CZ20032942A3 - Vakcína - Google Patents
Vakcína Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032942A3 CZ20032942A3 CZ20032942A CZ20032942A CZ20032942A3 CZ 20032942 A3 CZ20032942 A3 CZ 20032942A3 CZ 20032942 A CZ20032942 A CZ 20032942A CZ 20032942 A CZ20032942 A CZ 20032942A CZ 20032942 A3 CZ20032942 A3 CZ 20032942A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- vaccine
- hiv
- antigen
- hpv
- hsv
- Prior art date
Links
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 100
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 104
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 104
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 102
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims abstract description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 11
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 claims abstract description 10
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 claims abstract description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 64
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 60
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 34
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims description 17
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 claims description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 claims description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 10
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 8
- 101710149951 Protein Tat Proteins 0.000 claims description 6
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 claims description 6
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 108010084873 Human Immunodeficiency Virus nef Gene Products Proteins 0.000 claims description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 4
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims description 2
- 208000022361 Human papillomavirus infectious disease Diseases 0.000 description 51
- 230000008696 hypoxemic pulmonary vasoconstriction Effects 0.000 description 50
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 22
- 230000004044 response Effects 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 15
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 15
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 14
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 10
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 9
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 8
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 8
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 8
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 8
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 8
- 102100022717 Atypical chemokine receptor 1 Human genes 0.000 description 7
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 7
- 101000678879 Homo sapiens Atypical chemokine receptor 1 Proteins 0.000 description 7
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 7
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 7
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 7
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 208000009608 Papillomavirus Infections Diseases 0.000 description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 6
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 102100037840 Dehydrogenase/reductase SDR family member 2, mitochondrial Human genes 0.000 description 4
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 4
- 241000341655 Human papillomavirus type 16 Species 0.000 description 4
- 101710188053 Protein D Proteins 0.000 description 4
- 101710132893 Resolvase Proteins 0.000 description 4
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 4
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 4
- 229940001442 combination vaccine Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 4
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 4
- 229960002566 papillomavirus vaccine Drugs 0.000 description 4
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 4
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 4
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 4
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108010070875 Human Immunodeficiency Virus tat Gene Products Proteins 0.000 description 3
- 102100034349 Integrase Human genes 0.000 description 3
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 3
- UZQJVUCHXGYFLQ-AYDHOLPZSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-4-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hy Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3CC=C4[C@@]([C@@]3(CC[C@H]2[C@@]1(C=O)C)C)(C)CC(O)[C@]1(CCC(CC14)(C)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O[C@H]4[C@@H]([C@@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UZQJVUCHXGYFLQ-AYDHOLPZSA-N 0.000 description 3
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 3
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000899 immune system response Effects 0.000 description 3
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 3
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 3
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 3
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 3
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 3
- 241000388186 Deltapapillomavirus 4 Species 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 101710121417 Envelope glycoprotein Proteins 0.000 description 2
- 229940033330 HIV vaccine Drugs 0.000 description 2
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241001092142 Molina Species 0.000 description 2
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 2
- 241001454523 Quillaja saponaria Species 0.000 description 2
- 235000009001 Quillaja saponaria Nutrition 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 101800001690 Transmembrane protein gp41 Proteins 0.000 description 2
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 2
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 2
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 2
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 230000002480 immunoprotective effect Effects 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 108010089520 pol Gene Products Proteins 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000710929 Alphavirus Species 0.000 description 1
- 206010059313 Anogenital warts Diseases 0.000 description 1
- 102100037853 C-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710149863 C-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100031658 C-X-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710082516 C-X-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 206010014596 Encephalitis Japanese B Diseases 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 101710091045 Envelope protein Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 1
- 101710177291 Gag polyprotein Proteins 0.000 description 1
- 108060003393 Granulin Proteins 0.000 description 1
- 241001316290 Gypsophila Species 0.000 description 1
- 108010039334 HIV Envelope Protein gp120 Proteins 0.000 description 1
- 108700010908 HIV-1 proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 208000004898 Herpes Labialis Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 108010048209 Human Immunodeficiency Virus Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- 241000701828 Human papillomavirus type 11 Species 0.000 description 1
- 241000709701 Human poliovirus 1 Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 102100034353 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 201000005807 Japanese encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 102000001109 Leukocyte L1 Antigen Complex Human genes 0.000 description 1
- 108010069316 Leukocyte L1 Antigen Complex Proteins 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 241000701076 Macacine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001183012 Modified Vaccinia Ankara virus Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 206010067152 Oral herpes Diseases 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 description 1
- 101000933967 Pseudomonas phage KPP25 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000607149 Salmonella sp. Species 0.000 description 1
- 241000219287 Saponaria Species 0.000 description 1
- 241000287219 Serinus canaria Species 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 241000710960 Sindbis virus Species 0.000 description 1
- 208000031709 Skin Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 208000001203 Smallpox Diseases 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- 241000710959 Venezuelan equine encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000007951 cervical intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 108010078428 env Gene Products Proteins 0.000 description 1
- 230000008378 epithelial damage Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 108700004026 gag Genes Proteins 0.000 description 1
- 101150098622 gag gene Proteins 0.000 description 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 229960004443 hemophilus influenzae b vaccines Drugs 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000021145 human papilloma virus infection Diseases 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 230000008076 immune mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940031348 multivalent vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000000601 reactogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000005582 sexual transmission Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 229940093609 tricaprylin Drugs 0.000 description 1
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N trioctanoin Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 210000000605 viral structure Anatomy 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 description 1
- -1 β-hydroxymyristoyl Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/295—Polyvalent viral antigens; Mixtures of viral and bacterial antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/245—Herpetoviridae, e.g. herpes simplex virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/21—Retroviridae, e.g. equine infectious anemia virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5258—Virus-like particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55572—Lipopolysaccharides; Lipid A; Monophosphoryl lipid A
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55577—Saponins; Quil A; QS21; ISCOMS
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/70—Multivalent vaccine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/16011—Herpesviridae
- C12N2710/16034—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/16011—Herpesviridae
- C12N2710/16611—Simplexvirus, e.g. human herpesvirus 1, 2
- C12N2710/16634—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/20011—Papillomaviridae
- C12N2710/20034—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2740/00—Reverse transcribing RNA viruses
- C12N2740/00011—Details
- C12N2740/10011—Retroviridae
- C12N2740/16011—Human Immunodeficiency Virus, HIV
- C12N2740/16034—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nové vakcíny, způsobu její výroby a jejího použití k léčebným a profylaktickým účelům. Vynález se zvláště týká kombinovaných vakcín pro podávání nemocným s rizikem infekce HIV.
Dosavadní stav techniky
HIV-1 a HIV-2 jsou příčinou získané imunodeficience AIDS, která je v současné době jedním z hlavních světových zdravotních problémů. Přestože je stále prováděn široký výzkum, zaměřený na produkci vakcíny, až dosud byly tyto snahy neúspěšné.
Obalový glykoprotein gpl20 HIV je virový protein, který je využíván pro spojení s hostitelskou buňkou. Jde o vazbu na dvě povrchové molekuly T-buněk a makrofágů, známých jako CD4 a na jeden ze dvou chemokínových receptorů CCR-4 nebo CXCR-5. K expresi proteinu gpl20 nejprve dochází ve formě větší molekuly prekursoru gpl60, který je po translaci štěpen za vzniku gp 120 a gp41. Protein gpl20 je udržován na povrchu virionu vazbou na molekulu gp41, která je zanořena do membrány viru.
