환원 철 (0.85 g, 2.3 mmol) 을 아세트산 (lO ㎖) 및 이소프로판올 (5 ㎖) 의 혼합물에 첨가한 후, 아세트산 (4 ㎖) 에 용해된 실시예 37(4) 의 방법으로 제조된 화합물 (1.0 g, 3.46 mmol) 을 적하하였다. 생성된 혼합물을 70 내지 80℃ 에서 30 분 동안 교반시켰다. 냉각 후, THF (lO ㎖) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 불용물은 셀라이트 층을 통해 혼합물을 여과시켜 제거하였다. 여과액을 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 수성 중탄산나트륨으로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세정하고, 건조시키고 용매를 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:아세톤 = 5:1) 로 정제시켜 4-(5-아미노-4-시아노-2-플루오로페닐)-6-메톡시-5-메틸피리미딘 (0.5 g) 을 수득하였다.
(6) 실시예 37(5) 의 방법으로 제조된 화합물 (0.27 g, 1.05 mmol) 및 트리에틸아민 (0.31 g, 3.l mmol) 을 THF (7 ㎖) 에 용해시킨 후, 빙냉하에서 THF 에 용해된 메탄술포닐 클로라이드 (0.35 g, 3.1 mmol) 를 적하하였다. 생성된 혼합물을 빙냉하에서 1 시간 동안 교반시켰다. 추가로, 트리에틸아민 (0.1 g, 1.O mmol) 및 메탄술포닐클로라이드 (0.12 g, 1.O mmol) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 물로 세정하고, 건조시키고 용매를 증발시켜 농축시켜 비스 형태의 생성물 (0.5 g) 을 수득하였다.
(7) 실시예 37(6) 의 방법으로 수득한 비스 형태의 생성물 (0.5 g) 을 THF (5 ㎖) 및 물 (2 ㎖) 의 혼합물에 용해시킨 후, 2 N 수산화나트륨 (0.6 ㎖) 을 적하하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 추가로 2 N 수산화나트륨 (0.5 ㎖) 을 적하한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 또한, 2 N 수산화나트륨 (0.5 ㎖) 을 적하시킨 후, 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 물 (2O ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 2 N 염산으로 pH 2 로 조정시켰다. 침전 결정을 여과 수집하여, 물로 세정하고 건조시켜 4-(4-시아노-5-메틸술포닐아미노-2-플루오로페닐)-6-메톡시-5-메틸피리미딘 (0.3 g) 을 수득하였다.
융점 218 ~ 220℃
실시예 38
4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-5-시아노-6-메톡시피리미딘 (화합물 번호 K-1)
참조예 16 의 방법으로 제조된 4-클로로피리미딘 (0.17 g, 1 mmol), 중탄산나트륨 (0.25 g, 2.98 mmnol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.03 g, 0.O4 mmol) 을 1,2-디메톡시에탄 (lO ㎖) 및 물 (2 ㎖) 에 첨가한 후, 참조예 8 의 방법으로 제조된 4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐붕산 (0.21 g, 1.O3 mmol) 을 70℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반시켰다. 냉각 후, 혼합물을 농축시키고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로추출하였다. 추출물을 건조시키고, 용매를 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 2:1) 로 정제시켜 4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-5-시아노-6-메톡시피리미딘 (0. 17 g) 을 수득하였다.
융점 183 ~ 185℃
실시예 39
4-(4-시아노-5-에틸술포닐아미노-2-플루오로페닐)-5-시아노-6-메톡시피리미딘 (화합물 번호 K-3)
(1) 참조예 16 의 방법으로 제조된 4-클로로피리미딘 (0.63 g, 3.72 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.04 g, 0.O5 mmol) 및 중탄산나트륨 (0.25 g, 3 mmol) 을 1,2-디메톡시에탄 (5 ㎖) 및 물 (1 ㎖) 의 혼합물에 첨가한 후, 2,4-디플루오로페닐붕산 (0.63 g, 3.99 mmol) 을 80℃ 에서 조금씩 첨가하였다. 이 혼합물을 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 2 N 염산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 건조시키고 용매를 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 2:1) 로 정제시켜 4-(2,4-디플루오로페닐)-5-시아노-6-메톡시피리미딘 (0.65 g, 오일) 을 수득하였다.
(2) 실시예 39(1) 의 방법으로 제조된 화합물 (1.0 g, 4.1 mmol) 을 진한 황산 (lO ㎖) 에 첨가한 후, 발연 질산 (0.28 g, 4.4 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반시키고, 발연 질산 (0.15 g, 2.4 mmol) 을 추가로 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 건조시키고 용매를 증발시켜 농축시킨 후, 헥산을 잔류물에 첨가하여 결정을 수득하였다. 결정을 여과 수거하고 건조시켜 4-(2,4-디플루오로-5-니트로페닐)-5-시아노-6-메톡시피리미딘 (0.9 g) 을 수득하였다.
(3) 시안화칼륨 (0.3 g, 4.6 mmol) 을 DMF (lO ㎖) 에 용해된 실시예 39(2) 의 방법으로 제조한 화합물 (0.9 g, 3.O mmol) 에 첨가하고, 반응을 실온에서 3 시간 동안 수행하였다. 염수를 반응 혼합물에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고 용매를 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2:1) 로 정제시켜 4-(4-시아노-2-플루오로-5-니트로페닐)-5-시아노-6-메톡시피리미딘(0.28 g) 을 수득하였다.
