KR20120118087A - Ｈｐｖ-16 ｌ1 ｖｌｐ 및 ｈｐｖ-18 ｌ1 ｖｌｐ 백신 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 기타 HPV 유형에 의한 감염 및/또는 질환에 대해 교차보호(cross protection)를 제공하기 위한 HPV 16 VLP 및 HPV 18 VLP의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 인간 파필로마 바이러스(HPV)로부터의 바이러스-유사 입자(VLP) 및 이의 의학적 용도, 특히 이종 HPV 유형에 의해 야기되는 감염 및/또는 질환에 대한 보호를 제공하는 것에 관한 것이다.
파필로마 바이러스는 매우 종 특이적인 소형의 DNA 종양 바이러스이다. 지금까지, 100개 이상의 개개의 인간 파필로마 바이러스(HPV) 유전형이 기재되어 있다. HPV는 일반적으로 피부(예컨대, HPV-1 및 -2) 또는 점막 표면(예컨대, HPV-6 및 -11)에 대해 특이적이고, 보통 수 개월 또는 수 년 동안 지속되는 양성 종양(우종)을 일으킨다. 이러한 양성 종양은 관련된 개인에게 있어 괴로울 수 있으나, 몇몇 예외를 제외하고는 생명을 위협하지 않는 경향이 있다.
종양원성(oncogenic) HPV 유형으로 공지된 몇몇 HPV는 또한 암과 관련이 있다. HPV와 인간 암 사이의 가장 강력한 긍정적 관련성은 HPV-16 및 HPV-18과 자궁 경부암종(cervical carcinoma) 사이에 존재하는 관련성이다. 자궁암은 매년 세계에서 약 500,000명의 새로운 환자가 발생하는 개발 도상국에서 가장 흔한 악성 종양이다.
암과 관련하여 특히 관심을 끄는 기타 HPV는 유형 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 및 68이다.
HPV 바이러스 유사 입자(VLP)는 HPV의 치료를 위한 잠재적 백신으로 제안되어 왔다. 동물 연구는 VLP가 기타 HPV 유형의 감염에 대해 교차 보호(cross protection)를 생성하지 않는다는 것을 나타낸다 (참조 : Suzich, J.A., et al, Proc Natl Acad Sci, 92: 11553-11557, 1995 및 Breitburd, Seminars in Cancer Biology, vol 9, 1999, pp 431-445).
다수의 HPV 유형에 대해 보호하는 백신이 여전히 필요하다.
본 발명은 이러한 필요성을 다루고자 한다.
첫번째 양태에서, 본 발명은 유형 16 및 18을 제외한 종양원성 HPV 유형의 그룹중 하나 이상에 의해 야기되는 감염 또는 질환의 예방에 있어서 HPV 16 VLP 및 HPV 18 VLP를 포함하는 혼합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유형 16 및 18을 제외한 종양원성 HPV 유형의 그룹중 하나 이상에 의해 야기되는 감염 또는 질환의 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 HPV 16 VLP 및 HPV 18 VLP를 포함하는 혼합물의 용도에 관한 것이다.
두번째 양태에서, 본 발명은 HPV 유형 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 및 68의 그룹중 하나 이상에 의해 야기되는 감염 또는 질환의 예방에 있어서 HPV 16 VLP 및 HPV 18 VLP를 포함하는 혼합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 HPV 유형 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 및 68의 그룹중 하나 이상에 의해 야기되는 감염 또는 질환의 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 HPV 16 VLP 및 HPV 18 VLP의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
세번째 양태에서, 본 발명은 HPV 유형 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 및 68의 그룹중 하나 이상에 의해 야기되는 감염 또는 질환의 예방에 있어서 HPV 16 VLP의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 HPV 유형 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 및 68의 그룹중 하나 이상에 의해 야기되는 감염 또는 질환의 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 HPV 16 VLP의 용도에 관한 것이다.
네번째 양태에서, 본 발명은 HPV 유형 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 및 68의 그룹중 하나 이상에 의해 야기되는 감염 또는 질환의 예방에 있어서 HPV 18 VLP의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 HPV 유형 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 및 68의 그룹중 하나 이상에 의해 야기되는 감염 또는 질환의 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 HPV 18 VLP의 용도에 관한 것이다.
더욱 특히, 본 발명은 HPV 16 VLP를 포함하는 조성물을 피검체에게 투여하는 것을 포함하여, 유형 16 및 18을 제외한 모든 종양원성 암 유형으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 HPV 유형에 대해 면역 반응을 유도하는 방법에 관한 것이다. 유형 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 및 68로 구성되는 그룹으로부터 HPV 유형이 선택되는 방법이 바람직하다. HPV 31, HPV 33, HPV 35, HPV 52 및 HPV 58로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 HPV 유형중 하나 이상에 대해 면역 반응을 유도하는 방법이 또한 바람직하다. HPV 31, HPV 35 및 HPV 58로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 HPV 유형중 하나 이상에 대해 면역 반응을 유도하는 방법이 가장 바람직하다. 또 다른 구체예에서, 이러한 방법에서 유용한 조성물은 HPV 18 VLP 및/또는 애쥬번트(adjuvant)를 추가로 포함한다. 또 다른 구체예에서, 유도되는 면역 반응은 나열된 HPV 유형에 의한 감염의 예방을 초래한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 HPV 18 VLP를 포함하는 조성물을 피검체에게 투여하는 것을 포함하여, 유형 16 및 18을 제외한 모든 종양원성 암 유형으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 HPV 유형에 대해 면역 반응을 유도하는 방법에 관한 것이다. HPV 18 VLP를 포함하는 조성물을 피검체에 투여하는 것을 포함하여, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 및 68로 구성되는 그룹으로부터 선택된 HPV 유형중 하나 이상에 대해 면역 반응을 유도하는 방법이 바람직하다. HPV 45 및 HPV 58로 구성되는 그룹으로부터 선택된 HPV 유형중 하나 이상에 대해 면역 반응을 유도하는 방법이 바람직하다. 또 다른 구체예에서, 이러한 방법에서 유용한 조성물은 HPV 16 VLP 및/또는 애쥬번트를 추가로 포함한다. 또 다른 구체예에서, 유도되는 면역 반응은 나열된 HPV 유형에 의한 감염의 예방을 초래한다.