Protein gpl20 je hlavním cílem neutralizačních protilátek, avšak naneštěstí nejimunogennější oblast proteinu, smyčka V3 je také nejvariabilnější částí tohoto proteinu. To znamená, že použití gpl20 nebo prekursoru gpl60 jako takového jako antigenu pro vakcinaci k vyvolání produkce neutralizačních protilátek má pro ochrannou ··· · · vakcínu jen omezené použití. Protein gpl20 také obsahuje epitopy, které jsou rozpoznávány cytotoxickými lymfocyty T, CTL. Tyto efektorové buňky jsou schopné eliminovat buňky, infikované virem a proto tvoří druhý hlavní imunitní mechanismus při boji proti viru. Na rozdíl od cílových oblastí neutralizačních protilátek jsou některé epitopy CTL relativné konzervované u různých kmenů HIV. Z tohoto důvodu jsou považovány glykoproteiny gpl20 a gp!60 za užitečné antigenní složky ve vakcínách, které mají vyvolat buněčně zprostředkovanou odpověď imunitního systému, zvláště CTL.
Byly popsány také neobalové bílkoviny HIV-1, jde například o vnitřní strukturní proteiny, jako produkty genů gag a pol, další nestrukturní proteiny, jako Rev, Nef, Vif a Tat byly popsány v publikacích Greene a další, New England, J. Med., 324, 5, 308 a následující, 1991 a Bryant a další, Ed. Pizzo, Pediatr. Infect. Dis. J., 11, 5, 390 a další, 1992 .
Gen gag HIV je kódem pro prekursorový protein p55, který může samovolně přecházet do nezralých částic, podobných viru, VLP. Tento prekursor je pak proteoliticky štěpen na hlavní strukturní proteiny p24, jde o kapsidový protein a pl8, protein matrice a dále na několik menších proteinů.
Proteiny Tat a Nef HIV jsou časné proteiny, to znamená, že k jejich expresi dochází v časném období infekce a v nepřítomnosti strukturních proteinů.
HSV-2 je primární etiologická příčina herpes genitalis. HSV-1 je příčinou herpes labialis. Společně jsou tyto viry charakterizovány svou schopností vyvolat jak • · ··· · · akutní onemocnění, tak skrytou infekci, primárně u neuronů v gangliích.
Herpes genitalis se vyskytuje u přibližně 5 milionů lidí v USA, každý rok se diagnostikuje přibližně 500 000 onemocnění, přičemž jde o primární i opakující se infekce.
K primární infekci typicky dochází po pubertě a je charakterizována lokalizovanými bolestivými kožními projevy, které přetrvávají 2 až 3 týdny. V průběhu 6 měsíců po primární infekci dojde u 50 % nemocných k návratu onemocnění. U přibližně 25 % nemocných může dojít k 10 až 15 epizodám onemocnění každý rok. U nemocných se zeslabeným imunitním systémem je frekvence onemocnění statisticky významně vyšší než u normální populace.
Viry HSV-1 a HSV-2 mají na povrchu řadu glykoproteinových složek. Tyto složky jsou označovány jako gB, gC, gD a gE atd.
Glykoprotein D je uložen na virové membráně a je možno jej nalézt také v cytoplasmě infikovaných buněk podle publikace Eisenberg R. J. a další, J of Virol 1980, 35, 428-435. Tato látka obsahuje 393 aminokyselin včetně signálního peptidu s molekulovou hmotností přibližně 60 000. Z obalových glykoproteinů HSV jde patrně o nejlépe charakterizovanou látku podle Cohen a další, J. Virology, 60, 157-166. Je známo, že in vivo hraje tato látka ústřední úlohu při spojování viru s buněčnými membránami. Mimoto bylo prokázáno, že glykoprotein D vyvolává tvorbu neutralizačních protilátek in vivo podle Eing a další, J. Med. Virology, 127, 59-65. Latentní virus HSV-2 může být reaktivován a může vyvolat návrat onemocnění přes vysoký titr neutralizačních protilátek v séru nemocného.
Papilomaviry jsou malé nádorové DNA viry, které jsou vysoce specifické pro jednotlivé druhy živočichů. Až dosud bylo popsáno více než 70 genotypů lidských papilomavirů HPV. HPV jsou specifické pro pokožku (například HPV-1 a -2) nebo pro povrchy sliznic (například HPV-6 a -11) a obvykle vytvářejí benigní nádory (bradavice), které přetrvávají několik měsíců nebo let. Tyto benigní nádory však mohou vytvářet pro jednotlivce stres i když neohrožují život, až na několik málo výjimek.
Některé typy HPV jsou spojeny také se zhoubnými nádory. Nejbližší pozitivní spojení mezi HPV a lidským zhoubným nádorem je spojení mezí HPV-16 a HPV-18 a karcinomem děložního hrdla. Tento karcinom je nej běžnějším zhoubným nádorem ve rozvojových zemích, každý rok je diagnostikováno přibližně 500 000 nových případů. Nyní je technicky možné účinně bojovat s přimární infekcí HPV-16 a i se zhoubnými nádory, které obsahují HPV-16, zejména při použití vakcín. V tomto směru je možno odkázat na souhrnnou publikaci Cason J., Clin. Immunother. 1994, 1(4), 293-306 a Hagenesee Μ. E. , Infections in Medicine 1997, 14(7), 555-556, 559-564.
Dalšími typy HPV, které mají zvláštní význam, jsou serotypy 31, 33 a 45.
Do dnešního dne byly izolovány a charakterizovány různé typy HPV pomocí klonovacích systémů u bakterií a v poslední době také pomocí PCR amplifikace. Molekulová organizace genomu HPV byla definována srovnáváním s molekulovou organizací dobře charakterizovaného papilomavirů skotu typ 1 (BPV1).
· všechny popsané
El až E7 a dva
Přestože dochází k malým variacím, genomy HPV mají alespoň 7 časných genů, pozdní geny Ll a L2. Kromě toho je možno nalézt ve směru proti směru exprese řídící sekvence, které řídí většinu transkripčních jevů v genomu HPV.
Geny El a E2 se účastní replikace viru a řídi transkripci a k jejich rozrušení dochází při integraci viru. E6 a E7 a v poslední době bylo prokázáno, že patrně také E5 se účastní transformace viru.
Pokud jde o typy HPV, které se účastní vzniku karcinomu děložního hrdla, jako jsou HPV 16 a 18, dochází k začátku onkogenního pochodu po integraci virové DNA. tato integrace má za následek inaktivaci kódových genů pro kapsidové proteiny Ll a L2 a začátek kontinuální exprese dvou časných proteinů E6 a E7, která vede k postupné ztrátě normální diferenciace buněk a tím k vývoji karcinomu.
Karcinom děložního hrdla je běžné onemocnění, které se vyvíjí od prekancerózního stádia až do invazivního karcinomu, který často vede ke smrti. Prekancerózní stádium je známé jako intraepitheliální neoplasie hrdla a označuje se stupni I až III podle závažnosti.
Klinicky se infekce HPV v anogenitální oblasti ženy projevuje jako ploché kondylomy v oblasti děložního hrdla, toto onemocnění zasahuje převážně povrchové buňky a buňky těsně pod povrchem dlaždicového epitelu děložního hrdla.
Tento jev, který se označuje jako koilocytóza je důsledkem cytopathického účinku viru, napadené buňky se
• · · · ·
9 9 9 9 · ··· « « mění na buňky s větším počtem jader, obklopené světlejší oblastí. Epithel je zluštělý s abnormální keratinizací, takže poškození epithelu se podobá bradavicím.