(4) 환원 철 (0.3 g, 5.36 mmol, 5 당량) 을 아세트산 (3 ㎖) 및 2-프로판올 (5 ㎖) 의 혼합물에 현탁시키고, 혼합물의 온도를 80℃ 로 승온시켰다. 이 혼합물에 아세트산 (7 ㎖) 및 2-프로판올 (4 ㎖) 의 혼합물에 용해시킨 실시예 39(3) 의 방법으로 제조된 화합물 (0.28 g, 0.94 mmol) 을 1.5 시간 동안 적하하였다. 반응을 동일한 온도에서 30 분 동안 수행하였다. 냉각 후, 불용물을 셀라이트 층을 통해 반응 혼합물을 여과하여 제거시키고, 여과액은 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 에틸 아세테이트 = 2:1 내지 1:1) 로 정제시켜 4-(5-아미노-4-시아노-2-플루오로페닐)-5-시아노-6-메톡시피리미딘 (0.2 g) 을 수득하였다.
(5) 에탄술포닐 클로라이드 (0.24 g, 1.87 mmol) 를 실시예 39(4) 의 방법으로 제조된 화합물 (0.1 g, 0.37 mmol) 및 트리에틸아민 (0.19 g, 1.88 mmol) 을 함유하는 디클로로메탄 (7 ㎖) 용액에 적하하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 트리에틸아민 (0.095 g, 0.94 mmol) 및 에탄술포닐 클로라이드 (0.12 g, 0.93 mmol) 를 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올 (lO ㎖) 에 용해시킨 후, 탄산칼륨 (0.6 g, 4.34 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 1 N 염산으로 중화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 물로 세정하고, 건조시키고 용매를 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1:1) 로 정제시켜 4-[4-시아노-5-(에틸술포닐아미노)-2-플루오로페닐]-5-시아노-6-메톡시피리미딘 (0. 12 g) 을 수득하였다.
융점 : 187 ~ 189℃
실시예 40
5-클로로-4-(4-클로로-2-플루오로-5-프로파르길티오페닐)-6-디플루오로메틸피리미딘 (화합물 번호 D-48)
(1) 클로로 술폰산 10.6 ㎖ 를 실시예 14(1) 에서 제조된 화합물에 빙냉하에서 적하하고, 혼합물을 80℃ 에서 1 시간 및 110℃ 에서 8 시간 동안 교반시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 얼음에 조금씩 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 (3:1) 에 용해시키고, 이 용액을 실리카 겔 층을 통해 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 2-클로로-5-(5-클로로-6-디플루오로메틸-피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐술포닐 클로라이드 (4.2 g) 를 수득하였다.
(2) 진한 염산 (1.5 ㎖) 중의 염화 제 1 주석 탈수화물 (1.15 g, 5.1 mmol) 의 용액에 아세트산 (7 ㎖) 중의 실시예 40(1) 에서 제조된 페닐술포닐 클로라이드 3.2 g (10.9 mmol) 의 용액을 25℃ 미만에서 적하하였다. 혼합물을 50℃ 에서 30 분 및 75℃ 에서 30 분 동안 교반시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 진한 염산 (2 ㎖) 을 함유하는 물 (40 ㎖) 에 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고 농축시켜 2-클로로-5-(5-클로로-6-디플루오로메틸피리미딘-4-일)-4-플루오로티오페놀 (0.6 g) 을 수득하였다.
(3) 실시예 40(2) 에서 제조한 티오페놀 0.4 g (1.2 mmol) 및 탄산칼륨 0.25 g (1.8 mmol) 을 아세토니트릴 (10 ㎖) 에 현탁시켰다. 프로파르길 브로마이드 0.19 g (1.6 mmol) 을 빙냉하에서 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 거기에 물을 첨가하였다. 이어서 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 추출물을 물로 세정하고, 건조시킨 후 용매를 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름을 이용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 5-클로로-4-(4-클로로-2-플루오로-5-프로파르길티오페닐)-6-디플루오로메틸피리미딘 (0.095 g) 을 수득하였다.
융점 95 ~ 97℃
실시예 41
2-클로로-5-(5-클로로-6-디플루오로메틸피리미딘-4-일)-4-플루오로-N-이소프로필벤젠술폰아미드 (화합물 번호 D-50)
(1) 이소프로필아민 히드로클로라이드 0.54 g (0.56 mmol) 을 아세토니트릴 (10 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 트리에틸아민 0.12 g (1.2 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하였다. 30 분 동안 교반시킨 후, 실시예 40(1) 에서 제조한 페닐술포닐 클로라이드 0.2 g (0.51 mmol) 의 아세토니트릴 용액 (10 ㎖) 을 혼합물에 적하하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시킨 후, 농축시켰다. 물의 첨가시 침전된 결정은 여과 수거하여, 물로 세정하고 건조시켜 2-클로로-5-(5-클로로-6-디플루오로메틸피리미딘-4-일)-4-플루오로-N-이소프로필벤젠술폰아미드 (0.16 g) 를 수득하였다.
융점 172 ~ 175℃
실시예 42
5-클로로-6-디플루오로메틸-4-(7-클로로-5-플루오로-2-메틸-벤조푸란-4-일)피리미딘 (화합물 번호 D-47)
(1) 실시예 10(2) 에서 제조한 페놀 0.5 g (1.83 mmol) 및 탄산칼륨 0.36 g (2.61 mmol) 을 DMF (10 ㎖) 에 첨가하였다. 프로파르길 브로마이드 0.27 g (2.27 mmol) 을 빙냉하에서 첨가한 후, 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 빙수에 부었다. 침전된 결정을 여과 수거하고, 물로 세정하고 건조시켜 5-클로로-6-디플루오로메틸-4-(4-클로로-2-플루오로-5-프로파르길옥시페닐)피리미딘 (0.51 g) 을 수득하였다.
