KR20030025939A - 인간 파필로마 바이러스 치료법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 (1) 열 쇼크 단백질 또는 이의 면역자극성 단편과, (2) 인간 파필로마 바이러스 단백질 또는 이의 항원성 단편을 포함하는 조성물을 개체에 투여함으로써 개체에서 사마귀를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 (1) 열 쇼크 단백질 또는 이의 항원성 단편과, (2) 인간 파필로마 바이러스 단백질 또는 이의 항원성 단편을 함유하는 조성물을 개체에 투여함으로써 제1 유형의 인간 파필로마 바이러스로 감염되었거나 또는 감염된 것으로 의심되는 개체에서 인간 파필로마 바이러스를 치료하는 방법으로서, 여기서 제1 유형 및 제2 유형은 상이한 것인 방법에 관한 것이다.
Description
인간 파필로마 바이러스(HPV)에 의한 감염은 일반적인 것이다. HPV는 성적으로 이전될 수 있는 것으로서, 성생활을 하고 있는 성인들의 대략 20∼80%가 감염되는 것으로 파악된다. 대다수의 감염은 무증상이지만, 일단 감염되면 생식기에 사마귀(성인들중 약 1∼5%에 퍼져있음)와 항문성 기관에 암을 발생시킨다. 암의 다른 유형인, 자궁 경부암은 HPV와 매우 밀접하게 관련되어 있다[Frazer, Genitourin, Med. 72:398-403, 1996]. HPV 제6형, 제11형, 제16형, 제18형, 제31형 및 제33형은 종종 발암 위험을 증가시키는 것과 관련이 있는데, 제16형 및/또는 제18형은 90% 이상의 자궁 경부암에서 관찰된다[van Driel외 다수, Ann. Med. 28:471-477, 1996]. 제6형 및 제11형은 또한 항문성기 사마귀와도 관련이 있다. 파필로마 바이러스 및 이와 관련된 병상에 관하여는 문헌[Shah외 다수, "Chapter 66: Papillomaviruses", In Virology, 제3판, Fields외 다수 편저, Raven Press, Philadelphia, pp.2077-2109, 1996 및 zur Hausen, J.Natl. Cancer Inst. 92:690-698, 2000]에 논의되어 있다.
면역계를 표적화하여 전술한 바와 같은 사마귀 또는 질병을 치료 또는 예방하는데에 안전하고 효과적인 방법은 없다. 이러한 치료법을 개발하려는 노력들은 몇가지 이유에 의하여 지장을 받았는데, 이러한 이유들중 하나는 단일 HPV형으로부터 생성된 항원들은 한정적이고, 형 특이적인 면역 반응을 유도한다는 정설이다. 결과적으로, 몇개의 상이한 HPV형으로부터 생성된 항원들을 함유하는 혼합액(cocktail)은 광범위하게 효과적인 HPV 치료법에 있어서 필수적이라는 사실을 제시하고 있다[Caine 외 다수, Science 288:1753, 2000].
발명의 개요
본 발명은 부분적으로는 하나의 HPV형으로부터 생성된 단백질을 함유하는 융합 단백질은 다른 HPV형으로 인한 감염에 의하여 유발된 질병 또는 증상을 치료하는데에 사용될 수 있다는 발견에 기초하는 것이다. 예를 들어, 세균 열 쇼크 단백질(hsp)에 융합된 HPV 제16형 항원은 제16형 이외의 HPV형(예, HPV 제6형 및 제11형)에 의하여 유발된 인간의 항문성기 사마귀를 치료하는데에 효과적이었다. 이러한 결과는 다음의 두가지 사실들 즉,
(1) 사마귀는 HPV 단백질에 의하여 치료될 수 있으며,
(2) HPV를 겨냥한 치료제는 광범위하게 효과적으로 만들기 위하여 상이한 HPV형으로부터 생성된 단백질 항원을 함유할 필요는 없다는 사실들을 지지해주는 것이다.
따라서, 본 발명은 개체에 (1) hsp 또는 이의 면역자극성 단편 및 (2) HPV 단백질(예, 항원성 단백질 예컨대, HPV 제16형의 E7 단백질) 또는 이의 항원성 단편을 함유하는 조성물을 투여함으로써 개체중 사마귀를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본원에서는 이들 성분을 각각 "성분(1)" 및 "성분(2)"라 칭한다. Hsp(또는 이의 면역자극성 단편) 및 HPV 단백질(또는 이의 항원성 단편)은 동일한 제제중에 단순히 조합된 것이거나 또는 화학적 접합체 또는 융합체와 매우 근접하게 결합된 것일 수 있다[즉, 본원에 기술된 성분을 보유하는 융합 단백질 또는 이를 암호화하는 핵산 분자를 투여할 수 있음]. 이들 성분들이 조합, 접합 또는 융합될 경우, 성분(1) 및 성분(2)는 동시에 투여될 것이다. 그러나 각 성분은 별도로 투여될 수도 있고(예, 연속적으로), 성분(2)는 성분(1)과 함께 투여되지 않을 수도 있다. 전술한 방법은 사마귀를 보유하고 있거나 또는 보유하고 있을 것으로 의심되는 개체를 식별하는 단계를 포함할 수 있다[개체를 치료하는데에 있어서, 동정은 치료제를 투여하기 시작하기 이전에 수행됨]. 의사 및 기타 당업자들은 이러한 개체들을 잘 식별할 수 있다.
본 발명의 방법은 또한 사마귀를 예방하는데에 사용될 수 있는데, 이 경우, (사마귀를 이미 보유하는 개체보다는) 사마귀 예방을 원하는 개체, 또는 사마귀 예방 효과를 얻을 개체가 식별된다.
본 발명은 또한 개체에 (1) hsp 또는 이의 면역자극성 단편 및 (2) 제2 유형(예, HPV 제16형)의 HPV 단백질 또는 이의 항원성 단편을 함유하는 조성물을 투여함으로써, 제1 유형(예, 제5형, 제6형, 제11형, 제18형, 제31형, 제33형, 제35형, 제45형, 제54형, 제60형 또는 제70형)의 HPV로 인한 감염에 의하여 유발된 질병 또는 증상을 갖는 개체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 즉 "제1유형" HPV 및 "제2유형" HPV는 서로 상이한데, 즉 이들은 2개의 상이한 HPV 유형이다. Hsp(또는이의 면역자극성 단편) 및 HPV 단백질(또는 이의 항원성 단편)은 동일한 제제중에 단순히 조합되어 있거나 또는 화학적 접합 또는 융합에 의하여 보다 가까이 결합될 수 있다(즉, 본원에 기술된 성분을 보유하는 융합 단백질 또는 이를 암호화하는 핵산 분자를 투여할 수 있음). 조합, 접합 또는 융합되는 경우, 성분(1) 및 성분(2)는 동시에 투여될 수 있다. 그러나, 각각의 성분은 별도로 투여(예, 연속적으로)될 수도 있고, 성분(2)는 성분(1)과 함께 투여되지 않을 수도 있다. 또한 본원의 방법은 HPV 감염(또는 이와 관련된 질병 또는 증상)된 개체 또는 감염된 것으로 의심되는 개체를 식별하는 단계를 포함할 수도 있다.
제1유형 HPV 감염 개체에게 제2유형 HPV를 포함하는 조성물을 투여하는 경우, 본 방법은, HPV 감염의 유형을 분석하기 이전에, 상기 감염의 징후가 나타나기 이전에, 또는 상기 감염이 발생하기 이전에(즉, 치료법 또는 예방법 수행 이전에, 개체를 감염시켰거나 또는 감염시킬 특정 HPV 유형을 규명할 필요가 없는 경우) 수행될 수 있다. 방법이 예방 방법인 경우, 이는 HPV 감염의 예방을 원하거나, 또는 예방 효과를 얻을 개체를 식별하는 단계를 포함할 수 있다.
본원에 기술된 조성물은 사마귀를 치료(예, 사마귀의 크기를 줄이거나 또는 변형시킴으로써, 또는 사마귀와 관련된 증상들(예, 발바닥 사마귀에 의한 통증)을 경감시킴에 의하여 ; 개체가 1종 이상의 사마귀를 보유하는 경우, 치료는 사마귀의 수를 감소시키는 단계를 포함함)하는데에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 이와 유사하게, 본원에 기술된 조성물은 HPV 감염에 의하여 유발되거나, 또는 이와 관련된 질병(예, 암(자궁경부암 또는 항문성기암)) 또는 기타 증상(예, 이형성증(예컨대,자궁경부 또는 항문성기 이형성증))를 치료하는데에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 비록 사마귀가 상기에 별도로 언급되어 있지만, 사마귀는 또한 HPV에 의하여 유발되거나 또는 이와 관련된 증상을 구성하기도 한다. 사마귀 또는 질병 또는 증상와 관련된 바람직하지 않은 생리학적 영향력이 감소되는 경우, 의사들 및 당업자들은 사마귀 또는 HPV 감염과 관련된 질병 또는 증상의 효과적인 "치료법"을 파악할 수 있을 것이다. 사마귀, 및 HPV 관련 질병 또는 증상의 의학적 및 생리학적 특징에 관하여는 예를 들어, Fauci외 다수의 문헌[Harrison's Principles of Internal Medicine, 제14판, McGraw-Hill 출판사, New York, pp302-303 및 pp 1098-1100, 1998]에 기술되어 있다.
본원에 기술된 방법으로 이점을 얻을 수 있는 "개체"는 파필로마 바이러스에 의하여 감염될 수 있는 개체들[예, 포유 동물 예컨대, 인간, 가축(예, 소, 말, 돼지, 양 및 염소) 및 애완 동물(예, 고양이 및 개)]을 의미한다. 사마귀는 개체의 생식기, 피부, 또는 내부 기관(예컨대, 재발성 호흡기 유두종(RRP, 초생 후두 유두종(JLP) 또는 성인-개시성 RRP라고도 알려짐)에 있어서 성대에 발생하는 사마귀)에 유발되는 것일 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 방법에 따른, HPV 감염과 관련된(또는 이에 의하여 유발되는) 사마귀 또는 질병 또는 증상을 보유하는 개체의 치료를 위한 1종 이상의 조성물(단백질, 단백질 접합체 또는 융합 단백질, 또는 이를 암호화하는 핵산 분자를 포함)의 용도를 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 기술된 방법에 따른, HPV 감염과 관련된(또는 이에 의하여 유발되는) 사마귀 또는 질병 또는 증상을 보유하는 개체의 치료를 위한 약품의 제조에 있어서 1종 이상의 이러한 조성물의 용도를 포함한다.
