EA013325B1 - Вакцина - Google Patents
Вакцина Download PDFInfo
- Publication number
- EA013325B1 EA013325B1 EA200702077A EA200702077A EA013325B1 EA 013325 B1 EA013325 B1 EA 013325B1 EA 200702077 A EA200702077 A EA 200702077A EA 200702077 A EA200702077 A EA 200702077A EA 013325 B1 EA013325 B1 EA 013325B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- nru
- vaccine
- type
- protein
- immunogenic fragment
- Prior art date
Links
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 208
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 30
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 17
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 claims abstract description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 66
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims description 63
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 50
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 48
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 claims description 33
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 claims description 33
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 30
- 101710132701 Protein L1 Proteins 0.000 claims description 25
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 claims description 24
- 230000036039 immunity Effects 0.000 claims description 23
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 claims description 21
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 claims description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 16
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 14
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 14
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 claims description 12
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 11
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 claims description 10
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical group [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical group [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 claims description 5
- 101710197851 B1 protein Proteins 0.000 claims description 2
- 101710116895 DNA-binding protein H-NS Proteins 0.000 claims 3
- 101710132617 Protein B1 Proteins 0.000 claims 3
- 101710170630 Ribonucleoside-diphosphate reductase 1 subunit alpha Proteins 0.000 claims 3
- 229940031348 multivalent vaccine Drugs 0.000 claims 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 abstract description 4
- 230000003053 immunization Effects 0.000 abstract description 4
- 238000002649 immunization Methods 0.000 abstract description 4
- 241000341655 Human papillomavirus type 16 Species 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 23
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 23
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 15
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 15
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 13
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 12
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 12
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 12
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 12
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 12
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 10
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 238000009595 pap smear Methods 0.000 description 4
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 3
- 208000032124 Squamous Intraepithelial Lesions Diseases 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 206010059313 Anogenital warts Diseases 0.000 description 2
- 208000000907 Condylomata Acuminata Diseases 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 208000025009 anogenital human papillomavirus infection Diseases 0.000 description 2
- 201000004201 anogenital venereal wart Diseases 0.000 description 2
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 238000002573 colposcopy Methods 0.000 description 2
- 229940001442 combination vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 2
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 2
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 101150071673 E6 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150013359 E7 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010067770 Endopeptidase K Proteins 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 102100022653 Histone H1.5 Human genes 0.000 description 1
- 101000899879 Homo sapiens Histone H1.5 Proteins 0.000 description 1
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 1
- 108010077850 Nuclear Localization Signals Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 241000512294 Thais Species 0.000 description 1
- 108010003533 Viral Envelope Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- FHICGHSMIPIAPL-HDYAAECPSA-N [2-[3-[6-[3-[(5R,6aS,6bR,12aR)-10-[6-[2-[2-[4,5-dihydroxy-3-(3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]ethoxy]ethyl]-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptamethyl-1,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,11,12,13,14b-tetradecahydropicene-4a-carbonyl]peroxypropyl]-5-[[5-[8-[3,5-dihydroxy-4-(3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]octoxy]-3,4-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]methoxy]-3,4-dihydroxyoxan-2-yl]propoxymethyl]-5-hydroxy-3-[(6S)-6-hydroxy-2,6-dimethylocta-2,7-dienoyl]oxy-6-methyloxan-4-yl] (2E,6S)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-methylocta-2,7-dienoate Chemical compound C=C[C@@](C)(O)CCC=C(C)C(=O)OC1C(OC(=O)C(\CO)=C\CC[C@](C)(O)C=C)C(O)C(C)OC1COCCCC1C(O)C(O)C(OCC2C(C(O)C(OCCCCCCCCC3C(C(OC4C(C(O)C(O)CO4)O)C(O)CO3)O)C(C)O2)O)C(CCCOOC(=O)C23C(CC(C)(C)CC2)C=2[C@@]([C@]4(C)CCC5C(C)(C)C(OC6C(C(O)C(O)C(CCOCCC7C(C(O)C(O)CO7)OC7C(C(O)C(O)CO7)O)O6)O)CC[C@]5(C)C4CC=2)(C)C[C@H]3O)O1 FHICGHSMIPIAPL-HDYAAECPSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 229940031416 bivalent vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004900 c-terminal fragment Anatomy 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000000600 disaccharide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002356 laser light scattering Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 210000004779 membrane envelope Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000036555 skin type Effects 0.000 description 1
- 229940045946 sodium taurodeoxycholate Drugs 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N taurodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009966 trimming Methods 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5258—Virus-like particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55572—Lipopolysaccharides; Lipid A; Monophosphoryl lipid A
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/70—Multivalent vaccine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/80—Vaccine for a specifically defined cancer
- A61K2039/892—Reproductive system [uterus, ovaries, cervix, testes]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/20011—Papillomaviridae
- C12N2710/20022—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/20011—Papillomaviridae
- C12N2710/20023—Virus like particles [VLP]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к способам и вакцинам для лечения инфекций, вызванных вирусами папилломы человека. Определили, что иммунизация вирусоподобными частицами HPV16 и HPV18 обеспечивает перекрестный иммунитет против других HPV-типов.
Description
Настоящее изобретение относится к вакцинам против вируса папилломы человека (НРУ).
Предшествующий уровень техники
Вирусы папилломы представляют собой небольшие ДНК-содержащие опухолевые вирусы, которые являются высоко видоспецифичными. К настоящему времени описано свыше 100 индивидуальных генотипов вируса папилломы человека (НРУ). НРУ, как правило, специфичны в отношении кожи (например НРУ-1 и -2) или поверхностей слизистых оболочек (например, НРУ-б и -11) и обычно вызывают доброкачественные опухоли (бородавки), которые сохраняются в течение нескольких месяцев или лет. Такие доброкачественные опухоли могут беспокоить индивидов, но не представляют угрозу для жизни, за редким исключением.
Некоторые НРУ также ассоциированы с раком и известны как онкогенные НРУ-типы. Самая сильная положительная взаимосвязь между НРУ и раком у человека представляет собой взаимосвязь, существующую между НРУ-1б и НРУ-18 и раком шейки матки. Рак шейки матки представляет собой наиболее распространенную злокачественную опухоль в развивающихся странах, причем ежегодно в мире возникает 500000 новых случаев.
Другие НРУ-типы, которые могут вызвать рак, представляют собой типы 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 5б, 58, 59, бб и 68 (названные как онкогенные типы НРУ). Типы 1б и 18 представляют собой типы, которые имеют наибольшую взаимосвязь с раком шейки матки. Типы 31 и 45 представляют собой типы, которые имеют наибольшую взаимосвязь с риском возникновения рака (Μυηοζ Ν., Во5с11 Р.Х., бе 8аи)О8е 8. е! а1. 1п1етпа1юпа1 Адепсу £οτ Векеатсй οη Сапсег МиШсеШет Сегу1са1 Сапсег 81ибу Стоир. N Епд1 1 Меб 2003; 348: 518-27).
Предположили, что вирусоподобные частицы (УЪР) НРУ представляют собой потенциальные вакцины для лечения НРУ. Исследования на животных показали, что УЪР не обеспечивают перекрестный иммунитет против инфекции, вызванной другими типами НРУ- смотри, например, 8ιιζίΗι. 1. А., е! а1., Ргос Νη11 Асаб 8с1, 92: 11553-11557, 1995, и ВтейЬитб, 8ешшаг5 ш Сапсег Вю1оду, νο1. 9, 1999, рр. 431-445.
В \νϋ 2004/05б389 раскрыто, что вакцина на основе УЪР НРУ 1б, 18 может обеспечить перекрестный иммунитет против инфекции, вызванной НРУ-типами, отличными от 1б и 18. Статистически значимый иммунитет обнаружен против некоторых групп НРУ-типов. Однако уровень перекрестного иммунитета против индивидуальных типов в группах не был раскрыт.
Все еще сохраняется потребность в вакцине, которая защищает от множества НРУ-типов.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к мультивалентной НРУ-вакцине, содержащей белок Ь1 или его иммуногенный фрагмент из по меньшей мере 3 различных онкогенных НРУ-типов, включающих НРУ 1б и НРУ 18, где вакцина не содержит белок Ь1 или его иммуногенный фрагмент из НРУ-типа, выбранного из перечня, состоящего из НРУ 31, НРУ 45, НРУ 52 или любой их комбинации.
Настоящее изобретение также относится к применению композиции, содержащей белок Ь1 или его иммуногенный фрагмент из НРУ 1б и НРУ 18, в изготовлении лекарственного средства для предупреждения инфекции и/или заболевания, вызванных одной или более чем одной группой, состоящей из НРУ31, НРУ45 и НРУ52.
Настоящее изобретение также относится к применению композиции, содержащей белок Ь1 или его иммуногенный фрагмент из НРУ 1б и НРУ 18, в изготовлении лекарственного средства для предупреждения цитологических аномалий и/или снижения частоты цитологических аномалий и/или предупреждения поражений, представляющих собой интраэпителиальный рак шейки матки (сеМса1 Ш1та-ерййе11а1 ηеοр1а8^а, ΟΙΝ) (А8СИ8, ΟΙΝ 1, ΟΙΝ 2, С’1№ рак шейки матки) у индивида, где аномалии или поражения вызваны по меньшей мере одним НРУ-типом, отличным от НРУ 1б или НРУ 18, соответственно вызванных НРУ-типом 31, или 45, или 52, или их комбинацией.
Данное изобретение также относится к способу предупреждения и/или лечения инфекции НРУ и/или заболевания, включающему доставку индивиду, нуждающемся в этом, эффективного количества композиции, содержащей белок Ь1 или его иммуногенный фрагмент из по меньшей мере 3 различных онкогенных НРУ-типов, включающих НРУ 1б и НРУ 18, где вакцина не содержит белок Ь1 или его иммуногенный фрагмент из НРУ-типа, выбранного из перечня, состоящего из НРУ 31, НРУ45, НРУ 52 или любой их комбинации.
Данное изобретение также относится к применению мультивалентной композиции в изготовлении лекарственного средства для предупреждения и/или лечения инфекции НРУ и/или заболевания, где мультивалентная композиция содержит белок Ь1 или его иммуногенный фрагмент из по меньшей мере 3 различных онкогенных НРУ-типов, включающих НРУ 1б и НРУ 18, где вакцина не содержит белок Ь1 или его иммуногенный фрагмент из НРУ-типа, выбранного из перечня, состоящего из НРУ 31, НРУ 45, НРУ 52 или любой их комбинации, и где лекарственное средство обеспечивает иммунитет против инфекции и/или заболевания, вызванных НРУ-типом, не включенным в вакцину.
Данное изобретение также относится к способу изготовления вакцины, включающему объединение белка Ь1 или его иммуногенного фрагмента из по меньшей мере 3 различных онкогенных НРУ-типов, включающих типы НРУ 1б и НРУ 18, где вакцина не содержит белок Ь1 или его иммуногенный фрагмент из НРУ-типа, выбранного из перечня, состоящего из НРУ 31, НРУ 45, НРУ 52 или любой их ком
- 1 013325 бинации.
Подробное описание изобретения
Общая информация о существовании перекрестного иммунитета, обеспечиваемого НРУ 16 и НРУ 18 против эпизодической и хронической инфекции, оцениваемого в отношении некоторых групп НРУтипов, раскрыта в \УО 2004/056389.
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что перекрестный иммунитет против некоторых (отличных от НРУ 16, НРУ 18) НРУ-типов (оцениваемый по эффективности вакцины на основе НРУ 16 и НРУ 18 против этих типов) выше, чем против некоторых других (отличных от НРУ 16, НРУ 18) НРУтипов. Перекрестный иммунитет можно рассматривать как иммунитет, обеспечиваемый вакциной, содержащей один НРУ-тип, против инфекции (эпизодической или хронической) и/или заболевания, вызванных другим НРУ-типом. Перекрестный иммунитет можно оценить с учетом эффективности вакцины (Э.В.), где Э.В. представляет собой % улучшения защиты против инфекции или заболевания с помощью вакцины по сравнению с группой плацебо для данного типа.
Инфекция может быть эпизодической или хронической. Заболевание может представлять собой аномальную цитологию, атипичные плоские клетки невыясненной этиологии (А8СИ8), ΟΙΝ1, ΟΙΝ2, ΟΙΝ3 или рак шейки матки, связанный с НРУ-инфекцией. Инфекцию можно оценить, например, путем полимеразной цепной реакции (ПЦР). Заболевание можно оценить путем гистологического исследования или анализа биомаркеров, таких как р16.