융점 93 ~ 95℃
(2) 실시예 42(1) 에서 제조한 화합물 0.15 g (0.43 mmol) 및 세슘 플루오라이드 0.39 g (2.57 mmol) 을 N,N-디에틸아닐린 (4 ㎖) 에 첨가하고, 혼합물을 180℃ 에서 9 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 진한 염산으로 중화시켰다. 에틸 아세테이트 층을 세정하고, 건조시키고 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1) 로 정제시켜 5-클로로-6-디플루오로메틸-4-(7-클로로-5-플루오로-2-메틸벤조푸란-4-일)피리미딘 (0.07 g) 을 수득하였다.
실시예 43
5-클로로-4-(4-클로로-2-플루오로-5-프로파르길옥시페닐)-6-디클로로메틸피리미딘 (화합물 번호 E-19)
(1) 실시예 9(1) 에서 제조한 화합물 2.75 g (9.6 mmol) 및 AIBN 0.16 g (1 mmol) 을 클로로벤젠 (20 ㎖) 에 용해시켰다. 이 용액에 술푸릴 클로라이드 2.85 g (21.1 mmol) 을 적하하고, 혼합물을 동일한 온도 및 80℃ 에서 1 시간 동안 교반시켰다. 추가로 술푸릴 클로라이드 0.4 ㎖ 를 첨가한 후, 혼합물을 80℃ 에서 1 시간 동안 교반시킨 후, 냉각시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물은 헥산 및 에틸 아세테이트 (5 : 1) 의 용매 시스템에서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 5-클로로-4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-6-디클로로메틸피리미딘 (3.2 g) 을 수득하였다.
(2) 실시예 43(1) 에서 제조한 화합물 1.5 g (4.2 mmol) 을 클로로포름 (20 ㎖) 에 용해시키고, 이 용액에 디클로로메탄 중 1 M 삼불화붕소 용액 (6 ㎖) 을 빙냉하에서 적하하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반시키고, 추가로 디클로로메탄 중 1 M 삼불화붕소 용액 (4.5 ㎖) 를 첨가하였다. 실온에서 13 시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 빙수에 부은 후, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 건조시키고 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트 (2:1) 의 용매 시스템에서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 5-클로로-4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시페닐)-6-디클로로메틸피리미딘 (1.1 g) 을 수득하였다.
융점 111 ~ 113℃
(3) 실시예 43(2) 에서 제조한 페놀 0.13 g (0.38 mmol) 및 탄산칼륨 0.076 g (0.55 mmol) 을 DMF (2 ㎖) 에 현탁시켰다. 이 현탁액에 프로파르길 브로마이드 0.06 g (0.5 mmol) 을 빙냉하에서 첨가시켰다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반시키고, 염수를 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트 (3:1) 의 용매 시스템에서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 5-클로로-4-(4-클로로-2-플루오로-5-프로파르길옥시페닐)-6-디클로로메틸피리미딘 (0.115 g) 을 수득하였다.
융점 86 ~ 88℃
실시예 44
5-클로로-6-시아노-4-[4-시아노-5-(N-에틸술포닐아미노)-2-플루오로페닐]피리미딘 (화합물 번호 E-22)
(1) THF (10 ㎖) 중의 15% 메틸메르캅탄 나트륨 염 1.6 g (3.3 mmol) 수용액에 THF (3 ㎖) 중의 실시예 28 에서 제조한 화합물 0.5 g (1.3 mmol) 의 용액을 실온에서 적하하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시킨 후, 농축시켰다. 1 N HC1 (30 ㎖) 을 첨가한 후, 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 추출물을 세정하고 건조시킨 후, 증발시켰다. 이소프로필 에테르의 첨가시 침전된 결정을 여과 수거하고 건조시켜 5-클로로-4-[4-시아노-5-(N-에틸술포닐아미노)-2-플루오로페닐]-6-메틸티오피리미딘 (0.48 g) 을 수득하였다.
융점 167 ~ 168℃
(2) 실시예 44(1) 에서 제조한 화합물 0.84 g (2.2 mmol) 을 클로로포름 (15 ㎖) 에 용해시키고, 이 용액에 클로로포름 중의 m-CPBA 1.6 g (6.5 mmol) 의 용액을 실온에서 적하하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 16.5 시간 동안 교반시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 수회 세정하고 건조시켜 5-클로로-4-[4-시아노-5-(N-에틸술포닐아미노)-2-플루오로페닐]-6-메틸술포닐피리미딘 (0.77 g) 을 수득하였다.
융점 182 ~ 183℃
(3) 실시예 44(2) 에서 제조한 화합물 0.15 g (0.36 mmol) 을 THF (5 ㎖) 에 용해시키고, 이 용액에 시안화칼륨 0.07 g (1.1 mmol) 및 18-크라운-6 에테르 (촉매량) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물에 클로로포름을 첨가시킨 후, 불용물을 여과제거하고, 여과액은 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 아세톤 = 10 : 1) 로 정제시키고, 용출물은 이소프로필 에테르로부터 결정화시켰다. 생성된 결정을 여과 수집하고 건조시켜 5-클로로-6-시아노-4-[4-시아노-5-(N-에틸술포닐아미노)-2-플루오로페닐]피리미딘 (0.04 g) 을 수득하였다.