*확인된 특정한 그룹중 임의의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 HPV 유형에 대해 (바람직한 그룹의 크기에 적합하게) 면역 반응을 유도시키는 상기 기술된 방법이 바람직하다.
본 발명에서, 본 발명자들은 HPV 16 VLP 및 HPV 18 VLP를 사용하면 암을 유발시킬 수 있는 종양원성 HPV유형(유형 16 및 18 제외)의 그룹중 하나 이상에 의한 감염에 대하여 교차 보호를 제공함을 놀랍게도 밝혀냈다. 종양원성 유형의 그룹은 유형 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82, 26, 53 및 66을 포함하거나 이로 구성된다. 특히, HPV 16 VLP 및 HPV 18 VLP를 사용하면 이하 '고위험성 암 유형'의 그룹으로 불리는 HPV 유형 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 및 68의 그룹에 의해 야기되는 감염 및/또는 질환에 대해 교차 보호를 제공한다. 고위험성 암 유형의 전체 그룹에 대한 보호, 및 특정한 유형 및 유형의 조합에 대한 보호가 확인되어 있다. 게다가, 이러한 효과는 HPV 16 VLP 및 HPV 18 VLP 각각을 사용함으로써 HPV 16 및 HPV 18에 대해 나타나는 '동종' 보호 효과 이외의 것이다. 이와 같이, HPV 16 VLP 및 HPV 18 VLP는 HPV 16, HPV 18 및 기타 HPV 유형에 대한 백신에서 사용될 수 있다.
교차 보호는 본원에서 종양원성 HPV 유형의 그룹에 대한 감염(부수적 또는 지속적 감염임) 및/또는 HPV 감염에 의해 야기된 종양원성 질환의 발병률이 백신 접종하지 않은 그룹에서 보다 HPV 16 VLP 및/또는 18 VLP, 바람직하게는 유형 16 및 18로 백신 접종한 개개의 그룹에서 더 낮음을 의미한다. 유형 또는 유형의 그룹에 대한 완전한 교차 보호가 본 발명에서 필요한 것은 아니며, 실제로 임의의 수준의 교차 보호가 이로움을 제공한다. 바람직하게는, 관찰된 교차 보호의 수준은 백신 접종된 그룹이 필적하는 백신 접종되지 않은 그룹보다 감염 및/또는 질환을 5% 덜 나타내며, 더욱 바람직하게는 10% 이하, 15% 이하, 20% 이하, 25% 이하, 30% 이하, 35% 이하, 40% 이하, 45% 이하, 50% 이하, 55% 이하, 60% 이하, 65% 이하, 70% 이하, 80% 이하, 90% 이하 또는 심지어 100% 까지 감염 및/또는 질환을 덜 나타낸다.
교차 보호는 백신 접종 그룹 및 대조 그룹에서 다양한 종양원성 유형에 대해 특이적인 핵산의 존재를 검출함으로써 평가될 수 있다. 예를들어, 검출은 특히 WO 99/14377 및 클레터(Kleter)등의 문헌 [Journal of Clinical Microbiology(1999), 37(8): 2508-2517]에 기재된 바와 같은 HPV DNA의 비특이적 증폭 및 이후의 LiPA 시스템을 사용한 DNA 유형의 검출과 관련된, WO03014402 및 여기에 인용된 참고문헌에 기재된 기술을 사용하여 수행할 수 있으며, 이들 문헌은 전체 내용이 본원에 참조로서 통합되어 있다. 그러나, 각각의 관심 HPV 유형에 대해 특이적인 프라이머를 사용하는 유형 특이적 PCR과 같은 임의의 적절한 방법이 샘플내의 HPV DNA의 검출을 위해 사용될 수 있다. 적절한 프라이머는 당업자에게 공지되어 있거나, 종양원성 HPV 유형의 서열이 공지되어 있어 쉽게 구성될 수 있다.
적절하게는, 교차 보호는 여성 집단, 바람직하게는 HPV 감염에 대해 음성혈청반응(seronegative)을 나타내거나 HPV 16 및 18에 대해 음성혈청 반응을 나타내는 여성, 바람직하게는 성활동 이전의 여성 청소년에서 관찰된다.
바람직하게는, 교차 보호(대조군 그룹에 대비한 백신 접종된 그룹에서 나타나는 보호에 의해 평가되는 바와 같음)는 16 또는 18 이외의 임의의 하나의 종양원성 유형, 예컨대, 고위험성 암 유형 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 또는 68의 그룹중 어느 하나 또는 집합적으로 임의의 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11 유형과 같은 고위험성 암 유형의 그룹 또는 실제로 고위험성 암 유형 모두에 대해 나타난다. 고위험성 암 유형의 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 및 11의 모든 가능한 조합이 특히 고려되고, 그 자체로 본원에서 개별적으로 취급되는 VLP 유형의 다수의 다양한 '그룹'이 존재하며, 이들에 대해 교차 보호의 수준은 위약 그룹과 비교하여 분석될 수 있다. HPV 유형의 임의의 이러한 그룹에 의한 HPV 감염의 예방을 제공하기 위해 HPV 16 VLP 및/또는 HPV 18 VLP를 사용하는 것이 바람직하다.
