KR20030029460A

KR20030029460A - 복실용기제제

Info

Publication number: KR20030029460A
Application number: KR1020020059080A
Authority: KR
Inventors: 우메시타신야; 우메다나오키; 사토마코토
Original assignee: 니프로 가부시키가이샤
Priority date: 2001-10-03
Filing date: 2002-09-28
Publication date: 2003-04-14
Also published as: CN1241532C; KR100793131B1; TWI220863B; CN1408336A; JP2003175091A

Abstract

본 발명은, 사용시에 약제의 용해액으로의 용해에 시간을 요하는 것과, 용해시에 기체가 발생한다고 하는 문제가 해소된 복실용기제제 및 이 복실용기를 복잡한 공정을 필요로 하지 않고, 공학적으로 유리하게 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

연통가능한 격리수단으로 구획된 적어도 2실을 가지는 복실용기제제에 있어서, 탄산염 및 탄산수소염을 함유하지 않는 약제가 수용된 제1실, 및 pH 조정제를 포함하는 용해액이 수용된 제2실을 포함하고, 제1실과 제2실이 연통하는 것에 의해서, 제2실에 수용된 용해액이 제1실로 이송되고, 제1실에 수용된 약제가 용해액에 용이하게 용해하는 것을 특징으로 하는 복실용기제제와,

연통가능한 격리수단으로 구획된 적어도 2실을 가지고, 제1실과 제2실이 연통하는 것에 의해, 제2실에 수용된 용해액이 제1실로 이송되고, 제1실에 수용된 약제가 용해액에 용이하게 용해하는 복실용기제제의 제조방법에 있어서, 제1실에 탄산염 및 탄산수소염을 함유하지 않은 약제가 수용되고, 제2실에 1종 또는 수종의 pH 조정제를 포함하는 용해액이 수용되는 것을 특징으로 하는 복실용기제제의 제조방법을 제공하는 것이다.

Description

복실용기제제 {Preparations for a container having a plurality of chambers}

본 발명은 복실용기제제, 더욱 상세하게는, 수용액 중에서 불안정한 약제를 사용시에 용해액에 용해하고 조제하기 위해, 약제와 용해액이 분리되어 수용된 복실용기제제에 관한 것이다.

종래로부터 뛰어난 항균성을 가지는- 락탐계 항생물질로서, 다음의 식(1)

<화1>

로 나타내지는 세포티암(Cefotiam) 또는 그 염(예컨대 염산염)이 알려져 있다.

그러나 세포티암의 2염산염(이하, 염산 세포티암(Cefotiam Hydrochloride)이라고 약칭)은, 일반적으로 수용액에서의 안정성이 나쁘기 때문에, 주사 투여시에 주사용수 등의 용매로 용해할 필요가 있지만, 이 때 용매로의 용해성이 나쁘다고하는 결점이 있었다. 이 때문에, 용해에 시간을 요하고, 또한, 용해 후에도 균일한 용해액이 조제되지 않기 때문에, 용해액을 근육내 투여하였을 경우에, 투여부 근육 세포의 괴사, 백변, 갈변, 출혈 등의 국소작용이 나타난다는 문제점이 있었다. 그래서, 용해시간이 단축되고, 안전성이 개선된 제제가 오랜동안, 요망되고 있었다.

이러한 문제를 해소하기 위해, 무독성 탄산염(예컨대, 탄산나트륨 등)을 염산 세포티암에 배합하는 것에 의해, 염산 세포티암을 용해할 때에 탄산가스를 발생시키고, 그 탄산가스의 교반효과에 의해, 염산 세포티암의 용해속도를 단축함과 동시에, 용해 후의 용해액의 pH를 조정하는 것이 행해지고 있다 (특공 소56-36174호 공보).

이러한 제제는, 바이얼제제와 복실용기제제가 시판되고 있다.

이러한 바이얼제제에 있어서는, 통상, 염산 세포티암 및 탄산나트륨을 포함하는 제제가 바이얼에 수용되고 있고, 사용전에 주사용수, 생리식염액 또는 포도당 주사액을 바이얼내에 주입하고, 염산 세포티암 및 탄산나트륨을 용해한 후에 투여된다. 또, 복실용기제제는, 제1실에 염산 세포티암 및 탄산나트륨을 포함하는 약제가 수용되고, 제1실과 연통가능한 격리수단으로 구획된 제2실에는, 생리식염액 또는 포도당 주사액 등의 용해액이 수용되어 있다. 제1실 또는 제2실이 플라스틱제 백인 경우, 그 격리수단을 손으로 압압하는 등의 소정의 방법에 의해 연통하고, 제1실과 제2실을 개통시키는 것에 의해, 제1실의 염산 세포티암 및 탄산나트륨을 제2실의 생리식염액 또는 포도당 주사액에 용해한 후에, 복실용기 하부의 배출부에서 점적유로(点滴流路)를 도입하고, 점적을 행한다.