융점 164 ~ 165℃
실시예 45
2-클로로-5-(5-클로로-6-디플루오로메틸피리미딘-4-일)-4-플루오로-N-프로피오닐벤젠술폰아미드 (화합물 번호 D-53)
(1) 실시예 40(1) 에서 제조한 페닐술포닐 클로라이드 0.3 g (0.77 mmol) 을 아세토니트릴 (5 ㎖) 에 용해시키고, 이 용액에 28% 수성 수산화암모늄 (1.5 ㎖) 을 빙냉하에서 적하하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨 후, 농축시켰다. 물의 첨가시 침전된 결정을 여과 수집하고 건조시켜 2-클로로-5-(5-클로로-6-디플루오로-메틸피리미딘-4-일)-4-플루오로벤젠술폰아미드 (0.24 g) 를 수득하였다.
융점 174 ~ 176℃
(2) 실시예 45(2) 에서 제조된 벤젠술폰아미드 0.15 g (0.4 mmol) 및 트리에틸아민 0.05 g (0.5 mmol) 을 아세토니트릴 (5 ㎖) 에 용해시켰다. 프로피오닐클로라이드 0.044 g (0.48 mmol) 을 빙냉하에서 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반시키고, 거기에 트리에틸아민 (0.02 ㎖) 및 프로피오닐 클로라이드 (0.035 ㎖) 를 추가로 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 12 시간 동안 교반시킨 후, 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 이소프로필 에테르로부터 결정화시키고, 생성된 결정을 여과 수집하고 건조시켜 2-클로로-5-(5-클로로-6-디플루오로메틸피리미딘-4-일)-4-플루오로-N-프로피오닐-벤젠술폰아미드 (0.125 g) 를 수득하였다.
융점 203℃ 이하
실시예 46
4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-5-포르밀-6-메톡시피리미딘 (화합물 번호 L-1)
(1) 참조예 16(1) 에서 제조된 4,6-디클로로피리미딘 0.2 g (1.1 mmol) 을 메탄올 (10 ㎖) 에 용해시켰다. 상기 용액에 중탄산나트륨 0.1 g (1.2 mmol) 을 적하하고, 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물을 잔류물에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 건조시키고 증발시켜 용매를 제거하여 잔류물을 수득하고, 거기에 펜탄을 첨가하였다. 침전된 결정을 여과 수집하고 건조시켜 4-클로로-5-포르밀-6-메톡시피리미딘 (0.12 g) 을 수득하였다.
(2) 실시예 46(1) 에서 제조된 화합물 0.2 g (1.16 mmol), 중탄산나트륨 0.3 g (3.6 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 0.03 g (0.04 mmol) 을 1,2-디메톡시에탄 (10 ㎖) 및 물 (2 ㎖) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 70℃ 로 가열하고, 4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐붕산 0.26 g (1.27 mmol) 을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 냉각시키고 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 건조시키고 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트 (2:1) 의 용매시스템에서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-5-포르밀-6-메톡시피리미딘 (0.21 g) 을 수득하였다.
융점 161 ~ 163℃
실시예 47
4-(2,4-디클로로-5-메틸술포닐아미노페닐)-5-시아노-6-메톡시피리미딘 (화합물 번호 K-20)
(1) 참조예 16 에서 제조된 4-클로로피리미딘 0.98 g (5.7 mmol), 2,4-디클로로페닐붕산 1.0 g (5.2 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 0.22 g (0.32 mmol) 및 중탄산나트륨 1.4 g (17 mmol) 을 1,2-디메톡시에탄 (40 ㎖) 및 물 (8 ㎖) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 환류하에서 2 시간 동안 가열한 후, 냉각시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 2 N HCl 를 이용하여 pH 3 으로 조정시킨 후, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 세정하고, 건조시키고 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트 (2 : 1) 의 용매 시스템에서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 4-(2,4-디클로로페닐)-5-시아노-6-메톡시피리미딘 (0.65 g) 을 수득하였다.
융점 107 ~ 109℃
(2) 실시예 47(1) 에서 제조된 화합물 0.65 g (2.3 mmol) 을 진한 황산 5 ㎖ 에 빙냉하에서 첨가하고, 거기에 발연 질산 0.096 ㎖ 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시키고, 발연 질산 0.03 ㎖ 를 추가로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시키고, 얼음에 부었다. 침전된 결정을 여과 수집하고 물로 세정하였다. 생성된 결정을 클로로포름에 용해시키고, 이 용액을 물로 세정하고 건조시킨 후, 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트 (5 : 1) 의 혼합물로부터 결정화시키고, 이 결정을 여과 수집하고 건조시켜 4-(2,4-디클로로-5-니트로페닐)-5-시아노-6-메톡시피리미딘 (0.6 g) 을 수득하였다.
(3) 실시예 47(2) 에서 제조된 화합물 0.6 g (1.8 mmol) 을 아세트산 4 ㎖ 및 물 1 ㎖ 에 첨가하고, 거기에 환원 철 0.3 g (5.5 mmol) 을 40 ~ 50℃ 에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1.5 시간 동안 교반시킨 후, 에틸 아세테이트 (10 ㎖) 를 첨가하였다. 불용물을 셀라이트 층을 통해 여과 제거시킨 후, 여과액을 농축시키고, 물을 첨가한 후, 2 N 수산화나트륨으로 중화시켰다. 중화된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물로 세정하고, 건조시킨 후, 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트 (1 : 1) 의 용매 시스템에서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 4-(5-아미노-2,4-디클로로페닐)-5-시아노-6-메톡시피리미딘 (0.39 g) 을 수득하였다.