V případě, še jsou tyto ploché kondilomy pozitivní na serotypy HPV-16 nebo -18, je riziko vývoje směrem k cervikální intraepitheliální neoplasii CIN a karcinomu in sítu CIS vysoké, takže je takové kondilomy nutno považovat za předběžné stádium invazivního karcinomu děložního hrdla.
V mezinárodní patentové přihlášce WO 96/19496 se popisují varianty lidského papilomaviru E6 a E7, zvláště složený protein E6/E7 s delecemi v obou proteinech E6 a E7. Tento typ proteinu je patrně imunogenní.
Vakcíny, které byly vytvořeny na bázi HPV LI jsou popsány v dokumentech WO 94/00152, WO 94/20137, WO 93/02184 a WO 94/05792. Taková vakcína může obsahovat antigen LI jako monomer a mimoto kapsomer nebo částici, podobnou viru. Tyto částice mohou mimoto obsahovat proteiny L2. Vakcíny na bázi L2 jsou popsány například v dokumentu WO 93/00436. Další vakcíny HPV jsou založeny na časných proteinech, například E7 nebo na složeném proteinu, například L2-E7.
Přenos HIV je usnadněn poškozením genitálu, které je vyvoláno jinými patogenními materiály, které se přenášejí pohlavním stykem podle publikace Fleming, DT, Wasseheit,
JN, From epidemiology synergy to public health policy and practice: the contribution of other sexually transmitted diseases to sexual transmission of HIV infection. Sex. Transm. Infect. 1999, 75, 3-17. Hlavními příčinami poškození pohlavního ústrojí jsou Herpes Simplex virus HSV a lidský papillomavirus HPV. Například infekce HSV-2 je • ·
často diagnostikována v afrických státech, kde také vysoce převažuje HIV. Epidemiologická studie ve střední Africe prokázala, že existuje blízké spojení mezi HSV a HIV podle publikace Mbopi-Kéou, F.-X., Grésenguet, G., Mayaud, P., Weiss, H. A., Gopal, R., Matta, Μ., Paul, J.-L., Brown, D. W. G., Hayes, R. J., Mabey, D. C. W., Bélec, L.
Interactions between Herpes Simplex Virus type 2 and human Immunodefíciency Virus type 1 infection in Afričan women: opportunities for intervention. J. Infect. Dis. 2000, 182, 1090-1096. U žen, statisticky významně seropozitivních na HIV-1 je často možno najít také protilátky proti HSV-2 a DNA viru HSV-2. Mimoto existuje korelace mezi přítomností DNA HSV-2 a RNA HIV-1. Tyto nálezy potvrzují interakci mezi oběma pathogenními organismy v oblasti přenosu HIV.
Je zřejmé, že je stále zapotřebí nacházet účinnější léčení a prevenci infekce HIV. Vynález si klade za úkol navrhnout vakcínu pro toto použití.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří vakcína, která obsahuje
a) alespoň jeden antigen viru lidské imunodeficience, HIV a
b) alespoň jeden antigen viru Herpes simplex HSV a/nebo
c) alespoň jeden nebo několik antigenů lidského papilomaviru HPV.
Vynález v podstatě navrhuje účinnou kombinaci vakcín proti HIV a HSV a/nebo HPV. Je možno prokázat, že současné podání antigenů těchto virů vyvolává imunitní odpověď proti všem antigenům. Imunizace proti HIV a HSV a/nebo HPV může zajistit lepší ochranu před infekcí HIV a obráceně. I částečně účinná preventivní vakcína proti HIV může zvýšit • · · © · ··· · · svou účinnost současným podáním léčebné nebo preventivní vakcíny HSV nebo HPV.
Vynález se tedy týká současného podání vakcíny proti HIV a vakcíny proti HSV a/nebo vakcíny proti HPV. Současné podání se s výhodou uskuteční smísením příslušných antigenu před podáním vakcíny.
Vynález se rovněž týká současného podání alespoň jednoho antigenu HIV s alespoň jedním antigenem viru Herpes simplex HSV a/nebo alespoň jednoho antigenu lidského papillomaviru HPV. Současné podání znamená například podání směsi antigenu. Může však také jít o oddělené podání do téhož místa nebo s výhodou na různá místa.
Vakcínu podle vynálezu tedy zahrnuje směsi antigenů a jejich kombinace pro současné podání, například ve formě balení.
Podání směsi antigenů v téže vakcíně nebo současně v oddělených vakcínách může vést k interferenci při vyvolání imunitní odpovědi na jednotlivé antigeny ve vakcíně podle publikace Schmitt a další, Primary vaccination of infants with diphtheria-tetanus-acellular pertussis-hepatitis B virus-inactivated polio virus and Haemophilus influenzae type b vaccines given as either separate or mixed injectino. J. Pediatr. 2000, 137, 304-312. Bylo zjištěno, že některé vakcíny podle vynálezu nevyvolávají tuto interferenci, což znamená, že odpověď imunitního systému na každý antigen ve vakcíně podle vynálezu je v podstatě taková, k jaké dochází v případě, že by tento antigen byl podán jednotlivě.
• A
Ve výhodném provedení vynálezu se směs antigenů podává v téže vakcíně nebo současně v několika vakcínách, přičemž nedochází k žádnému účinku na imunogenitu jednotlivých složek antigenu.
Vynález se také týká vakcín, v nichž je odpověď imunitního systému na antigen nebo antigeny jedna z virových složek kombinační vakcíny, například na antigen složky HPV snížena ve srovnání s reakcí, která vzniká v nepřítomnosti ostatních antigenu za předpokladu, že tento antigen je stále ještě schopen vyvolat imunitní odpověď, s výhodou ochrannou odpověď.
S výhodou má kombinovaná vakcína zvýšenou účinnost proti jedné nebo většímu počtu chorob (HIV, HSV nebo HPV) ve srovnání s použitím pouze jedné složky této vakcíny.
V dalším výhodném provedení je složka HSV a/nebo HPV vakcíny dostatečně imunogenní pro snížení počtu a/nebo závažnosti poškození, vznikajících současně s přenosem viru HIV.
Vynález se rovněž týká balení, které obsahuje:
a) alespoň jeden antigen víru lidské imunodeficience a
b) alespoň jeden antigen viru Herpes simplex HSV a/nebo
c) alespoň jeden antigen viru papilomaviru HPV.
Toto balení tedy obsahuje jednotlivé vakcíny nebo kombinovanou vakcínu, která je určena pro použití podle vynálezu k zajištění ochrany nebo léčebného účinku proti infekci nebo onemocnění HIV a/nebo HSV a/nebo HPV.
« · • * · • »· · ·
Vakcína podle vynálezu může mít velké přednosti pro ty, u nichž dochází k vysokému riziku infekce HIV a/nebo HSV a/nebo HPV. Může jít také o jednotlivce, již infikované HSV nebo HPV, u těchto lidí je možno imunizací dosáhnout snížení přenosu těchto virů na jejich seronegativní partnery, čímž je možno tyto partnery chránit před infekcí. Vynález se tedy vztahuje také na snížení nebo prevenci přenosu viru, například HIV vakcínou podle vynálezu.
Vakcína podle vynálezu je tedy vhodná pro použití k prevenci nebo léčení infekce a/nebo již vzniklého onemocnění.
S výhodou obsahuje kombinační vakcína podle vynálezu také pomocný prostředek.
Podle jednoho z možných provedení je pomocným prostředkem ve vakcíně podle vynálezu látka, stimulující odpověď buněk TH1.