Такое обнаружение имеет потенциальное значение для разработки вакцины. Например, уровень перекрестного иммунитета, обеспечиваемого вакцинами, содержащими Ь1 НРУ 16 и НРУ 18, против некоторых других НРУ-типов, таких как НРУ 31, НРУ 45 и НРУ 52, дает возможность не включать компоненты Ь1 этих НРУ-типов в вакцину, содержащую НРУ 16 и НРУ 18, в то же время обеспечивая получение вакцины, обеспечивающей некоторый иммунитет против эпизодической и/или хронической инфекции и/или заболевания, связанного с данными типами, не включенными в вакцину.
После НРУ-типа 16 (обнаруживаемого в 53,5% рака шейки матки) и 18 (обнаруживаемого в 17,2% рака шейки матки) типы 45 (6,7%) и 31 (2,9%) представляют собой следующие наиболее важные с точки зрения частоты их встречаемости при раке шейки матки (Μυηοζ с( а1., выше). Далее следует НРУ 33 (2,6%), затем НРУ 52 (2,3%). Таким образом, при разработке мультивалентной НРУ-вакцины против рака шейки матки, содержащей по меньшей мере 3 НРУ-типа, специалист в данной области техники, как правило, включил бы типы 31 и 45 после типов 16 и 18, исходя из статистической картины.
Возможность не включать в вакцину антигены из некоторых НРУ-типов потенциально дает возможность для включения белка Ь1 из других НРУ-типов или действительно антигенов из других вирусов или патогенов в вакцину в том случае, когда общее количество антигена в вакцине может быть ограничено, например, ввиду физических, химических, регуляторных или других ограничивающих факторов.
В частности, другие НРУ-типы включают онкогенные НРУ-типы, такие как НРУ 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 и 68.
Настоящее изобретение относится к мультивалентной НРУ-вакцине, содержащей белок Ь1 или его иммуногенный фрагмент из по меньшей мере 3 различных онкогенных НРУ-типов, включающих НРУ 16 и НРУ 18, где вакцина не содержит белок Ь1 или его иммуногенный фрагмент из НРУ-типа, выбранного из перечня, состоящего из НРУ 31, НРУ 45, НРУ 52 или любой их комбинации.
В одном из аспектов изобретения вакцина не содержит белок Ь1 или его иммуногенный фрагмент из НРУ 31.
В одном из аспектов изобретения вакцина способна обеспечить иммунитет от эпизодической и/или хронической НРУ-инфекции, вызванной НРУ 31.
В одном из аспектов изобретения вакцина не содержит белок Ь1 или его иммуногенный фрагмент из НРУ 45.
В одном из аспектов изобретения вакцина способна обеспечить иммунитет от эпизодической и/или хронической НРУ-инфекции, вызванной НРУ 45.
В одном из аспектов изобретения вакцина не содержит белок Ь1 или его иммуногенный фрагмент из НРУ 52.
В одном из аспектов изобретения вакцина способна обеспечить иммунитет от эпизодической и/или хронической НРУ-инфекции, вызванной НРУ 52.
В одном из аспектов изобретения вакцина не содержит белок Ь1 или его иммуногенный фрагмент из НРУ 31 и 45.
В одном из аспектов изобретения вакцина способна обеспечить иммунитет от эпизодической и/или хронической НРУ-инфекции, вызванной НРУ 31 и 45.
В одном из аспектов изобретения вакцина не содержит белок Ь1 или его иммуногенный фрагмент из НРУ 31 и 52.
В одном из аспектов изобретения вакцина способна обеспечить иммунитет от эпизодической и/или хронической НРУ-инфекции, вызванной НРУ 31 и 52.
В одном из аспектов изобретения вакцина не содержит белок Ь1 или его иммуногенный фрагмент из НРУ 45 и 52.
- 2 013325
В одном из аспектов изобретения вакцина способна обеспечить иммунитет от эпизодической и/или хронической НРУ-инфекции, вызванной НРУ 52 и 45.
В одном из аспектов изобретения вакцина способна обеспечить иммунитет от эпизодической и/или хронической НРУ-инфекции, вызванной НРУ 31, НРУ45 и НРУ52.
Подходящим образом, вакцина способна обеспечить иммунитет против хронической инфекции.
Подходящим образом, вакцина способна обеспечить иммунитет против эпизодической инфекции. Эпизодическая и хроническая инфекция шейки матки определены в примере 1.
Авторы изобретения также определили, что вакцина, содержащая белки Ь1 НРУ 16 и Ь1 НРУ 18 (например, как описано в примере 1), обеспечивает иммунитет против цитологических аномалий, вызванных некоторыми другими онкогенными НРУ-типами, такими как НРУ 52, и обеспечивает существенный иммунитет в отношении таких аномалий, вызванных группой НРУ-типов высокого риска (определенных как 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 и 68). Цитологические аномалии подходящим образом обнаруживают при помощи хорошо известного мазка по Папаниколау.
Таким образом, изобретение также относится к применению комбинации белка Ь1 или его иммуногенного фрагмента из НРУ 16 и НРУ 18 в изготовлении композиции для предупреждения цитологических аномалий или снижения частоты цитологических аномалий у индивида, вызванных другими (отличными от НРУ 16, НРУ 18) НРУ-типами, соответственно онкогенными НРУ-типами, и в предупреждении гистологически подтвержденных поражений ί'ΊΝ (ί'ΊΝ 1, ί'ΊΝ 2, ί'ΊΝ 3) и рака шейки матки, ассоциированных с инфекцией, вызванной НРУ-типами, отличными от НРУ 16 или 18. Указанное применение является дополнительным к предупреждению или уменьшению таких явлений, вызванных НРУтипами, в вакцине НРУ 16 и 18.
Подходящим образом, предупреждение цитологических аномалий, снижение частоты цитологических аномалий или предупреждение гистологически подтвержденных поражений ί'ΊΝ представляет собой предупреждение этих аномалий или поражений, вызванных типами, не включенными в комбинацию, подходящим образом выбранными из НРУ 31, НРУ 45 и НРУ 52, или предупреждение этих аномалий или поражений, вызванных группой 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 и 68. Указанное применение является дополнительным к предупреждению или уменьшению таких явлений, вызванных НРУ-типами, в вакцине НРУ 16 и 18.
Подходящим образом, композиция, содержащая НРУ 16 и НРУ 18 для вышеописанного применения, представляет собой мультивалентную НРУ-вакцину по изобретению, где вакцина содержит белок Ь1 или его иммуногенный фрагмент по меньшей мере из 3 различных онкогенных НРУ-типов, включающих НРУ 16 и НРУ 18, где вакцина не содержит белок Ь1 или его иммуногенный фрагмент из НРУтипа, выбранного из перечня, состоящего из НРУ 31, НРУ 45, НРУ 52 или любой их комбинации.
Вакцина по изобретению содержит Ь1 или иммуногенный фрагмент из НРУ 16, НРУ 18 и по меньшей мере одного другого онкогенного НРУ-типа. Онкогенные НРУ-типы представляют собой типы, ассоциированные с риском возникновения рака шейки матки, и те онкогенные типы, которые могут быть включены в вакцину по изобретению дополнительно к НРУ 16 и НРУ 18, включают НРУ 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 и 68, но не ограничены ими, при условии, что вакцина не содержит все из НРУ 31, 45 и 52.
Вакцина по изобретению подходящим образом содержит белок Ь1 НРУ 33 или его иммуногенный фрагмент.
Вакцина по изобретению подходящим образом содержит белок Ь1 НРУ 58 или его иммуногенный фрагмент.
Вакцина по изобретению подходящим образом содержит белок Ь1 НРУ 59 или его иммуногенный фрагмент.
Вакцина по изобретению подходящим образом содержит белок Ь1 НРУ 16 или его иммуногенный фрагмент, белок Ь1 НРУ 18 или его иммуногенный фрагмент, белок Ь1 НРУ 33 или его иммуногенный фрагмент и белок Ь1 НРУ 58 Ы или его иммуногенный фрагмент.
Белок Ь1 или белковые фрагменты из дополнительных НРУ-типов могут быть включены в вакцину по изобретению, такие как кожные типы (в частности, НРУ 5 и 8) и типы, ассоциированные с остроконечными кондиломами, такие как НРУ 6 и 11. Типы 6 и 11 здесь не рассматривают как онкогенные типы.
В одном из аспектов изобретения вакцина может содержать ранний антиген НРУ, например антиген, выбранный из перечня, состоящего из Е1, Е2, ЕЗ, Е4, Е5, Е6, Е7 или Е8 НРУ. В альтернативном аспекте вакцина может быть лишена раннего антигена НРУ, например антигена, выбранного из перечня, состоящего из Е1, Е2, ЕЗ, Е4, Е5, Е6, Е7 или Е8 НРУ.
В одном из аспектов вакцина по изобретению является трехвалентной (содержит Ь1 НРУ или его фрагмент из 3 различных онкогенных НРУ-типов). В еще одном аспекте вакцина является тетравалентной. В еще одном аспекте вакцина является пентавалентной. В еще одном аспекте вакцина является гептавалентной. В еще одном аспекте вакцина является септавалентной. В еще одном аспекте вакцина является октавалентной. Здесь также рассмотрены более высокие валентности. В дополнительных аспектах вакцина, по меньшей мере, является тетравалентной, пентавалентной, гептавалентной, септавалентной или октавалентной в отношении онкогенных НРУ-типов.
- 3 013325
Предпочтительно комбинация компонентов НРУ в вакцине не влияет значительно на иммуногенность любого из компонентов НРУ. В частности, предпочтительно, чтобы отсутствовала биологически релевантная интерференция между антигенами НРУ в комбинации по изобретению, так что комбинированная вакцина по изобретению способна обеспечивать эффективный иммунитет против инфекции или заболевания, вызванных каждым генотипом НРУ, представленным в вакцине. Подходящим образом, иммунный ответ против данного НРУ-типа в комбинации составляет по меньшей мере 50% от иммунного ответа того же самого НРУ-типа при индивидуальном измерении, предпочтительно 100% или по существу 100%. В отношении ответов на НРУ 16 и НРУ 18 комбинированная вакцина по изобретению предпочтительно стимулирует иммунный ответ, который составляет по меньшей мере 50% от обеспечиваемого комбинированной НРУ 16/НРУ 18 вакциной. Подходящим образом, иммунный ответ, генерируемый вакциной по изобретению, находится на уровне, при котором все еще обнаруживается защитный эффект каждого НРУ-типа. Иммунный ответ может быть измерен подходящим образом, например путем ответа в виде антител, в доклинических исследованиях или экспериментах на людях. Измерение ответов в виде антител хорошо известно в данной области техники и раскрыто (например) в νθ 03/077942.
Авторы изобретения определили, что вакцина, содержащая белки Ь1 НРУ 16 и Ь1 НРУ 18 (например, см. пример 1), обеспечивает перекрестный иммунитет против инфекции или заболевания, вызванного некоторыми НРУ-типами. Наряду с получением новых композиций эта информация дает возможность для разработки новых применений.
В частности, изобретение относится к применению композиции, содержащей белок Ь1 НРУ 16 и НРУ 18 или его иммуногенный фрагмент, в изготовлении лекарственного средства для предупреждения инфекции, вызванной НРУ 31.
Изобретение также относится к применению композиции, содержащей белок Ь1 НРУ 16 и НРУ 18 или его иммуногенный фрагмент, в изготовлении лекарственного средства для предупреждения инфекции, вызванной НРУ 45.
Изобретение также относится к применению композиции, содержащей белок Ь1 НРУ 16 и НРУ 18 или его иммуногенный фрагмент, в изготовлении лекарственного средства для предупреждения инфекции, вызванной НРУ 52.
В одном из аспектов изобретение относится к применению вакцины, содержащей белки Ь1 НРУ 16 или их иммуногенные фрагменты, в изготовлении лекарственного средства для предупреждения инфекции и/или заболевания, вызванных НРУ 31 или НРУ 52 или любой их комбинацией.
В одном из аспектов изобретение относится к применению вакцины, содержащей белки Ь1 НРУ 18 или их иммуногенные фрагменты, в изготовлении лекарственного средства для предупреждения инфекции и/или заболевания, вызванных НРУ 45.