(4) 실시예 47(3) 에서 제조된 화합물 0.15 g (0.5 mmol) 및 트리에틸아민 0.15 g (1.5 mmol) 을 THF 5 ㎖ 에 용해시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 0.17 g (1.5 mmol) 을 빙냉하에서 첨가한 후, 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시키고, 트리에틸아민 0.05 ㎖ 및 메탄술포닐 클로라이드 0.03 ㎖ 를 추가로 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨 후, 농축시켰다.염수를 잔류물에 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 건조시키고 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트 (5 : 1) 의 혼합물로부터 결정화시키고, 생성된 결정은 여과 수집하고 건조시켜 비스 형탱의 생성물을 수득하였고, 0.21 g 을 수득하였다.
비스 형태 (0.21 g) 를 디옥산 (3 ㎖) 및 물 (1 ㎖) 에 용해시키고, 이 용액에 2 N 수산화나트륨 0.4 ㎖ 를 빙냉하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시키고, 물 (5 ㎖) 을 첨가하였다. 이 용액을 2 N 수산화나트륨으로 빙냉하에서 중화시켜 결정을 침전시켰다. 생성된 결정을 여과 수집하고, 물로 세정하고 건조시켜 4-(2,4-디클로로-5-메틸술포닐아미노페닐)-5-시아노-6-메톡시피리미딘 (0.22 g) 을 수득하였다.
융점 160 ~ 162℃
실시예 48
2-클로로-5-(5-클로로-6-디플루오로메틸-피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아세테이트 (화합물 번호 D-57)
(1) 실시예 23(1) 에서 제조한 화합물 1.98 g (5.9 mmol) 을 톨루엔 (9 ㎖) 에 현탁시키고, 이 현탁액에 티오닐 클로라이드 1.05 g (8.8 mmol) 및 DMF 0.057 g(0.77 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 70℃ 에서 3.5 시간 동안 교반시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (9 ㎖) 에 용해시키고, 붕수소화나트륨 0.26 g (6.5 mmol) 의 수용액 (4 ㎖) 을 -5℃ 내지 0℃ 에서 적하하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반시키고, 포화 수성 염화암모늄 (10 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 추출물을 염수로 세정하고, 건조시킨 후, 증발시켜 용매를 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 헥산 및 에틸 아세테이트 (4 : 1) 의 용매 시스템에서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 2-클로로-5-(5-클로로-6-디플루오로-메틸피리미딘-4-일)-4-플루오로벤질 알콜 (1.2 g) 을 수득하였다.
융점 107 ~ 108℃.
(2) 실시예 48(1) 에서 제조된 벤질 알콜 0.52 g (1.6 mmol) 을 DMF (3 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 티오닐 클로라이드 0.2 g (1.7 mmol) 을 빙냉하에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 및 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가한 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고 증발시켜 2-클로로-5-(5-클로로-6-디플루오로메틸피리미딘-4-일)-4-플루오로벤질 클로라이드 (0.55 g) 를 수득하였다.
융점 132 ~ 133℃
(3) 실시예 48(2) 에서 제조된 벤질 클로라이드 0.55 g (1.6 mmol) 을 DMF (4 ㎖) 에 용해시키고, 이 용액에 18-크라운-6 20 mg (0.076 mmol) 및 시안화칼륨 0.104 g (1.6 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 동안 교반시키고, 추가로 실온에서 14 시간 동안 교반시켰다. 물 (6O ㎖) 을 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트 (3 : 1) 의 용매 시스템에서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 2-클로로-5-(5-클로로-6-디플루오로-메틸피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐아세토니트릴 (0.47 g) 을 수득하였다.
융점 92 ~ 93℃
(4) 진한 염산 (4 ㎖) 및 아세트산 (1.3 ㎖) 을 실시예 48(3) 에서 제조된 화합물 0.27 g (0.81 mmol) 에 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃ 에서 2 시간 동안 교반시킨 후, 냉각시키고, 얼음 (80 g) 에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고 증발시켜 용매를 제거하여 조 생성물 (0.19 g) 을 수득하고, 이를 질소 기체 흐름하에서 THF (8 ㎖) 에 용해시켰다. 카르보닐디이미다졸 0.13 g (0.78 mmol) 을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 에탄올 0.16 g (3.4 mmol) 을 첨가한 후, 혼합물을 환류하에서 2 시간 동안 가열하고, 에탄올 0.32 g (6.8 mmol) 을 추가로 첨가하였다. 혼합물을 환류하에서 3.5 시간 및 추가로 45℃ 에서 17 시간 동안 가열시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트 (3 : 1) 의 용매 시스템에서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 오일로서의 에틸 2-클로로-5-(5-클로로-6-디플루오로메틸피리미딘-4-일)-4-플루오로페닐-아세테이트 (0.05 g) 를 수득하였다.
실시예 49
4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-5-시아노-6-디플루오로-메틸피리미딘 (화합물 번호 K-22)
참조예 17 에서 제조된 4-클로로피리미딘 0.15 g (0.79 mmol), 4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐-붕산 0.18 g (0.88 mmol), 디클로로비스(트리페닐-포스핀)팔라듐(II) 0.08 g (0.11 mmol) 및 중탄산나트륨 0.135 g (1.61 mmol) 을 1,2-디메톡시에탄 7 ㎖ 및 물 (3 방울) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 55℃ 에서 16 시간 동안 교반시킨 후, 냉각시켰다. 반응 혼합물을 묽은 염산으로 pH 3 으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 건조시키고 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트 (4 : 1) 의 용매 시스템에서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-5-시아노-6-디플루오로-메틸피리미딘 (0.025 g) 을 수득하였다.