Imunitní odpověď může obecně být rozdělena na dva extrémní typy, a to na humorální nebo buněčně zprostředkovanou odpověď, která je tradičně charakterizována vznikem protilátek nebo mechanismem buněčného efektoru ochrany. Tyto kategorie jsou označeny jako odpověď typu TH1, to znamená odpověď buněčného typu a odpověď TH2, to znamená humorální odpověď.
Extrémní imunitní odpověď typu TH1 může být charakterizována vznikem cytotoxických T lymfocytů, které jsou specifické pro antigen a přírodních buněk zabiječů. U myší je odpověď typu TH1 často charakterizována vznikem protilátek podtypu IgG2a, kdežto u člověka tyto protilátky
• · ·
ΦΦΦΦ • · ·· φφ • φ φ φ • φ φ φ « · φφφ • φ φ • Φ φφ obvykle odpovídají typu IgGl. Imunitní odpověď typu TH2 je charakterizována vznikem celé řady isotypů imunoglobulinu, i u myší včetně IgGl.
Je pravděpodobné, že vývoj těchto typů imunitní odpovědi zprostředkovávají cytokiny. Vysoké koncentrace cytokinů TH1 pravděpodobně vyvolávají spíše buněčně zprostředkovanou odpověď na daný antigen, kdežto vysoké koncentrace typu cytokinů TH2 pravděpodobně usnadňuj i vznik humorální odpovědi na antigen.
Rozlišování imunitní odpovědi typu TH1 a TH2 není absolutní. Ve skutečnosti u jednotlivce dojde k souhrnné imunitní odpovědi, která je převážně typu TH1 nebo převážně typu TH2. Často jde však o skupiny cytokinů, tak jak byly popsány v klonech myších buněk CD4 +ve T v publikaci Mosmann, T. R. a Coffman, R. L., 1989, TH1 and TH2 cells: different patterns of lymphokine secretion lead to different functional properties. Annual Review of Immunology, 7, s. 145-173. Tradičně se předpokládá, že odpověď typu TH1 je spojena s produkcí cytokinů INF-γ T-lymfocyty. Další cytokiny, které jsou často přímo spojeny s indukcí odpovědi typu TH1 nejsou produkovány T-buňkami, například jde o IL-12. Na druhé straně odpověď typu TH2 je spojena se sekrecí IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 a faktoru nekrózy nádorů-β, TNF-β.
Je známo, že některé pomocné prostředky pro vakcíny jsou zvláště vhodné pro stimulaci cytokinů typu TH1 nebo TH2 . Předpokládá se, že nej lepším indikátorem rovnováhy TH1:TH2 v imunitní odpovědi po vakcinaci nebo po infekci zahrnuje přímé měření produkce cytokinů TH1 nebo TH2 • 9
9 9 9 9 • 9
T-lymfocyty in vitro po opětné stimulaci antigenem a/nebo (alespoň u myši) měřením poměru IgGl:IgG2a protilátek, specifických proti příslušnému antigenu.
To znamená, že pomocný prostředek typu TH1 je prostředek, který stimuluje izolovanou populaci T-buněk k produkci vysoké úrovně cytokinů typu TH1 při opakované stimulaci antigenem in vitro a indukuje odpověď imunoglobulinu, specifických na antigen ve spojení s isotypem TH1.
Pomocné prostředky, které jsou schopné přednostně stimulovat buněčnou odpověď TH1, jsou popsány v mezinárodních patentových přihláškách č. WO 94/00153 a WO 95/17209.
Jedním z těchto pomocných prostředků je 3 de-O-acylovaný monofosforyllipid A (3D-MPL). Tato látka je známa z dokumentu GB 2220211 (Ribi). Chemicky jde o směs 3 de-O-acylovaného monofosforyllipidu A se 4, 5 nebo 6 acylovanými řetězci (Ribi Immunochem, Montana). Výhodná forma uvedené látky je popsána v EP 689454 Bl (SmithKline Beecham Biologicals SA). Je možno použít také jiné detoxifikované bakteriální molekuly LPS, například MPL, popřípadě je možno pokládat 3D-MPL za detoxifikovanou molekulu LPS. Byly popsány ještě další čištěné a syntetické lipopolysacharídy, například v publikacích US 6005099 a EP 729473 Bl, Hilgers a další, 1986, Int. Arch. Allergy. Immunol., 79(4), 392-6, Hilgers a další, 1987, Immunology, 60(1), 141-6 a EP 549074 Bl.
S výhodou jsou částice 3D-MPL dostatečně malé k tomu, aby je bylo možno sterilizovat filtraci průchodem membránou • 4
4 4 • 4 4 • 444 4
4
4
4
4
4
4 s velikostí otvorů 0,22 μπι podle EP 689454. 3D-MPL se bude podávat v množství 10 až 100, s výhodou 25 až 50 pg v jednotlivé dávce, přičemž antigen se typicky podává v dávce 2 až 50 μ9 v jednotlivém podání.
Výhodnou formou 3D-MPL je emulze s malými částicemi s velikostí menší než 0,2 μπι, způsob výroby je popsán v mezinárodní přihlášce WO 64/21292. Vodní prostředek s obsahem monofosforyllipidu A a smáčedla byl popsán v dokumentu WO 98/43670A2.
Pomocné látky typu bakteriálních lipopolysacharidů pro vakcínu podle vynálezu je možno čistit a zpracovávat z bakteriálních zdrojů nebo je možno je vyrobit synteticky. Čištěný monofosforyllipid A je například popsán svrchu v dokumentu GB 2220211 a 3-O-deacylovaný monofosforyl- nebo difosforyllipid A, odvozený od Salmonella sp. je popsán v tomtéž dokumentu a mimoto v US 4912094. Zvláště výhodnými pomocnými prostředky typu bakteriálních lipopolysacharidů jsou 3D-MPL a β(1-6) glukosamindisacharidy, popsané v dokumentech US 6005099 a EP 729473 B1.
Deriváty LPS, které je možno využít pro účely vynálezu, jsou ty imunostimulační látky, které jsou svou strukturou podobné struktuře LPS nebo MPL nebo 3D-MPL. Může tedy jít o acylované monosacharidy, které jsou složkou struktury MPL.
Výhodným derivátem typu LPS je čištěný nebo syntetický lipid A se strukturou:
οθ
Ο<~Ρ-’
ΗΟ
R2 kde R2 znamená atom vodíku nebo PO3H2, R3 znamená acylový řetězec nebo β-hydroxymyristoyl nebo 3-acyloxyacyl vzorce c»o
kde a x a y mají hodnotu 0 až 20.
Saponiny jsou popsány v publikaci Lacaille-Dubois, M a Wagner H, 1996, A review of the biological and pharmacological activities of saponins. Phytomedicine sv.
2, s. 363-386. Saponiny jsou steroidní nebo triterpenové glykosidy, které jsou široce rozšířené v rostlinách a u mořských živočichů. Saponiny mohou tvořit koloidní roztoky ve vodě, které při protřepávání pění a mohou srážet cholesterol. V případě, že saponiny jsou v blízkosti buněčné membrány, vytvářejí v této membráně struktury, *·· · · • · podobné pórům a membrána se rozruší. Například v důsledku tohoto fenoménu dochází k hemolýze červených krvinek.