Композиция для указанного применения может быть лишена антигенного компонента из НРУ-типа, для которого обеспечивается перекрестный иммунитет. Альтернативно, композиция для указанного применения может содержать такой антигенный компонент, например белок Ь1 или его фрагмент из указанного типа, для которого обеспечивается перекрестный иммунитет. В последнем случае применение композиции, содержащей белок Ь1 НРУ 16 и НРУ 18 или его иммуногенный фрагмент, обеспечивает как перекрестный иммунитет (например против НРУ 31, 45 и 52), так и гомологичную защиту (например, против НРУ 16 и НРУ 18).
Композиция в одном из аспектов представляет собой мультивалентную композицию, содержащую белки Ь1 или их иммуногенные фрагменты из НРУ 16, НРУ 18 и по меньшей мере одного другого онкогенного НРУ-типа, где белок Ь1 или его иммуногенный фрагмент из одного или более чем одного НРУтипа, выбранного из группы, состоящей из НРУ 31, НРУ 45 и НРУ 52, не включен в вакцину, и где вакцина обеспечивает иммунитет против инфекции, вызванной НРУ-типом, не включенным в вакцину.
Когда вакцина или композиция по изобретению содержит иммуногенный фрагмент Ь1, то подходящие иммуногенные фрагменты Ь1 НРУ включают мутанты Ь1 по усечениям, делециям, заменам или вставкам. Такие иммуногенные фрагменты подходящим образом способны повышать иммунный ответ (если необходимо, с адъювантом), причем указанный иммунный ответ способен распознавать белок Ь1, такой как вирусоподобную частицу, из НРУ-типа, от которого белок Ь1 происходит.
Подходящий иммуногенный фрагмент НРУ 16 способен обеспечивать перекрестный иммунитет против по меньшей мере одного из НРУ 31 и НРУ 52 и, в одном из аспектов изобретения, способен обеспечивать перекрестный иммунитет против обоих.
Подходящий иммуногенный фрагмент НРУ 18 способен обеспечивать перекрестный иммунитет против НРУ 45.
Перекрестный иммунитет, обеспечиваемый иммуногенными фрагментами НРУ 16 и/или НРУ 18, может быть оценен в исследованиях на людях, например, как изложено в примере 1.
Аналогично, различные вакцины по настоящему изобретению могут быть тестированы с использованием стандартных способов, например, как в примере 1, или в стандартных доклинических моделях, для подтверждения того, что вакцина является иммуногенной.
Подходящие иммуногенные фрагменты Ь1 включают усеченные белки Ь1. В одном из аспектов усечением удаляют сигнал ядерной локализации. В еще одном аспекте усечение представляет собой усе
- 4 013325 чение С-конца. В еще одном аспекте усечением С-конца удаляют менее чем 50 аминокислот, подходящим образом предпочтительно менее чем 40 аминокислот. Когда Ь1 получен из НРУ 16, то в еще одном аспекте усечением С-конца удаляют 34 аминокислоты из Ь1 НРУ 16. Когда Ь1 получен из НРУ 18, то в еще одном аспекте усечением С-конца удаляют 35 аминокислот из Ь1 НРУ 18. Усеченные белки Ь1 описаны в И8606024, И86361778 и И86599508, включенных в данное описание ссылкой.
В одном из аспектов последовательность НРУ 16 представляет собой следующую последовательность (8ЕС) ГО N0: 1):
Μ3ίννΐΡ8ΕΑΤνΤίΡΡνΡν5Κνν5Τ0ΕΥνΑΡΤΝΙΥΥΗΑ<3Τ3ΚίΙΑνΘΗΡΥΡΡΙΚΚΡΝΝΝΚΙ 60 ίνΡΚνδΟΙΟΥΚνΓΚΙΗΙΡΟΡΝΚΕΘΕΡΟΤδΕΥΝΡΟΤαΚίνννΑΟνονΕνΘΚβαΡΙΟνΟΙδΘΗ 120 ΡίίΝΚΙΟΟΤΕΝΑδΑΥΑΑΝΑΘνΟΝΚΕΟΙδΜΟΥΚΟΤΟίΟίΙΟΟΚΡΡΙΟΕΗννΟΚΘδΡΟΤΝνΑν 180 ΝΡΘΟΟΡΡίΕίΙΝΤνίαΟΘΟΜνΟΤΘΡΟΑΜΟΕΤΤίαΑΝΚδΕνΡΙΟΙΟΤδΙΟΚΥΡΟΥΙΚΜνδΕ 240 ΡΥ0Ο31ΡΡΥίΡΡΕαΜΕνΡΗίΡΝΡΑΟΑνΘΕΝνΡ00ίΥΙΚΰ3ΰ3ΤΑΝΙΑ33ΝΥΕΡΤΡ368Μν 300 Τ50ΑαΐΡΝΚΡΥννΐαΗΑαθΗΝΝΘΐεννθΝαΕΡντννθΤΤΚ3ΤΝΜ3ί0ΑΑΙ3Τ3ΕΤΤΥΚΝΤΝΡ 360 ΚΕΥίΡΗΘΕΕΥΟΙΟΡΙΡΟΙΟΚΙΤΙΤΑ0νΜΤΥΙΗ8ΜΝ8ΤΙίΕθννΝΡΟΙΟΡΡΡ8ΟΤΙΕ0ΤΥΡΡ 420 νΤ30ΑΙΑ00ΚΗΤΡΡΑΡΚΕ0ΡίΚΚΥΤΡννΕνΝίΚΕΚΡ3Α0ί0αΡ ΡίΟΚΚΡίίΟ 471
В еще одном аспекте изобретение относится к вирусоподобным частицам, состоящим только из Ь1 НРУ 16, имеющим представленную выше аминокислотную последовательность, и к композициям, содержащим такие УЪР.
Последовательность НРУ 16 также может представлять собой последовательность, раскрытую в \У09405792 или И86649167, например усеченную подходящим образом. Подходящие усечения представляют собой усечения в положении, эквивалентном показанному выше, как оценивают путем сравнения последовательностей.
В одном из аспектов последовательность НРУ 18 представляет собой следующую последовательность (8ЕС) ГО N0: 2):
ΜΑΐννΚΡ30ΝΤνΥίΡΡΡδνΑΚννΝΤΟΟΥνΤΚΤ3ΙΡΥΗΑ<333ΕΙΙΤνΘΝΡΥΡΡνΡΑΘΘΘΝΚΟ 60 0ΙΡΚν8ΑΥαΥΗνΡΚναΐΡ0ΡΝΚΡΟ1-Ρ0Ν3ΙΥΝΡΕΤαΚΙ.νννΑ0ν6νΕΙΟΒθαΡΙ.ΘνΘ(.3ΘΗ 120 ΡΡΥΝΚίΟΟΤΕ88ΗΑΑΤ8Νν8ΕϋνΗΟΝν8νθΥΚΟΤΟΙΟΙίθΟΑΡΑΙΟΕΗννΑΚΘΤΆΟΚ8ΚΡΙ 180 80Ο00ΡΡίΕίΚΝΤνίΕΟΟΟΜν0ΤβΥ6ΑΜ0Ρ8ΤΙ.α0ΤΙ<0ΕνΡΙ.ΟΙΟΟ8Ι0ΚΥΡΟΥ1.αΜ8ΑΟ 240 РУеОЭМРЕСПЩЕСИР ΑΡΗ₽ννΝΡΑΘΤΜΘ0ΤνΡΡ3ίΥ1ΚΘΤ8ΜΡϊΑ3Ρ080νΥ3Ρ3Ρ3α3ΐν 300 Τ8ϋ5ΟίΡΝΚΡΥννΐΗΚΑΟΘΗΝΝΘν0ννΗΝΟίΡντνν0ΤΤΡ8ΤΝΙΤ10Α3Τ03ΡνΡθαΥ0ΑΤΚ 360 ΡΚΟΥδΡΗνΕΕΥΟΙΟΡΙΡΟΙΟΤΙΤίΤΑΟνΜδΥΙΗΒΜΝδδΙίΕΟννΝΡΘνΡΡΡΡΤΤδίνΟΤΥΚ 420
ΡναενΑΙΤΟΟΚΟΑΑΡΑΕΝΚΟΡΥΟΚίΚΡννΝνΟίΚΕΚΡδίΟίΟαΥΡίΘΡΚΡίνα 472
В еще одном аспекте изобретение относится к вирусоподобным частицам, состоящим только из Ь1
НРУ 18, имеющим представленную выше аминокислотную последовательность, и к композициям, содержащим такие УЪР.
Альтернативная последовательность НРУ 18, раскрытая в \У0 9629413, может быть усечена подходящим образом. Подходящие усечения представляют собой усечения в положении, эквивалентном показанному выше, как оценивают путем сравнения последовательностей.
Другие последовательности НРУ 16 и НРУ 18 хорошо известны в данной области техники и могут быть подходящими для применения по настоящему изобретению.
Также могут быть получены подходящие усечения НРУ 31, НРУ 45 и НРУ 52 путем подходящего удаления С-концевых фрагментов белка Ь1, эквивалентных описанным выше, как оценивают путем совмещения последовательностей.
Усеченные белки Ь1 раскрыты, например, в \У0 9611272 и И8 6066324, включенных в данное описание ссылкой.
Белок Ь1 или его фрагмент по изобретению могут находиться в форме слитого белка, такого как слияние белка Ь1 с Ь2 или ранним белком.
Белок Ь1 НРУ подходящим образом находится в форме капсомера или вирусоподобной частицы (УЪР). В одном из аспектов в настоящем изобретении могут быть использованы УЪР НРУ. УЪР НРУ и способы получения УЪР хорошо известны в данной области техники. Как правило, УЪР конструируют из структурных белков Ь1 и возможно Ь2 вируса, см., например, \¥0 9420137, И8 5985610, \У0 9611272, И8 6599508В1, И8 6361778В1, ЕР 595935. Любая подходящая УЪР НРУ может быть использована в настоящем изобретении, которая обеспечивает перекрестный иммунитет, например Ь1 или Ь1 + Ь2 УЪР.
Подходящим образом, УЪР представляет собой только Ь1 УЪР.
В одном из аспектов изобретения вакцина содержит только Ь1 УЪР НРУ 16 и НРУ18, подходящим образом в комбинации с Ь1 УЪР, выбранных из НРУ 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 и 68, при условии, что вакцина не содержит УЪР каждого из НРУ 31, 45 и 52.
Образование УЪР может быть оценено с использованием стандартных способов, таких как, например, электронная микроскопия и динамическое лазерное светорассеяние.
УЪР может включать полноразмерный белок Ь1. В одном из аспектов белок Ь1, использованный с
- 5 013325 образованием УЬР, представляет собой усеченный белок Ь1, как описано выше.
УЬР могут быть получены в любом подходящем клеточном субстрате, таком как клетки дрожжей или клетки насекомых, например клетки бакуловируса, и способы получения УЬР хорошо известны в данной области техники, например в \УО 9913056, И8 6416945В1, И8 6261765В1 и И8 6245568, и приведенных в них источниках информации, которые включены в данное описание ссылкой.
УЬР подходящим образом получают с использованием способов разборки и обратной сборки, которые могут привести к получению более стабильных и/или гомогенных УЬР вируса папилломы. Например, в МсСабйу с1 а1., 1998 ОнапШабуе ЭЬа^стЫу апб К.еаззетЫ1у οί Нитап РарШотаупиз Туре 11 νίπ.18 11ке Рагйс1ез ίη νίίτο ί. Уйо1оду 72(1):33-41 описана разборка и обратная сборка рекомбинантных Ь1 νί-Р Η₽ν 11, очищенных из клеток насекомых, с получением гомогенного препарата УЬР. В \УО 9913056 и И8 6245568 также описаны способы разборки/обратной сборки для получения УЙР НРУ
В одном из аспектов УЬР НРУ по изобретению получают в соответствии с описанным в №О9913056 или И86245568.
Ь1 НРУ по изобретению можно объединять с адъювантом или иммуностимулятором, таким как детоксифицированный липид А из любого источника и нетоксичные производные липида А, сапонины и другие реагенты, способные стимулировать ответ ТН1-типа, но не ограниченным ими.