적합하게는, 본 발명은 하기의 HPV 유형의 바람직한 그룹에 의한 감염 및/또는 질환에 대해 교차 보호를 제공한다:
A. HPV 유형 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 및 68중 하나 이상을 포함하는 그룹
B. 유형 31, 및 유형 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 및 68중 하나 이상을 포함하는 상기 A의 그룹
C. 유형 33, 및 유형 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 및 68중 하나 이상을 포함하는 상기 A 또는 B의 그룹
D. 유형 35, 및 유형 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 및 68중 하나 이상을 포함하는 상기 A 내지 C의 그룹
E. 유형 39, 및 유형 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 및 68중 하나 이상을 포함하는 상기 A 내지 D의 그룹
F. 유형 45, 및 유형 51, 52, 56, 58, 59, 66 및 68중 하나 이상을 포함하는 상기 A 내지 E의 그룹
G. 유형 51, 및 유형 52, 56, 58, 59, 66 및 68중 하나 이상을 포함하는 상기 A 내지 F의 그룹
H. 유형 52, 및 유형 56, 58, 59, 66 및 68중 하나 이상을 포함하는 상기 A 내지 G의 그룹
I. 유형 56, 및 유형 58, 59, 66 및 68중 하나 이상을 포함하는 상기 A 내지 H의 그룹
J. 유형 58, 및 유형 59, 66 및 68중 하나 이상을 포함하는 상기 A 내지 I의 그룹
K. 유형 59, 및 유형 66 및 68중 하나 이상을 포함하는 상기 A 내지 J의 그룹
L. 유형 66, 및 유형 68중 하나 이상을 포함하는 상기 A 내지 K의 그룹
특히, 본 발명자들은 집단에 걸쳐서 HPV 16 VLP 및 18 VLP를 포함하는 백신으로 백신 접종시킨 여성과 비교하여 위약 그룹이 고위험성 암 유형의 그룹중 하나 이상에 38% 더 감염되기 쉽다고 결론내렸다. 따라서, 본 발명은 특히 고위험성 암 유형중 하나 이상에 의한 집단내 감염의 예방에 있어서 HPV 16 VLP 및 HPV 18 VLP를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 조성물은 고위험성 암 유형으로 구성되는 그룹에 의한 집단내 감염의 예방에 있어서 위약보다 20% 이하 또는 20% 이상, 바람직하게는 25% 이하 또는 25% 이상, 가장 바람직하게는 30% 이하 또는 30% 이상 더 효과적이고, 적합하게는 감염의 예방에 있어서 34% 이하 또는 34% 이상, 가장 바람직하게는 감염의 예방에 있어서 38% 이하 또는 38% 이상 더 효과적이다.
바람직하게는, 본 발명은 HPV 31, 33, 35, 52 및 58중 하나 이상에 의한 감염의 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 HPV 16 VLP 및 HPV 18 VLP를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명자들은 집단에 걸쳐서 HPV 16 VLP 및 18 VLP로 백신 접종시킨 여성과 비교하여 위약 그룹이 HPV 유형 31, 33, 35, 52 및 58의 그룹중 하나 이상에 43% 더 감염되기 쉽다고 결론내렸다. 따라서, 본 발명은 특히 HPV 31, 33, 35, 52 및 58중 하나 이상에 의한 집단내 감염의 예방에 있어서 HPV 16 VLP 및 HPV 18 VLP를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 조성물은 HPV 31, 33, 35, 52 또는 58로 구성되는 그룹에 의한 집단내 감염의 예방에 있어서 위약보다 10% 이하 또는 10% 이상, 더욱 바람직하게는 15% 이하 또는 15% 이상, 더욱 바람직하게는 20% 이하 또는 20% 이상 더 효과적이고, 25%, 30%, 37% 더 효과적이거나 적절하게는 감염의 예방에 있어서 43% 이하 또는 43% 이상 더 효과적이다.
바람직하게는, 본 발명은 HPV 31, 35 및 58중 하나 이상에 의한 감염의 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 HPV 16 VLP 및 HPV 18 VLP를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명자들은 집단에 걸쳐서 HPV 16 VLP 및 HPV 18 VLP로 백신 접종시킨 여성과 비교하여 위약 그룹이 HPV 유형 31, 35 및 58의 그룹중 하나 이상에 58% 더 감염되기 쉽다고 결론내렸다. 따라서, 본 발명은 특히 HPV 31, 35 및 58중 하나 이상에 의한 집단내 감염의 예방에 있어서 HPV 16 VLP 및 HPV 18 VLP를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 조성물은 HPV 31, 35 또는 58로 구성되는 그룹에 의한 집단내 감염의 예방에 있어서 위약보다 15% 이하 또는 15% 이상, 바람직하게는 20% 이하 또는 20% 이상, 바람직하게는 25% 이하 또는 25% 이상 더 효과적이고, 30% 이하, 35% 이하, 40% 이하, 45% 이하, 49% 이하, 55% 이하 또는 그 이상 더 효과적이고, 적절하게는 감염의 예방에 있어서 58% 이하 또는 58% 이상 더 효과적이다.