그러나, 플라스틱제 백을 포함하는 복실용기제제의 경우, 플라스틱제 용기내의 압력을 탄산나트륨에서 발생한 탄산가스가 과잉으로 상승하기 때문에, 그것에 의해 점적속도의 조정이 곤란해지는 일이 종종 생긴다. 또, 점적유로내에 탄산가스의 기포가 혼입하고, 더욱이 혈관내에 들어갈 우려가 있다. 이 때문에, 의료 작업자가 점적속도를 빈번하게 확인하거나, 점적개시시에 점적유로의 점적통에 충분히 약액을 모은 후에 점적을 개시하는 등의, 주의 깊고 신중한 작업을 행하는 것이 필요하였다.

임상에서의 복실용기제제의 사용상, 이러한 탄산가스의 발생이 큰 문제가 되고 있고, 염산 세포티암(Cefotiam Hydrochloride) 이외에도, 이미페넴·실라스틴나트륨(Imipenem cilastatin sodium), 세프타지딤(Ceftazidime), 염산 세프멕심(Cefmenoxime hemihydrochloride), 황산 세프피롬(Cefpirome sulfate) 등의 탄산염 또는 탄산수소염을 포함하는 복실용기제제에 있어서도, 같은 문제가 발생하고, 탄산가스가 발생하지 않는 복실용기제제가 요망되고 있다.

본 발명의 문제는 사용시에 약제의 용해액으로의 용해에 시간을 요하는 것과, 용해시에 기체가 발생한다고 하는 문제가 해소된 복실용기제제 및 이 복실용기를 복잡한 공정을 필요로 하지 않고, 공학적으로 유리하게 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

도1은 본 발명의 복실용기제제(複室容器製劑)의 일례를 나타내는 도이다.

도2는 본 발명의 복실용기제제의 다른 예를 나타내는 도이다.

도3은 본 발명의 복실용기제제의 다른 예를 나타내는 도이다.

도4는 본 발명의 복실용기제제의 다른 예를 나타내는 도이다.

도5는 도4에 나타내는 제1실의 설명도이다.

도6은 본 발명의 복실용기제제의 다른 예를 나타내는 도이다.

도7은 본 발명의 실험예3의 가스 크로마토그램이다.

<부호의 설명>

1. 제1실 11. 약제

12. 상단부 13. 천자부(穿刺部)

14. 연통구멍 2. 제2실

21. 용해액 22. 배출부

23. 천자부 31. 약실부(弱seal部) 형성용 시트

32. 약실부 형성용 시트 4. 결합부재

41. 양두침(兩頭針) 42. 상단부

43. 회전부 5. 용기 매달음부

6. 돌출조각 61. 절결(切缺)

7. 캡 부재 8. 통 모양 용기

81. 가스킷 82. 플랜저

83. 주입홈

본 발명자들은, 이러한 과제를 해결하기 위한 예의검토를 거듭한 결과, 탄산염 및 탄산수소염을 사용하는 일없이 pH 조정제를 포함하는 용해액을 사용하여, 염산 세포티암 등의 약제를 용해하는 것에 의해, 용해시간이 단축되고, 또한, 기체의 발생이 방지되는 것을 발견하고, 본 발명에 도달하였다.

즉, 본 발명은,

(1) 연통가능한 격리수단으로 구획된 적어도 2실을 가지는 복실용기제제에 있어서, 탄산염 및 탄산수소염을 함유하지 않는 약제가 수용된 제1실, 및 pH 조정제를 포함하는 용해액이 수용된 제2실을 포함하고, 제1실과, 제2실이 연통하는 것에 의해, 제2실에 수용된 용해액이 제1실로 이송되고, 제1실에 수용된 약제가 용해액에 용이하게 용해하는 것을 특징으로 하는 복실용기제제,

(2) 연통가능한 격리수단으로 구획된 적어도 2실을 가지는 복실용기제제에 있어서, 탄산염을 함유하지 않는 약제가 수용된 제1실, 및 무기염, 산 및 염기로 되는 군에서 선택되는 1종 혹은 수종의 화합물을 포함하는 용해액이 수용된 제2실을 포함하고, 제1실과 제2실이 연통하는 것에 의해, 제2실에 수용된 용해액이 제1실로 이송되고, 제1실에 수용된 약제가 용해액에 용이하게 용해하는, 상기(1) 기재의 복실용기제제,