Давно известно, что энтеробактериальный липополисахарид (ЛПС) представляет собой сильный стимулятор иммунной системы, хотя его применение в адъювантах ограничено его токсическими действиями. Нетоксичное производное ЛПС, представляющее собой монофосфориллипид А (МФЛ), получаемое путем удаления коровой углеводной группы и фосфата из глюкозамина с редуцирующим концом, описано В1Ы1 е1 а1. (1986, 1тшипо1оду и 1тшипорйагтасо1оду οί Ыас(ег1а1 епбоФхшз, Р1епит РиЫ1. Согр., ΝΥ, р. 407-419) и имеет следующую структуру:
Еще один детоксифицированный вариант МФЛ является результатом удаления ацильной цепи из положения 3 дисахаридной цепи и назван 3-О-деацилированным монофосфориллипидом А (3Э-МФЛ). Он может быть очищен и получен способами, раскрытыми в ОВ 2122204В, в котором также раскрыт препарат дифосфориллипида А и его 3-О-деацилированных вариантов.
Подходящая форма 3Э-МФЛ находится в форме эмульсии, имеющей небольшой размер частиц, составляющий в диаметре менее 0,2 мкм, и способ ее изготовления раскрыт в \УО 94/21292. Водные препараты, включающие монофосфориллипид А и поверхностно-активное вещество, описаны в XVО 9843670А2.
Адъюванты на основе бактериального липополисахарида, которые включают в состав композиций по настоящему изобретению, могут быть очищены и получены из бактериальных источников или, альтернативно, они могут быть синтетическими. Например, очищенный монофосфориллипид А описан К1Ы1 е1 а1. 1986 (выше), и 3-О-деацилированный монофосфорил или дифосфориллипид А, полученный из 8а1топе11а зр., описан в ОВ 2220211 и И8 4912094. Описаны другие очищенные и синтетические липополисахариды (Нбдетз е1 а1., 1986, ЙД. Агсй. А11егду. 1шшипо1, 79(4):392-6; Нбдетз е1 а1., 1987, 1шшипо1о§у, 60(1):141-6; и ЕР 0549074 В1). В одном из аспектов адъювант на основе бактериального липополисахарида представляет собой 3О-МФЛ.
Соответственно, производные ЛПС, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, представляют собой такие иммуностимуляторы, которые по структуре подобны структуре ЛПС или МФЛ, или 3О-МФЛ. В еще одном аспекте настоящего изобретения производные ЛПС могут представлять собой ацилированный моносахарид, представляющий собой субфрагмент вышеописанной структуры МФЛ.
Сапонины упомянуты в: ЬасаШе-ПиЫо1з, М апб ΧνηβίΚΓ Н. (1996. А ге\зе\\' οί 1йе Ыю1одюа1 апб рйагтасо1одюа1 асйуйтез οί зарошпз. РйуФтебюше уо1. 2 рр. 363-386). Сапонины представляют собой стероидные или тритерпеновые гликозиды, широко распространенные в царствах растений и морских животных. Сапонины примечательны тем, что образуют коллоидные растворы в воде, которые пенятся при
- 6 013325 встряхивании, и что осаждают холестерин. Когда сапонины находятся около клеточных мембран, они образуют порообразные структуры в мембране, что приводит к разрыву мембраны. Гемолиз эритроцитов представляет собой пример этого явления, которое представляет собой свойство некоторых, а не всех сапонинов.
Сапонины известны в качестве адъювантов в вакцинах для системного введения. Адъювантная и гемолитическая активность индивидуальных сапонинов широко исследованы в данной области техники (Ьаса111е-ОиЬо18 апб ХУадпсг. выше). Например, Ош1 А (полученный из коры североамериканского дерева Ош11а)а 8ароиапа Мойпа) и его фракции описаны в И8 5057540 и 8ароши5 а§ уассше аб-Щуаий, КеиШ, С. К., Сп1 Кеу Т11ег Эгид Саглег 8уй, 1996, 12 (1-2): 1-55; и ЕР 0362279 В1. Структуры частиц, названных иммуностимулирующими комплексами (ИСК), включающих фракции Οιιί1 А, являются гемолитическими и используются в изготовлении вакцин (Могеш, В., ЕР 0109942 В1; νϋ 96/11711; νϋ 96/33739). Гемолитические сапонины 0821 и 0817 (Фракции 0ш1 А, очищенные с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ)), описаны в качестве сильных системных адъювантов, и способ их получения раскрыт в патенте США 5057540 и ЕР 0362279 В1. Другие сапонины, которые используют в исследованиях системной вакцинации, включают сапонины, полученные из других видов растений, таких как Сур§орЫ1а и 8аропапа (ВотРогб е! а1., Уассте, 10(9):572-577, 1992).
Усиленная система включает комбинацию нетоксичного производного липида А и сапонинового производного, в частности комбинацию 0821 и 3Э-МФЛ, раскрытую в νϋ 94/00153, или менее реактивную композицию, в которой 0821 гасят холестерином, как раскрыто в νϋ 96/33739.
В νϋ 95/17210 описан особенно сильный адъювантный препарат, содержащий 0821 и 3Э-МФЛ в эмульсии масло-в-воде, и применение этого адъюванта образует один из аспектов данного изобретения.
Соответственно, в одном из воплощений настоящего изобретения предложена вакцина с детоксифицированным липидом А или нетоксичным производным липида А в качестве адъюванта, более предпочтительно с монофосфориллипидом А или его производным в качестве адъюванта.
В одном из аспектов вакцина дополнительно включает сапонин, например 0821.
В одном из аспектов вакцинный препарат включает эмульсию масло-в воде. В настоящем изобретении также предложен способ изготовления вакцинного препарата, включающий смешивание Ь1 пептида по настоящему изобретению с фармацевтически приемлемым эксципиентом, таким как 3Э-МФЛ.
Дополнительные компоненты, которые могут быть включены в вакцинный препарат по изобретению, включают неионные детергенты, такие как октоксинолы и полиоксиэтиленовые эфиры, как здесь описано, в частности трет-октилфеноксиполиэтоксиэтанол (Тгйои Х-100) и моноолеат полиоксиэтиленсорбита (Тетееи 80); и соли желчных кислот или производные холиновой кислоты, как здесь описано, в частности дезоксихолат натрия или тауродезоксихолат. Таким образом, в одном из аспектов изобретения препарат содержит 3Э-МФЛ, Тгйои Х-100, Т\сееп 80 и дезоксихолат натрия, которые можно объединять с антигенным препаратом Ь2 с получением подходящей вакцины.
В одном из воплощений настоящего изобретения вакцина включает везикулярный адъювантный препарат, содержащий холестерин, сапонин и производное ЛПС. В этой связи адъювантный препарат подходящим образом содержит моноламеллярную везикулу, включающую холестерин, имеющую липидный бислой, подходящим образом содержащий диолеоилфосфатидилхолин, где сапонин и производное ЛПС ассоциированы с липидным бислоем или внедрены в него. В одном из аспектов эти адъювантные препараты содержат 0821 в качестве сапонина и 3Э-МФЛ в качестве производного ЛПС, где отношение 0821:холестерин составляет от 1:1 до 1:100 мас./мас., и в одном из аспектов отношение 1:5 мас./мас. Такие адъювантные препараты описаны в ЕР 0 822 831 В, который включен в данное описание ссылкой.
Подходящим образом вакцины по изобретению применяют в комбинации с алюминием, и подходящим образом они адсорбированы или частично адсорбированы на алюминиевых адъювантах. Подходящим образом, адъювант представляет собой соль алюминия, которая может находиться в комбинации с 3Э-МФЛ, такой как фосфат алюминия и 3Э-МФЛ. Также подходит гидроксид алюминия, возможно в комбинации с 3Э-МФЛ.
В еще одном аспекте настоящего изобретения вакцина содержит комбинацию УЪР НРУ с солью алюминия или солью алюминия + 3Э-МФЛ. Гидроксид алюминия подходит в качестве соли алюминия.
Вакцина также может содержать алюминий или алюминиевое соединение в качестве стабилизатора.
В еще одном аспекте адъювант может представлять собой комбинацию адъюванта на основе эмульсии масло-в-воде и 3Э-МФЛ. В одном из аспектов эмульсия масло-в-воде содержит метаболизируемое масло, стерин и эмульгатор.
Вакцины по изобретению могут быть доставлены при помощи любого из множества путей, таких как пероральная доставка (например, см. νϋ 9961052 А2), местный, подкожный путь, введение в слизистые оболочки (как правило, внутривагинально), внутривенный, внутримышечный, интраназальный, подъязычный, внутрикожный путь и при помощи суппозитория.
Возможно, вакцина также может быть приготовлена или введена вместе с другими антигенами НРУ или антигенами, отличными от НРУ. Подходящим образом, эти антигены, отличные от НРУ, могут обеспечивать иммунитет против других заболеваний, таких как заболевания, передающиеся половым путем,
- 7 013325 таких как вирус простого герпеса, вирус Эпштейна-Барр (ЕВУ), хламидии и вирус иммунодефицита человека (Н1У), Авторы изобретения предпочитают, чтобы вакцина включала дЭ или его усеченный вариант на основе вируса простого герпеса (Н8У). Таким образом, вакцина обеспечивает иммунитет против НРУ и Н8У.
Доза компонентов вакцины варьирует в зависимости от состояния, пола, возраста и массы индивида, пути введения и НРУ вакцины. Количество также может варьировать в зависимости от количества типов УЪР. Подходящим образом доставляют количество вакцины, подходящее для того, чтобы вызвать иммунологически защитный ответ. Подходящим образом каждая доза вакцины включает 1-100 мкг каждой УЪР, в одном из аспектов 5-80 мкг, в еще одном аспекте 5-30 мкг каждой УЪР, в еще одном аспекте 5-20 мкг каждой УЪР, в еще одном аспекте 5, 6, 10, 15 или 20 мкг.
В одном из аспектов вакцина может содержать компоненты белка Ь1 НРУ, предпочтительно в виде вирусоподобных частиц, в различных количествах. В одном из аспектов УЪР НРУ 16 и НРУ 18 могут быть предложены в более высокой дозе по сравнению с онкогенными типами, такими как НРУ 33 или 58. В одном из аспектов УЪР только НРУ 16 и НРУ 18 Ь1 предложены в количестве 20 мкг на дозу для применения у людей. Другие УЪР НРУ могут быть использованы в меньшем количестве, таком как 15 или 10 мкг на дозу для применения у людей.
Для всех вакцин по изобретению в одном из аспектов вакцину используют для вакцинации девушек-подростков в возрасте 10-15 лет, таких как 10-13 лет. Тем не менее, также могут быть вакцинированы более старшие девушки в возрасте больше 15 лет и взрослые женщины. Вакцина также может быть введена женщине в случае аномального мазка по Папаниколау или после хирургического вмешательства по удалению повреждения, вызванного НРУ, или тем, кто являются серонегативными и ДНКнегативными в отношении онкогенных НРУ-типов.
Вакцина по изобретению может быть использована для мужчин.
В одном из аспектов вакцину вводят в 2 или 3 дозы, например в соответствии со схемой, соответственно, 0, 1 месяц или 0, 1 или 6 месяцев. Подходящим образом, схема вакцинации включает бустеринъекцию через 5-10 лет, например 10 лет.
В одном из аспектов вакцина представляет собой жидкий вакцинный препарат, хотя вакцина может быть лиофилизирована и разведена перед введением.
Сущность всех источников информации в настоящей заявке, включая заявки на патенты и выданные патенты, включены в данное описание ссылкой.
Вакцины по изобретению содержат некоторые компоненты НРУ, как изложено выше. В еще одном аспекте изобретения вакцина состоит по существу или состоит из указанных компонентов.
Используемый в настоящем изобретении термин вакцина относится к композиции, содержащей иммуногенный компонент, способный вызывать иммунный ответ у индивида, такого как человек, возможно подходящим образом изготовленная или с адъювантом. Вакцина подходящим образом вызывает защитный иммунный ответ против эпизодической инфекции или хронической инфекции, или цитологической аномалии, такой как А8СИ8, ΕΙΝ1. ί.ΊΝ2. ί.ΊΝ3 или рак шейки матки, вызванной одним или более чем одним НРУ-типом.
Настоящее изобретение далее описано следующими примерами, которые служат для иллюстрации изобретения.
Пример 1. Точные подробности проводимого эксперимента приведены в Натрет с1 а1., 1Нс Таисе!. 2004 Νον 13; 364 (9447): 1757-65, включенной в данное описание ссылкой.