바람직하게는, 본 발명은 HPV 45 및 59중 하나 이상에 의한 감염의 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 HPV 16 VLP 및 HPV 18 VLP를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
특히, 본 발명자들은 집단에 걸쳐서 HPV 16 VLP 및 18 VLP를 포함하는 백신으로 백신 접종시킨 여성과 비교하여 위약 그룹이 HPV 유형 45 및 59의 그룹중 하나 이상에 33% 더 감염되기 쉽다고 결론내렸다. 따라서, 본 발명은 특히 HPV 45 및 HPV 59중 하나 이상에 의한 집단내 감염의 예방에 있어서 HPV 16 VLP 및 18 VLP를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 조성물은 HPV 45 및 HPV 59로 구성되는 그룹에 의한 집단내 감염의 예방에 있어서 위약보다 20% 이하 또는 20% 이상, 바람직하게는 25% 이하 또는 25% 이상, 더욱 바람직하게는 30% 이하 더 효과적이며, 더욱 바람직하게는 감염의 예방에 있어서 33% 이하 또는 33% 이상 더 효과적이다.
바람직하게는, 본 발명은 집단내 HPV 감염의 예방 방법에 관한 것으로, 여기서, HPV 16 VLP, HPV 18 VLP 또는 이들의 혼합물에 의한 백신 접종은 모든 종양원성 HPV 유형(유형 16 및 18 제외), 상기의 단락 A 내지 L에 규정된 그룹중 어느 하나, 고위험성 암 유형 그룹, HPV 31, 35, 58의 그룹; HPV 31, 33, 35, 52, 58의 그룹; HPV 45 및 59의 그룹인 HPV 유형의 그룹에 의한 감염에 대해 교차 보호를 제공하고, 그룹의 모든 일원에 대해 수득된 보호는 집합적으로 위약에서 나타나는 보호보다 높다.
바람직하게는, HPV 16 VLP 및 HPV 18 VLP를 포함하는 조성물은 HPV 35 및 HPV 52 감염중 하나 이상에 대해 교차 보호를 제공한다.
바람직하게는, HPV 16 VLP 및 HPV 18 VLP의 조성물은 또한 HPV 16 및/또는 HPV 18, 바람직하게는 HPV 16 및 HPV 18 둘 모두에 의한 감염에 대한 보호를 제공한다.
본 발명은 또한 고위험성 암 유형의 그룹중 하나 이상, 바람직하게는 HPV 31, 33, 35, 52 및 58로 구성되는 그룹, 또는 31, 35 및 58로 구성되는 그룹에 의한 감염의 예방에 있어서 HPV 16 VLP의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 고위험성 암 유형의 그룹중 하나 이상, 바람직하게는 HPV 31, 33, 35, 52 및 58로 구성되는 그룹, 또는 HPV 유형 31, 35 및 58로 구성되는 그룹에 의한 감염의 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 HPV 16 VLP의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 고위험성 암 유형의 그룹중 하나 이상, 바람직하게는 HPV 45 및 59로 구성되는 그룹에 의한 감염의 예방에 있어서 HPV 18 VLP의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 HPV 16 VLP는 임의의 다른 HPV VLP 유형의 부재하에서 사용될 수 있거나, 또 다른 HPV VLP 유형과 함께 사용될 수 있다. 바람직하게는, HPV 16 VLP는 HPV 18 VLP와 함께 사용된다.
본 발명의 HPV 18 VLP는 임의의 다른 HPV VLP 유형의 부재하에서 사용될 수 있거나, 또 다른 HPV VLP 유형과 함께 사용될 수 있다. 바람직하게는, HPV 18 VLP는 HPV 16 VLP와 함께 사용된다.
바람직하게는, HPV 16 VLP, HPV 18 VLP 및 이들의 배합물은 개개의 종양원성 유형, 바람직하게는 고위험성 암 유형, 특히 HPV 유형 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68에 대한 보호를 제공하기 위해 사용된다.
*교차 보호 효과 뿐만 아니라, 바람직하게는 본 발명의 면역원성 조성물, 가장 바람직하게는 HPV 16 VLP 및 HPV 18 VLP 배합물이 HPV-16 및 HPV-18 감염, 지속성 HPV-16 및 HPV-18 감염 및 HPV-16 및 HPV-18 관련 자궁 경부암중 하나 이상을 예방하기 위해 성인 여성 및 연령이 10세 이상인 여성 청소년의 능동 면역(active immunization)에 사용된다.
바람직하게는, 본 발명의 면역원성 조성물은 다른(HPV 16, 18 이외의) 종양원성 유형에 의한 감염과 관련된 자궁 경부 신생물을 예방하기 위해 사용된다.
HPV VLP 및 VLP의 생성을 위한 방법은 당 분야에 널리 공지되어 있다. VLP는 통상적으로 바이러스의 L1 및 임의로는 L2 구조 단백질로부터 구성된다 (참조 : WO9420137 및 WO9405792). L1 또는 L1 + L2 VLP와 같은 임의의 적절한 HPV VLP가 교차 보호를 제공하는 본 발명에서 사용될 수 있다.
바람직하게는, VLP는 L1 단독 VLP이다.
VLP는 전장 L1 단백질을 포함할 수 있다.