(3) 연통가능한 격리수단으로 구획된 2실을 가지는 복실용기제제에 있어서, 탄산염 및 탄산수소염을 함유하지 않고, 수용액 중에서 산성을 나타내는 약제가 수용된 제1실, 및 1종 혹은 수종의 염기성 화합물을 함유하는 용해액이 수용된 제2실을 포함하고, 제1실과 제2실이 연통하는 것에 의해, 제2실에 수용된 용해액이 제1실로 이송되고, 제1실에 수용된 약제가 용해액으로 용이하게 용해하는 것을 특징으로 하는 복실용기제제,

(4) 상기 탄산염 및 탄산수소염을 함유하지 않고, 수용액 중에서 산성을 나타내는 약제가- 락탐계 항생물질의 산부가염인, 상기 (3)기재의 복실용기제제,

(5) 상기- 락탐계 항생물질의 산부가염이 염산 세포티암(Cefotiam Hydrochloride), 세프타지딤(Ceftazidime), 염산 세프멕심(Cefmenoxime hemihydrochloride), 황산 세프피롬(Cefpirome sulfate) 또는이미페넴·실라스틴나트륨(Imipenem cilastatin sodium)인, 상기(4) 기재의 복실용기제제,

(6) 상기 탄산염 및 탄산수소염을 함유하지 않고, 수용액 중에서 산성을 나타내는 약제인 염산 세포티암이 제1실에 수용되고 염산 세포티암 1g에 대하여, 인산수소2나트륨 0.05 ∼ 0.72g을 제2실에 포함하는, 상기 (3)기재의 복실용기제제,

(7) 상기 제1실 또는 제2실의 적어도 한쪽이 플라스틱제 백인, 상기 (3)기재의 복실용기제제,

(8) 상기 복실용기제제는, 더블백, 프리필드 시린지(Prefilled syringe) 또는, 용해액 키트의 어느 것의 형태를 가지는, 상기 (3)기재의 복실용기제제,

(9) 연통가능한 격리수단으로 구획된 적어도 2실을 가지고, 제1실과 제2실이 연통하는 것에 의해, 제2실에 수용된 용해액이 제1실에 이송되고, 제1실에 수용된 약제가 용해액으로 용이하게 용해하는 복실용기제제의 제조방법에 있어서, 제1실에 탄산염 및 탄산수소염을 함유하지 않는 약제가 수용되고, 제2실에 1종 혹은 수종의 pH 조정제를 함유하는 용해액이 수용된 것을 특징으로 하는 복실용기제제의 제조방법이다.

(발명의 실시태양)

본 발명의 복실용기는, 연통가능한 격리수단으로 구획한 적어도 2실을 가지는 용기이고, 구체적으로는, 더블백이라고 불리는 내부를 격벽(隔璧)으로 구획된 복수의 방으로 되는 플라스틱제 더블백(특개 평8-215285호 공보, 특개 평8-25710호 공보, 특개 평8-280775호 공보 등)이나, 혹은, 약제가 수용된 용기와 용해액이 수용된 용기가 연통가능한 일체화된 용해액 키트 제품(특2551318호 공보, 국제공개96/25136호 공보 등)이어도 좋다. 더욱이 더블 챔버형의 프리필드 시린지라고 불리는 내부가 격벽으로 구획된 주사기(특공 소32-8743호 공보, 특허 제2642582호 공보 등)라도 좋다.

상기 더블백(도1)의 제1실(1) 및 제2실(2)는, 일례로서, 폴리에틸렌을 주성분으로 하는 플라스틱 시트에 의해 형성되고, 바람직하게는, 알루미늄박 라미네이트, 폴리에틸렌 테레프타레이트 및 폴리에틸렌으로 되는 플라스틱 시트가 사용된다. 약실부(弱seal部) 형성용 시트로서는, 예컨대, 저온 경화성의 플라스틱 작은 조각이 사용되고, 제1실(1) 및 제2실(2)를 형성하는 플라스틱 시트의 사이에 끼워놓고, 히트 실하는 것에 의해, 약실부가 형성된다.

상기 용해액 키트 제품은, 예컨대, 약제가 봉입된 용기와 용해액이 봉입된 용기를, 그 두개의 용기를 연통하는 수단을 포함하는 연결부재에 의해 연결시킨 것(도2, 도3), 혹은, 플라스틱제의 약제용기와, 용해액이 봉입된 플라스틱제 용기가, 직접 접합되고, 접합부에 연통가능한 격리수단을 설치한 것(도4) 등이 있다.

도2 또는 도3에 나타내는 용해액 키트 제품에 있어서, 사용되는 재료는, 통상의 의료용 수액(輸液)백 등에 사용되는 재료라면 특별히 제한은 없지만, 약제가 봉입된 용기는, 글라스 바이얼인 것이 바람직하고, 용해액이 수용된 용기는 플라스틱으로 된 것이 바람직하다.