В общих словах, здоровых женщин в возрасте от 15 до 25 лет иммунизировали смесью Ь1 УЪР НРУ 16 и НРУ 18. При регистрации женщины были: 1) серонегативными в отношении НРУ-16 и НРУ-18; 2) негативными в отношении инфекции шейки матки НРУ высокого риска (обнаруживаемой путем ПЦР НРУ); 3) в течение жизни имели 6 или меньшее количество сексуальных партнеров и 4) имели нормальные мазки по Папаниколау.
Смесь содержала на дозу 0,5 мл 20 мкг Ь1 УЪР НРУ-16, 20 мкг Ь1 УЪР НРУ-18 и в качестве адъюванта 500 мкг гидроксида алюминия и 50 мкг 3Э-МФЛ. Группе плацебо инъецировали 500 мкг одного лишь гидроксида алюминия.
Оценивали эффективность вакцины (ЭВ) против некоторых онкогенных НРУ-типов, где ЭВ представляет собой % улучшения защиты от инфекции при помощи вакцины по сравнению с группой плацебо.
Перекрестный иммунитет оценивали по обнаружению наличия нуклеиновой кислоты, специфичной в отношении различных онкогенных типов в вакцинах и контрольной группе. Обнаружение осуществляли с использованием способов, описанных в νθ 03014402, и ссылок в ней, в частности путем неспецифической амплификации ДНК НРУ и последующего обнаружения типов ДНК с использованием системы Ь1РА в соответствии с описанным в νθ 99/14377 и в К1е(ег е! а1., [1оигпа1 οί С11шса1 МютоЬю1оду (1999), 37 (8): 2508-2517], полное содержание которых включено в данное описание ссылкой.
Тем не менее, для обнаружения ДНК НРУ в образце может быть использован любой подходящий способ, такой как типоспецифичная ПЦР, с использованием праймеров, специфичных в отношении каждого интересующего типа НРУ. Подходящие праймеры известны специалисту в данной области техники
- 8 013325 или могут быть легко сконструированы, принимая во внимание, что последовательности онкогенных НРУ-типов известны.
Подробно раздел со способами из статьи йапсе! для полноты воспроизведен ниже (продолжение до раздела под заголовком Исходный анализ и результаты).
Первичная задача этого исследования заключалась в том, чтобы оценить эффективность вакцины в предупреждении инфекции НРУ-16, НРУ-18 или обоих (НРУ-16/18) у участников за период 6-18 месяцев, которые, как было исходно показано при помощи твердофазного иммуноферментного анализа (ЕЬ18А), являются серонегативными в отношении НРУ-16/18 и в соответствии с ПЦР негативными в отношении ДНК НРУ-16/18. Вторичные задачи включали: оценку эффективности вакцины в предупреждении хронической инфекции НРУ-16/18 и оценку эффективности вакцины в предупреждении цитологически подтвержденных плоскоклеточных интраэпителиальных поражений низкой степени (Ь81Ь), плоскоклеточных интраэпителиальных поражений высокой степени (Н81Ь) и гистологически подтвержденного Ь81Ь (ί'ΊΝ 1), Н81Ь (ί'ΊΝ 2 или 3) плоскоклеточного рака, или аденокарциномы, ассоциированной с инфекцией НРУ-16/18 в течение периода 6-18 месяцев и 6-27 месяцев. Предупреждение цитологии атипичных плоских клеток невыясненной этиологии (А8СИ8), ассоциированной с инфекцией НРУ-16/18, представляло собой вторичный анализ к итоговым анализам.
Кроме того, авторы провели пробный анализ гистопатологических конечных результатов ΟΝ 1 и 2, ассоциированных с ДНК НРУ-16/18, обнаруживаемой при помощи ПЦР в пораженной ткани. Другие задачи включали оценку иммуногенности, безопасности и иммунности вакцины.
Исследователи в Северной Америке (Канада и США) и Бразилии приглашали женщин для этого исследования эффективности при помощи рекламы или на основе предыдущего участия в перекрестном эпидемиологическом исследовании НРУ, которое проводили с июля по декабрь 2000 года.
Для каждой из 32 исследуемых областей получено разрешение в узаконенной комиссии относительно протокола, форм согласия и дополнений. Женщины дали отдельные письменные согласия на участие в исследовании и кольпоскопию. Для женщин, не достигших 18 лет, обязательным было согласие родителей и самого участника.
Проведены две фазы исследования: исходная фаза для вакцинации и наблюдения, завершившаяся на 18-й месяц; и слепая длительная фаза наблюдения, завершившаяся на 27-й месяц.
Женщины, подходящие для исходной фазы (месяцы 0-18), включали здоровых женщин в возрасте 15-25 лет, которые имели ранее не более шести сексуальных партнеров, не имели аномальных мазков по Папаниколау или аблативного или хирургического лечения шейки матки и не лечились от наружных кондилом; и которые были цитологически негативными, серонегативными в отношении антител к НРУ16 и НРУ-18 в соответствии с ЕЫ8А и НРУ-ДНК-негативными в соответствии с ПЦР для 14 НРУ-типов высокого риска (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, и 68) не более чем за 90 дней до начала исследования.
Женщины, завершившие исходную фазу самого раннего исследования и не перенесшие аблативного или хирургического лечения шейки матки, или удаления матки после регистрации, были допущены к участию в расширенной фазе исследования (месяцы 18-27).
Процедуры
Каждая доза бивалентной вакцины на основе вирусоподобных частиц НРУ-16/18 (С1ахо8шййК1ше Вю1од1са1к, Кгхепкай, Ве1дшт) содержала 20 мкг НРУ-16 Ь1 вирусоподобных частиц и 20 мкг НРУ-18 Ь1 вирусоподобных частиц. Каждый тип вирусоподобных частиц получали на клеточном субстрате 8робор1ега Ггищрегба 8Г-9 и Тпсйорйыа ш Н1-5 с адъювантом А804, содержащим 500 мкг гидроксида алюминия и 50 мкг 3-деацилированного монофосфориллипида А (МФЛ, Сопха, Мойала, И8А), содержащегося в однодозовом флаконе. Плацебо содержала 500 мкг гидроксида алюминия на дозу и по внешнему виду была идентична вакцине НРУ-16/18. Каждый участник исследования получал дозу вакцины или плацебо 0-5 мл на нулевой месяц, в 1-й месяц и 6-й месяц.
Специалисты, обеспечивающие медицинское обслуживание, получали образцы из шейки матки при помощи цервикальной кисточки и шпателя (промытого в РгекегуСуй Су1ус Согрогайоп, ВохЬогоидй, МА, И8А) на цитологию и тестирование ДНК НРУ при отборе и на 6-й, 12-й, и 18-й месяцы. На нулевой и 6-й месяцы и затем каждые 3 месяца женщины сами получали цервико-вагинальные образцы при помощи двух последовательных тампонов на стержне (помещаемых в РгекегуСу!) для тестирования ДНК НРУ. [ΌΜ Нагрег, \ν\ν №11, ΌΚ Ве11ош апб ВЕ. Со1е, Рапбопйхеб сйшса1 1г1а1 оГ РСЯ-бе1егтшеб йитап рарй1отау1гик бе1есйоп тебюбк: ке1Г-катр1шд уегкик сйшшап-бйейеб -Ью1ощс сопсогбапсе апб теотеп’к ргеГегепсек. Ат 1 0Ьк1е1 Супесо1 186 (2002), рр. 365-373]. Центральная лаборатория (Циек1 П1адпокбск, Те1егЬого, N1, И8А) сообщала о цитологических результатах (ТЫпРгер, С’у1ус Согрогабоп), используя систему классификации 1991 Ве1йекба.
В руководствах по протоколу рекомендовалась кольпоскопия после двух результатов А8СИ8, или одного результата атипичных гландулоцитов невыясненной этиологии, Ь81Ь или Н8Ш, плоскоклеточного рака, аденокарциномы ш кйи или аденокарциномы. В этих руководствах также рекомендовали биопсию при каждом подозрении на поражение.
Центральная гистологическая лаборатория ставила исходный диагноз на основе фиксированных в
- 9 013325 формалине образцов ткани для клинической оценки. Группа из трех патологов ставила последующий согласованный диагноз в отношении поражений, ассоциированных с НРУ-16 и НРУ-18, при помощи системы ί'ΊΝ. Этот согласованный диагноз также включал обзор срезов, полученных на момент микропрепарирования для обнаружения путем ПЦР патологической ДНК НРУ.
ДНК НРУ, выделенную из цитологического образца (Мад№1Риге То!а1 Νιιοίοίο Ааб зуз!ет, Коске Б1адиозйсз, А1теге, №1кет1аибз) и из образца цервикальной биопсии (экстракция протеиназой К), амплифицировали из аликвоты очищенной тотальной ДНК при помощи 8РР 10 праймеров широкого спектра, амплифицирующих область гена Ь1 в 65 п.о. [В К1е!ег, Ы уаи Эоот. 1 1ег 8скедде1 е! а1., Νο\ό1 зкойГгадтеШ РСК аззау кот Ыдк1у зеизктуе Ьгоаб-зрес!гит бе!ес!юи ок аиодеш!а1 китап рарШотау1гизез. Ат 1 Ра!ко1 153 (1998), рр. 1731-1739: Ы уаи Боот, XV ЦикИ В К1е(ег е! а1, Оеио!уршд оГ китап рарШотаукиз ίη 1к|шб су!о1оду сегуюа1 зреатеиз Ьу !ке РОМУ кие Ь1о1 аззау аиб Не 8РР(10) кие ргоЬе аззау. 1 С1ш ΜίсгоЬю1 40 (2002), рр. 979-983 и ΧνΟ ЦикИ О 8ско1!е, Ы уаи Боот, В К1е!ег, РН 8тйз аиб 1. Ьшбетаи, Сотрагайуе аиа1уз1з оГ китаи рарШотаукиз (иГесйоиз ш сегуюа1 зсгарез аиб Ьюрзу зреатеиз Ьу деиега1 8РР(10) РСК аиб НРУ деио!уршд. 1 Ра!ко1 194 (2001), рр. 51-58]. Продукты амплификации обнаруживали при помощи ДНК-ферментного иммуноанализа. Анализ при помощи линейных зондов (Ъ1РА Кй НРУ ΙΝΝΟ ЫРА НРУ генотипирование, система 8РР-10 версия 1, Тиш^еие!^, Оеи!, Ве1дшт, произведенный ЬаЬо Бю-шеб1са1 Ргобис!з, Куз^ук, №!кет1аибз) позволил обнаружить 25 генотипов НРУ (6, 11, 16, 18, 31, 33, 34, 35, 39, 40, 42, 43, 44, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68, 70, и 74). [В К1е!ег, Ь1 уаи Боот, Ь 8сктаи^еи е! а1, Беуе1ортеи! аиб скшса1 еуа1иайои оГ а Ыдк1у зеизктуе РСК-теуетзе куЬпб17айои кие ргоЬе аззау Гог бе!ес!юи аиб 1беиййсайои оГ аиодеш1а1 китаи рарШотау1тиз. 1 С1ш М1стоЬю1 37 (1999), рр. 25082517]. Любую частицу, положительную в соответствии с ДНК-ферментным иммуноанализом, тестировали при помощи ПЦР, типоспецифичной в отношении НРУ-16 и НРУ-18. Праймеры для ПЦР, типоспецифичной в отношении НРУ-16, амплифицировали сегмент гена Е6/Е7 длиной 92 п.о., праймеры для ПЦР, типоспецифичной в отношении НРУ-18, амплифицировали сегмент гена Ь1 длиной 126 п.о. [МР Ваау, ΧνΟ ЦикИ 1 Коибз!аа1 е! а1., Сотртекеиз1уе з!ибу оГ зеуета1 деиега1 аиб 1уре-зресШс рптет ракз Гог беЮсбои оГ китаи рарШотау1тиз ΟΝΛ Ьу РСК ш ратаРйи-етЬеббеб сетуюа1 сатсшотаз. 1 С1ш М1стоЬю1 34 (1996), рр. 745-747].