단백질(예, HPV 단백질)의 "항원성 단편"은 (본원에 기술된 방법에 의하여 투여되는 경우) 개체에서 (단편을 얻은 단백질에 대하여 단편 특이적이거나 또는 특이적인) 면역 반응을 나타내는 단백질중 임의의 부분이다. 상기 면역 반응은 체액성 반응이거나 또는 세포 매개성 반응일 수 있다. 예를 들어, 항원성 단편은 HLA 제Ⅰ군 펩티드 항원 예컨대, 하기한 바와 같은 항원일 수 있다. 당업자는 본 발명의 내용을 이루는 면역 반응은 원형 단백질 및 이의 단편에 의해서 뿐만 아니라, 돌연변이 단백질(예, 아미노산 서열중에 1이상의 첨가, 치환(예, 보존적 아미노산 치환) 또는 결실이 발생한 돌연변이 단백질)에 의해서 발생할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 돌연변이 HPV 항원은 용이하게 제조되어 본 발명의 명세서중에서 이들의 작용에 대하여 테스트될 수 있다.
단백질(예, hsp)의 "면역자극성 단편"은, 본원에 기술된 방법에 의하여 투여되는 경우, 항원에 의한 면역 반응을 촉진시키는 단백질중 임의의 부분이다. 예를 들어, 이 HPV 단백질이 hsp의 단편과 함께(예, 이에 융합되어) 투여되는 경우 HPV 단백질에 대한 면역 반응이 촉진되는데, 이때의 단편은 hsp의 면역자극성 단편이다. 당업자는 면역 반응 또한 돌연변이 hsp(아미노산 서열중에 1종 이상의 첨가, 치환(예, 보존적 아미노산 치환) 또는 결실을 함유하는 hsp)에 의하여 촉진될 수도 있다. 돌연변이 hsp은 용이하게 제조될 수 있으며 HPV 항원에 대한 면역 반응을 촉진하는 능력에 대하여 테스트될 수 있다.
본 발명의 방법은 (1) 사마귀의 치료 또는 예방 및 (2) 다른 유형의 HPV를 함유하는 조성물로(즉, 이를 이용하여) 하나의 HPV 유형으로 인한 감염에 의하여 발생하는 (또는 이와 관련된) 질병 또는 증상의 치료 또는 예방과 같은 효과적인 수단들을 제공한다. 결과적으로, 단일 HPV 유형의 HPV 항원을 함유하는 조성물은, 개체를 감염시킨 HPV 유형(또는 개체를 감염시킬 수 있는 HPV 유형)에 상관없이 모든 개체는 아니지만, 많은 개체에게 사용될 수 있다. HPV 조성물이 이러한 상황(즉, 교차 반응성을 필요로 하는 상황)에 유효하다는 사실은 놀라운 것이다. 한가지 유형의 HPV 항원은 다른 유형에 대하여는 효과적인 면역 반응을 나타낼 수 없을 것으로 생각된다. 본 발명의 다른 특징들 또는 이점들은 다음의 상세한 설명 및 청구항들로부터 명백해질 것이다.
본 발명은 인간 파필로마 바이러스 감염에 대한 치료법에 관한 것이다.
본 발명은 hsp 및 HPV 단백질(예, 단백질 항원)을 함유하는, 광범위하게 효과적인 HPV를 주성분으로 하는 치료제에 관한 것이다. 본 발명은 HPV를 주성분으로 하는 치료제가 특정 기전을 통하여 이들의 기능을 수행하는 방법에 한정되지 않고, HPV 감염과 관련된 사마귀 및 기타 증상(예, 이형성증) 및 질병(예, 암)을 개선시키는, 면역 반응을 유발시키는 제제인 것으로 생각된다. 특히, 본 발명의 조성물이 1종 이상의 HPV 유형으로부터 얻어진 HPV 단백질을 함유할 수 있는 반면에, 이 조성물은 단지 한가지 유형으로부터 얻어진 HPV 단백질을 함유할 수 있다. 더욱이, 단일 HPV 유형으로부터 얻어진 HPV 단백질을 함유하는 조성물은 다른 유형의(즉, 상이한 유형의) HPV 감염에 의하여 유발되는 사마귀 또는 기타 HPV 관련 질병 또는증상을 치료 또는 예방하는데에 유용하다. 본 발명과 관련된 용도로서 적당한 재료 및 방법들을 이하에 기술하였다.
융합 단백질의 제조
Hsp 및 HPV 단백질을 암호화하는 핵산 서열들은 당업자에게 공지되어 있으며 또한 당업자들이 입수할 수 있는 것이다. 그러므로, 본 발명의 방법에 유용한 융합 폴리펩티드를 암호화하는 작제물은 통상의 방법을 사용하여 용이하게 제조될 수 있다[이와 유사하게, 이러한 핵산 분자들은 각각 hsp 및 HPV 단백질을 제조하는데에 사용될 수 있으며 ; 각각의 hsp 및 HPV 단백질들은 이후 물리적으로 조합된(예, 단순히 서로 혼합된) 또는 화학적 접합 또는 이황화 결합에 의하여 연결될 수 있다(이하 참조)]. 임의적으로는 항원(예, HPV 항원)과 융합된 hsp을 암호화하는 핵산 서열의 예들은 국제 공개 공보 WO 89/12455, WO 94/29459, WO 98/23735 및 WO 99/07860 및 여기에 인용된 참고 문헌들에서 찾아볼 수 있다. 융합 단백질을 비롯한 단백질들이 발현 및 정제될 수 있는 방법들은 이하에 추가로 논의되어 있다.
단백질 접합체의 제조
성분(1) 및 성분(2)는 또한 각각의 hsp 및 각각의 HPV 항원의 전사후 접합에 의하여 연결될 수도 있다. 2개의 단백질들(또는 이들의 일부)를 화학적으로 접합하는 방법은 당 업계에 공지되어 있다[예, Hermanson, Bioconjugate Techniques, Academic Press, San Diego, CA, 1996 ; Lussow외 다수, Eur.J.Immun. 21:2297-2302, 1991 ; 및 Barrios 외 다수, Eur.J.Immun. 22:1365-1372, 1992에 기술된 기법 참조]. 접합은 가교제 예컨대, 글루타르알데히드(생성된 접합체의 일부가 됨)를사용하는 방법, 또는 성분(1) 및 성분(2)를 이황화 결합에 의하여 연결시키는 방법에 의하여 제조될 수 있다. 분자간 이황화결합 형성을 촉진시키기 위하여, hsp, HPV 항원 또는 이들 모두에 천연적으로 존재하거나, 또는 재조합적으로 삽입된 시스테인 잔기를 사용할 수 있다. HPV 항원과 비공유적으로 결합된 hsp 또는 이의 면역자극성 단편(예, 성분(1))을 함유하는 조성물은 미국 특허 제6,048,530호 ; 동 제6,017,544호 ; 동 제6,017,540호 ; 동 제6,007,821호 ; 동 제5,985,270호 ; 동 제5,948,646호 ; 동 제5,935,576호 ; 동 제5,837,251호 ; 동 제5,830,464호 또는 동 제5,750,119호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 또한 미국 특허 제5,997,873호 ; 동 제5,961,979호 ; 동 제6,030,618호 ; 동 제6,139,841호 ; 동 제6,156,302호 ; 동 제6,168,793호 및 국제 공개공보 제 WO 97/06821호를 참조하시오.
투여된 조성물의 최종 형태에 상관없이, 성분(1) 및 성분(2)는 다음의 것들을 포함할 수 있다.
HPV 단백질 항원
임의의 HPV 항원은 본 발명의 조성물(예, 본원에 기술된 혼합물, 접합물 및 융합 단백질)에 사용하기에 적합하다. 그러나, HPV 감염 세포의 표면상에 존재하는 인지가능한 에피토프를 발현하는 HPV 항원이 특히 유용하다. HPV는 6개 또는 7개의 비구조 단백질 및 2개의 구조 단백질을 발현하며, 이들 각각은 본원에 기술된 면역 예방학적 또는 면역 치료학적 연구법에서 표적으로 사용될 수 있다.
바이러스 캡시드 단백질인 L1 및 L2는 후기 구조 단백질이다. L1은 주요 캡시드 단백질로서, 이의 아미노산 서열은 상이한 HPV 유형들중에서 고도로 보존되어 있다. 이에는 7개의 초기 비구조 단백질이 있다. 단백질 E1, E2 및 E4는 바이러스 복제에 있어서 중요한 역할을 한다. 단백질 E4는 또한 바이러스 성숙에 있어서도 일정한 역할을 한다. E5의 역할은 조금 덜 공지되어 있다. 단백질 E6 및 E7은 바이러스 복제 및 숙주 세포 무한증식 및 변형에 있어서 중요한 종양단백질이다.
Hsp
다수의 hsp가 다양한 유기체들로부터 분리, 클로닝 및 특성규명되었다[Mizzen, Biotherapy 10:173-189, 1998 ; 본원에 사용된 "열 쇼크 단백질(들)" 또는 이의 약어(hsp(s))는 "스트레스 단백질"로서 칭하여지는 단백질과 동의어이거나 또는 이를 포함하는 용어이다]. 면역자극성 hsp, 또는 이의 면역자극성 단편들(예, 융합 폴리펩티드의 일부)은 본원에 기술된 조성물에 사용하는데에 적합하다. Hsp70, hsp60, hsp20∼30 및 hsp10은 미코박테리움 투베르큘로시스(Mycobacterium tuberculosis)및 미코박테리움 레프라에(Mycobacteriumleprae)에 의한 감염에 대한 숙주 면역 반응에 의하여 인지되는 주요 결정기이다. 뿐만아니라, 바실레 칼메트 구에린(Bacille Calmette Guerin ; BCG), 미코박테리움 보비스(Mycobacterium bovis) 균주의 hsp65는 이하 실시예에 기술된 바와 같이 효과적인 면역자극제인 것으로 밝혀졌다.