Saponiny jsou rovněž známé jako pomocné prostředky pro vakcíny, určené pro systemické podávání. Tato účinnost byla spolu s hemolytickou účinností jednotlivých saponinů podrobně sledována a je popsána například ve svrchu uvedené publikaci Lacaille-Dubois a Wagnera. Například saponin Quil A, který je odvozen z kůry jihoamerického stromu Quillaja Saponaria Molina a jeho frakce jsou popsány v US 5057540 a v publikaci Saponins as vaccine adjuvants, Kensil, C. R. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst, 1996, 12(1-2), 1-55 a také v EP 362279 Bl. Částicové struktury, označované jako imunostímulační komplexy, ISCOMS, obsahující frakci Quil A jsou hemolytické a již byly použity při výrobě vakcín podle Morein, B., EP 109942 Bl, WO 96/11711, WO 96/33739. Hemolitické saponiny QS21 a QS17, které jsou frakcemi Quil A, čištěnými pomocí HPLC byly popsány jako účinné systemické pomocné prostředky, způsob výroby těchto materiálů je popsán v US 5057540 a EP 362279 Bl. Další saponiny, které se užívají při studiích, týkajících se systemické vakcinace, jsou odvozeny od jiných druhů rostlin, například od rostlin Gypsophila a Saponaria podle publikace Bomford a další, Vaccine, 10(9), 572-577, 1992.
Dalším výhodným pomocným prostředkem je saponin, například některý ze svrchu uvedených saponinů.
Výhodným pomocným prostředkem je QS21, jde o netoxickou frakci, odvozenou z kůry Quillaja Saponaria Molina a čištěnou pomocí HPLC. Tuto frakci je popřípadě možno mísit s 3D-MPL a popřípadě ještě s nosičem.
• · φφφ
Pomocné prostředky, obsahující QS21 již byly popsány v dokumentu WO 96/33739. Tyto nereaktogenní pomocné prostředky, obsahující QS21 a cholesterol úspěšně stimulovaly odpověď typu TH1 při zpracováni s příslušným antigenem. Vakcíny podle vynálezu tedy mohou obsahovat kombinaci QS21 a cholesterol.
Dalšími pomocnými prostředky, které přednostně stimulují buněčnou odpověď typu TH1 jsou imunomodulační oligonukleotidy, například nemethylované sekvence CpG, popsané v dokumentu WO 96/02555.
Při použití ve vakcínách se CpG obvykle užívá ve formě roztoku spolu s volným antigenem podle dokumentu WO 96/02555 a svrchu uvedené publikace McCluskie a Davis, nebo kovalentně vázaný na antigen podle dokumentu WO 98/16247 nebo zpracovaný s nosičem, například hydroxidem hlinitým podle publikace Davis a další, svrchu a také Brazolot-Millan a další, Proč. Nati. Acad. Sci., USA, 1998, 95(26), 15553-8. Další vhodnou kombinaci pomocných prostředků tvoří CpG a saponin.
Je také možno použít kombinaci pomocných prostředků, stimulujících TH1, například svrchu uvedených pomocných prostředků za vzniku souhrnného pomocného prostředku, který je výhodným stimulátorem buněčné odpovědi TH1. Například je možno QS21 použít spolu s 3D-MPL. Poměr QS21.-3D-MPL se bude typicky pohybovat v rozmezí 1:10 až 10:1, s výhodou 1:5 až 5:1 a často 1:1. Výhodným rozmezím pro optimální synergii je 2,5:1 až 1:1 (3D-MPL:QS21).
Vakcína podle vynálezu s výhodou obsahuje také nosič. Tento nosič může být emulzí typu olej ve vodě nebo může jít • · • · · • · · » • · ··
• · ···· • · · ·· · o sůl hliníku, například fosforečnan hlinitý nebo hydroxid hlinitý.
Výhodná emulze typu olej ve vodě obsahuje metabolizovatelný olej, například skvalen, a-tokoferol a Tween 80. Zvláště výhodné provedení spočívá v tom, že ve vakcíně podle vynálezu jsou antigeny kombinovány s QS21 a 3D-MPL v emulzi popsaného typu. Mimoto může emulze typu olej ve vodě obsahovat Spán 85 a/nebo lecithin a/nebo trikaprylin.
Ve zvláště výhodném provedení jsou antigeny ve vakcíně podle vynálezu kombinovány s pomocnými prostředky 3D-MPL a alum.
V případě podávání člověku budou pomocné prostředky QS21 a 3D-MPL obsaženy ve vakcíně. v množství 1 až 200, například 10 až 100, s výhodou 10 až 50 μg v jedné dávce. Emulze typu olej ve vodě bude typicky obsahovat 2 až 10 % skvalenu, 2 až 10 % a-tokoferolu a 0,3 až 3 % prostředku Tween 80. Poměr skvalenu a a-tokof erolu je s výhodou 1 nebo nižší vzhledem k tomu, že za tohoto předpokladu vzniká stálejší emulze. Spán 85 může být také přítomen v množství 1 %. V některých případech může s výhodou vakcína podle vynálezu obsahovat ještě stabilizátor.
Netoxícká emulze typu olej ve vodě s výhodou obsahuje netoxický olej, například skvalen nebo skvalan, emulgátor, například Tween 80 a vodný nosič. Vodným nosičem může být například fyziologický roztok chloridu sodného s fosfátovým pufrem.
.·· ·« • · » · • · · · • · *·· > · · ·* ·· • · 1 • ·»«
Zvláště účinným pomocným prostředkem je prostředek, který obsahuje QS21, 3D-MPL a tokoferol v emulzi typu olej ve vodě a je popsán v dokumentu WO 95/17210.
Výhodná kombinace pomocného prostředku a antigenu obsahuje gpl20 HIV a proteiny Nef-Tat v kombinaci s QS21, 3D-MPL a emulzi typu olej ve vodě a je popsána v dokumentu WO 95/17210.
Optimální množství a typ antigenů a pomocného prostředku pro použití podle vynálezu může určit každý odborník.
Vakcína může také podle dalšího provedení obsahovat kódovou DNA pro jeden nebo větší počet polypeptidů HIV, HSV nebo HPV, takže polypeptid vzniká in šitu. DNA může být přítomna v jakémkoliv systému, který se v oboru užívá, včetně expresních systémů pro nukleové kyseliny, jako je DNA plasmidu a expresní systémy bakterií a virů. V oboru jsou známé hrůzné techniky pro přívod genů, tyto postupy jsou popsány například v souhrnné publikaci Rolland, Crit. Rev. Therap. Drug Carrier Systems 15, 143-198, 1998 a v citacích, uvedených v této publikaci. Příslušné systémy pro expresi nukleové kyseliny obsahují příslušné sekvence DNA pro expresi u nemocného, například vhodný promotor a terminační signál. V případě, že expresním systémem je rekombinantní živý mikroorganismus, například virus nebo bakterie, může být příslušný gen uložen přímo do genomu živého rekombinantního viru nebo bakterie. Naočkování a infekce tímto živým vektorem in vivo pak povede k infekci antigenem in vivo a tím i k vyvolání imunitní odpovědi.
Viry a bakterie, vhodné pro tento účel jsou například viry neštovic (například planých neštovic, drůběžích neštovic, ·« ·· • · · • · ·
♦ ·· ·· ·· •
A A • · A • ···· • · neštovic kanárů a modifikované viry neštovic, například modifikovaný virus Ankara MVA), alfaviry (virus Sindbis, virus Semlíkí Forest, virus Venezuelské encefalitidy koní), flavíviry (virus žluté horečky, virus Dengue, virus japonské encefalitidy), adenoviry a viry, spojené s těmito viry, pikornaviry (poliovirus, rhinovirus), herpetické viry (virus variacella zoster a podobně) , Listerie, Salmonelly, Shigella, Neisseria, BCG. Tyto viry a bakterie mohou být virulentní nebo zeslabené různými způsoby tak, aby byly získány živé vakcíny. Tyto živé vakcíny rovněž tvoří součást podstaty vynálezu.