Авторы определяли эпизодическую инфекцию шейки матки с НРУ-16/18 по меньшей мере по одному положительному результату ПЦР для НРУ-16 или НРУ-18 в течение исследования и хроническую инфекцию НРУ-16/18 по меньшей мере по двум положительным результатам анализов НРУ-ДНК ПЦР для того же самого вирусного генотипа, с периодом времени между тестами по меньшей мере 6 месяцев. [Н Кюкатбзоц О. Ке1за11, Р. ТеШет е! а1., Тке иа!ига1 Ыз!оту оГ 1уре-зресШс китаи рарШотау1тиз шРес!юиз ш Гета1е ишуегзйу з!ибеи!з. Саисег Ер1бетю1 Вютагкегз Ртеу 12 (2003), рр. 485-490 и АВ Мозсюкц 1Н Е11еиЬегд, 8 Рагка! и 1. Хи, Регз1з!еисе оГ китаи рарШотау1тиз шРесйои ш Н1У-шГес1еб аиб -иη^ηкес!еб або1езсеи! д1г1з: пзк Гас!огз аиб бШетеисез, Ьу рку1одеие!ю 1уре. 1 ТиГес! Б1з 190 (2004), рр. 37-45]. Результаты НРУ-ДНК теста скрыты от исследователей в процессе исследования, и цитологические и гистологические диагнозы раскрывали только для задач клинического лечения. Анализы включали результаты ДНК НРУ-16/18 для образцов из шейки матки и комбинированных образцов из шейки матки и полученных самостоятельно цервиковагинальных образцов.
Авторы отбирали сыворотку крови у участников исследования на 0, 1, 6, 7, 12 и 18 месяцы для оценки иммуногенности. Серологическое тестирование антител к вирусоподобным частицам НРУ-16 и НРУ-18 осуществляли путем ЕБ18А. Рекомбинантные вирусоподобные частицы НРУ-16 или НРУ-18 использовали в качестве антигенов вирусной оболочки для обнаружения антител (смотри тееЬарреиб1х кйр://^таде.!ке1апсе!.сот/еxΐ^аз/04ай10103^еЬарреиб^x.рбк). Серопозитивную реакцию определяли как титр, превышающий или равный отсекающему титру для анализа, установленному на уровне 8 единиц ЕЫ8А/мл для НРУ-16 и 7 единиц ЕЬ18А/мл для НРУ-18. Типичные природные титры определяли путем использования образцов крови, полученных у женщин в предшествующем эпидемиологическом исследовании, которые, как было обнаружено, в соответствии с ЕЫ8А являются серопозитивными в отношении НРУ-16 или НРУ-18.
Женщины регистрировали симптомы, которые испытывали в течение первых 7 суток после вакцинации, в ежедневных картах по трехуровневой шкале интенсивности симптомов. Дополнительно, путем интервью они сообщали персоналу, проводящему исследования, все негативные явления в течение первых 30 суток после вакцинации. В течение исследования собирали информацию о серьезных негативных явлениях и беременности.
Статистические способы
Исходя из 6% кумулятивного коэффициента заболеваемости для инфекций типов НРУ-16 и НРУ-18 в течение 12 месяцев авторы оценили, что 500 женщин на исследуемую группу обеспечивали 80%-ную возможность оценить нижний предел 95%-ного доверительного интервала (ДИ) эффективности вакцины выше нуля. Авторы предположили 80%-ный уровень удержания в течение 18 месяцев. Предварительные анализы эффективности, безопасности и иммуногенности осуществляли исключительно для задач планирования будущих исследований; Способ ОВпеи аиб Р1етшд использовали для приведения значения для конечного анализа после проведения предварительных анализов (в общем α=0,05; двухстадийный
- 10 013325 тест) [РС 0'Впеп апй ТК. Р1еш1пд, А ти1йр1е Ιθ5ΐίη§ ргосейиге £ог с11шса1 1п;Й5. Вютс1пс5 35 (1979), рр. 549-556].
Стратифицированную блок-рандомизацию в соответствии с принятыми алгоритмами централизовали при помощи системы рандомизации в Интернете. Стратификацию осуществляли в соответствии с возрастом (15-17, 18-21 и 22-25 лет) и регионом (Северная Америка и Бразилия). Каждой дозе вакцины присваивали случайно выбранный номер, основываясь на специфической информации об участнике, введенной в компьютерную систему рандомизации персоналом, проводящим исследования. Распределение обработки остается скрытым от исследователей и женщин, участвующих в длительном исследовании.
Группы всех включенных пациентов (1п1еп11оп-1о-1геа1. 1ТТ) и в соответствии с протоколом (ассогйшд-1о-рго1осо1, АТР) представлены на схеме, в которой причины исключения из анализов перечислены в порядке ранжирования; женщин, удовлетворяющих более чем одному исключающему критерию, только подсчитывали в соответствии с самым высоким ранжирующим критерием. Авторы ссылаются на множества участников, входящих в группы всех включенных пациентов и в соответствии с протоколом, как на группы, хотя информация, используемая для ограничения включения субъекта в группу в соответствии с протоколом, известна только после выполнения. Авторы провели анализы эффективности как для группы всех включенных пациентов, так и для группы в соответствии с протоколом. Расчет эффективности вакцины в 18-месячном анализе в соответствии с протоколом основан на доле участников с инфекцией НРУ-16/18 в вакцинированной группе по сравнению с плацебо. Эффективность вакцины определяли как 1 минус отношение между этими двумя долями; 95% ДИ измерял точность оценки эффективности, р-значения рассчитывали при помощи двустороннего точного критерия Фишера. Соответствующие уровни выражали как количества случаев с исходами, разделенные на количества участников в группе риска. В соответствии с протоколом 18-месячная группа включала зарегистрированных женщин, которые приняли три дозы в соответствии со схемой приема вакцины и следовали протоколу, описанному на схеме.
Расчет эффективности вакцины в 27-месячных анализах в группах всех включенных пациентов и в соответствии с протоколом основан на Сох пропорциональной модели рисков с использованием проявления по времени случаев инфекции НРУ-16/18 в вакцинированных группах по сравнению с плацебо. Это позволяло контролировать накапливающиеся данные для индивида по времени в каждой группе. Эффективность вакцины рассчитывали с использованием 1 минус относительный риск и р-значения рассчитывали с использованием логарифмического рангового критерия. Соответствующие значения выражали в виде количества случаев, разделенного на общее время для индивида. Все зарегистрированные женщины, которые получали по меньшей мере одну дозу вакцины или плацебо, были негативными в отношении НРУ-ДНК с высоким риском в 0 месяц и имели какие-либо данные, доступные для измерения исхода, включали в группу всех включенных пациентов.
27-месячная группа в соответствии с протоколом включала результаты исходов из 18-месячной группы в соответствии с протоколом и результаты, полученные в течение длительной фазы (от 18 до 27 месяцев).
Расчет р-значений для анализа безопасности осуществляли с использованием сравнений в соответствии с точным критерием Фишера. Группа для анализа безопасности включала всех зарегистрированных женщин, которые получали по меньшей мере одну дозу вакцины или плацебо и удовлетворяли установленным минимальным требованиям протокола (смотри протокол ниже).
- 11 013325
Иммуногенность оценивали в подмножестве группы оценки безопасности в соответствии с протоколом, которая включала женщин с серологическими результатами на 0, 7 и 18 месяцы, получивших все три дозы исследуемой вакцины или плацебо в соответствии со схемой, удовлетворяющих схеме отбора образцов крови, и не становились позитивными в отношении НРУ-16/18-ДНК в течение исследования. Уровни серопозитивной реакции в вакцинированной группе и группе плацебо сравнивали с использованием точного критерия Фишера (р<0,001 считалась значимой). Геометрические средние титров сравнивали с использованием теста АИОУА и Крускала-Валлиса.
Блок-рандомизацию и статистические анализы проводили с использованием 8А8 версия 8.2 (8А8 1п5111и(с, Сагу, ΝοΠίι Сагойиа).
Исходный анализ и результаты
Результаты исходных анализов по перекрестному иммунитету представлены в заявке на патент \УО 2004/056389, которая включена в данное описание ссылкой.
Исходный анализ осуществляли в группе ΙΤΤ ш1сп1юп-1о-1гса1. представляющей всех индивидов, получающих по меньшей мере одну дозу вакцины). Эти данные представлены в табл. А.
Результаты, представленные в табл. Б и В, относятся к группе АТР (ассогбшд-1о-рго1осо1, в соответствии с протоколом) для пациентов, удовлетворяющих всем критериям исследования. Табл. Б представляет собой медианный анализ с данными, полученными на всех пациентах в момент времени, в который по меньшей мере 50% группы составляли 18 месяцев после первой вакцинации. В табл. В приведены окончательные результаты, все данные получены на субъектах через 18 месяцев после первой вакцинации (месяц 0). В группе АТР все пациенты получали 3 дозы вакцины через 0, 1 и 6 месяцев и были серонегативными через 6 месяцев.
Как продемонстрировано данными, представленными в табл. А, иммунизация смесью УЪР НРУ 16 и НРУ 18 обеспечивала выраженный перекрестный иммунитет против других НРУ-типов. В этот момент
- 12 013325 времени размеры образцов слишком малы для того, чтобы обеспечить точный статистический анализ, тем не менее данные демонстрируют положительную тенденцию и свидетельствуют о том, что иммунизация УЪР НРУ 16 и НРУ 18 является эффективной против инфекции, вызванной другими НРУ-типами.
Это было подтверждено по мере осуществления исследования.
В табл. Б продемонстрировано, что НРУ 16 и НРУ 18 обеспечивают статистически значимый перекрестный иммунитет против группы онкогенных типов высокого риска 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 и 68.
В табл. В продемонстрировано, что за исключением типов, родственных НРУ-18 (которые демонстрируют очень сильную тенденцию), имеется оцененный статистически значимый перекрестный иммунитет против групп: НРУ 31, 35, 58; НРУ 31, 33, 35, 52, 58; и 12 типов высокого риска (отличных от НРУ16/18).
Осуществили дополнительный анализ на специфический перекрестный иммунитет против специфических типов.
Эффективность вакцины оценивали против инфекций и заболеваний, связанных с 12 онкогенными типами высокого риска 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 и 68, НРУ-16 филогенетическиродственными типами (группы 31, 35 и 58; 31, 33, 35, 52 и 58) и НРУ-18 филогенетически родственные типы (45 и 59).
Анализ осуществляли в группе АТР (в соответствии с протоколом) на пациентах, удовлетворяющих всем критериям исследования. В группе АТР все пациенты получали 3 дозы вакцины в 0, 1 и 6 месяцы и были серонегативными на 6 месяц.
В соответствии с продемонстрированными данными, представленными в табл. Г, иммунизация смесью УЪР НРУ 16 и НРУ 18 обеспечивала статистически значимый перекрестный иммунитет против эпизодической инфекции типами НРУ 31, 52 и 45 по сравнению с контролем.
Статистически значимый перекрестный иммунитет против эпизодической инфекции также наблюдали против группы всех типов, родственных НРУ 16 (НРУ-31, 33, 35, 52 и 58), и группы всех типов высокого риска, за исключением 16 и 18 (НРУ 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 и 68).
Статистически значимый перекрестный иммунитет против хронической инфекции также наблюдали против типов 31 и 52 и также наблюдали против группы всех типов, родственных НРУ 16 (смотри табл. Д).
Статистически значимый перекрестный иммунитет также наблюдали против цитологических аномалий, ассоциированных с НРУ 52, и также наблюдали против цитологических аномалий, ассоциированных с группой всех типов, родственных НРУ 16 (НРУ-31, 33, 35, 52 и 58), и группой всех типов высокого риска, за исключением 16 и 18 (31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 и 68) (табл. Е).
Таблица А
| Анализируемые ΗΡν-типы | НРУ 31, 35, 58 | НРУ 31, 33, 35, 52, 68 | ΗΡν 45, 59 | ΗΡν 31, 33, 35, 39,45, 51,52,56, 58,59, 66,68 |
| Количество инфицированных женщин (вакцинированная группа) | 5 | 17 | 3 | 27 |
| % инфицированных женщин (вакцинированная группа) = А | 1,1 | 3,8 | 0,7 | 6,3 |
| Количество инфицированных женщин (группа плацебо) | 11 | 24 | 6 | 40 |
| % инфицированных женщин (группа плацебо) = В | 2,4 | 5,4 | 1,3 | 9,4 |
| % эффективности вакцины 1(А/В)х1ОО, приведенная к относительному размеру вакцинированной группы и группы плацебо | 55,1 | 30,3 | 50,6 | 34,6 |
| 95% доверительный интервал нижний предел | -29,1 | -29,7 | -97,7 | -6,5 |
| 95% доверительный интервал верхний предел | 84,4 | 62,6 | 87,6 | 59,9 |
| Р | 0,127 | 0,252 | 0,309 | 0,086 |
- 13 013325
Образцы отбирали на 9, 12, 15 и 18 месяцы у пациентов и тестировали в отношении инфекции НРУ, вызванной указанными выше типами.