본원에 기술된 바와 같은 성분(1)에 사용될 수 있는 임의의 hsp 유전자 및 hsp의 과는 당업계에 널리 공지되어 있다. 이들로서는 예를 들어, Hsp100∼200, Hsp100, Hsp90, Lon, Hsp70, Hsp60, TF55, Hsp40, FKBPs, 시클로필린, Hsp20∼30,ClpP, GrpE, Hsp10, 유비퀴틴, 칼넥신 및 단백질 이황화 이성체효소를 포함한다. 예를 들어, Macario, Cold Spring Harbor Laboratory Res. 25:59∼70, 1995 ; Parsell외 다수, Rev.Genet.27:437∼496, 1993 ; 및 미국 특허 제5,232,833호를 참조하시오. 상기 hsp은 포유 동물, 세균 또는 미코박테리아 hsp일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
Grp170(글루코즈 조절 단백질)은 hsp100∼200 과중의 hsp의 예이다. Grp170은 전 골지 구획중의 소포체 강내에 존재하며, 면역 글로불린 폴딩 및 조립에서 일정한 역할을 수행할 수 있다.
hsp100과중 hsp의 예들로서는 포유동물 Hsp110, 효모 Hsp104 및 이.콜라이 hsp ClpA, ClpB, ClpC, ClpX 및 ClpY를 포함한다.
hsp90과중 hsp의 예들로서는 이.콜라이의 HtpG, 효모의 Hsp83 및 Hsc83, 및 인간의 Hsp90알파, Hsp90베타 및 Grp94를 포함한다. Hsp90은 통상적으로 시그널 전도 기전에서 일정한 역할을 담당하는, 세포 조절 분자인 단백질 군 예컨대, 스테로이드 호르몬 수용체(예, 글루코코르티코이드, 에스트로겐, 프로게스테론 및 테스토스테론 수용체), 전사 인자, 및 단백질 키나제에 결합한다. Hsp90 단백질은 또한 기타 스트레스 단백질을 포함하는 크고, 다량인 단백질 복합체의 형성에도 관여한다.
Lon은 이.콜라이내에서 비천연 단백질을 분해하는 4량체 ATP 의존성 프로테아제이다.
hsp70 과중 hsp의 예들로서는 포유동물 세포에서 얻어진 Hsp72 및 Hsc73, 세균 또는 미코박테리움 레프라에, 미코박테리움 투베르큘로시스 및 미코박테리움 보비스와 같은 미코박테리아에서 얻어진 DnaK(바실레-칼메트 구에린 ; 본원에서는 hsp71로도 칭하여짐), 이.콜라이, 효모 및 기타 원핵생물로부터 얻어진 DnaK, BiP 및 Grp78을 포함한다. Hsp70은 ATP 및 언폴딩형 폴리펩티드 및 펩티드와 특이적으로 결합할 수 있으며 ; hsp70은 단백질 폴딩 및 언폴딩 뿐만아니라, 단백질 복합체의 조립 및 분해에 관여한다.
Hsp60과로부터 얻은 hsp의 예로서는 미코박테리아로부터 얻은 Hsp65가 있다. 세균 Hsp60은 또한 일반적으로 GroEL로도 공지되어 있다. Hsp60은 큰 호모올리고머 복합체를 형성하며, 단백질 폴딩에 중요한 역할을 담당한다. Hsp60 상동체는 진핵생물 미토콘드리아 및 엽록체에 존재한다.
TF55과중 hsp의 예로서는 Tcp1, TRiC 및 서모좀을 포함한다. 이들 단백질은 통상적으로 진핵생물과 몇몇 아키박테리아의 세포질에서 생성되는 것으로서, 단백질 폴딩을 촉진하는 다원성 고리를 형성한다. 이들은 또한 Hsp60에 대하여 약간 상동성이다.
Hsp40과중 hsp의 예로서는 원핵생물 예컨대, 이.콜라이 및 미코박테리아로부터 얻어진 DnaJ 및 HSJ1, HDJ1 및 Hsp40을 포함한다. Hsp40은 단백질 폴딩, 내열성 및 DNA 복제 및 기타 세포 활동에 있어서 분자 샤페론(molecular chaperone)으로서 작용한다.
FKBP의 예들로서는 FKBP12, FKBP13, FKBP25 및 FKBP59, Fpr1 및 Nep1을 포함한다. 이들 단백질은 통상적으로 펩티딜-프롤릴 이성화효소 활성을 보유하며 면역억제제 예컨대, FK506 및 라파마이신과 상호작용한다. 단백질은 통상적으로 세포질 및 소포체에서 발견된다.
시클로필린의 예로서는 시클로필린 A, B 및 C를 포함한다. 이들 단백질은 펩티딜-프롤릴 이성화효소 활성을 보유하며 면역억제제 시클로스포린 A와 상호작용한다.
Hsp20∼30은 또한 소(小) Hsp라고도 칭하여진다. Hsp20∼30은 통상적으로 대(大) 호모올리고머 복합체에서 발견되거나 또는 헤테로올리고머 복합체에서 발견될 수 있다. 유기체 또는 세포 유형은 소 Hsp의 몇몇 상이한 유형을 발현할 수 있다. 액틴의 중합/탈중합에서 Hsp20∼30은 세포 골격 구조물과 상호작용하여 조절 작용을 나타낸다. Hsp20∼30은 휴지 세포가 스트레스 또는 생장 인자에 노출될때 급속하게 인산화된다. Hsp20∼30 상동체는 알파-크리스탈린을 포함한다.
ClpP는 비정상 단백질의 분해에 관여하는 이.콜라이 프로테아제이다. ClpP의 상동체는 엽록체에서 발견된다. ClpP는 ClpA와 헤테로올리고머 복합체를 형성한다.
GrpE는 스트레스로 손상받은 단백질의 회복 및 손상받은 단백질의 분해에 관여하는 약 20 kDa의 이.콜라이 단백질이다. GrpE는 이.콜라이에서 스트레스 유전자 발현을 조절하는 역할을 한다.
Hsp10의 예로서는 GroES 및 Cpn10을 포함한다. Hsp10은 이.콜라이 및 진핵 세포의 미토콘드리아 및 엽록체에서 발견된다. Hsp10은 Hsp60 올리고머와 결합하는 7원 환을 형성한다. Hsp10은 또한 단백질 폴딩에도 관여한다.
유비퀴틴은 ATP 의존성 시토졸 프로테아제에 의하여 단백질을 단백 분해적으로 제거하며 단백질과 결합하는 것으로 공지되었다.
본 발명에 유용한 스트레스 단백질은 엔테로박테리아(예, 이.콜라이), 미코박테리아(특히 엠.레프라에, 엠.투베르큘로시스, 엠.바카에(M.vaccae), 엠.스메그마티스(M.smegmatis), 및 엠.보비스), 효모, 드로소필라(Drosophila), 척추동물(예, 조류 또는 포유류 예컨대, 설치류 또는 인간을 포함하는 유인원)로부터 얻어질 수 있다.
단백질 발현 및 정제
단백질은 재조합적으로 생성될 수 있다. 더욱 구체적으로, hsp(또는 이의 단편) 및 HPV 항원(또는 이의 단편)은 별개로, 함께 또는 접합시킨 이후에 투여될 수 있을 뿐만 아니라, 성분(1) 및 성분(2)를 함유하는 융합 단백질은 세균, 효모, 식물 또는 식물 세포, 동물 또는 동물 세포에서 재조합적으로 생성될 수 있다.예를 들어, hsp, HPV 항원 및 이들을 함유하는 융합 단백질은 숙주 세포를 적당한 발현 비히클중의 핵산 서열로 형질 전환(즉, 형질감염, 형질도입 또는 감염)시킴으로써 생성될 수 있다. 적당한 발현 비히클로서는 플라스미드, 바이러스 입자 및 파아지를 포함한다. 곤충 세포에 있어서, 바큘로바이러스 발현 벡터가 적당하다. 전체 발현 비히클 또는 이의 일부는 숙주 세포 게놈으로 통합화될 수 있다. 어떤 상황에서, 유도성 발현 벡터 예컨대, LACSWITCH(등록상표명) 유도성 발현계(캘리포니아 라 졸라 소재, 스트라타젠)를 사용하는 것이 바람직하다.
분자생물학 분야의 당업자들은 다양한 발현계들중 임의의 것들이 본원에 기술된 방법에 유용한 재조합 단백질(예, 융합 단백질)을 제공하는데에 사용될 수 있다는 사실을 이해할 것이다. 사용된 정확한 숙주 세포 및 벡터는 본 발명에 있어서 중요하지 않다.
전술한 바와 같이, 성분(1), 성분(2) 및 이들을 함유하는 융합 단백질은 식물 세포에 의하여 생성될 수 있다. 식물 세포에 있어서, 바이러스 발현 벡터(예, 양상추 모자이크 바이러스 및 담배 모자이크 바이러스) 및 플라스미드 발현 벡터(예, Ti 플라스미드)가 적당하다. 이러한 세포들은 다양한 공급원으로부터 입수할 수 있다[예, American Type Culture Collection, Manassas, VA ; 예, Ausubel외 다수, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York, 1994]. 형질 전환 방법 및 발현 비히클의 선택은 선택된 숙주계에 의존적일 것이다. 형질 전환 방법에 관하여는 예를 들어, Ausubel(상동)의 문헌에 기술되어 있다. 발현 비히클은 예를 들어, Pouwels외 다수, Cloning Vectors : A Laboratory Manual, 1985, 상동, 1987].
발현 비히클을 보유하는 숙주 세포들은 선택된 유전자의 활성화 또는 억제, 형질전환체의 선택, 또는 선택된 유전자의 증폭에 필요하도록 맞추어진 종래의 영양 배지에서 배양될 수 있다.