To znamená, že složky HIV, HSV nebo HPV ve výhodných vakcínách podle vynálezu mohou mít formu kódových polynukleotídů pro požadované proteiny. Polynukleotidy mohou být použity ve formě vektorů, s kódem pro jednotlivé proteiny nebo může jít o vektory, které zajišťují expresi mnohočetných antigenů, původem z jednoho nebo z většího počtu tří uvedených pathogenních organismů.
Imunizaci podle vynálezu je možno uskutečnit při použití kombinace proteinů a prostředků na bázi DNA. Při první imunizaci obvykle dochází k široké odpovědi imunitního systému. Vakcíny s obsahem proteinu a pomocných prostředků převážně indukují tvorbu protilátek a pomocných T-buněk, kdežto při použití DNA ve formě plasmidu nebo živého vektoru je obvykle vyvolána odpověď ve formě cytotoxických lymfocytů T, CTL. To znamená, že kombinace proteinu a DNA při vakcínací by měla vyvolat co nej širší odpověď imunitního systému. To je zvláště významné v případě HIV, protože se předpokládá, že pro účinnou imunitní obranu proti HIV jsou zapotřebí jak neutralizační protilátky, tak přítomnost CTL.
• · ··«* ··· · ·
Podle vynálezu může být vakcinace pomocí antigenů HIV a antigenů HSV a/nebo HPV uskutečněna současným podáním proteinových antigenů a kodové DNA pro tyto proteiny. DNA může být podána ve formě plasmidu nebo ve formě rekombinantního živého vektoru, například viru neštovic nebo jakéhokoliv jiného živého vektoru, tak jak byly svrchu popsány. Proteinové antígeny je možno podat injekčne jednou nebo několikrát a po nich podat jednou nebo vícekrát příslušnou DNA, nebo je možno nejprve podat jednou nebo vícekrát DNA a pak jednou nebo vícekrát příslušný protein.
Podle dalšího provedení vynálezu je možno v případě vakcinace antigeny HIV a HSV a/nebo HPV jednotlivě nebo v kombinaci podávat kódovou DNA pro uvedené proteiny v kombinaci s různými způsoby přivádění této DNA. Je například možno jednou nebo vícekrát použít čistou DNA a pak DNA ve formě rekombinantního živého vektoru.
Antigeny HIV podle vynálezu s výhodou obsahují kombinací obalového proteinu HIV nebo jeho derivátu s řídícím nebo nestrukturním proteinem, například Gag, Pol, Rev, Nef, Vif nebo Tat.
Jako antigen HIV obsahují vakcíny podle vynálezu s výhodou
a) protein HIV Nef nebo jeho derivát,
b) protein HIV Tat nebo jeho derivát,
c) protein HIV Nef nebo jeho derivát, vázaný na protein HIV Tat nebo jeho derivát,
d) protein HIV Env (gp!60 nebo gp!20) nebo jeho derivát,
e) HIV Nef protein nebo jeho derivát, vázaný na protein HIV Tat nebo jeho derivát v kombinaci s gpl20 nebo jeho derivátem,
f) protein HIV Gag nebo Pol nebo jeho derivát.
Nejvýhodnější je sloužený protein Nef-Tat v kombinaci s gpl20, popsaný v dokumentu WO 01/54719. Pro léčení nebo prevenci HIV jsou výhodné Tat, Nef nebo Nef-Tat v synergii, nejvýhodnější je synergické působení mezi Nef-Tat a gpl20.
Deriváty, zahrnuté do vynálezu, jsou také molekuly s C-terminálním histidinem, které s výhodou obsahují 5 až 10 zbytků hystidinu. Obecně histidinové zakončení, obsahující n zbytků se zaznamenává jako His (n). Přítomnost tohoto histidinového zakončení usnadňuje čištění.
Ve výhodném provedení dochází k expresi některých nebo všech proteinů s histidinovým zakončením s obsahem 5 až 10 a s výhodou 6 zbytků histidinu. Jak již bylo uvedeno, je toto zakončení výhodné k usnadnění čištění. Byly podány zprávy o expresi v kvasinkách Saccharomyces cerevísiae v případě Nef (Macreadie I. G. a další, 1993, Yeast 9 (6) 565-573), a také Tat (Braddock M. a další, 1989, Cell 58(2), 269-79). Exprese složené konstrukce Nef-Tat-His je popsána v dokumentu WO 99/16884.
Deriváty, které jsou zahrnuty do rozsahu vynálezu rovněž zahrnují mutované proteiny. Pod pojmem „mutovaný se v průběhu přihlášky vynálezu rozumí molekula, v níž došlo k vypuštění, přidání nebo substituci jedné nebo většího počtu aminokyselin při použití dobře známých postupů pro vyvolání cílených mutací. Tato definice není omezena na antigeny HIV a vztahuje se na všechny antigeny pro použití ve vakcíně • · · · · · · • ·· · * · · · • · · · · · © • ······ · · • · · · · · ·· · · ·© · · · ·· · © · · · • · · · · © • · · ·· © podle vynálezu. Dalšími vhodnými deriváty jsou složené proteiny, zesítěné proteiny, zkrácené proteiny a sekvence s optimalizací kodonů včetně kódových nukleotidů pro takové deriváty.
Deriváty antigenů jsou s výhodou v podstatě stejně imunogenní jako původní antigen nebo kódují antigen, který jev podstatě stejně imunogenní jako původní antigen.
Antigen HPV ve vakcíně podle vynálezu je s výhodou odvozen od HPV 16 a/nebo 18 nebo od HPV 6 a/nebo 11 nebo HPV 31, 33, 45, 52, 58, 35, 56 a 59.
V jednom z výhodných provedení antigenu HPV ve vakcíně podle vynálezu obsahuje vakcína hlavní kapsidový protein HPV a popřípadě protein L2, zvláště z HPV 16 a/nebo HPV 18. V tomto provedení je výhodnou formu proteinu LI zkrácený protein, zvláště jde o C-terminální zkrácení. Výhodnou formou LI, popřípadě jako složená konstrukce L1-L2 je částice, podobná viru, VLP. Způsob výroby částic, podobných viru je v oboru známý. Protein LI může být spojen s jiným proteinem HPV, zvláště E7 za vzniku složeného proteinu L1-E7. Zvláště výhodné jsou chimérní VLP, obsahující Ll-E nebo L1-L2-E.
V dalším výhodném provedení je antigen HPV ve vakcíně podle vynálezu odvozen od proteinu E6 nebo E7, zvláště jde o E6 nebo E7, vázaný na imunologického partnera s epitopy T-buněk.
Ve výhodném provedení vynálezu je tento imunologický partner pro konstrukci odvozen od proteinu D Hemophilus influenzae B. S výhodou je derivát proteinu D v délce
9 9 · · 9 » • 9
9 9 • ·
9 9 9 9
9 99 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 99 9 9 9 9 přibližně 1/3 tohoto proteinu, zvláště výhodně obsahuje přibližně prvních N-terminálních 100 až 110 aminokyselin.
Výhodné složené proteiny podle vynálezu zahrnují také protein D-E6, odvozený od HPV 16, protein D-E7 z HPV 16, protein D-E7 z HPV 18 a protein D-E6 z HPV 18. Část proteinu D s výhodou obsahuje první třetinu proteinu D.
V ještě dalším provedení vynálezu má antigen HPV formu složené bílkoviny L2-E7, zvláště z HPV 6 a/nebo HPV 11.