도4에 나타내는 용해액 키트 제품(PLW)에 있어서, 제1실(1) 및 제2실(2)은, 통상의 의료용 수액백 등에 사용되는 재료라면 특별히 제한되지 않지만, 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌을 주체로 하는 플라스틱이 사용되는 것이 바람직하다. 또, 제1실(1)과 제2실(2)의 접합부는, 예컨대, 약실에 의해 접합되어 있어도 좋다.

상기 프리필드 시린지(도6)은, 통상, 폴리올레핀 또는 글라스로 되는 통 모양부(8)에 있어서, 제1실(1)과 제2실(2)을 가스킷(81)에 의해 구획하는 것에 의해 형성된다.

본 발명에 있어서, 연통가능한 격리수단이란, 상기 복실용기의 내부를 구획하는 것이고, 사용시에 작업자가 외력을 가하는 등의 방법에 의해, 제1실과 제2실이 연통되는 기구이다.

상기 플라스틱제 더블백(도1)에 의해, 연통가능한 격리수단이란, 제1실(1)과 제2실(2)를 구획하는 약실부 형성용 시트가, 제1실(1)의 외벽을 압압(押壓)하는 것에 의해 박리하고, 2실 사이를 연통시키는 기구이다.

도2에 나타내는 용해액 키트 제품에 있어서, 연통가능한 격리수단이란, 제2실(2)를 고정한 채 상단부(42)를 눌러서 밑으로 내리는 것에 의해서, 양두침(兩頭針)(41)이 제1실(1) 및 제2실(2)에 천자(穿刺)되고, 2실 사이를 연통시키는 기구이다. 또, 도3에 나타내는 용해액 키트 제품에 있어서, 연통가능한 격리수단이란, 회전부(43)을 회전시키는 것에 의해, 양두침(41)이 제1실(1) 및 제2실(2)에 천자되고, 2실 사이를 연통시키는 기구이다. 또, 도4 및 도5에 나타내는 용해액 키트 제품에 있어서, 연통가능한 격리수단이란, 캡 부재(7)을 회전시키는 것에 의해, 돌출조각(6)이 회전하고, 절결(切缺)(61)이 제1실(1)의 저부의 연통구멍(15)에 감합(嵌合)하는 것으로, 2실 사이를 연통시키는 기구이다.

도6에 나타내는 프리필드 시린지에 있어서, 연통가능한 격리수단이란, 플랜저(82)를 밀어 넣는 것에 의해, 2실을 구획하는 가스킷(81)이 주입홈(83)의 위치까지 이동하고, 거듭 플랜저를 밀어 넣는 것에 의해, 제2실(2)에 수용된 용해액이 주입홈(83)을 사이에 두고 제1실(1)로 이송되는 기구이다.

도1 ∼ 6에서 나타내는 복실용기는, 본 발명의 일례를 나타내는 것이고, 본 발명은 이러한 도면에 의해 제한되는 것은 아니다.

본 발명에 있어서 pH 조정제란, 용해 후의 약제 pH를 약 2 ∼ 8 사이로 일정하게 유지하기 위해 용해액에 첨가하는 화합물이고, 통상, 약제가 산성일 경우, pH 조정제는 염기성 화합물이 사용되고, 약제가 염기성일 경우, pH 조정제는 산성 화합물이 사용된다.

본 발명에 있어서 사용되는 염기성 화합물이란, 수용액 중에서 염기성을 나타내는 화합물이고, 예컨대, 탄산염 및 탄산수소염 이외의 염기성 무기염, 염기 등을 들 수 있다. 염기성 무기염으로서는, 1산염, 복수 산염의 어느 것이라도 좋고, 바람직하게는, 알칼리 금속, 알칼리 토류 등의 염이고, 더욱 바람직하게는, 나트륨, 칼륨 등의 염이다. 염기성 무기염을 구성하는 염은, 강산 또는 약산의 어느 것이라도 좋고, 강산으로서는, 인산, 황산, 염산 등을 들 수 있고, 약산으로서는, 인산수소, 인산2수소, 초산, 붕산 등을 들 수 있다. 구체적인 염기성 무기염으로서는 알칼리 금속, 알칼리 토류 등의 인산염 또는 인산수소염을 들 수 있고, 이 중에서도, 인산2수소나트륨, 인산3나트륨, 인산2수소칼륨 등이 바람직하다. 염기로서는, 예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 암모니아, 젖산나트륨, 초산나트륨, 초산칼륨 등을 들 수 있다. 이 중에서도, 특히 수산화나트륨, 초산나트륨을 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명에 있어서 사용되는 산성 화합물이란, 수용액 중에서 산성(바람직하게는, pH5 이하)을 나타내는 화합물이고, 예컨대, 탄산염 및 탄산수소염을 제외한 산성 무기염 혹은 산 등을 들 수 있다. 산성 무기염으로서는, 1산염, 복수 산염의 어느 것이라도 좋고, 바람직하게는, 알칼리 금속, 알칼리 토류 등의 염이고, 더욱 바람직하게는, 나트륨, 칼륨 등의 염이다. 산성 무기염을 구성하는 산은, 강산 또는 약산 어느 것이라도 좋고, 강산으로서는, 인산, 황산, 염산 등을 들 수 있고, 약산으로서는, 인산수소, 인산2수소, 초산, 붕산 등을 들 수 있다. 구체적인 무기염으로서는, 알칼리 금속, 알칼리 토류 등의 인산수소염을 들 수 있고, 이 중에서도, 특히 인산수소2나트륨, 인산수소2칼륨 등을 사용하는 것이 바람직하다. 산으로서는, 구연산, 주석산, 젖산, 빙초산 등의 유기산, 인산, 염산, 황산, 희황산, 붕산 등의 무기염을 들 수 있고, 그 중에서도, 특히 구연산, 염산 등을 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명에 있어서, pH 조정제의 총량은, 약제 1당량에 대하여, 통상 약 0.5∼ 2.5 당량이고, 바람직하게는 약 1 ∼ 2 당량이다.