적당하거나 또는 유리한 경우, 융합 단백질을 암호화하는 핵산은 예를 들어, 세포 배양액으로부터 단백질의 분리를 촉진하기 위하여 융합 단백질의 배출을 위한 시그널 서열을 포함할 수 있다. 특이적인 개시 시그널은 또한 삽입된 핵산 서열의 효율적인 번역에 필요할 수도 있다. 이들 시그널은 ATG 개시 코돈 및 인접한 서열들을 포함한다. 어떤 경우에는, ATG 개시 코돈을 포함할 수 있는 외인성 번역 조절시그널이 제공되어야 한다. 더욱이, 개시 코돈은 전체 삽입물의 번역을 확인하기 위한 목적 암호화 서열의 판독틀을 보유하는 증상로 존재할 수 있다. 이들 외인성 번역 조절 시그널들 및 개시 코돈들은 다양한 천연 및 합성 공급원일 수 있다. 발현 효율은 적당한 전사 또는 번역 강화 인자의 도입에 의하여 증가될 수 있다[예, Bittner외 다수, Methods in Enzymol. 153:516, 1987].
성분(1), 성분(2) 및 이들을 함유하는 융합 단백질은 정상의 생리학적 조건하에서 가용성일 수 있다. 뿐만 아니라, 최소한 3원성 융합 단백질을 제조하기 위하여 이러한 융합 단백질들은 1 이상의 관련성 없는(즉, 비hsp, 비HPV) 단백질(전체 또는 일부)을 포함할 수 있다. "제3의" 단백질은 융합 단백질의 정제, 검출 또는 가용화를 촉진시키거나, 또는 기타 다른 기능을 제공하는 것일 수 있다. 예를 들어, 발현 벡터 pUR278(Ruther외 다수, EMBO J.2:1791, 1983]은 lacZ 융합 단백질을 제조하는데에 사용될 수 있고, pGEX 벡터는 글루타치온 S-트랜스퍼라제(GST)를 함유하는 융합 단백질로서 외부 폴리펩타이드를 발현시키는데에 사용될 수 있다. 일반적으로, 이러한 융합 단백질들은 가용성이며 글루타치온-아가로즈 비드에 흡수시킨후, 유리 글루타치온의 존재하에서 용리시켜 용해된 세포로부터 용이하게 정제될 수 있다. pGEX 벡터들은 트롬빈 또는 인자 Xa 프로테아제 절단 위치를 포함하도록 디자인되어, 클로닝된 표적 유전자 생성물이 GST 부분으로부터 방출될 수 있다. "제3의" 단백질은 또한 면역글로불린 Fc 도메인일 수도 있다. 이러한 융합 단백질은 친화성 컬럼을 사용하여 용이하게 정제될 수 있다. 물론, 본 발명의 방법에서 사용된 융합 단백질들은 1 이상의 성분(1) 및/또는 1 이상의 성분(2)를 포함할 수있으며, 성분(1) 및 (2)는 직접적으로 또는 간접적으로 연결될 수 있다[예를 들어, 1 이상의 아미노산 잔기들은 이들 성분 사이에 존재할 수 있다]
단백질(예, hsp, HPV 항원 또는 hsp-함유 융합 단백질)은 단백질이 특이적으로 결합하는 항체를 사용하여 정제될 수 있다. 당업자는 단백질을 정제하기 위하여 친화성계 정제 방법을 사용할 수 있다. 예를 들어, 인간 세포주에서 발현되는 비변성 융합 단백질에 관한 문헌[Janknecht외 다수, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:8972, 1981]을 참조하시오. 이 시스템에서, 목적 유전자는 바시니아 재조합 플라스미드로 서브클로닝되어, 목적 유전자의 개방 해독틀이 6개의 히스티딘 잔기들로 이루어진 아미노 말단 태그에 번역 가능하도록 융합된다. 재조합 바시니아 바이러스로 감염된 세포로부터의 추출물을 Ni2+니트릴로아세트산-아가로즈 컬럼상에 로딩시키고, 히스티딘-태깅된 단백질들은 선택적으로 이미다졸 함유 완충액으로 용리된다. 동일한 방법이 세균 배양액에 사용될 수 있다.
융합 단백질을 비롯한 단백질(구체적으로 단길이 항원성 단편을 함유하는 단백질)은 또한 화학적 합성법에 의해서도 생성될 수 있다[예, Solid Phase Peptide Synthesis, 제2판, 1984, The Pierce Chemical Co., Rockford, IL].
일단 분리되면, 추가의 과정이 본 발명에 의한 방법에 충분히 효과적인 면역 반응을 나타내는 능력을 손상시키지 않는한, 바람직한 경우, 단백질은 추가로 정제되고/되거나 농축될 수 있다. 한외 원심분리법 및/또는 침전법(예, 황산암모늄 사용), 미세여과(예, 0.45 ㎛ 셀룰로즈 아세테이트 필터 사용), 한외 여과법(예, 크기 결정막 및 재순환 여과법 사용), 겔 여과법(예, Sepharose CL-6B, CL-4B, CL-2B, 6B, 4B 또는 2B, Sephacryl S-400 또는 S-300, Superose 6 또는 Ultrogel A2, A4 또는 A6 ; 이들 모두는 파마시아 코포레이숀에서 입수됨), 급속 단백질 액체 크로마토그래피(FPLC) 및 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 비롯한, 단백질을 정제 및 농축하는 다양한 방법들은 당 업계에 널리 공지되어 있다[예, Fisher, Laboratory Techniques In Biochemistry And Molecular Biology, Work and Burdon 편저, Elsevier, 1980].
교차 반응성 HPV 서열
당 업자는 제1유형 HPV 항원을 함유하는 조성물이 제2유형 HPV 감염된 개체를 치료하는데에 사용될 수 있는지 여부를 측정할 수 있다. 이러한 측정을 기본으로 할 수 있는 검정법으로서는 예측 검정법(예, 컴퓨터 모델 사용) 및 생물 검정법(교차 반응성에 대하여 실제 측정하는 방법)을 포함할 수 있다. 검정법의 한가지 유형 또는 두가지의 모든 유형이 사용될 수 있다[예측 검정법에서 얻어진 결과는 생물학적 검정법에서 추가로 테스트될 수 있음]. 각각의 예들은 다음과 같다.
잘 확립된 면역학적 방법을 사용하여 교차 반응성(즉, 한가지 유형의 HPV 항원을 함유하는 조성물이 다른 유형의 HPV로 감염된 개체 또는 다른 유형의 HPV와 관련된 질병 또는 증상을 갖는 개체를 효과적으로 치료할 수 있는 능력)에 관하여 테스트할 수 있다. 예를 들어, 인간 MHC 제1군 분자 및 인간 CD8 유전자의 항원 결합 영역을 발현하도록 조작된 바이-트랜스게닉 마우스[Lustgarten외 다수, Human Immunol. 52:109, 1997 ; Vitiello외 다수, J.Exp.Med.173:1007, 1991]가 면역 교차 반응성을 설명하는데에 사용될 수 있다.
더욱 구체적으로, HLA-A2/CD8 바이-트랜스게닉 마우스(Lustgarten외 다수, 상동)는 표준적인 면역학적 기법을 사용하는 HPV6 및 11의 E7 단백질로부터 얻은 펩티드에 대한 HPV16 E7에 대해서 자극된 세포독성 T 림프구(CTL)의 교차 반응성을 설명하는데에 사용될 수 있다[예, Coligan외 다수 편저, Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, 1999]. 간단히 말해서, 마우스는 7일 내지 21일의 간격으로 1∼3회 HspE7 융합 단백질(BCG Hsp65 및 HPV16 E7 분자를 기본으로 함)을 사용하여 면역화될 수 있다. HspE7은 포스페이트 완충 염수(PBS)에 현탁되어 마우스당 1∼1000㎍의 투여 범위로 피하 투여된다. HspE7의 최종 투여후 7일 경과시, 마우스를 죽여서 이들의 비장을 제거하고, 조직을 단일 세포 현탁액에서 분해시켰다. HPV E7에 특이적인 CTL은 HPV16E7, HPV6E7 및 HPV11E7로부터 유래된 HLA-A2 결합 펩티드를 농도 1 μM의 배양 배지에 첨가하여 다시 자극 된다. 예를 들어, 세포들은 6웰 평판(각 웰에는 상이한 펩티드가 보유됨)에서 다시 자극될 수 있다. 예측성 HLA-A2 결합 친화성이 가장 높은 펩티드(예, 10개의 펩티드)는, 컴퓨터 알고리즘에 의하여 정의되는 바와 같이, 각각의 HPV16, HPV6 및 HPV11[또는 다른 임의의 HPV 유형 ; Parker외 다수, J.Immunol. 152:163, 1994 ; 여기서 상기 알고리즘은 국립 보건원(2001년 6월 26일 http://bimas.dcrt.nih.gov/로 접속)의 BIMAS(Bioinformatics & Molecular Analysis Section) 웹 사이트를 통하여 인터넷에서 입수할 수도 있음]용으로 사용될 수 있다. 뿐만아니라 상이한 경우에는, 다른 2개의 HPV 유전자형으로부터 얻은 해당 펩티드도 사용할 수 있다[즉, HPV16 E7 펩티드 11∼20 및 HPV6 및 11 펩티드 11∼20].
시험관내에서 재자극한 이후에(예, 1주일 경과시), CTL 활성은 HPV16 E7, HPV6 E7 및 HPV11 E7에서 얻은 HLA-A2 결합 펩티드로 펄스화된 T2 표적 세포를 용균시켜 측정될 수 있다. 더욱이, 항원 특이적 T 림프구 즉, HPV16 E7, HPV6 E7 및 HPV11 E7에서 얻은 HLA-A2 결합 펩티드를 인지하는 림프구는, 전술한 방법을 사용하는 IFN-γ분비 세포의 ELISPOT 분석법에 의하여 측정될 수 있다[Asal외 다수, Clin.Diagn.Lab.Immunol.7:145, 2000]. 이러한 분석법들은 기타 HLA 대립형질에 대하여 트랜스게닉 마우스에서 수행될 수 있었다.