바람직하게는, VLP를 형성시키기 위해 사용되는 L1 단백질은 트렁케이트된(truncated) L1 단백질이다. 바람직하게는, 트렁케이션은 핵 국재화 신호(nuclear localization signal)를 제거한다. 바람직하게는, 트렁케이션은 C 말단 트렁케이션이다. 바람직하게는, C 말단 트렁케이션은 50개 미만의 아미노산, 더욱 바람직하게는 40개 미만의 아미노산을 제거한다. VLP가 HPV 16 VLP인 경우, 바람직하게는 C 말단 트렁케이션은 HPV 16 L1으로부터 34개의 아미노산을 제거한다. VLP가 HPV 18 VLP인 경우, 바람직하게는 C 말단 트렁케이션은 HPV 18 L1으로부터 35개의 아미노산을 제거한다.
트렁케이트된 L1 단백질은 적절하게는 기능성 L1 단백질 유도체이다. 기능성 L1 단백질 유도체는 면역 반응을 일으킬 수 있고(필요시, 적절하게 애쥬번트 첨가됨), 상기 면역 반응은 전장 L1 단백질 및/또는 L1 단백질이 유래되는 HPV 유형으로 구성되는 VLP를 인지할 수 있다.
본 발명의 VLP는 또한 결실, 치환 또는 삽입 돌연변이와 같은 전장 또는 트렁케이트된 HPV L1 단백질의 돌연변이체를 포함하는 다른 유형의 기능성 단백질 유도체를 포함할 수 있다. 적절한 유도체는 또한 코돈 최적화된 서열을 포함한다. L1 단백질 또는 유도체는 또한 L1과 L2 또는 초기 단백질(early protein)의 융합체와 같은 융합 단백질일 수 있다. L1 단백질 또는 기능성 단백질 유도체는 VLP를 형성할 수 있고, VLP 형성은 예컨대, 전자 현미경 및 동적레이저광분산(dynamic laser light scattering)과 같은 표준 기술에 의해 평가될 수 있다.
VLP는 효모 세포 또는 곤충 세포, 예컨대, 바큘로바이러스(baculovirus) 세포와 같은 임의의 적절한 세포 기질내에서 제조될 수 있고, VLP의 제조를 위한 기술은 당 분야에 널리 공지되어 있고, 예를들어 본원에 참조로서 전체 내용이 통합된 WO9913056 및 US6245568 및 여기에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.
VLP는 바람직하게는 분해 및 재조립 기술에 의해 제조되며, 이는 더욱 안정적이고/이거나 균일한 파필로마 바이러스 VLP를 제공할 수 있다. 예를들어, 문헌 [McCarthy et al, 1998 "Quantitative Disassembly and Reassembly of Human Papillomavirus Type 11 Viruslike Particles in Vitro" J. Virology 72(1):33-41]에는 VLP의 균일한 제조물을 수득하기 위해 곤충세포로부터 정제된 재조합 L1 HPV 11 VLP를 분해하고 재조립하는 것이 기재되어 있다. WO9913056 및 US6245568에는 또한 HPV VLP를 제조하기 위한 분해/재조립하는 방법이 기재되어 있다.
바람직하게는, 본 발명의 HPV VLP는 WO9913056 또는 US6245568에 기재된 바와 같이 제조된다.
본 발명의 VLP는 애쥬번트와 배합될 수 있다. 본 발명의 백신은 임의의 소스로부터의 무독화된 지질 A 및 지질 A의 비독성 유도체, 사포닌 및 TH1 유형 반응을 자극할 수 있는 기타 시약을 포함하지만 이에 제한되지 않는 적절한 애쥬번트 또는 면역자극제(immunostimulant)를 포함할 수 있다.
엔테로박테리아의 지질다당류(LPS)가 면역계의 효능있는 자극제라는 것이 오래 전부터 알려졌으나, 이를 애쥬번트로 사용하는 것은 이의 독성 효과 때문에 생략되어 왔다. 환원 말단 글루코사민으로부터 코어 탄수화물기 및 포스페이트를 제거함으로써 생성된 LPS의 비독성 유도체인 모노포스포릴 지질 A(MPL)는 리비(Ribi)등의 문헌(1986, Immunology and Immunopharmacology of bacterial endotoxins, Plenum Publ. Corp., NY, p407-419)에 기재되어 있고, 하기의 구조를 지닌다:
MPL의 또 다른 무독화된 변형체는 이당류 백본의 3-위치로부터 아실 사슬의 제거하여 생성되며, 이는 3-O-데아실화 모노포스포릴 지질 A(3D-MPL)로 불린다. 이는 GB 2122204B에 교시된 방법에 의해 정제되고 제조될 수 있고, 상기 문헌에는 또한 디포스포릴 지질 A 및 이의 3-O-데아실화 변이체의 제법이 기재되어 있다.
3D-MPL의 바람직한 형태는 직경이 0.2㎛ 미만인 작은 입자 크기를 지니는 에멀션의 형태이고, 이의 제조 방법은 WO 94/21292에 공지되어 있다. 모노포스포릴 지질 A 및 계면활성제를 포함하는 수성 제형은 WO9843670A2에 기재되어 있다.
본 발명의 조성물내에서 제형화시키려는 박테리아의 지질다당류 유도된 애쥬번트는 박테리아원으로부터 정제되고 가공될 수 있거나, 대안적으로 합성될 수 있다. 예를들어, 정제된 모노포스포릴 지질 A는 리비(Ribi)등의 문헌[1986, 상기 참조]에 기재되어 있고, 살모넬라 종(Salmonella sp .)으로부터 유도된 3-O-데아실화 모노포스포릴 또는 디포스포릴 지질 A는 GB 2220211 및 US 4912094에 기재되어 있다. 기타 정제된 및 합성된 지질 다당류는 문헌[Hilgers et al., 1986, Int . Arch . Allergy. Immunol ., 79(4): 392-6; Hilgers et al ., 1987, Immunology, 60(1): 141-6; 및 EP 0 549 074 B1]에 기재되어 있다. 특히 바람직한 박테리아 지질다당류 애쥬번트는 3D-MPL이다.