약제가, 염산 세포티암인 경우, 염산 세포티암에 대한 pH 조정제의 총량은 약제 1 당량에 대하여, 통상 약 0.5 ∼ 2.5 당량이고, 바람직하게는 약 1 ∼ 2 당량이다. 즉, 염산 세포티암은 세포티암 1몰에 2몰의 염산이 부가되고 있기 때문에, 일산염기는 염산 세포티암 1몰에 대하여, 약 2 ∼ 4몰, 이산염기는 염산 세포티암 1몰에 대하여, 약 1 ∼ 2몰을 사용하는 것이 바람직하다. 또, 염산 세포티암에 대한 pH 조정제는, 인산수소2나트륨을 포함하는 것이 바람직하고, 그 경우, 용해액 중의 인산수소2나트륨 함량은, 통상, 1제제당 0.05 ∼ 0.72g이다.

본 발명에 있어서 사용되는 용해액은, 통상, 주사용제의 용해액으로서 사용되는 주사용수, 생리식염수, 5% 포도당 주사액 등에, 상기 pH 조정제가 용해된 것이다.

또, 본 발명의 용해액에는, 약제를 용해한 후의 pH값이 약 2 ∼ 8이 되도록 한 양의 pH 조정제가 포함된다.

본 발명에 있어서, 용해 후의 약제농도는, 일반적으로 0.25g 역가/100mL ∼ 10g 역가/100mL 정도인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는, 0.25g 역가/100mL ∼ 1g 역가/100mL 정도이다. 용해 후의 염산 세포티암농도는, 0.5g 역가/100mL ∼ 2g 역가/100mL 정도가 바람직하고, 더욱 바람직하게는, 0.5g 역가/100mL ∼ 1g 역가/100mL 정도이다. 즉, 용해액의 용량은, 약제 약 1g 역가에 대하여, 통상, 약 10 ∼ 400mL이고, 바람직하게는, 약 50 ∼ 200mL, 더욱 바람직하게는 약 100mL이다.

또, 본 발명의 용해액은, 필요에 따라, 통상, pH 조정제로서 사용되는 상기 산 또는 염기의 외에, 아미노산, 에타놀아민, 염화나트륨, 구연산나트륨, 호박산2나트륨, 디에타놀아민, 말토오스, 메글루민(Meglumime) 등이 첨가되어 있어도 좋다.

또, 안정화제, 가용화제 등의 그 외의 적당한 첨가성분이 가해져 있어도 좋다.

본 발명에 있어서, 제1실에는 염산 세포티암(Cefotiam Hydrochloride), 이미페넴·실라스틴나트륨(Imipenem cilastatin sodium), 세프타지딤(Ceftazidime), 염산 세프멕심(Cefmenoxime hemihydrochloride), 및 황산 세프피롬(Cefpirome sulfate)으로 이루어진 군에서 선택되는 1개 또는 복수의 약제 외에, 필요하면, 상기의 무기염, 산 및 염에서 선택되는 1종 또는 수종의 화합물을 빼고, 통상 사용되고 있는 제제학적 첨가물, 즉, 안정화제, 가용화제 등, 적당한 첨가성분을 가해도 좋다. 그러나, 그러한 첨가성분의 양은, 용해액에 용해한 후의 약제의 안정한 pH 역을 일탈하지 않도록 한 양에 한정된다.

(실시예)

이하의 실시예를 사용하여, 본 발명을 구체적으로 설명한다.