이와는 달리, HspE7을 사용하는 항문성기 사마귀의 치료를 수행하는 인간 HLA-A2 양성 개체의 HPV6 또는 11 E7 단백질로부터 유래된 펩티드와 교차 반응하는 CTL의 능력 즉, HspE7을 사용한 면역화에 의하여 유도되는 CTL 능력을 측정할 수 있다. 말초 혈액 단핵구 세포(PBMC)는 HspE7을 사용한 각 치료 수행후 수 일(예, 7일) 경과 이전에 개체(예, 인간 환자)로부터 분리될 수 있다. 세포들은 형광 발색성 MHC-펩티드 복합체(4량체, Altman외 다수, Science 274:94, 1996) 또는 ELISPOT 분석법(Asal외 다수, Clin, Diagn. Lab. Immunol. 7:145, 2000]으로 분석될 수 있다. 세포들은 Youde외 다수(Cancer Res. 60:365, 2000)에 의하여 기술된 바와 같은 시험관내 재자극을 수반하여 말초 혈액으로부터 직접적으로 검정될 수 있다. 시험관내 재자극에 있어서, 2 ×106/㎖ PBMC는 10% 인간 AB 혈청(RAB) 및 펩티드를 10 ㎍/㎖의 농도로 보유하는 RPMI1640에서 배양될 수 있다. 재자극성 펩티드는HPV16E7으로부터 유래되며, 컴퓨터 알고리즘에 의하여 정의되는 바와 같은, 예측성 HLA-A2 결합 친화성이 가장 높은 펩티드(예, 10개의 펩티드)를 포함한다[Parker외 다수, 상동]. 4일째 되는 날에, 25 unit/㎖의 IL-2를 함유하는 RAB 1 ㎖를 각각의 웰에 첨가하였다. 6일째 되는 날에, 배지 1 ㎖를 10 unit/㎖의 IL-2를 함유하는 배지 1 ㎖로 교환하였다. 7일째 되는 날에, 조사된 자가조직성 PBMC(신선하거나 또는 냉동후 해동시킨)를 10 ㎍/㎖ 펩티드 및 3 ㎍/㎖ β2-마이크로글로불린을 함유하는 RAB 중에 3 ×106세포/㎖ 의 농도로 재현탁시켰다. 항원 제공 세포들을 2 시간 동안 부착시키고 이후 세정하여 1∼2 ×106효과기 세포/㎖ 의 농도로 첨가하기 이전에 비부착성 세포들을 제거하였다. 9일째 되는 날에, 25 unit/㎖의 IL-2를 함유하는 RAB 1 ㎖를 각각의 웰에 첨가하였다. 13일째 되는 날에, 웰의 내용물을 다수의 평판에 나누어 넣은후 배지(IL-2, 10 units/㎖ 함유)를 원래의 부피로 복구시켰다. 14일째 되는 날에 세포들을 사용하였다. FACS 분석법에 있어서, 4량체를 전술한 바와 같이 제조하였다(Altman외 다수, Science 274:94, 1996). 4량체를 로딩시키는데에 사용되는 펩티드로서는 HPV16, HPV6 및 HPV11의 E7 분자로부터 유래된 HLA-A2 결합 펩티드가 있다. 컴퓨터 알고리즘(Parker외 다수, 상동)에 의하여 정의된 바와 같이, 예측성 HLA-A2 결합 친화성이 가장 높은 펩티드들(예, 10개의 펩티드)이 각각의 HPV16, HPV6 및 HPV11에 대하여 사용된다. 뿐만아니라, 상이할 경우, 다른 2개의 HPV 유전자형으로부터 얻은 해당 펩티드도 사용될 수 있다[즉, HPV16E7 펩티드 11∼20 및 HPV6 및 11 펩티드 11∼20]. 신선한 PBMC 및 재자극된 PBMC를 PE-라벨링된 HPV-E7 펩티드 4량체 및 FITC 라벨링된 항 CD8 항체로 염색하고, 전술한 바와 같이 유동성 혈구계측법으로 분석하였다. 신선한 PBMC 또는 재자극된 PBMC에 존재하는 HPV16 E7, HPV6 E7 및 HPV11 E7로부터 유래된 항원 특이적 T 림프구의 ELISPOT 분석법은 전술한 방법을 사용하여 수행된다[Asal외 다수, Clin. Diagn. Lab. Immunol. 7:145, 2000]. 이와 유사하게, 이러한 기법들은 다른 HLA 반수체형을 사용하여 개체에 적용될 수 있다.
더욱이, HspE7으로 미리 처리되지 않은, HPV 제16형 E7으로부터 유래된 HspE7 단백질 또는 펩티드로 시험관내 자극된 HLA-A2 양성인 건강한 지원자로부터 유래된 인간 PBMC의, 다른 2개의 HPV 유전자형(6 및 11)으로부터 얻은 해당 펩티드로 펄스화된 세포와의 교차 반응 능력을 테스트할 수 있다. 당 업계의 통상적인 방법을 사용하여 세포들은 자극 및 검정된다. 간단히 말해서, Current Protocols in Immunology(Coligan외 다수 편저, John Wiley & Sons, pp7.32.7-8, 1999)에 기술된 바와 같이, PBMC는 말초 혈액으로부터 분리되고, 부착성 세포들은 비부착성 세포로부터 분리되며, 부착성 세포들은 배양되어 수상 세포(DC)를 생성시키게 된다. 상기 비부착성 세포들은 본 검정법의 후속 시점에서 사용하기 위하여 90% FCS/10% DMSO중에 동결 건조된다.
자극에 있어서, DC는 50 ㎍/㎖ HspE7 또는 40 ㎍/㎖의 적당한 펩티드 및 3 ㎍/㎖의 β2-마이크로글로불린으로 37℃, 5% CO2에서 24 시간 동안 펄스화된다[Kawashima외 다수, Human Immunol.59:1, 1998]. 사용된 펩티드는HPV16, HPV6 및 HPV11의 E7 분자로부터 유래된 HLA-A2 결합 펩티드이다. 예측성 HLA-A2 결합 친화성이 가장 높은 펩티드(예, 10개의 펩티드)는, 컴퓨터 알고리즘(Parker외 다수, 상동)에 의하여 정의된 바와 같이, 각각 HPV16, HPV6 및 HPV11에 대하여 사용된다. 더욱이, 상이할 경우, 다른 2개의 HPV 유전자형으로부터 얻어진 해당 펩티드가 사용될 수도 있다[즉, HPV16 E7 펩티드 11∼20 및 HPV6 및 11 펩티드 11∼20]. CD8+세포들은 면역자기 비드를 사용하는 양성 선택(positive selection)에 의하여 냉동 보존된, 자가조직 비부착성 세포로부터 분리된다[Milteny Biotec.]. 예를 들어, 0.25 ×105DC 및 5 ×105CD8+세포 및 0.5 ㎖ RAB 중 IL-7 10 ng/㎖를 함유하는 48-웰 평판에서, 펩티드/단백질 로딩된 DC를 4200 rad로 조사하고 이를 자가조직 CD8+세포와 1:20의 비율로 혼합하였다. 7일 및 14일째 되는 날에, 이 세포를 자가조직 펩티드-펄스화 부착성 APC로 재자극하였다[Kawashima외 다수, Human Immunol. 59:1, 1998]. 2∼3일마다 배양액에 10 U/㎖의 hIL-2를 공급하였다. HPV E7 펩티드 특이적 T 림프구를 형광발색 MHC-펩티드 복합체(4량체, Altman외 다수, Science 274:94, 1996) 또는 7일 또는 14일 동안 시험관내 자극을 수반하는 ELISPOT 분석법(Asal외 다수, Clin. Diagn. Lab. Immunol. 7:145, 2000)으로 분석하였다. FACS 분석법에 있어서, 전술한 바와 같이 4량체를 제조하였다(Altman외 다수, Science 274:94, 1996). 4량체를 로딩하는데에 사용된 펩티드는 전술한 바와 같이, HPV16, HPV6 및 HPV11의 E7 분자로부터 유래된 HLA-A2 결합 펩티드이다. 펩티드 특이적 T 림프구를 PE-라벨링된 HPV-E7 펩티드 4량체와 FITC 라벨링된 항CD8 항체로 염색하고 유동성 혈구계측법으로 분석하였다[Youde외 다수, Cancer Res.60:365, 2000]. HPV16 E7, HPV6 E7 및 HPV11 E7으로부터 유래된 HLA-A2 결합 펩티드를 인지하는 항원 특이적 T 림프구의 ELISPOT 분석법을 전술한 방법으로 수행하였다[Asal외 다수, Clin, Diagn. Lab. Immunol. 7:145, 2000]. 이와 유사하게, 상기 기법들은 다른 HLA 반수체형을 사용하여 개체에 적용시킬 수 있다.
조성물의 투여
본 발명은 1종 이상의 HPV 단백질 항원[예, HPV 단백질 항원(또는 이의 항원성 단편), hsp(또는 이의 면역자극성 단편)과 혼합되었거나 또는 접합된 HPV 단백질 항원(또는 이의 면역자극성 단편) 또는 HPV 단백질 항원(또는 이의 항원성 단편)과 hsp(또는 이의 면역자극성 단편)를 함유하는 융합 단백질]을 함유하는 조성물을 포함한다. 임의적으로, 이들 단백질은 약학적으로 허용가능한 담체 예컨대, 희석제(예, PBS) 또는 중탄산염 용액(예, 0.24M NaHCO3)중에 현탁될 수 있다. 유용한 담체들은 투여 방식 및 경로를 기초로 하여 선택되고 표준적인 약학적 용도에 따라서 선택된다. 적당한 약학적 담체 및 희석제, 그리고 이들을 사용하는데에 약학적으로 필요한 조건들은 Remington's Pharmaceutical Sciences에 기술되어 있다. 애쥬반트로서는 예를 들어, 콜레라 독소, 에스케리챠 콜라이(Escherichia coli) 열 불안정성 내독소(LT), 리포좀 또는 면역 자극성 복합체(ISCOM)도 포함될 수 있다.