Таблица Б. Эффективность вакцины после трех доз в предупреждении эпизодических гетерологических инфекций
Эффективность вакцины против инфекции, вызванной типами, филогенетически родственными НРУ-16, типами, филогенетически родственными НРУ-18, типами, филогенетически родственными НРУ-16 и/или НРУ-18 и всеми типами высокого риска, за исключением НРУ-16 и НРУ-18 -группа АТР (месяц 6-18)
| Тип инфекции | Пораженная доля | Эффективность вакцины | |||||||
| Вакцина | Плацебо | ||||||||
| N | п | ПД | N | п | пд | % | 95% ДИ | р- знамен ие | |
| Родственный ΗΡν-16 | 433 | 12 | 2,8 | 438 | 24 | 5,5 | 49,4 | 0,2 74,4 | 0,060 |
| Родственный НРУ-16 * | 423 | 29 | 6,9 | 423 | 46 | 10,9 | 37,0 | 1,6 59,6 | 0,052 |
| Родственный НРУ-18 | 442 | 9 | 2,0 | 449 | 18 | 3,6 | 42,9 | -27,9 74,5 | 0,223 |
| Родственный НРУ-16/ΗΡν- 18 | 433 | 21 | 4,9 | 438 | 41 | 9,4 | 48,2 | 13,8 68,9 | 0,012 |
| Родственный НРУ-16/ΗΡν- 18* | 423 | 34 | 8.0 | 423 | 56 | 13,2 | 39,3 | 9,0 59,5 | 0,019 |
| Высокий риск** | 385 | 53 | 13,8 | 386 | 88 | 22,8 | 39,6 | 17,7 55,7 | 0,001 |
N = количество субъектов в конкретной группе;
N = количество субъектов с эпизодической НРУ-инфекцией;
ПД = пораженная доля = η/Ν;
95% ДИ = 95% доверительный интервал;
нижний предел = 1-οχρ(1θβ(;·ΐΓν/;·ΐΓρ)+1.96*5ςΓΐ(1/ην-1/Νν+1/ηρ-1/Νρ)).
верхний предел = 1-€χρ(1ο§(αΓν/αΓρ)-1,96*8μή(1/ην-1/Νν+1/ηρ-1/Νρ)), когда количество случаев в вакцине = 0:
нижний предел* = 1-€χρ(1ο§(αΓν*/αΓρ*)+1,96*8μή(1/(ην+0,5)-1/(Νν+0,5)+1/(ηρ+0,5)-1/(Νρ+0,5))), верхний предел* = 1-€χρ(1ο§(αΓν*/αΓρ*)-1,96*8μή(1/(ην+0,5)-1/(Νν+0,5)+1/(ηρ+0,5)-1/(Νρ+0,5)));
где аг\' = пораженная доля в группе вакцинированных реципиентов;
ацэ = пораженная доля в группе реципиентов плацебо;
ην = количество случаев в группе вакцинированных реципиентов;
Νν = количество случаев и отсутствие случаев в группе вакцинированных реципиентов;
ηρ = количество случаев в группе реципиентов плацебо;
Νρ = количество случаев и отсутствие случаев в группе реципиентов плацебо.
Родственный НРУ-16: типы 35, 31, 58, филогенетически родственные НРУ-16, без учета других типов НРУ.
Родственный НРУ-16*: типы 35, 31, 58, 33, 52, филогенетически родственные НРУ-16, без учета других типов НРУ.
Родственный НРУ-18: типы 45, 59, филогенетически родственные НРУ-18, без учета других типов НРУ.
Родственный НРУ-16 и/или НРУ-18: типы 35, 31, 58, 45, 59, филогенетически родственные НРУ-16 и/или НРУ-18, без учета других типов НРУ.
Родственный НРУ-16 и/или НРУ-18*: типы 35, 31, 58, 33, 52, 45, 59, филогенетически родственные НРУ-16 и/или НРУ-18, без учета других типов НРУ.
** = Типы высокого риска, за исключением НРУ-16 и НРУ-18.
- 14 013325
Таблица В
| Анализируемые типы ΗΡν | НРУ 31, 35,58 | НРУ 31, 33, 35, 52,58 | НРУ 45, 59 | ΗΡν 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 55, 58,59, 66,68 |
| Общее количество субъектов с информацией, доступной для группы | 412 | 403 | 421 | 368 |
| Количество инфицированных женщин (вакцинированная группа) | 11 | 28 | 10 | 58 |
| % инфицированных женщин (вакцинированная группа) = А | 2,7 | 6,9 | 2,4 | 15,8 |
| Количество инфицированных женщин (группа плацебо) | 26 | 48 | 15 | 90 |
| % инфицированных женщин (группа плацебо) = В | 6,3 | 12,2 | 3,6 | 25,3 |
| % эффективности вакцины 1(А/В)х100. приведенная к относительному размеру вакцинированной группы и группы плацебо | 57,9 | 43,0 | 33,5 | 37,7 |
| 95% доверительный интервал нижний предел | 15,9 | 11,0 | -46,3 | 16,2 |
| 95% доверительный интервал верхний предел | 78,9 | 63,5 | 69,8 | 53,6 |
| Р | 0,012 | 0,015 | 0,319 | 0,002 |
Образцы отбирали на 18 месяц у пациентов и тестировали в отношении НРУ-инфекции, вызванной указанными выше типами.
Таблица Г. Эффективность против эпизодических инфекций, вызванных типами, родственными 16/18*
| Все, родственные 16 | 16 | 4,0 | 32 | 8,1 | 51,1 | 0,017 |
| Все, родственные 18 | 4 | 1,0 | 7 | 1.7 | 43,0 | 0,384 |
| Все высокого риска (за исключением 16/18) | 32 | 9,0 | 53 | 15,6 | 42,3 | 0,011 |
*Образцы из шейки матки: группа АТР
- 15 013325
Таблица Д. Эффективность против хронических инфекций, вызванных типами, родственными 16/18*
| Тип НРУ | Вакцина | Контроль | Эффективность вакцины | |||
| Ν | ПД | Ν | ПД | % | Р-эначение | |
| НРУ-31 | 2 | 0,48 | 9 | 2,15 | 78,5 | 0,030 |
| ΗΡν-33 | 3 | 0,71 | 5 | 1,18 | 40,2 | 0,476 |
| ΗΡν-3δ | 1 | 0,24 | 1 | 0,24 | 0,4 | 0,998 |
| НРУ-52 | 5 | 1,20 | 21 | 5,10 | 77,1 | 0,001 |
| НРУ-58 | 4 | 0,95 | 6 | 1.42 | 34,1 | 0,515 |
| НРУ-45 | 1 | 0,24 | 4 | 0,94 | 75,4 | 0,174 |
| НРУ-59 | 3 | 0,71 | 0 | 0,00 | - | 0,083 |
Родственные
Родственные
| Все, родственные 16 | 11 | 2,7 | 30 | 7,6 | 65,1 | 0,002 |
| Все, родственные 18 | 4 | 1,0 | 4 | 1,0 | 1,0 | 0,989 |
| Все высокого риска (за исключением 16/18) | 36 | 10,1 | 46 | 13,5 | 27,1 | 0,155 |
*Все образцы: группа АТР
Таблица Е. Эффективность против цитологических аномалий, ассоциированных с типами, родственными 16/18*
Родственные 18
| Тип НРУ | Вакцина | Контроль | Эффективность вакцины | |||
| N | ПД | N | ПД | % | Р-значение | |
| НРУ-31 | 1 | 0,24 | 5 | 1,20 | 80,1 | 0,123 |
| НРУ-ЗЗ | 2 | 0,47 | 4 | 0,94 | 49,9 | 0,686 |
| НРУ-35 | 0 | 0,00 | 2 | 0,47 | 100 | 0,499 |
| НРУ-52 | 1 | 0,24 | 11 | 2,67 | 91 | 0,003 |
| НРУ-58 | 2 | 0,47 | 2 | 0,47 | 0,2 | 1,000 |
| НРУ-45 | 0 | 0,00 | 2 | 0,47 | 100 | 0,249 |
| НРУ-59 | 4 | 0,94 | 2 | 0,47 | -101 | 0,451 |
Родственные 16
| Все, родственные 16 | 5 | 1,2 | 18 | 4,6 | 72,8 | 0,005 |
| Все, родственные 18 | 4 | 1,0 | 4 | 1.0 | 0,2 | 1,000 |
| Все высокого риска (за исключением 16/18) | 10 | 2,8 | 30 | 8,8 | 68,2 | меньше 0,001 |
*группа АТР
В табл. Г, Д и Е:
N = количество субъектов в конкретной группе;
ПД = пораженная доля = η (количество субъектов с эпизодической НРУ-инфекцией, хронической НРУ-инфекцией или цитологическими аномалиями, в зависимости от таблицы)/^ % эффективности вакцины составляет 1-(А/В) х 100, приведенный к относительному размеру вакцинированной группы и группы плацебо, где
А =% женщин в вакцинированной группе с эпизодической инфекцией, хронической инфекцией или
- 16 013325 цитологическими аномалиями в зависимости от таблицы;
В = % женщин в группе плацебо с эпизодической инфекцией, хронической инфекцией или цитологическими аномалиями в зависимости от таблицы.
Claims (37)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Мультивалентная вакцина против вируса папилломы человека (НРУ), содержащая белки Ь1 или их иммуногенные фрагменты из НРУ 1б, НРУ 18 и по меньшей мере одного другого онкогенного НРУтипа, где белок Ь1 или его иммуногенный фрагмент из одного или более чем одного НРУ-типа, выбранного из группы, состоящей из НРУ 31, НРУ 45 и НРУ 52, не включен в вакцину, и где вакцина обеспечивает иммунитет против инфекции, вызванной НРУ-типом, не включенным в вакцину.
- 2. Вакцина по п.1, где белок Ь1 или его иммуногенный фрагмент из НРУ 31 не включен в вакцину.
- 3. Вакцина по п.1, где белок Ь1 или его иммуногенный фрагмент из НРУ 45 не включен в вакцину.
- 4. Вакцина по п.1, где белок Ь1 или его иммуногенный фрагмент из НРУ 52 не включен в вакцину.не
5. Вакцина по п.1, где белок Ь1 или его чены в вакцину. б. Вакцина по п.1, где белок Ь1 или его чены в вакцину. 7. Вакцина по п.1, где белок Ь1 или его иммуногенный фрагмент из НРУ 31 иммуногенный фрагмент из НРУ 31 иммуногенный фрагмент из НРУ 45 из НРУ 45 из НРУ 52 из НРУ 52 не не вклювклювключены в вакцину. - 8. Вакцина по п.1, где белок Ь1 или его иммуногенный фрагмент из НРУ 31, из НРУ 45 и из НРУ 52 не включены в вакцину.
- 9. Вакцина по п.1, которая обеспечивает защиту против эпизодической инфекции.
- 10. Вакцина по п.1, которая обеспечивает защиту против хронической инфекции.
- 11. Вакцина по п.1, где другой онкогенный НРУ-тип представляет собой НРУ 33.
- 12. Вакцина по п.1, где другой онкогенный НРУ-тип представляет собой НРУ 58.
- 13. Вакцина по п.1, где другой онкогенный НРУ-тип представляет собой НРУ 59.
- 14. Вакцина по п.1, содержащая белок Ь1 НРУ 1б или его иммуногенный фрагмент, белок Ь1 НРУ 18 или его иммуногенный фрагмент, белок Ь1 НРУ 33 или его иммуногенный фрагмент и белок Ь1 НРУ 58 или его иммуногенный фрагмент.
- 15. Вакцина по п.1, где по меньшей мере один из белков Ь1 или их фрагментов находится в форме вирусоподобной частицы.
- 16. Вакцина по п.1, где по меньшей мере один из белков Ь1 представляет собой усеченный белок Ь1.
- 17. Вакцина по п.1б, где по меньшей мере один из белков Ь1 представляет собой белок Ь1, усеченный по С-концу.
- 18. Вакцина по п.1, дополнительно содержащая адъювант.
- 19. Вакцина по п.18, где адъювант представляет собой соль алюминия.
- 20. Вакцина по п.19, где адъювант представляет собой гидроксид алюминия.
- 21. Вакцина по п.18, где адъювант представляет собой 3О-монофосфориллипид А (3Э-МФЛ).