따라서, 본 발명에서 사용될 수 있는 LPS 유도체는 LPS 또는 MPL 또는 3D-MPL과 구조적으로 유사한 면역자극제들이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, LPS 유도체는 아실화된 단당류일 수 있고, 이는 MPL의 상기의 구조에 대한 서브-포션(sub-portion)이다.
사포닌은 문헌[Lacaille-Dubois, M and Wagner H. 1996. A review of the biological and pharmacological activities of saponins. Phytomedicine vol 2 pp 363-386]에 교시되어 있다. 사포닌은 식물 및 해양 동물계에 널리 분포된 스테로이드 또는 트리테르펜(triterpene) 글리코시드이다. 사포닌은 진탕시에 거품을 형성하는 물중 콜로이드성 용액을 형성하고, 콜레스테롤을 침강시키는 것으로 기록되어 있다. 사포닌이 세포막 근처에 있는 경우, 이들은 막에 세공(pore) 유사 구조를 생성하여 막의 파열을 야기시킨다. 적혈구의 용혈(haemolysis)은 이러한 현상의 예로서, 특정한 사포닌의 특성이나 모든 사포닌이 그렇지는 않다.
사포닌은 전신성 투여를 위한 백신내의 애쥬번트로 알려져 있다. 개개의 사포닌의 애쥬번트 및 용혈 활성은 당 분야에 광범위하게 연구되어 있다(Lacaille-Dubois and Wagner, 상기 참조). 예를들어, Quil A(남아메리카의 나무 퀼라야 사포나리아 몰리나(Quillaja Saponaria Molina)의 나무껍질로부터 유도됨) 및 이의 단편이 US 5,057,540 및 문헌 ["Saponins as vaccine adjuvants", Kensil, C. R., Crit Rev Ther Drug Carrier Syst, 1996, 12(1-2):1-55] 및 EP 0 362 279 B1에 기재되어 있다.
Quil A의 단편을 포함하는 면역 자극 복합체(ISCOMS)로 불리는 미립자 구조는 용혈성이고 백신의 제조에 사용되어 왔다(Morein, B., EP 0 109 942 B1; WO 96/11711; WO 96/33739). 용혈성 사포닌 QS21 및 QS17(Quil A의 HPLC 정제 단편)은 효능있는 전신성 애쥬번트로 공지되어 있고, 미국 특허 제 5,057,540호 및 EP 0 362 279 B1에 이의 제조 방법이 공지되어 있다. 전신성 백신 접종 연구에 사용되어온 기타 사포닌은 안개초(Gypsophila) 및 사포나리아와 같은 기타 식물종으부터 유도되는 사포닌을 포함한다 (Bomford et al., Vaccine, 10(9):572-577, 1992).
향상된 시스템은 WO 94/00153에 공지된 바와 같은 비독성 지질 A 유도체 및 사포닌 유도체의 배합물, 특히 QS21 및 3D-MPL의 배합물을 포함하거나, WO 96/33739에 공지된 바와 같은 QS21가 콜레스테롤로 켄칭(quenching)된 덜 리액토제닉(reactogenic)한 조성물을 포함한다.
수중유형 에멀션내에 QS21 및 3D-MPL을 포함하는 특히 효능있는 애쥬번트 제형은 WO 95/17210에 기재되어 있고, 바람직한 제형이다.
따라서, 본 발명의 한 구체예에서 무독화 지질 A 또는 지질 A의 비독성 유도체가 애쥬번트로 첨가된 백신, 더욱 바람직하게는 모노포스포릴 지질 A 또는 이의 유도체가 애쥬번트로 첨가된 백신이 제공된다.
바람직하게는, 백신은 추가적으로 사포닌, 더욱 바람직하게는 QS21을 포함한다.
바람직하게는, 제형은 추가적으로 수중유 에멀션을 포함한다. 본 발명은 또한 본 발명의 L2 펩티드를 3D-MPL과 같은 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합하는 것을 포함하여 백신 제형을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 애쥬번트 첨가된 백신 제형내에 바람직하게 존재하는 부가적 성분은 본원에 기재된 바와 같은 옥트옥시놀 및 폴리옥시에틸렌 에스테르, 특히 t-옥틸페녹시 폴리에톡시에탄올(트리톤 X-100) 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(트윈 80)와 같은 비이온성 세정제; 및 본원에 기재된 바와 같은 담즙산염 또는 콜산 유도체, 특히 소듐데옥시콜레이트 또는 타우로데옥시콜레이트를 포함한다. 따라서, 특히 바람직한 제형은 적절한 백신을 제공하기 위해 L2 항원 제조물과 배합될 수 있는 3D-MPL, 트리톤 X-100, 트윈 80 및 소듐데옥시콜레이트를 포함한다.
본 발명의 하나의 바람직한 구체예에서, 백신은 콜레스테롤, 사포닌 및 LPS 유도체를 포함하는 소포성(vesicular) 애쥬번트 제형을 포함한다. 이와 관련하여, 바람직한 애쥬번트 제형은 콜레스테롤을 포함하고 바람직하게는 디올레오일 포스파티딜 콜린을 포함하는 지질 이중층을 지니는 단일박막(unilamellar) 소포를 포함하고, 여기서 사포닌 및 LPS 유도체는 지질 이중층과 결합되어 있거나 지질 이중층 내에 엠베딩(embed)되어 있다. 더욱 바람직하게는, 이들 애쥬번트 제형은 사포닌으로서 QS21 및 LPS 유도체로서 3D-MPL을 포함하고, 여기서, QS21:콜레스테롤의 비는 1:1 내지 1:100 중량/중량, 가장 바람직하게는 1:5 중량/중량이다. 이러한 애쥬번트 제형은 EP 0 822 831 B에 기재되어 있고, 이의 기재 내용은 본원에 참조로 통합되었다.