Proteiny HPV podle vynálezu je možno s výhodou exprimovat v E. coli. Ve výhodném provedení dochází k expresi proteinů s histidinovým zakončením, které obsahuje 5 až 9, s výhodou 6 zbytků histidinu. Jak již bylo uvedeno, je toto zakončení výhodné pro usnadnění čištění. Způsob přípravy takových proteinů je podrobně popsán v dokumentu WO 99/10375.
Antigen HPV ve vakcíně podle vynálezu může být adsorbován na hydroxid hlinitý.
Antigen HSV ve vakcíně podle vynálezu je s výhodou odvozen od HSV-2, typicky glykoproteinu D. Glykoprotein D je uložen v membráně viru a je možno jej nalézt také v cytoplasmě infikovaných buněk podle publikace Eisenberg R. J. a další, J of Virol 1980, 35, 428-435. Obsahuje 393 aminokyseliny včetně signálního peptidu a jeho molekulová hmotnost je přibližně 60 000. Ze všech obalových glykoproteinu HSV jde patrně o nejlépe charakterizovanou sloučeninu podle publikace Cohen a další, J. of Virology,
60, 157-166. Je známo, že in vivo hraje tato látka ústřední úlohu při spojování viru s buněčnými membránami. Mimoto bylo prokázáno, že glykoprotein D vyvolává tvorbu neutralizačních protilátek in vivo podle Eing a další, J. Med. Virology, 127, 59-65. Latentní virus HSV-2 může být reaktivován a může vyvolat návrat onemocnění přes vysoký titr neutralizačních protilátek v séru nemocného.
Ve výhodném provedení vynálezu je antigenem HSV zkrácený glykoprotein D z HSV-2, obsahující 308 aminokyselin, z toho jsou aminokyseliny 1 až 306 přírodně vyskytujícím se glykoproteinem, na C-terminálním zakončení zkráceného proteinu, zbaveného oblasti pro zakotvení v membráně jsou přidány zbytky asparginu a glutaminu. Tato forma proteinu obsahuje signální peptid, který odštěpen, čímž vzniká protein s obsahem 283 zbytků aminokyselin. Produkce takové proteinu v buňkách vaječníků čínského křečka je popsána v EP-B-139417 (Genentech).
Rekombinantní zkrácený zralý glykoprotein D z HSV-2 se s výhodou používá ve vakcíně podle vynálezu a je označován jako rgD2t.
Kombinace tohoto antigenu HSV-2 a pomocného prostředku 3D-MPL je popsána v dokumentu WO 92/16231.
Nejvýhodnější je vakcína, která obsahuje gpl20 a složený protein Nef-Tat v kombinaci s HPV VLP s obsahem LI (v plné nebo zkrácené délce) a/nebo rgD2t z HSV.
Podstatu vynálezu tedy tvoří svrchu popsaná vakcína pro použití v lékařství, zvláště pro použití při léčení nebo prevenci infekce HIV, infekce lidským papilomavirem a infekce virem herpes simplex.
*
Vakcína podle vynálezu bude obsahovat imunoprotektivní množství antigenů a je možno ji připravit běžným způsobem.
Příprava vakcín je obecně popsána v publikací Pharmaceutical Biotechnology, sv. 61, Vaccine Design - the subunit and adjuvant approach, ed. by Powell and Newman, Plenurn Press, 1995, dále v publikace New Trends and Deevlopments in Vaccines, ed. Voliér a další, University Park Press, Baltimore, Maryland, USA, 1978. Zapouzdření do liposomů je popsáno například v US 4235877 (Fullerton). Konjugace proteinů s makromolekulami je popsána například v US 4372945 (Likhite) a US 4474757 (Armor a další) .
Množství proteinů v každé dávce vakcíny se volí z takových množství, která vyvolávají imunoprotektivní odpověď bez významnějších nežádoucích vedlejších účinků. Takové množství se bude měnit v závislosti na použití imunogenní látce. Obecně je možno uvést, že každá dávka bude obsahovat 1 až 1000 pg proteinu, s výhodou 2 až 100 a zvláště 4 až 40 μg. Optimální množství pro určitou vakcínu je možno zjistit běžnými pokusy, zahrnujícími sledování titru protilátek a dalších reakcí jednotlivců. Po počáteční vakcinaci je možno odpověď zesílit jedním nebo několika dalšími podáními vakcíny v intervalech 4 až 8 týdnů.
Kromě vakcinace osob, ohrožených infekcí HIV a/nebo HPV a/nebo HSV, je možno vakciny podle vynálezu použít k léčení nemocných, kteří již trpí těmito virovými infekcemi.
Vynález se tedy týká také léčení infekce HIV a HSV a/nebo HPV, při němž se podává účinné množství antigenů, odvozených od uvedených virů. Může přitom jít o léčení nebo prevencí uvedených infekcí.
• · · • · · · · ······· · • · ··· · · · · · · ·· ···· · · ·· ·· 99 ·9· ··
Podle dalšího provedení vynálezu se vynález týká způsobu výroby vakcíny, který spočívá v tom, že se mísí antigen viru lidské imunodeficience s antigenem, odvozeným od lidského papilomaviru a/nebo s antigenem, odvozeným od viru herpes simplex. Je také možno mísit kódové polynukleotidy příslušných antigenů nebo je možno kombinovat polynukleotidy a proteiny. S výhodou se antigeny zpravovávají na vakcínu spolu s pomocnými prostředky, například s pomocným prostředkem, který indukuje ΊΉ-1, jako 3D-MPL, s výhodou obsahuje vakcína ještě nosič, jako alum.
V případě potřeby je možno přidat ještě další antigeny v jakémkoliv pořadí za vzniku multivalentní vakcíny.
Vakcíny podle vynálezu je možno použít k ochraně nebo k léčení savců, ohrožených nebo trpících příslušným onemocněním tak, že se vakcína podává
a) na sliznicí, například na sliznici ústní, střevní, poševní, rektální nebo nosní,
b) parenterálně, například nitrosvalově nebo podkožně nebo
c) transdermálně, intradermálně, intraepitheliálně, místně nebo transkutánně.
Vynález se týká také přístrojů pro podání vakcíny podle vynálezu, upravených například pro intradermální podání nebo pro nanášení na sliznice nebo pro podávání genů. Tyto přístroje jsou v oboru známé.
Vakcína podle vynálezu může popřípadě být podávána kombinací uvedených postupů.
·· ·· ·· 9 99 9
9 9 9 9 9 99 9 9 9 • 999 99 · · 9 · « • 9 999 999 9 9 9 9 999 • 9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 999 99 9
Vynález bude osvětlen v souvislosti s přiloženými výkresy.
Přehled obrázků na výkresech
Na obr. 1 a 2 jsou znázorněny odpovědi ve formě protilátek proti gpl20, Nef, Tat a HSV gDt2 v různých vakcínách podle vynálezu.
Na obr. 3 až 6 jsou znázorněny odpovědy ve formě protilátek proti gpl20, Nef, Tat a HPV ve vakcínách podle vynálezu.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Imunizace HIV/HSV
Skupiny 10 myší byly dvakrát imunizovány v intervalech 2 týdnů ve dnech 0 a 14 kombinací antigenů HIV (gpl20/Nef-Tat složeného proteinu, popsaného v dokumentu WO 01/54719) a/nebo HSV antigenu gD2t (například podle WO 92/16231) .