- 22. Вакцина по п.18, где адъювант представляет собой 3Э-МФЛ и гидроксид алюминия.
- 23. Вакцина по п.18, где адъювант представляет собой эмульсию масло-в-воде.
- 24. Вакцина по п.23, где адъювант дополнительно содержит соль алюминия.
- 25. Способ защиты пациента против инфекции, вызванной НРУ 1б, НРУ 18 и по меньшей мере одним другим НРУ-типом, выбранным из группы, состоящей из НРУ 31, НРУ 45 и НРУ 52, включающий введение вакцины по п.1, где вакцина обеспечивает иммунитет против инфекции, вызванной НРУ-типом, не включенным в вакцину.
- 26. Способ по п.25, где НРУ-тип, не включенный в вакцину, представляет собой НРУ 31.
- 27. Способ по п.25, где НРУ-тип, не включенный в вакцину, представляет собой НРУ 45.
- 28. Способ по п.25, где НРУ-тип, не включенный в вакцину, представляет собой НРУ 52.
- 29. Способ предупреждения или снижения частоты цитологических аномалий у пациента, вызван- ных НРУ 1б, НРУ 18 и по меньшей мере одним другим НРУ-типом, выбранным из группы, состоящей из НРУ 31, НРУ 45 и НРУ 52, включающий введение вакцины по п.1, где вакцина предупреждает или снижает частоту цитологических аномалий, вызванных НРУ-типом, не включенным в вакцину.
- 30. Способ по п.29, где НРУ-тип, не включенный в вакцину, представляет собой НРУ 52.
- 31. Способ по п.29, где НРУ-тип, не включенный в вакцину, представляет собой НРУ 45.
- 32. Способ по п.29, где НРУ-тип, не включенный в вакцину, представляет собой НРУ 31.
- 33. Способ предупреждения образования гистологически подтвержденных поражений, представляющих собой интраэпителиальный рак шейки матки (ΟΝ), вызванных НРУ 1б, НРУ 18 и по меньшей мере одним другим НРУ-типом, выбранным из группы, состоящей из НРУ 31, НРУ 45 и НРУ 52, включающий введение вакцины по п.1, где вакцина предупреждает образование гистологически подтвержденных поражений ΟΙΝ, вызванных НРУ-типом, не включенным в вакцину.- 17 013325
- 34. Способ по п.33, где НРУ-тип, не включенный в вакцину, представляет собой НРУ 52.
- 35. Способ по п.33, где НРУ-тип, не включенный в вакцину, представляет собой НРУ 45.
- 36. Способ по п.33, где НРУ-тип, не включенный в вакцину, представляет собой НРУ 31.
- 37. Способ предупреждения или снижения частоты цитологических аномалий у пациента, вызванных онкогенными НРУ-типами, включающий введение вакцины по п.1.
- 38. Способ предупреждения образования гистологически подтвержденных поражений ί'ΊΝ у пациента, вызванных онкогенными НРУ-типами, включающий введение вакцины по п.1.
- 39. Способ изготовления вакцины по п.1, включающий объединение белков Ь1 или их иммуногенных фрагментов из НРУ 16, НРУ 18 и по меньшей мере одного другого онкогенного НРУ-типа, где вакцина не содержит белок Ь1 или его иммуногенный фрагмент из одного или более чем одного НРУ-типа, выбранного из группы, состоящей из НРУ 31, НРУ 45 и НРУ 52.
- 40. Применение белков Ь1 или их иммуногенных фрагментов из НРУ 16, НРУ 18 и по меньшей мере одного другого онкогенного НРУ-типа в вакцине для предупреждения НРУ-инфекции и/или заболевания, где белок Ь1 или его иммуногенный фрагмент из одного или более чем одного НРУ-типа, выбранного из группы, состоящей из НРУ 31, НРУ 45 и НРУ 52, не включен в вакцину, и где вакцина обеспечивает иммунитет против инфекции и/или заболевания, вызванных НРУ-типом, не включенным в вакцину.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11/114,301 US20050287161A1 (en) | 2002-12-20 | 2005-04-26 | Vaccine |
| PCT/EP2005/006461 WO2005123125A1 (en) | 2004-06-16 | 2005-06-14 | Vaccine against hpv16 and hpv18 and at least another hpv type selected from hpv 31, 45 or 52 |
| US11/367,601 US7858098B2 (en) | 2002-12-20 | 2005-12-16 | Vaccine |
| PCT/EP2006/003809 WO2006114273A2 (en) | 2005-04-26 | 2006-04-24 | Vaccine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200702077A1 EA200702077A1 (ru) | 2008-04-28 |
| EA013325B1 true EA013325B1 (ru) | 2010-04-30 |
Family
ID=37199195
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200702077A EA013325B1 (ru) | 2005-04-26 | 2006-04-24 | Вакцина |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1879614A2 (ru) |
| JP (1) | JP2008539182A (ru) |
| KR (1) | KR20080005583A (ru) |
| AR (1) | AR053715A1 (ru) |
| AU (1) | AU2006239471A1 (ru) |
| CA (1) | CA2606206A1 (ru) |
| EA (1) | EA013325B1 (ru) |
| MX (1) | MX2007013475A (ru) |
| NO (1) | NO20075185L (ru) |
| SG (1) | SG159529A1 (ru) |
| UY (1) | UY29499A1 (ru) |
| WO (1) | WO2006114273A2 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010147268A1 (ko) * | 2009-06-19 | 2010-12-23 | 아이진 주식회사 | 자궁경부암 백신 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001097840A1 (en) * | 2000-06-21 | 2001-12-27 | Medimmune, Inc. | Chimeric human papillomavirus (hpv) l1 molecules and uses therefor |
| WO2003077942A2 (en) * | 2002-03-18 | 2003-09-25 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Virus-like particles of human papillomavirus |
| EP1410805A1 (en) * | 1999-09-07 | 2004-04-21 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Vaccine against HPV |
| WO2004056389A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Hpv-16 and -18 l1 vlp vaccine |
| WO2005123125A1 (en) * | 2004-06-16 | 2005-12-29 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Vaccine against hpv16 and hpv18 and at least another hpv type selected from hpv 31, 45 or 52 |
-
2006
- 2006-04-24 CA CA002606206A patent/CA2606206A1/en not_active Abandoned
- 2006-04-24 EA EA200702077A patent/EA013325B1/ru unknown
- 2006-04-24 WO PCT/EP2006/003809 patent/WO2006114273A2/en active Application Filing
- 2006-04-24 MX MX2007013475A patent/MX2007013475A/es unknown
- 2006-04-24 SG SG201000826-6A patent/SG159529A1/en unknown
- 2006-04-24 AR ARP060101618A patent/AR053715A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-04-24 KR KR1020077027492A patent/KR20080005583A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-04-24 AU AU2006239471A patent/AU2006239471A1/en not_active Abandoned
- 2006-04-24 EP EP06753410A patent/EP1879614A2/en not_active Ceased
- 2006-04-24 JP JP2008508138A patent/JP2008539182A/ja active Pending
- 2006-04-26 UY UY29499A patent/UY29499A1/es not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-10-11 NO NO20075185A patent/NO20075185L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1410805A1 (en) * | 1999-09-07 | 2004-04-21 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Vaccine against HPV |
| WO2001097840A1 (en) * | 2000-06-21 | 2001-12-27 | Medimmune, Inc. | Chimeric human papillomavirus (hpv) l1 molecules and uses therefor |
| WO2003077942A2 (en) * | 2002-03-18 | 2003-09-25 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Virus-like particles of human papillomavirus |
| WO2004056389A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Hpv-16 and -18 l1 vlp vaccine |
| WO2005123125A1 (en) * | 2004-06-16 | 2005-12-29 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Vaccine against hpv16 and hpv18 and at least another hpv type selected from hpv 31, 45 or 52 |
Non-Patent Citations (7)
| Title |
|---|
| GIROGLOU T. ET AL.: "Immunological analyses of human papinomavirus capsids" VACCINE, BUTTERWORTH SCIENTIFIC. GUILDFORD, GB, vol. 19, no. 13-14, 2001, pages 1783-1793, XP002248440 ISSN: 0264-410X abstract * |
| GLAXOSMITHKLINE HPV VACCINE STUDY GROUP HARPER D. M. ET AL.: "Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papinomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial" LANCET THE, LANCET LIMITED. LONDON, GB, vol. 364, no. 9447, 13 November 2004 (2004-11-13), pages 1757-1765, XP004746625 ISSN: 0140-6736 cited in the application abstract * |
| REINIS MILAN: "Technology evaluation: HPV vaccine (quadrivalent), Aventis Pasteur MSD/CSL." CURRENT OPINION IN MOLECULAR THERAPEUTICS. APR 2004, vol. 6, no. 2, April 2004 (2004-04), pages 206-211, XP009056594 ISSN: 1464-8431 the whole document * |
| RODEN R. B. S. ET AL.: "ASSESSMENT OF THE SEROLOGICAL RELATEDNESS OF GENITAL HUMAN PAPILLOMAVIRUSES BY HEMAGGLUTINATION INHIBITION" JOURNAL OF VIROLOGY, THE AMERICAN SOCIETY FOR MICROBIOLOGY, US, vol. 70, no. 5, May 1996 (1996-05), pages 3298-3301, XP002946729 ISSN: 0022-538X abstract * |
| SAPP MARTIN ET AL.: "Generation and applications of HPV pseudovirions using vaccinia virus." METHODS IN MOLECULAR MEDICINE. 2005, vol. 119, 2005, pages 463-482, XP009074697 ISSN: 1543-1894 the whole document * |
| VILLA L. L. ET AL.: "Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: a randomized double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial" LANCET ONCOLOGY, LANCET PUBLISHING GROUP, LONDON, GB, vol. 6, no. 5, 7 April 2005 (2005-04-07), pages 271-278, XP004870902 ISSN: 1470-2045 published online 7 April 2005 abstract * |
| WRIGHT T. C. ET AL.: "Chapter 30: HPV vaccines and screening in the prevention of cervical cancer; conclusions from a 2006 workshop of international experts" VACCINE 21 AUG 2006 UNITED KINGDOM, vol. 24, no. SUPPL. 3, 21 August 2006 (2006-08-21), pages S251-S261, XP009074690 ISSN: 0264-410X the whole document * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20080005583A (ko) | 2008-01-14 |
| UY29499A1 (es) | 2006-11-30 |
| MX2007013475A (es) | 2008-04-02 |
| AU2006239471A1 (en) | 2006-11-02 |
| JP2008539182A (ja) | 2008-11-13 |
| AR053715A1 (es) | 2007-05-16 |
| SG159529A1 (en) | 2010-03-30 |
| WO2006114273A2 (en) | 2006-11-02 |
| WO2006114273A3 (en) | 2007-03-15 |
| EA200702077A1 (ru) | 2008-04-28 |
| CA2606206A1 (en) | 2006-11-02 |
| EP1879614A2 (en) | 2008-01-23 |
| NO20075185L (no) | 2008-01-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20050287161A1 (en) | Vaccine | |
| EA013326B1 (ru) | Вакцина | |
| RU2420313C2 (ru) | Вакцина против вирусов папилломы человека hpv 16 и hpv 18 и по меньшей мере еще одного типа hpv, выбранного из hpv 31, 45 или 52 | |
| JP2012102132A (ja) | Ｈｐｖ１６およびｈｐｖ１８ならびにｈｐｖ３１、４５または５２から選ばれる少なくとも１つの別のｈｐｖ型に対するワクチン | |
| US7858098B2 (en) | Vaccine | |
| EA013325B1 (ru) | Вакцина | |
| US7758866B2 (en) | Vaccine against HPV16 and HPV18 and at least another HPV type selected from HPV 31, 45 or 52 | |
| CN101217975A (zh) | 疫苗 | |
| BRPI0610396A2 (pt) | vacina de hpv multivalente, métodos para proteger um paciente contra a infecção, para prevenir ou reduzir a freqüênca de anormalidades citológicas em um paciente, para prevenir a formação de lesões cin histologicamente confirmadas e para fabricar a vacina, e, usos de uma composição, de uma vacina e de uma composição de vacina | |
| BRPI0610032A2 (pt) | uso de uma proteìna l1 do papilomavìrus humano ou fragmento imunogêico da mesma de um primeiro tipo de hpv, programa de vacinação para proteção contra a infecção e/ou doença por hiv, método para prevenção da infecção e/ou doença por hpv, composição de vacina, e, kit |