융점 113 ~ 115℃
실시예 50
메틸 2-클로로-5-(5-시아노-6-메틸피리미딘-4-일)-4-플루오로벤조에이트 (화합물 번호 K-19)
참조예 18 에서 제조된 4-클로로피리미딘 0.2 g (0.13 mmol), 4-클로로-2-플루오로-5-메톡시카르보닐-페닐붕산 0.34 g (0.88 mmol), 디클로로비스(트리페닐- 포스핀)팔라듐(II) 0.06 g (0.09 mmol) 및 중탄산나트륨 0.6 g (7 mmol) 을 1,2-디메톡시에탄 10 ㎖ 및 물 2 ㎖ 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 70℃ 에서 2 시간 동안 교반시킨 후, 냉각시켰다. 반응 혼합물을 묽은 염산으로 pH 3 으로 조정시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 건조시키고 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트 (2 : 1 내지 1 : 1) 의 용매 시스템에서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 메틸 2-클로로-5-(5-시아노-6-메틸피리미딘-4-일)-4-플루오로-벤조에이트 (0.11 g) 를 수득하였다.
융점 142 ~ 144℃
실시예 1 내지 50 과 동일한 방식으로 제조된 화합물을 실시예 1 내지 50 의 화합물과 함께 표 1 내지 15 에 나타내었다.
상기 언급한 표 1 내지 15 에 나타낸 화합물 중에서, 융점 (℃) 열에 기호 (#) 를 가지는 화합물은 오일성 물질, 수지와 유사한 물질 또는 유연한 (waxy) 고체였다. 이러한 화합물에 대한1H-NMR 스펙트럼 데이타를 하기에 나타내었다.
제형예 1
가습성 분말
화합물 번호 A-1 (10 중량%),
Tween ZOTM(20 중량%),
백탄 (40 중량%),
점토 (30 중량%)
를 혼합하고 분쇄하여 가습성 분말을 제조하였다. (사용 전 물로 적당히 희석시킴).
제형예 2
가습성 분말
화합물 번호 A-2 (80 중량%),
나트륨 도데실벤젠술포네이트 (2 중량%),
나트륨 나프탈렌술포네이트 (3 중량%),
점토 (15 중량%)
를 혼합하고 분쇄하여 가습성 분말을 제조하였다. (사용 전 물로 적당히 희석시킴).
제형예 3
가습성 분말
화합물 번호 A-24 (5 중량%),
폴리옥시에틸렌 글리콜 노닐페닐에테르 (NONIPOL 85TM) (3 중량%),
나트륨 리그닌 술포네이트 (5 중량%),
점토 (87 중량%)
를 혼합하고 분쇄하여 가습성 분말을 제조하였다. (사용 전 물로 적당히 희석시킴).
제형예 4
에멀션
화합물 번호 A-35 (2 중량%),
자일렌 (75 중량%),
디메틸포름아미드 (18 중량%),
폴리옥시에틸렌 글리콜 노닐페닐에테르 (NONIPOL 85TM) (5 중량%),
를 혼합하고 분쇄하여 에멀션을 제조하였다. (사용 전 물로 적당히 희석시킴).
제형예 5
유동가능한 제제
화합물 번호 A-57 (2 중량%),
폴리옥시에틸렌 알릴페닐에테르-포름아미드 농축 생성물 (NEW KALGON E-300TM) (3 중량%),
폴리옥시에틸렌 페닐페놀 에테르 술페이트 (AGRIZOL FL-2017TM) (2 중량%),
폴리올 특정 중합체 (AGRIZOL FL-104FATM) (15 중량%),
백탄 (2 중량%),
에틸렌 글리콜 (10 중량%),
물 (66 중량%)
을 혼합하고 습식 분쇄하여 현탁화된 유동가능한 제제를 제조하였다. (사용 전 물로 적당히 희석시킴).
시험예 1
잡초에 대한 제초 효과
시험할 식물의 재배
300 g 의 표토를 직경이 10 cm 인 jiffypotTM에 채운 후, 흙을 증기 살균하였다. 발아 전 처리로서, 바랭이, 강아지풀, 어저귀, 털비름 (redfoot pigweed), 키큰 나팔꽃, 옥수수 및 콩의 종자를 흑의 표면에 흩뿌린 후, 잡초에 대해서는 0.5 cm 및 농작물에 대해서는 1 cm 까지 흙으로 덮은 후, 이들을 시험하였다. 발아 후 처리로서, 상기 언급한 종라를 흙의 표면에 흩뿌리고, 잡초에 대해서는 0.5 cm 및 농작물에 대해서는 1 cm 까지 흙으로 덮은 후, 이들을 재배한 후, 잡초 및 농작물이 지정된 성장 단계에 도달했을 때, 이들을 시험하였다.
시험 용액의 제조 및 처리 방법
시험할 화합물을 Tween 20TM을 함유하는 아세톤에 용해시키고, 탈이온수로 희석시켜 10 g/1 회 및 1 g/1 회 사용을 위한 시험 용액을 제조하였다. 시험 용액을 분무총이 있는 장치로, 화분에 분무하였다.