단백질(들)(예, 융합 단백질)은 개체에 직접적으로 투여될 필요는 없다. 대신에, 단백질을 암호화하는 핵산 서열이 투여될 수 있는데 ; 이 단백질은 개체의 생체내에서 발현되는 것이다. 핵산은 벡터(예컨대 바이러스 벡터, 예를 들어 바이러스 벡터 게놈의 일부)의 일부일 수 있거나, 또는 예컨대, 리포좀에 캡슐화될 수 있다. 이와는 달리, 핵산은 원형의 핵산으로서 운반될 수 있다.
본 발명의 조성물은 용액, 현탁액, 좌제, 정제, 과립, 분말, 캡슐, 연고 또는 크림으로서 제제화될 수 있다. 전술한 바와 같이, 이들 조성물을 제조하는데에 있어서, 1종 이상의 약학적 담체가 포함될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 기타 첨가제의 추가의 예들로서는, 용제(예, 물 또는 생리적 염수), 용매화제(예, 에탄올, 폴리소르베이트 또는 크레모포 EL(등록상표)), 등장화제, 보존제, 산화방지제, 부형제(예, 락토즈, 전분, 결정질 셀룰로즈, 만니톨, 말토즈, 칼슘 히드로겐 포스페이트, 경 실리신산 무수물 또는 탄산칼슘), 결합제(예, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 카복시 메틸 셀룰로즈 또는 아라비아 고무), 윤활제(예, 스테아르산 마그네슘, 활석 또는 경화 오일) 또는 안정화제(예, 락토즈, 만니톨, 말토즈, 폴리소르베이트, 마크로겔 또는 폴리옥시네틸렌-경화 피마자유)를 포함한다. 필요에 따라서(또는 바람직한 경우), 글리세린, 디메틸아세트아미드, 락트산나트륨, 계면활성제, 수산화나트륨, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 중탄산나트륨, 아르기닌, 메글루민, 또는 트리스아미노메탄을 첨가할 수도 있다. 조성믈을 서방시키는 것이 바람직한 경우, 생체분해성 중합체 예컨대, 폴리-D,L-락티드-코-글리콜리드 또는 폴리글리콜리드가 벌크한 매트릭스로서 사용될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제5,417,986호, 동 제4,675,381호 및 동제4,450,150호). 약학적 제제 예컨대, 용액, 정제, 과립 또는 캡슐이 이러한 성분들로 제제화될 수 있다. 조성물이 경구 투여되는 경우, 향미제 및 색소를 첨가할 수도 있다.
치료학적 조성물은 임의의 경로 예를 들어, 정맥내, 동맥내, 국소, 복막내, 흉강내, 경구, 피하, 근육내, 피내, 설하, 상피내, 비강내, 허파내(예, 흡입), 질내 또는 직장 투여될 수 있다.
투여된 조성물의 양은 예를 들어, 특정 조성 즉, 애쥬반트가 조성물과 함께 투여되는지 여부, 함께 투여된 애쥬반트의 유형, 투여 방식 및 횟수, 그리고 목적 효과(예, 보호 또는 치료)에 따라서 달라질 것이다. 투여량은 통상적으로 약물 또는 예방학적 제제를 개발함에 따라서 당업자에 의하여 결정된다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 성인 1회 복용량당 1㎍ ∼100 ㎎의 양의 범위로 투여된다. 애쥬반트가 조성물과 함께 투여되는 경우, 일반적으로 성인 1회 복용당 1ng ∼ 1㎎ 범위의 양으로 투여될 수 있다. 필요에 따라서, 투여의 반복 여부는 당업자에 의하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 초기 투여 이후 3회의 추가항원 자극 투여가 1주일 간격으로 또는 매달 간격으로 행하여질 수 있다. 추가항원 자극 투여는 초기 투여 이후 3∼12주 경과시에 수행될 수 있으며, 제2 추가항원 자극 투여는 동일한 제형을 사용하여 3∼12주 경과시에 투여될 수 있다. 예컨대, 융합 단백질 또는 단백질 접합체에 포함된 HPV 항원에 대한 조성물에 의하여 유발되는 면역 반응을 테스트하기 위하여, 혈청 또는 T 세포를 개체로부터 취할 수 있다. 특이적 항원에 대한 항체 또는 세포독성 T 세포를 검정하는 방법은 당 업계에 널리 공지되어 있다. 필요에따라서 추가의 항원자극 투여가 행하여질 수 있다. 예를 들어, 조성물내 융합 단백질의 양을 변화시킴으로써, 최대 면역 반응을 유도해내기 위하여 면역화 방법이 최적화될 수 있다.
물론, 본원에 기술된 단백질들도 핵산 예컨대, 바이러스 벡터(예, 리트로바이러스 또는 아데노바이러스 벡터)를 투여함으로써 운반될 수 있다.
추가의 연구 없이, 당업자는 본원에 개시된 사실 및 이하의 실시예를 기본으로 하여, 본 발명을 최대한 이용할 수 있을 것으로 생각된다. 다음의 실시예는 당업자가 융합 폴리펩티드를 분리 및 이용할 수 있는 방법에 대하여 단지 예시하는 것으로 추측되는 것으로서, 어떠한 방식으로도 본원에 개시된 사항중 나머지 부분을 제한하고자 하는 것은 아니다.
HPV 제16형의 E7 단백질과 커플링된 엠.보비스 BCG Hsp65 함유의 융합 폴리펩티드를 재조합하여 생성하고 이를 WO 99/07860에 기술된 바와 같이 제제화하였다. Hsp65는 스트레스 단백질인 Hsp60 과의 일원이다. 항문 고도 비늘형 상피내 병변(HSIL)의 치료에 있어서, 상기 융합 폴리펩티드의 효능을 테스트하기 위한 인간의 의학적 수술중에 다음의 사실들이 관찰되었다.
항문 HSIL의 치료에 있어서 HspE7에 대한 랜덤화되고, 이중 맹검형이며, 위약 조절된 다중심 실험에 22명의 환자들을 참여시켰다. 바람직한 환자들은 생검 확인된 항문 HSIL을 보유하였는데, 이들은 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 대하여 음성적이었다. 환자들의 항문으로부터 면봉을 사용하여 얻은 세포들을 사용하여 환자들을 HPV 유형에 따라 분류하였는데, 이때 HPV-16을 보유하고 있을 것을 필요로하지는 않았다. 각각의 병변들은 HPV로 분류되지 않았다. 환자들에게 1달 간격으로 100 ㎍ HspE7 또는 위약을 피하 주사하였다. 이들을 항문 면봉 추출물로 도말 표본화하고, 생검을 이용하는 고해상도 후각 감지법(HRA) 및 전체 내과적 평가 방법에 의하여 치료 반응에 대해서 평가하였다. 대조군 실험이 행하여진후 12주 또는 24주 경과시 무반응 개체(즉, 만성 항문 HSIL 환자)들을, 1달 간격으로 HspE7 500 ㎍을 개체에 3회 주사하는 개방 표지 실험(open-label trial) 대상 개체들과 교차시켰다. 치료 대상은 위약 조절 실험에 있어서 이중 맹검되었으며, 이때 맹검 증상은 계속 유지시켰다.
환자들을 감염시킨 HPV 유형(들)을 평가하기 위하여, 생검하기 직전에 랜덤화된 위약 조절 실험을 스크리닝할때 Darcon 면봉을 사용하여 환자의 항문으로부터 표본을 수집하였다. 샘플 운반 매체(Digene)로 운반한후에, DNA를 분리하여 HPV 유형을 평가하는데에 사용하였다. 간단히 말해서, 교감 프라이머 세트인 MY09/MY11을 사용하여 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의하여 HPV DNA를 증폭시켰다. 증폭 단계 이후에, 샘플들을 나일론 막에 블롯팅시키고 29개의 상이한 HPV 유형(6, 11, 16, 18, 26, 31, 32, 33, 35, 39, 40, 45, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 58, 59, 61, 66, 68, 69, 70, 73, AE2, Pap155 및 Pap291)에 특이적인 바이오틴-라벨링된 올리고뉴클레오티드와, 10개의 HPV 유형(2, 13, 34, 42, 57, 62, 64, 67, 72 및 W13B)에 대한 프라이머를 함유하는 개체군 프로브로 프로빙시켰다. "점 플롯"을 형성시킨 샘플들을 5점의 눈금을 이용하여 표준화된 대조군과 비교함으로써 HPV 유형에 대하여 양또는 음으로 스코어를 메겼는데, 스코어 1 또는 그 이상은 양성이었다.
PCR이 성공적임을 확인하기 위하여, 각각의 샘플에 대해 베타 글로빈 대조군 증폭 및 프로브 검출을 수행하였다. 샘플이 베타 글로빈의 존재에 대하여 양성적이지 않은 경우, PCR 단계는 기술적으로 실패한 것으로 간주하였다. 교감 프로브의 스코어가 2 이상이 아니었을 경우, 샘플들은 "HPV 음성"인 것으로 간주하였다.
이들이 개방 표지 실험에 도입될 경우, 22명의 환자들중 14명(64%)은 이들이 HspE7 또는 위약 100 ㎍을 3개월 동안 매달 간격으로 투약시키는, 이전의 이중 맹검 실을 통하여 항문성기 사마귀를 지속적으로 보유하였다. 환자들이 개방형 표지 실험에 있어서 교차되는 시간까지, 14명의 환자들중, 8명의 환자들(57%)은 악화되었으며, 4명의 환자들(29%)은 아무런 변화가 없었고, 2명의 환자들(14%)은 (1명은 눈에띄게 그리고 다른 한명은 미약하게) 호전되었다. 추가의 환자에서 이중 맹검 실험(개방 표지 실험의 개시 이전에 결정됨)의 개시시에 습우(condyloma)가 발생하였으며, 둘중 어느 하나의 실험시에 검출 가능한 사마귀를 보유하지 않는 다른 7명의 환자들과 같이, 이 환자는 이 분석법으로부터 제외시켰다. 습우는 14명의 환자 모두(100%)에 있어서 항문 직장관내에 존재하였으며, 14명의 환자들중 6명(43%)에서는 항문 주위의 피부에 존재하였다. 개방 표지 실험의 개시시에 사마귀를 보유하였던 14명의 환자들에 있어서, 발병 위치 관찰자들은 11명의 환자들(79%)의 경우 외과적으로 절제술이 필요하고, 2명의 환자들(14%)의 경우 국소 절제(예, 액체 질소, 전기 소작)가 필요하고, 1명의 환자(7%)의 경우 국소 치료(즉, 이미퀴모드(Imiquimod))가 필요함을 파악하였다. 개방 표지 실험에서 1개월 간격으로 HspE7 500 ㎍을 3회 주입시키는 대신에, 발병 위치 관찰자들이 추천하는 치료법을 연기하기 위하여 환자들을 선별하였다.