적절하게는, 본 발명의 백신은 알루미늄과 배합되어 사용되고, 알루미늄 애쥬번트상으로 적절하게 흡착되거나 부분적으로 흡착된다. 적절하게는, 애쥬번트는 알루미늄염, 바람직하게는 알루미늄 포스페이트 및 3D MPL과 같은 3D MPL과의 배합물이다. 수산화 알루미늄, 임의로 3D MPL과의 배합물이 또한 바람직하다.
본 발명에서 가장 바람직한 것은 알루미늄염 또는 알루미늄염 + 3D MPL과 VLP의 배합물이다. 수산화 알루미늄이 알루미늄염으로서 바람직하다.
백신은 또한 안정화제로서 알루미늄 또는 알루미늄 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 백신은 경구, 국소, 피하, 점막(통상적으로는 질내), 정맥내, 근내, 비내, 설하, 피내와 같은 임의의 다양한 경로 또는 좌약을 통해 제공될 수 있다.
임의적으로, 백신은 초기 항원 또는 비-HPV 항원과 같은 기타 HPV 항원과 함께 제형화되거나 공동투여될 수 있다. 적절하게는, 이들 비-HPV 항원은 기타 질환, 가장 바람직하게는 단순 포진 바이러스(herpes simplex virus), EBV, 클라미디아(Chlamydia) 및 HIV와 같은 성병에 대한 보호를 제공할 수 있다. 본 발명자들은 특히 본 발명의 백신이 HSV로부터의 gD 또는 이의 트렁케이트를 포함하는 것을 선호한다. 이렇게 하여, 백신은 HPV 및 HSV 둘 모두에 대한 보호를 제공한다.
백신 성분의 용량은 개체의 상태, 성별, 연령 및 체중, 백신의 투여 경로 및 HPV에 따라 다양할 것이다. 양은 또한 VLP 유형의 수에 따라 달라질 수 있다. 적절하게는, 전달은 면역학적 보호 반응을 생성시키기에 적절한 백신의 양을 지닌다. 적절하게, 각 백신 용량은 1 내지 100㎍의 각각의 VLP, 바람직하게는 5 내지 80㎍, 더욱 바람직하게는 5 내지 30㎍의 각각의 VLP, 가장 바람직하게는 5 내지 20㎍의 각각의 VLP를 포함하며, 5㎍, 6㎍, 10㎍, 15㎍ 또는 20㎍이 특히 바람직하다.
본 발명의 모든 백신에 대해, 백신이 10 내지 15세, 바람직하게는 10 내지 13세의 여성 청소년의 백신 접종을 위해 사용되는 것이 바람직하다. 백신은 비정상적 팝 스미어(pap smear)에 이어서 또는 HPV에 의해 야기된 병변의 제거에 이은 수술 후에, 또는 HPV 암 유형에 대해 음성혈청 반응을 나타내고 DNA 음성인 여성에게 투여될 수 있다.
바람직하게는, 백신은 2회 또는 3회 투여 방식, 예컨대 각각 0, 1 개월 방식 또는 0, 1 및 6 개월 방식으로 전달된다. 적절하게는, 백신 접종 방법은 5 내지 10년 후, 바람직하게는 10년후의 부스터 주사를 포함한다.
바람직하게는, 백신은 액체 백신 제형이지만, 이러한 백신은 동결건조되어 투여에 앞서 재구성될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에서 사용되는 면역원(HPV 16 VLP 및/또는 HPV 18 VLP)는 백신으로 사용되고, 적절한 부형제를 사용하여 백신으로 제형화될 수 있다. 따라서, 본 발명은 특히 HPV 감염의 예방에 있어서 L1 단독 백신과 같은 HPV 16 또는 HPV 18 백신의 용도에 관한 것이다.
*본 발명은 하기의 비제한적인 실시예를 참조로 예시된다.
실시예
15 내지 25세 사이의 건강한 여성을 HPV 16 L1 VLP 및 HPV 18 L1 VLP의 혼합물로 면역시켰다. 등록된 여성은 1) HPV-16 및 HPV-18에 대해 음성혈청 반응을 나타내고; 2) 경부의 고위험성 HPV 감염에 대해 음성(HPV PCR로 검출)이고; 3) 현재까지 6명 이하의 성적 파트너를 지녔고; 4) 정상적인 팝 스미어를 나타냈다.
혼합물은 0.5㎖ 용량 당 20㎍의 HPV-16 L1 VLP, 20㎍의 HPV-18 L1 VLP를 포함했고, 500㎍의 수산화 알루미늄 및 50㎍의 3D-MPL이 애쥬번트로 첨가되었다. 위약 그룹은 500㎍의 수산화 알루미늄 단독을 주입했다.
고위험성 암 HPV 유형에 대한 백신 효능(V.E.)을 평가했고, 여기서, V.E.는 백신에 의한 감염에 대한 보호에 있어서의 위약 그룹과 비교한 개선 %이다.