(실시예1)

도1에 나타내는 바와 같이, 내층이 폴리에틸렌(이하, PE), 중간층이 실리카 증착 폴리에틸렌 테레프타레이트, 외층이 PE인 3층 구조의 시트(프론트 시트(13)), 및, 내부가 폴리에틸렌, 중간층이 알루미늄박, 외층이 폴리에틸렌 테레프타레이트인 3층 구조의 시트(리어 시트(14))의 2장의 시트를 약실 형성부분을 남겨 놓고 열실하고, 주머니 모양의 용기를 형성하고, 염산 세포티암 1g을 충전한 후, 리어 시트(14)의 PE 쪽에 약실부 형성용 시트(31)을 포인트 용착(溶着)하고, 여기에 프론트 시트를 겹쳐 양쪽 가장자리 및 약실부 형성용 시트의 상하 폭 5mm 정도의 좁은 띠 모양 부분을 실하여, 제1실(1)(내부 치수 : 10 ×10cm, 용량 30mL)을 형성하였다.

또, 별도, PE제의 통 모양 시트로 약실부 형성용 시트(32)를 끼워 놓고, 약실부 형성용 시트는 통 모양 시트보다 5mm 정도 돌출시키고, 실 폭이 약실부 형성용 시트(32)보다 상하 5mm 정도 좁아지도록 열실하고, 염산 세포티암에 대하여 당량비로 2배에 해당하는 267mg의 수산화나트륨을 생리식염액 100mL에 가하고, 혼합한 용액을 충전한 후, 통 모양 시트의 개방단에 배출구(22)를 끼워 넣고, 열실하여, 제2실(2)(내부 치수 : 12 ×10cm, 용량 130mL)를 형성하였다.

이어서, 제1실(1)의 약실되어 있지 않은 2장의 플라스틱 시트의 사이에, 제2실(2)의 통 모양 시트의 일부가 겹치도록, 끼워 넣고, 열실하는 것에 의해, 본 발명의 복실용기제제(내부 치수 : 22cm ×20cm)을 얻었다. 이 제1실과 제2실의 접속부분에 있어서, 제1실(1)의 시트와 제2실(2)의 통 모양 시트의 겹치는 부분은 강실(强seal)되지만, 제1실 및 제2실의 시트는 약실부 형성용 시트와 약실되고, 박리 가능하였다. 제1실(1)에는 일부(약 20mL의) 기체가 포함되어 있었다.

(실시예2)

실시예1과 마찬가지로, 복실용기의 제1실에 염산 세포티암 1g을 충전 밀봉하고, 염산 세포티암에 대하여, 동 당량에 상당하는 237mg의 인산수소2나트륨을 생리식염액 100mL 에 가하고, 혼합한 용액을, 제2실에 충전 밀봉하는 것에, 본 발명의 복실용기제제를 얻었다.

(실시예3)

염산 세포티암 1g을 포함하는 수용액을 20mL의 바이얼병(도4, 제1실(1))에 충전하고 동결건조한 후, 고무마개를 봉전(封栓)하는 것에 의해, 바이얼 제제를 얻었다. 이것과는 별도로, 염산 세포티암 1g에 대하여, 동 당량에 상당하는 237mg의 인산수소2나트륨을 생리식염액 100mL에 가하고, 혼합한 후, 플라스틱백(도2, 제2실(2))에 충전하고, 용착하는 것에 의해, 제2실을 형성하였다. 최후에 결합부재(4)(도2)에 의해 양자를 일체화하고, 본 발명의 복실용기제제를 얻었다. 사용시에는, 결합부재(4)의 상단부(42)를 눌러서 밑으로 내리는 것에 의해, 양두침(41)을 각 실의 천자부(13), (23)에 천자하고, 2실을 연통시키고, 용기 전체를 상하 역으로 하는 것에 의해, 제2실(2)의 용해액이 제1실로 이동되고, 제1실의 염산 세포티암이 용해되었다.

(실험예1)

본 발명의 복실용기제제(실시예1)에 대하여, 그 용해성 및 용해 후의 pH를 시판품(판스포린 정주용 1g 백 S(용해액 : 생리식염액, 타케타야쿠힝공업(주)제))와 비교하였다. 즉, 실시예1로 얻어진 것과 시판품의 각각 6제제에 대하여, 더블백의 제1실의 외벽을 손으로 압압하고, 약실을 박리시키고, 염산 세포티암을 용해액으로 용해하고, 각각의 용해시간과 용해 후의 pH를 측정하였다. 용해 종료시점의판정은, 눈으로 보는 것에 의해 행하였다. 그 결과를 표1에 나타낸다.