HspE7 500 ㎍으로 최종 처리한 이후 1개월 경과시, 2명의 환자들(14%)에게서는 사마귀가 관찰되지 않았으며, 11명의 환자들(79%)에서는 (개방 표지 실험을 수행시켰을때의 이들의 증상에 비하여) 사마귀의 크기 또는 수가 감소하였고, 1명의 환자들(7%)은 사마귀 크기가 증가하였음을 알 수 있었다(표 1). 개방 표지 실험의 1차 평가 시점(최종 투여 이후 4개월)까지, 추가로 한명의 환자가 부분적 반응 내지 완전 반응(즉, 사마귀가 관찰되지 않았음)을 경험하였는데, 이 경우 총 3명의 환자들(21%)이 완전 반응을 나타내었다(표 1). 개방 표지 실험의 6개월간의 평가 기간 동안, 이들 반응자들중 어느 누구에서도 재발하지 않았다. 10명의 환자들(71%)은 계속하여 부분 반응을 개선(즉, 잔류하는 사마귀를 제거하는데에 필요한 처리의 강도를 계속해서 감소시켜 크기를 더욱 많이 감소)시켰다. 무반응자(7%)는 개방 표지 실험의 말기에 호전되지 않았다.
| HspE7 치료후의 항문성기 사마귀에 대한 반응 요약 | ||
| 결과 | 환자 수(%) | |
| 12주*(n = 14) | 24주†(n = 14) | |
| 완전 반응자 | 2(14) | 3(21) |
| 부분 반응자 | 11(79) | 10(71) |
| 무반응자 | 1(7) | 1(7) |
| * : 500 ㎍ Hsp E7으로 최종 처리된 이후 1개월 경과†: 500 ㎍ Hsp E7으로 최종 처리된 이후 4개월 경과 |
험 마지막에, 발 위치 관찰자들은 3명의 완전 반응자에 대하여 더이상 치료하지 말것을 권고하였다. 표 2에 제시된 바와 같이, 부분 반응자의 위치 관찰자들의 추천된 치료법은 절제 치료법(14명중 6명, 43%) 또는 국소 제제 치료법(14명중 4명, 29%)이었으며 ; 무반응자(14명중 1명, 7%)에 대하여는 추가의 시술을 추천하였다. 후속 단계에서 장기간 동안 22명의 환자들 모두의 반응에 관하여 기록하였으며, 관찰자들이 추천하는 치료법은 연기하였다.
| 항문성기 사마귀 반응 평가 및 임상학자들이 추천하는 치료법 | |||||
| 환자 번호 | 기준선* | 12주† | 24주‡ | ||
| 추천 치료법 | 사마귀 반응 | 추천 치료법 | 사마귀 반응 | 추천 치료법 | |
| 003 | 수술 | CR | 국소치료 | CR | 없음 |
| 004 | 수술 | PR | 절제 | PR | 절제 |
| 005 | 국소치료 | PR | 국소치료 | CR | 없음 |
| 006 | 수술 | PR | 수술 | PR | 절제 |
| 008 | 절제 | PR | 국소치료 | PR | 국소치료 |
| 009 | 수술 | PR | 절제 | PR | 국소치료 |
| 010 | 수술 | PR | 절제 | PR | 절제 |
| 011 | 수술 | CR | 국소치료 | CR | 없음 |
| 014 | 수술 | PR | 국소치료 | PR | 국소치료 |
| 016 | 수술 | 악화 | 수술 | 악화 | 수술 |
| 017 | 절제 | PR | 국소치료 | PR | 국소치료 |
| 020 | 수술 | PR | 절제 | PR | 절제 |
| 021 | 수술 | PR | 절제 | PR | 절제 |
| 022 | 수술 | PR | 절제 | PR | 절제 |
| * : 개방 표지 실험의 개시에 관한 기준선†: 500 ㎍의 HspE7을 이용한 최종 치료법 수행후 1개월 경과‡: 500 ㎍의 HspE7을 이용한 최종 치료법 수행후 4개월 경과절제 : CR = 완전 반응 ; PR = 부분 반응 |
문성기 사마귀를 보유하는 14명의 환자들 모두에서, 처음의, 램덤화된, 조절된 실험에 대한 스크리닝시 항문 면봉 표본에서 다수의 HPV 유형의 HPV DNA가 검출되었다(표 3). HPV-6 및/또는 11은 12명의 환자(86%)에 존재하였다. 1명의 환자만이 HPV-16 및 관련 유형을 보유하였으며, 다른 환자들은 분류될 수 없었다. 14명의환자들중 3명(21%)은 HPV-16에 대하여 양성이었다. 사마귀가 호전된 대부분의 환자들(13명중 11명, 85%)은 HPV-16을 보유하지 않았다. 무반응자들도 HPV-16을 보유하지 않았다(표 3 참조).
| 항문 사마귀를 보유하는 환자들의 HPV 유형 | ||
| 환자 번호 | 스크리닝*에 있어서, 항문 면봉 표본의 HPV 유형 | 24주†에서의 사마귀 반응 |
| 003 | 6, 11, 16 | CR |
| 004 | 6, 54 | PR |
| 005 | 6, 70 | CR |
| 006 | 6, 11, 45 | PR |
| 008 | 16, 31, 55 | PR |
| 009 | 6, 11, 59 | PR |
| 010 | 6, 11, 45, 54 | PR |
| 011 | HPV 양성, 유형 미확인 | CR |
| 014 | 6, 11 | PR |
| 016 | 11, 61 | 악화 |
| 017 | HPV 음성 | PR |
| 020 | 6, 11, 16 | PR |
| 021 | 6, 31, 53, 58, 59, 61, 66 | PR |
| 022 | 6 | PR |
| * : 랜덤화된, 위약 조절 임상 실험†: 500 ㎍의 HspE7으로 최종 처리한 이후 4개월 경과약어 : HPV = 인간 파필로마바이러스 ; CR = 완전 반응 ; PR = 부분 반응 |
와같이 지속적 항문 HSIL 및 동시 발생 항문 사마귀를 보유하는 환자와 관련된 HspE7(3개월 간격, 500 ㎍)의 개방형 표지, 교차 실험에서, 기준선 수준의 사마귀를 보유하는 14명의 환자들중 3명(17%)은 최종 투여후 4개월 경과시 더이상 사마귀를 보유하지 않았다. 다른 10명의 환자들(71%)은 그 증상이 호전되었다(즉, 사마귀의 크기가 상당히 감소하여 잔류하는 사마귀를 제거하는데에 필요한 치료의 정도는 계속해서 감소되었다). 1명의 환자(7%)는 실험중 병세가 호전되지 않아서 위치 관찰자들에 의하여 추가의 수술을 하도록 권유받았다.
개방 표지 실험에 도입하기 이전에, 이 실험 단계에 있는 대부분의 환자들(14명중 11명, 79%)은 사마귀를 제거하기 위하여 때때로 수술을 수행할 수도 있다. 본 실험의 마지막 단계까지, 1명의 환자에게만 수술 치료법이 권고되었다. 국소 절제 치료법(예, 액체 질소, 전기 소작)이 6명의 환자들(43%)에게 권고되었으며, 4명의 환자들(29%)에게는 국소 제제(예, 이미퀴모드)를 사용한 치료법이 권고되었다. 3명의 환자들은 추가의 치료를 필요로하지 않았다.
6개월에 걸쳐서 반응이 진행되었으며 이 기간 동안 어떠한 반응자에서도 재발하지 않았다. 습우의 점차적이고 진행성인 결과는 HspE7에 의한 세포 매개 면역성이 유도된 이후 면역학적 숙주 반응으로부터 예측할 수 있는 사실과 거의 일치하였다.
개방 표지 실험에 도입하기 이전의 이중 맹검 실험에 있어서, 2명의 환자들에게서 습우가 약간 호전되었다. 이때까지, 맹검 증상을 유지시켰으며, 이 경우 환자들이 Hsp E7 또는 위약 100 ㎍을 투여받았는지의 여부는 알 수 없다. 그러나, 3개월 간격으로 500 ㎍의 HspE7을 주사하는 개방 표지 실험에서 관찰되는 반응을 기초로 하여, 투여량이 100 ㎍보다 많을수록 더욱 활성인 것으로 나타났다.
사마귀가 HspE7 치료 이후에 호전된 13명의 환자들중 3명의 환자(23%)에게서만 얻은 항문 면봉 표본에서 HPV-16 DNA가 검출되었다. HspE7을 사용한 치료법에 반응한 사마귀를 보유하는 환자들의 대부분에서, HPV-6, HPV-11 또는 이들 모두로부터 얻은 DNA를 검출하였다. 이 데이터를 통하여 HspE7에 대한 반응에서 HPV 유형들간 면역학적 교차 반응성이 나타났다는 사실을 알 수 있다.
요약하면, 본원에 제시된 결과들은 HspE7이 항문 사마귀에 광범위하게 활성을 나타내는 것을 나타낸다. 이러한 활성은 HPV-16 양성 환자들에게 한정되는 것으로 보이진 않았으나, 다수의 HPV 유형과 교차하였다. HspE7은 항문 부위의 HPV-유발성 질병의 치료에 활성일 것이며 이러한 활성은 HPV-16 양성 환자들에게 한정되는 것은 아닐 것이다.