교차 보호는 백신 접종된 그룹 및 대조 그룹에 있어서 다양한 종양원성 유형에 대해 특이적인 핵산의 존재를 검출함으로써 평가했다. 검출은 WO03014402 및 여기에 인용된 참고문헌에 기재된 바와 같은 기술, 특히 WO 99/14377 및 클레터(Kleter)등의 문헌 [Journal of Clinical Microbiology(1999), 37(8):2508-2517]에 기재된 바와 같은 HPV DNA의 비특이적 증폭 및 LiPA 시스템을 사용한 이후의 DNA 유형의 검출로 수행했고, 이들의 전체 내용은 참조로써 본원에 통합되었다.
그러나, 각각의 관심 HPV 유형에 대해 특이적인 프라이머를 사용하는 유형 특이적 PCR과 같은 임의의 적절한 방법이 샘플내의 HPV DNA의 검출을 위해 사용될 수 있다. 적절한 프라이머는 당업자에게 공지되어 있거나 종양원성 HPV 유형의 서열이 공지되어 있어 쉽게 구성될 수 있다.
백신 효능은 12개의 고위험성 암 유형 전부, HPV-16 계통발생적 관련 유형(31, 35 및 58의 그룹; 31, 33, 35, 52 및 58의 그룹) 및 HPV-18 계통발생적 관련 유형(45 및 59)에 대한 감염에 대해 평가했다.
최초의 분석은 "ITT"(분석 대상 코호트(Intention To Treat cohort)), 1회 이상의 백신을 투여받은 모든 개체를 나타냄)상에서 수행했다. 이 데이터는 표 1에 나타냈다.
표 2 및 3에 나타낸 결과는 실험의 모든 표준에 합치하는 환자들에 대한 "ATP"(프로토콜에 따름(According To Protocol)) 그룹에 관한 것이다. 표 2는 코호트의 50% 이상이 이들의 첫번째 백신접종 후 18개월째가 되는 시점에서 모든 환자로부터 수득한 데이터의 중간 분석이다. 표 3은 최종 결과이며, 모든 데이터는 첫번째 백신 접종(0 개월)후 18개월째에서 환자로부터 유래된다. ATP 그룹에서 모든 환자는 0, 1 및 6개월째에 백신을 3회 투여받았고 6개월째에서 음성혈청 반응을 나타내었다.
표 1에 기재된 데이터에 의해 입증되는 바와 같이, HPV 16 VLP 및 HPV 18 VLP의 혼합물에 의한 면역은 기타 HPV 유형에 대해 명백한 교차 보호를 제공한다. 이 시점에서, 샘플 크기가 너무 작아서 정밀한 통계 분석을 제공할 수 없었지만, 데이터는 양성의 경향을 입증하며, HPV 16 VLP 및 HPV 18 VLP에 의한 면역이 기타 HPV 유형에 의한 감염에 대해 유효할 것임을 암시한다.
이는 연구가 진행됨에 따라 확실해졌다.
표 2는 HPV 16 및 HPV 18이 고위험성 암 유형 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 및 68의 그룹에 대해 통계적으로 유의수준의 교차 보호를 제공한다는 것을 입증한다.
표 3은 HPV-18 관련 유형(매우 강력한 경향을 나타냄)을 제외하고, 평가된 HPV 31, 35, 58; HPV 31, 33, 35, 52, 58; 및 12개의 고위험성(HPV-16/18은 아님) 유형의 그룹에 대해 통계적으로 유의수준의 교차 보호가 존재한다는 것을 입증한다.
Claims (11)
- HPV 유형 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 및 68로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 종양원성 HPV 유형에 의해 야기되는 감염 및/또는 질환의 예방을 위한, 인간 파필로마바이러스(HPV) 유형 16 및 HPV 유형 18 바이러스 유사 입자 (VLPs)를 포함하는 약제학적 조성물로, 상기 VLPs는 상기 HPV의 L1 단백질 또는 그것의 면역학적 단편을, 알루미늄 염 및 3-O-데아실화 모노포스포릴 지질 A(3D-MPL)을 포함하는 애쥬번트와 배합하여 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
HPV 유형 31, 33, 35, 52 및 58로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 종양원성 HPV 유형에 의해 야기되는 감염 및/또는 질환의 예방을 위한 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
HPV 유형 31, 35 및 58로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 종양원성 HPV 유형에 의해 야기되는 감염 및/또는 질환의 예방을 위한 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
HPV 유형 45 및 59로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 종양원성 HPV 유형에 의해 야기되는 감염 및/또는 질환의 예방을 위한 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
HPV 유형 31에 의해 야기되는 감염 및/또는 질환의 예방을 위한 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
HPV 유형 45에 의해 야기되는 감염 및/또는 질환의 예방을 위한 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
HPV 유형 52에 의해 야기되는 감염 및/또는 질환의 예방을 위한 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
예방의 정도가 위약(placebo) 보다 15% 이상 우수한 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
애쥬번트는 수산화 알루미늄과 3D MPL의 배합물인 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서,
조성물은 20㎍의 HPV 16L1 VLPs 및 20㎍의 HPV 18L1 VLPs를 0.5ml의 용량으로 포함하고 상기 애쥬번트는 500㎍의 수산화 알루미늄 및 50㎍의 3D MPL를 포함하는 약제학적 조성물. - 제1항에 따른 종양원성 HPV 유형의 군에 의한 인간의 군에서 야기되는 감염 및/또는 질환의 예방을 위한 HPV 16 및 HPV 18 VLPs를 포함하는 약제학적 조성물로, 상기 군에서 나타나는 감염 및/또는 질환의 예방의 수준이 위약으로 처리된 군 보다 낮은 약제학적 조성물.
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