<표1>

	평균 용해시간	평균 pH
실시예1(6예)	15초	6.5
시판품(6예)	20초	6.1

표1에서 분명하듯이, 본 발명의 복실용기제제는, 탄산나트륨을 포함하는 시판품과 같은 용해시간으로 용해하고 있다.

또, 시판품의 평균 pH 6.1과 비교하여, 본 발명품의 평균 pH6.5이고, 보다 생리적 pH에 가까운 것이다. 이것은, 본 실험예의 시판품과 같이, 탄산염 또는 탄산수소염을 pH 조정제로서 사용하는 경우, 산성역에서 안정한 약제에 대해서는, 장시간 방치한 경우나 기온변화에 대하여 알칼리성 쪽으로 pH 변동의 가능성을 고려하여, 생리적 pH보다도 어느 정도, 산성쪽에 pH를 조정하여 둘 필요가 있기 때문이라고 추찰(推察)된다. 본 발명의 복실용기제제는, 탄산염 및 탄산수소염을 사용하지 않기 때문에, 보다 생리적 pH값에 가까운 pH값으로 조정하는 것이 가능하다.

(실험예2)

본 발명의 복실용기제제(도1)의 염산 세포티암 용액의 안정성에 대하여 시험을 행하였다. 즉, 실시예1로 얻어진 제제와 시판품(판스포린 정주용 1g 백 S(용해액 : 생리식염액, 타케타야쿠힝공업(주)제))의 제1실(1)을 손으로 압압하고, 격벽(3)을 개통시키고, 염산 세포티암을 용해액에 용해시킨 용액, 및 원약(原藥)을 생리식염액에 용해한 용액을 각각 갈색 글라스제 원침관(遠沈管)에 10mL 씩 넣고,실온 및 45℃에서 120분 방치하고, HPLC법에 의해 염산 세포티암농도를 산출하고, 0시간의 염산 세포티암 농도에 대한 비율을 잔존률로 하였다. 그 결과를 표2에 나타낸다.

<표2>

(실온방치)

	10분	30분	60분	120분
실시예1	101.3%	100.1%	99.1%	98.2%
시판품	99.6%	98.5%	97.3%	97.1%
원약	99.1%	98.8%	97.0%	97.0%

(45℃ 방치)

	10분	30분	60분	120분
실시예1	97.7%	90.8%	80.4%	60.9%
시판품	96.1%	90.0%	76.8%	55.4%
원약	97.0%	91.2%	79.5%	59.2%

표2에서 분명하듯이, 본 발명의 실시예1은, 용해액에 용해 후의 약제 안정성에 있어서, 시판품 또는 원약과 같은 정도의 결과가 얻어졌다.

(실험예3)

본 발명의 염산 세포티암 복실용기제제에 있어서, 격리수단을 개통시킨 후에 발생한 기체의 양을 시판품과 비교하였다. 즉, 실시예1에서 얻어진 제제(도1)과 시판품(판스포린 정주용 1g 백 S(용해액 : 생리식염액, 타케타야쿠힝공업(주)제))에 대하여, 용기내의 기체를 시린지로 빼낸 후, 밀봉하고, 이어서 용기를 외측에서 손으로 압압하고 격벽을 개통시켰다. 얼마간 정치(靜置)한 후, 발생한 기체의 양을 각각 측정하였다. 그 결과를 표3에 나타낸다.

발생한 기체는, 가스 크로마토그래프법에 의해 측정한 결과, 탄산가스라는 것이 확인되었다(도7).

<표3>

	탄산가스 발생량
시판품	48mL
실시예1	0mL

본 발명의 탄산염 및 탄산수소염을 포함하지 않는 복실용기제제는, 격리수단을 연통시켜 약제를 용해해도, 탄산가스를 발생시키지 않고, 또한 약제를 종래품과 동등 이상의 속도로 용해시킬 수 있다. 또, 탁해짐의 발생이나 착색이 없이, 극히 맑은 용액을 얻을 수 있다. 그 약제를 도입하는 점적유로로의 기포의 혼입이 방지되고, 임상 사용상 매우 안전한 약액조제를 신속하게 행할 수 있다. 또, 탄산염은 일반적으로 수액(輸液) 등에 포함되는 칼슘이온과 반응하고, 쉽게 침전이 생성된다는 것이 알려져 있지만, 본 발명에서는 이 침전은 생성되지 않는다.

게다가, 제조에서 사용하기 직전까지 약제와 pH 조정제가 따로따로 수납되어 있기 때문에, 약제가 pH 조정제와 반응하여 분해·열화(劣化)할 우려가 전혀 없다. 장기적으로 안정한 제제를 얻을 수 있고, 의료기관 등에서의 보관관리가 용이하고, 코스트 삭감, 편리성의 향상이 예측된다.