효과 및 식물 독성의 표시 방법
잡초에 대한 시험 화합물의 효과 및 농작물에 대한 이들의 식물 독성을, 발아 후 처리에 대하여 잡초 및 농작물을 처리한지 2 주 후 및 발아 전 처리에 대하여 3 주 후에 0 내지 5 의 6 등급으로 평가하고, 이를 표 16 및 표 17 에 나타내었다.
시험 결과를 표 18 내지 28 에 나타내었다.
본 화합물 또는 이의 염은 적은 분량으로, 다양한 잡초, 예를 들어, 논 또는 밭 잡초에 대한 제초 활성이 우수하다. 또한, 재배 식물, 예를 들어, 벼, 밀, 보리, 옥수수, 콩, 목화 등에 대한 식물 독성이 거의 없고, 우수한 선택적 제초 효과를 나타낸다. 또한, 선택적 제초 효과를 장시간 동안 유지할 수 있다.환경을 오염시키지 않으면서, 포유류 및 어류 및 갑각류에 대한 독성이 거의 없어서, 논, 밭, 과수원 또는 비농지 등에 대한 제초 조성물로서 매우 안전하게 사용할 수 있다.

Claims (10)

  1. 화학식 I 로 나타내는 피리미딘 유도체 또는 이의 염:
    [화학식 I]
    [식 중, 각각의 R1p및 R1q는 동일하거나 상이하게 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 할로겐, C1-6알콕시기, C2-6알케닐옥시기, C2-6알키닐옥시기, C1-6알킬티오기, C2-6알케닐티오기, C2-6알키닐티오기, C1-6할로알콕시기, C2-6할로알케닐옥시기, C1-6할로알킬티오기, C2-6할로알케닐티오기, 히드록시기, 메르캅토기 및 시아노기로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기 또는 치환기들로 치환될 수 있는 C1-6알킬기 (치환기의 수는 치환가능한 수 내의 수, 바람직하게는 1 내지 6 임), (4) C1-6알콕시기, (5) C2-6알케닐옥시기, (6) C2-6알키닐옥시기, (7) C1-6할로알콕시기, (8) C2-6할로알케닐옥시기, (9) C1-6알킬티오기, (10) C2-6알케닐티오기, (11) C2-6알키닐티오기, (12) C1-6할로알킬티오기, (13) C2-6할로알케닐티오기, (14) C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-7알카노일기, 및 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 개의원자를 함유할 수 있는 환형 아미노로부터 선택되는 치환기 또는 치환기들로 단치환 또는 이치환될 수 있는 아미노기, (15) C2-7알콕시카르보닐기, (16) C3-7알케닐옥시카르보닐기, (17) C3-7할로알케닐옥시카르보닐기, (18) C3-7알키닐옥시카르보닐기, (19) 이의 질소 원자 상에서 1 또는 2 개의 C1-4알킬기로 치환될 수 있는 카르바모일기, (20) 티오카르바모일기, (21) 시아노기, 또는 (22) 포르밀기일 수 있고,
    R2는 할로겐, C1-6알킬기, 이의 질소 원자 상에서 1 또는 2 개의 C1-4알킬기로 치환될 수 있는 카르바모일기, 티오카르바모일기, 시아노기 또는 포르밀기이고,
    Ar 은 하기 식들 중 하나로 나타내고:
    (식 중, R3은 수소, 할로겐, C1-6알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기 또는 C1-6할로알콕시기이고,
    R4는 (1) 할로겐, (2) 니트로기, (3) 시아노기, (4) 카르바모일기, (5) 티오카르바모일기, (6) 히드록시C1-4알킬기, (7) C1-4할로알킬기, (8) C1-6알콕시-C1-4알킬기, (9) C2-7알콕시카르보닐기, (10) C3-7알케닐옥시카르보닐기, (11) C3-7알키닐옥시카르보닐기, (12) C1-6알콕시기, (13) C2-6알케닐옥시기, (14) C2-6알키닐옥시기 또는 (15) 할로겐, C1-6알킬기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C2-6알케닐옥시기, C2-6알키닐옥시기, C2-7알콕시카르보닐기, C3-7알케닐옥시카르보닐기, C3-7알키닐옥시카르보닐기, C2-7알콕시카르보닐-C1-4알콕시기, C3-7알케닐옥시카르보닐-C1-4알콕시기 또는 C3-7알키닐옥시카르보닐-C1-4알콕시기로 치환될 수 있는 C7-12아르알킬옥시기 (치환기의 수는 1 내지 최대 치환가능한 수임) 이고,
    R5는 수소, 시아노기, C1-6알킬기, C3-6시클로알킬기, 히드록시기, 메르캅토기, C1-6알콕시기, C1-6알콕시-C1-4알콕시기, C3-6시클로알킬옥시기, C1-6할로알콕시기, C2-6알케닐옥시기, C2-6할로알케닐옥시기, C2-6알키닐옥시기, C6-10아릴옥시기, C7-12아르알킬옥시기, C1-6알킬티오기, C1-6알콕시C1-4알킬티오기, C3-6시클로알킬티오기, C1-6할로알킬티오기, C2-6알케닐티오기, C2-6할로알케닐티오기, C2-6알키닐티오기, C6-10아릴티오기, C7-12아르알킬티오기, C1-6알킬술포닐기, C3-6시클로알킬술포닐기, C1-6할로알킬술포닐기, C2-6알케닐술포닐기, C2-6할로알케닐술포닐기, C2-6알키닐술포닐기, 또는 1 또는 2 개의 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자를 함유할 수 있는 환형 아미노기이거나, 대안적으로
    R5는 하기 식들로 나타내는 기 중 하나이고:
    (식 중, Y 는 산소, 황 또는 -N-R13이고,
    R11은 수소 또는 C1-6알킬기이고,