본원에 제시된 관찰 결과들은 HspE7을 사용한 치료법이 신규의 간단하고 수술을 수반하지 않는 항문 사마귀의 치료법(최소한 사마귀 종양을 감소시킴)을 구성할 수 있으므로, 치료 및 사망율의 수준을 감소시킬 수 있다는 사실을 제시하는 것이다. 내부 항문 직장 질병은 종종 꽤 고통스럽고 몸을 허약하게 만드는 추가의 치료법을 필요로 한다. "수술" 또는 절제 치료법의 횟수와 규모를 감소시키거나 또는 줄이는 부분 반응을 제공하는 임의의 치료법은 사망율을 줄이고, 노동 시간의 허비를 감소시킬 뿐만아니라, 삶의 질을 향상시킨다.
이러한 결과들을 통하여, 열 쇼크 단백질/HPV 제16형 항원 조성물은 사마귀를 줄이거나 감소시키는데에 효과적인 것으로서, 주로 HPV 제6형 및 제11형에 의하여 유발되는 것으로 생각된다. (1) 사마귀는 HPV를 주성분으로 하는 모든 조성물로 치료될 수 있으며, (2) HPV 제16형 조성물은 제16형을 제외한 HPV에 의하여 유발될 수 있는 증상을 치료하는데에 효과적이라는 관찰 결과는 매우 중요하다. 후자의 교차 반응 결과는 전혀 기대하지 못하였던 것으로서, 이로써 유형 특이적 조성물은 유형 특이적 면역 반응만을 나타낸다는 일반적인 사실을 알 수 있다.
융합 폴리펩티드의 관찰된 교차 반응성에 대한 가능한 기전을 규명하기 위하여, 다양한 HLA 제Ⅰ군 분자 및 HPV 제16형, 제6형 및 제11형의 E7 펩티드에 관하여 이론적인 결합성을 평가하였다. Parker외 다수의 문헌[J.Immunol.152:163, 1994(또한 전술한 웹 사이트 참조)]에 기술된 알고리즘을 사용하여 해리의 T1/2을 계산하였다. 데이터를 표 4-1 ∼ 4-4에 요약하였다.
굵은 글씨로 표기한 펩티드 서열은 각각의 HLA 분자와, 각각의 HPV 유형으로부터 얻은 E7 단백질에 대한 2개의 상부 결합제를 나타내는 것이다.
표 4의 결과는 평가된 특이적 HLA 분자에 따라서, HPV 제16형 E7 항원은 기타 HPV 유형들의 E7 항원에 대한 세포 매개성 면역 반응을 추가항원 자극시킬 수 있다는 사실을 제시하는 것이다. 예를 들어, HLA B 2705에 있어서, 모든 3가지 유형의 HPV 에 대한 E7의 아미노산의 76번 위치로부터 시작되는 펩티드에 있어서는 결합 정도가 높을 것으로 예상된다. 그러므로, 이러한 HLA 분자를 발현하는 환자에 있어서, HPV 제16형 E7 조성물은 교차 반응할 수 있으며, HPV 제6형 및 제11형에 의한 감염을 치료 또는 예방하는데에 유용할 수 있다. 표 4에서 굵은 글씨로 나타낸 펩티드 단편들 각각은 완전 E7 바이러스 항원에 대한 대체물로서, 조성물(예, 본원에 기술된 융합 폴리펩티드)중에 포함될 수 있는 항원성 단편을 나타내는 것이다. 물론, 이러한 2 이상의 추정 HLA 에피토프들, 또는 다수의 추정 HLA 에피토프를 함유하는 긴 단편도 사용될 수 있다.
Claims (39)
- 개체에서 사마귀를 치료하는 방법으로서, 이 방법은 사마귀를 보유하거나 또는 보유하는 것으로 의심되는 개체를 식별하는 단계 ; 및 이 개체에 (1) 열 쇼크 단백질(hsp) 또는 이의 면역자극성 단편과, (2) 인간 파필로마 바이러스(HPV) 단백질 또는 이의 항원성 단편을 포함하는 융합 단백질을 함유하는 조성물을, 사마귀를 치료하는데에 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, hsp는 미코박테리아 hsp인 것인 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 미코박테리아 hsp는 미코박테리움 보비스(Mycobacterium bovis) hsp인 것인 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 hsp는 미코박테리움 보비스 Hsp65인 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 hsp는 단백질 Hsp60 또는 Hsp70 과의 일원인 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 HPV는 제16형 HPV인 것인 방법.
- 제1항에 있어서, HPV 단백질은 E7 단백질인 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 융합 단백질을 약 50 ∼ 5000 ㎍ 함유하는 것인 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 조성물은 융합 단백질을 약 100 ∼ 2000 ㎍ 함유하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 애쥬반트 없이 투여되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 개체는 포유 동물인 것인 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 포유 동물은 인간인 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 융합 단백질은 사마귀의 크기를 줄이기에 효과적인 양으로 투여되는 것인 방법.
- 개체에서 인간 파필로마 바이러스(HPV)와 관련된 질병 또는 증상을 치료하는 방법으로서, 이 방법은 (1) hsp 또는 이의 면역자극성 단편과, (2) HPV 단백질 또는 이의 항원성 단편을 포함하는 융합 단백질을 함유하는 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 개체는 개체에 투여된 HPV 유형과 상이한 HPV 유형으로 감염된 개체이고, 상기 조성물은 상기 질병 또는 증상을 치료하는데에 효과적인 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 hsp는 미코박테리아 hsp인 것인 방법,
- 제15항에 있어서, 상기 미코박테리아 hsp는 미코박테리움 보비스 hsp인 것인 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 hsp는 미코박테리움 보비스 Hsp65인 것인 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 hsp는 단백질 Hsp60 또는 Hsp70 과의 일원인 것인 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 개체에 투여된 HPV 유형은 제16형인 것인 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 개체는 HPV 제5형, 제6형, 제11형, 제18형, 제31형, 제33형, 제35형, 제45형, 제54형, 제60형 또는 제70형과 관련된 질병 또는 증상을 보유하는 것인 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 개체는 HPV 제6형, 제11형, 제33형, 제45형 또는 제70형과 관련된 질병 또는 증상을 보유하는 것인 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 개체는 HPV 제6형 또는 제11형과 관련된 질병 또는 증상을 보유하는 것인 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 HPV의 단백질은 E7 단백질인 것인 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 조성물은 약 50 ∼ 5000 ㎍의 융합 단백질을 함유하는 것인 방법.
- 제24항에 있어서, 상기 조성물은 약 100 ∼ 2000 ㎍의 융합 단백질을 함유하는 것인 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 조성물은 애쥬반트를 함유하지 않는 것인 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 개체는 포유 동물인 것인 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 포유 동물은 인간인 것인 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 개체는 조성물을 투여하기 이전에 투여된 유형의 HPV로 감염되지 않은 것으로 확인된 방법.
- 개체에서 사마귀를 치료하는 방법으로서, 이 방법은 사마귀를 보유하거나 또는 보유하는 것으로 의심되는 개체를 식별하는 단계 ; 이 개체에 (1) hsp 또는 이의 면역자극성 단편과, (2) HPV 단백질 또는 이의 항원성 단편을 포함하는 융합 단백질을 암호화하는 핵산을 투여하는 단계 ; 및 사마귀를 치료하기에 효과적인 양으로 융합 폴리펩티드를 개체에서 발현시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제30항에 있어서, 상기 핵산은 바이러스 벡터에 함유되는 것인 방법.
- 개체에서 HPV 감염과 관련된 질병 또는 증상을 치료하는 방법으로서, 이 방법은 (1) hsp 또는 이의 면역자극성 단편과, (2) HPV 단백질을 포함하는 융합 단백질을 암호화하는 핵산을 개체에 투여하는 단계로서, 여기서 상기 개체는 개체에 투여된 HPV 유형과는 상이한 HPV 유형으로 감염된 것인 단계 ; 및 상기 질병 또는 증상을 치료하는데에 충분한 양으로 개체에서 융합 단백질을 발현시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제32항에 있어서, 상기 핵산은 바이러스 벡터에 함유되는 것인 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 질병 또는 증상은 항문성기 사마귀, 발바닥 사마귀, 자궁경부암, 자궁경부 이형성증, 항문 암, 항문 이형성증 또는 재발성 호흡기 유두종인 것인 방법.
- 제32항에 있어서, 상기 질병 또는 증상은 항문성기 사마귀, 발바닥 사마귀, 자궁경부암, 자궁경부 이형성증, 항문 암, 항문 이형성증 또는 재발성 호흡기 유두종인 것인 방법.
- 사마귀 치료용 약품의 제조에 있어서, (1) 열 쇼크 단백질 또는 이의 면역자극성 단편과, (2) 인간 파필로마 바이러스 단백질 또는 이의 항원성 단편을 포함하는 조성물의 용도.
- 제2 유형의 인간 파필로마 바이러스의 감염 치료용 의약품의 제조에 있어서, (1) 열 쇼크 단백질 또는 이의 면역자극성 단편과, (2) 제1 유형의 인간 파필로마 바이러스 단백질 또는 이의 항원성 단편을 포함하는 조성물을 사용하는 용도로서, 여기서 제1 유형 및 제2 유형은 상이한 것인 용도.
- 사마귀 치료용 약품의 제조에 있어서, (1) 열 쇼크 단백질 또는 이의 면역자극성 단편과, (2) 인간 파필로마 바이러스 단백질 또는 이의 항원성 단편을 포함하는 융합 폴리펩티드를 암호화하는 핵산을 사용하는 용도.
- 제2 유형의 인간 파필로마 바이러스의 감염 치료용 약품의 제조에 있어서, (1) 열 쇼크 단백질 또는 이의 면역자극성 단편과, (2) 제1 유형의 인간 파필로마 바이러스 단백질 또는 이의 항원성 단편을 포함하는 융합 단백질을 암호화하는 핵산을 사용하는 용도로서, 여기서 제1 유형 및 제2 유형은 상이한 것인 상기 핵산의 용도.
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