또, 본 발명에 의해 pH 조정을 보다 엄밀하게 행하는 것이 가능해 지고, 보다 생리적 pH에 근접하는 것에 의해, 혈관염, 혈관통 등의 방지가 가능해진다.

또, 그 제제의 제조에 있어서, 종래의 제제는, 원말(原末)제제와 탄산염 등의 첨가물을 따로따로 무균적으로 분말화하고, 각각 용기에 충전할 필요가 있었지만, 본 발명에서는, 첨가물을 무균적으로 분말화하는 공정을 필요로 하지 않고, 특히 복잡한 공정을 필요로 하지 않기 때문에, 저가의 코스트로 유용한 복실용기제제를 제공할 수 있다. 그 외에, 본 발명은 기체가 발행하지 않고, 복실용기의 벽에 기포가 부착하지 않기 때문에, 약제가 용해한 것을 정확하게 확인할 수 있다.

Claims

연통가능한 격리수단으로 구획된 적어도 2실을 가지는 복실(複室)용기제제에 있어서, 탄산염 및 탄산수소염을 함유하지 않는 약제가 수용된 제1실, 및 pH 조정제를 포함하는 용해액이 수용된 제2실을 포함하고, 제1실과 제2실이 연통하는 것에 의해서, 제2실에 수용된 용해액이 제1실로 이송되고, 제1실에 수용된 약제가 용해액에 용이하게 용해하는 것을 특징으로 하는 복실용기제제.
제 1 항에 있어서, 연통가능한 격리수단으로 구획된 적어도 2실을 가지는 복실용기제제에 있어서, 탄산염을 함유하지 않은 약제가 수용된 제1실, 및 무기염, 산 및 염기로 된 군에서 선택되는 1종 혹은 수종의 화합물을 포함하는 용해액이 수용된 제2실을 포함하고, 제1실과 제2실이 연통하는 것에 의해, 제2실에 수용된 용해액이 제1실로 이송되고, 제1실에 수용된 약제가 용해액에 용이하게 용해하는 복실용기제제.
연통가능한 격리수단으로 구획된 2실을 가지는 복실용기제제에 있어서, 탄산염 및 탄산수소염을 함유하지 않고, 수용액 중에서 산성을 나타내는 약제가 수용된 제1실, 및 1종 혹은 수종의 염기성 화합물을 함유하는 용해액이 수용된 제2실을 포함하고, 제1실과 제2실이 연통하는 것에 의해서, 제2실에 수용된 용해액이 제1실로 이송되고, 제1실에 수용된 약제가 용해액에 용이하게 용해하는 것을 특징으로 하는복실용기제제.
제 3 항에 있어서, 상기 탄산염 및 탄산수소염을 함유하지 않고, 수용액 중에서 산성을 나타내는 약제가,- 락탐계 항생물질의 산부가염인, 복실용기제제.
제 4 항에 있어서, 상기- 락탐계 항생물질의 산부가염이 염산 세포티암(Cefotiam Hydrochloride), 세프타지딤(Ceftazidime), 염산 세프멕심(Cefmenoxime hemihydrochloride), 황산 세프피롬(Cefpirome sulfate) 또는 이미페넴·실라스틴나트륨(Imipenem cilastatin sodium)인 복실용기제제.
제 3 항에 있어서, 상기 탄산염 및 탄산수소염을 함유하지 않고, 수용액 중에서 산성을 나타내는 약제가 염산 세포티암, 염기성 화합물이 인산수소2나트륨이고, 염산 세포티암 1중량부에 대하여, 인산수소2나트륨 0.05 ∼ 0.72 중량부를 포함하는 복실용기제제.
제 3 항에 있어서, 상기 제1실 또는 제2실의 적어도 한쪽이 플라스틱제 백인 복실용기제제.
제 3 항에 있어서, 상기 복실용기제제는, 더블백, 프리필드 시린지(Prefilled syringe) 또는 용해액 키트의 어느 것의 형태를 가지는 복실용기제제.
연통가능한 격리수단으로 구획된 적어도 2실을 가지고, 제1실과 제2실이 연통하는 것에 의해, 제2실에 수용된 용해액이 제1실로 이송되고, 제1실에 수용된 약제가 용해액에 용이하게 용해하는 복실용기제제의 제조방법에 있어서, 제1실에 탄산염 및 탄산수소염을 함유하지 않은 약제가 수용되고, 제2실에 1종 또는 수종의 pH 조정제를 포함하는 용해액이 수용되는 것을 특징으로 하는 복실용기제제의 제조방법.
제 9 항에 있어서, 상기 약제가, 탄산염 및 탄산수소염을 함유하지 않고, 수용액 중에서 산성을 나타내는 약제이고, 상기 pH 조정제가 1종 또는 수종의 염기성 화합물인 복실용기제제의 제조방법.