    R12는 수소, C1-6알킬기, C1-6할로알킬기, C3-6시클로알킬기, C2-6알케닐기, C2-6할로알케닐기, C2-6알키닐기, C6-10아릴기, C7-12아르알킬기, C1-6알콕시-C1-4알킬기, C2-6알케닐옥시-C1-4알킬기, C2-6알키닐옥시-C1-4알킬기, C3-6시클로알콕시-C1-4알킬기, C2-7알콕시카르보닐-C1-4알킬기, C3-7알케닐옥시카르보닐-C1-4알킬기, C3-7알키닐옥시카르보닐-C1-4알킬기, C4-7시클로알콕시카르보닐-C1-4알킬기, C2-7할로알콕시카르보닐-C1-4알킬기, C3-7할로알케닐옥시카르보닐-C1-4알킬기 또는 C7-12아르알킬옥시카르보닐-C1-4알킬기이고,
    R13은 수소, C1-6알킬기, C1-6알콕시-C1-4알킬기, C1-7알카노일기, C7-11아릴카르보닐기, C2-7알콕시카르보닐기, C2-7할로알콕시카르보닐기, 또는 C3-7할로알케닐옥시카르보닐기이고,
    R14는 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬기이고,
    각각의 R15및 R16은 동일하거나 상이하게 수소, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C3-6시클로알킬기, C1-6알콕시-C1-4알킬기, C6-12아르알킬기, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2 개의 원자를 함유할 수 있는 5 또는 6 원 헤테로환형 고리로 치환된 C1-4알킬기, C1-7알카노일기, C6-12아릴카르보닐기, C2-7할로알킬카르보닐기, C2-7알콕시카르보닐기, C3-7알케닐옥시카르보닐기, C3-7알키닐옥시카르보닐기, C4-7시클로알킬옥시카르보닐기, C2-7할로알콕시카르보닐기, C1-6알킬술포닐기, C2-6알케닐술포닐기, C2-6할로알케닐술포닐기, C2-6알키닐술포닐기, C3-6시클로알킬술포닐기, C1-6할로알킬술포닐기, C6-10아릴술포닐기, C7-12아르알킬술포닐기이거나, 대안적으로
    각각의 R15및 R16은 동일하거나 상이하게 하기식으로 나타내는 기이고:
    (식 중, 각각의 R11및 R12는 상기 언급한 바와 동일한 의미를 가진다)),
    R6은 수소 또는 C1-6알킬기이고, m 은 0 또는 1 을 나타내고,
    R7은 수소, C1-6알킬기, C1-6할로알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6알콕시-C1-4알킬기, C1-7알카노일기, C7-11아릴카르보닐기, C2-7알콕시카르보닐기, C3-7알케닐옥시카르보닐기, C3-7알키닐옥시카르보닐기, C4-7시클로알킬옥시카르보닐기, C2-7알콕시카르보닐-C1-4알킬기, C3-7알케닐옥시카르보닐-C1-4알킬기, C3-7할로알케닐옥시카르보닐-C1-4알킬기 또는 C3-7알키닐옥시카르보닐-C1-4알킬기이고,
    R8은 수소, 할로겐, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, C2-6알케닐옥시기, C2-6알키닐옥시기, C1-6알킬티오기, C1-6할로알킬티오기, C2-6알케닐티오기, C2-6알키닐티오기, C1-6할로알킬기, C1-6알콕시-C1-4알킬기, C1-6알킬티오-C1-4알킬기 또는 C1-6알킬술포닐-C1-4알킬기이고,
    R9는 수소 또는 C1-6알킬기이고,
    R10은 C1-6알킬기이고,
    Z 는 산소 원자 또는 황 원자이다)].
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 Ia 로 나타내는 피리미딘 유도체 또는 이의 염:
    [화학식 Ia]
    (식 중, R1p, R2및 Ar 은 각각 상기 기술된 바와 동일한 의미를 가지고, R1a는 상기 기술된 치환기 또는 치환기들로 치환된 C1-6알킬기이다).
  3. 제 1 항에 있어서, 화학식 Ia 로 나타내는 피리미딘 유도체 또는 이의 염:
    [화학식 Ia]
    (식 중, R1p, R2및 Ar 은 각각 상기 기술된 바와 동일한 의미를 가지고, R1a는 C1-6알킬기이다).
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 에서 Ar 이 화학식 Ar-1 로 나타내는 기인 피리미딘 유도체 또는 이의 염.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 에서 Ar 이 화학식 Ar-2 로 나타내는 기인 피리미딘 유도체 또는 이의 염.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 에서 Ar 이 화학식 Ar-3 으로 나타내는 기인 피리미딘 유도체 또는 이의 염.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 에서 Ar 이 화학식 Ar-4 로 나타내는 기인 피리미딘 유도체 또는 이의 염.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 에서 Ar 이 화학식 Ar-5 로 나타내는 기인 피리미딘 유도체 또는 이의 염.
  9. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 에서 Ar 이 화학식 Ar-6 으로 나타내는 기인 피리미딘 유도체 또는 이의 염.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항의 피리미딘 유도체 또는 이의 염을 함유하는 제초제.
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