Bylo použito 20 μg gpl20 a 4 μg proteinu Nef-Tat se 4 μg gD2t. Antigeny byly zpracovány s pomocným prostředkem A nebo B. Pomocným prostředkem A byla emulze typu olej ve vodě, obsahující QS21 a 3D MPL podle dokumentu WO 95/17210, pomocným prostředkem B byla kombinace 3D MPL a hlinité soli podle WO 00/23105. Pokus zahrnoval také negativní kontroly, jimž byl podán pouze jeden nebo oba pomocné prostředky. Dva • ·
9 9
9999 • φ · · · · · • · · · · · · · φ ···· · · « β • ······ · · 9 9
9 · · · · · • * · · 99 999 týdny po druhé vakcinaci ve dni 2 8 byla zvířata usmrcena a bylo odebráno sérum pro analýzu imunitní odpovědi, vyvolané použitými vakcínami.
Tabulka 1. Provedení pokusu
| IM imunizace, noha 1 | IM imunizace, noha 2 | |||
| Skup. | Antigeny | Pomocný prostředek | Antigeny | Pomocný prostředek |
| 1 | gpl20/NefTat | A | - | - |
| 2 | gD2T | A | - | - |
| 3 | gpl20/NefTat/gD2T | A | - | - |
| 4 | gpl20/NefTat | A | gD2T | A |
| 5 | gpl2 0/NefTat | A | gD2T | B |
| 6 | - | A | - | |
| 7 | gpl20/NefTat | B | - | - |
| 8 | gD2T | B | - | - |
| 9 | gpl20/NefTat/gD2T | B | - | - |
| 10 | gpl20/NefTat | B | gD2T | B |
| 11 | - | A | - | B |
| 12 | - | B | - |
Tvorba protilátek
Séra z imunizovaných myší z každé skupiny byla jednotlivě analyzována na přítomnost specifických protilátek proti gpl20, Nef, Tat a gD. Byla použita standardní analýza Elisa, tuto metodu je možno také použít k hodnocení vhodnosti antigenů pro použití ve vakcíně podle vynálezu.
Výsledky, znázorněné na obr. 1 a 2 prokazují, že současné podání antigenů HIV a HSV a také současné podání • · · · • ··· · 9 • · · · « · • · 9 9 9 9 · 9 9 99999 antigenů HIV a HSV na různá místa dává vznik imunitní odpovědi proti každé složce.
Příklad 2
Imunizace HIV/HPV
Stejný postup jako v příkladu 1 byl použit ke zkouškám z kombinací HIV a HPV. Složka gD z HSV byla v těchto pokusech nahrazena LI VLP z HPV 16 a HPV 18, byly použity 2 pg každé VLP.
Na obr. 3 a 4 jsou znázorněny průměrné titry protilátek proti HPV 16 a 18 LI VLP. Na obr. 5 a 6 je znázorněn průměrný titr protilátek proti složkám Nef, Tat a gp!20 HIV.
Výsledky, znázorněné na obr. 3 až 6 prokazují, že současné podání antigenů HIV a HPV a také současné podání antigenů HIV a HPV na různá místa injekčním způsobem vyvolává imunitní odpověď na každou ze složek.
Claims (24)
1. Vakcína, vyznačující se. tím, že obsahuj e
a) alespoň jeden antigen viru lidské imunodeficience HIV a
b) alespoň jeden antigen viru herpes simplex HSV a/nebo
c) alespoň jeden antigen lidského papilomaviru HPV.
2. Vakcína podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že se antigen HIV volí ze skupiny gpl60, gpl20, Nef, Tat, složených proteinů Nef-Tat nebo Tat-Nef, gag, pol nebo z imunologicky aktivních derivátů těchto látek.
3. Vakcína podle nároku 2,vyznačuj ící se tím, že obsahuje antigeny HIV gpl20 a složený protein Nef-Tat.
4. Vakcína podle nároku 2 nebo 3, vyznačuj ící se t i m, že Tat, Nef nebo Nef-Tat působí synergicky s gpl2 0.
5. Vakcína podle některého z nároku 1 až 4, vyznačující se tím, že se antigen HPV volí ze skupiny Ll, L2, E6 a E7 nebo z kombinací těchto látek, popřípadě ve formě složeného proteinu nebo ve zkrácené formě.
6. Vakcína podle nároku 5,vyznačuj ící se tím, že jako antigen HPV obsahuje částici, podobnou viru a obsahující protein Ll nebo protein Ll, C-terminálně zkrácený.
99 99 99 · ·· · • · · 9 9 9 99 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · 999 9 9 9 9 9 9 9 999
9 9 9 9 9 9 999
9 9 9 9 9 9 999 9 9 9
7. Vakcína podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že jako antigen HSV obsahuje HSV-2 gD nebo jeho zkrácenou formu.
8. Vakcína podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že dále obsahuje pomocný prostředek.
9. Vakcína podle nároku 8,vyznačuj ící se t í m, že pomocný prostředek s výhodou stimuluje buněčnou odpověď TH1.
10. Vakcína podle nároku 9,vyznačuj ící se tím, že se pomocný prostředek, který přednostně stimuluje buněčnou odpověď TH1, volí ze skupiny 3D-MPL, 3D-MPL, kde průměr částic je s výhodou přibližně 100 nm nebo nižší, QS21, směs QS21 a cholesterolu a oligonukleotid CpG nebo je pomocný prostředek kombinací těchto látek.
11. Vakcína podle nároku 9 nebo 10, vyznačuj ící se t í m, že dále obsahuje emulzi typu olej ve vodě.
12. Vakcína podle nároku 11,vyznačuj ící se tím, že obsahuje gpl20 z HIV a složený protein HIV Nef s HIV Tat v kombinaci s QS21, 3D-MPL a emulzí typu olej ve vodě.
13. Vakcína podle některého z nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že alespoň jeden z antigenů je ve fromě DNA nebo živého vektoru.
14. Balení vakcíny, vyznačující se tím, že obsahuje
AA AA • A A A • A A · • A A · A
A A A • a a a
A« A AA A
A A AA AAA • A · A A · A •A A A A A AAA AAA AAA
AA A A* A A A
a) alespoň jeden antigen viru lidské imunodeficience HIV,
b) alespoň jeden antigen viru herpes simplex HSV, a/nebo
c) alespoň jeden antigen lidského papilomaviru HPV.
15. Způsob léčení, vyznačující se tím, že se podává účinné množství vakcíny proti HIV a HSV a/nebo HPV.
16. Způsob podle nároku 15,vyznačuj ící se tím, že se podává vakcína proti HIV a HSV.
17. Způsob podle nároku 15,vyznačuj ící se tím, že se podává vakcína proti HIV a HPV.
18. Způsob podle některého z nároků 15 až 17, vyznačující se tím, že se podává vakcína, obsahující směs antigenů HIV a HSV a/nebo HPV.
19. Způsob podle některého z nároků 15 až 17, vyznačující se tím, že se vakcíny proti HIV a HSV a/nebo HPV podávají současně na různá místa.
20. Použití antigenu HPV pro výrobu vakcíny pro prevenci nebo léčení infekce nebo onemocnění HIV nebo HSV.
21. Použití antigenu HSV pro výrobu vakcíny pro prevenci nebo léčení infekce nebo onemocnění HIV nebo HPV.
22. Použití podle některého z nároků 20 nebo 21 pro výrobu vakcíny pro prevenci nebo léčení infekce nebo onemocnění
HIV.
• 9
9999
99 99 99 9 99
9<99 99 99 99
9 9 9 9 99 9 99
9 9 999 999 9 · 9 9
99 9999 999
99 99 99 999 99 9
23. Způsob výroby vakcíny podle některého z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že se alespoň jeden antigen viru lidské imunodeficience HIV kombinuje s
i) alespoň jedním antigenem viru herpes simplex HSV a/nebo ii) alespoň jedním antigenem lidského papilomaviru HPV.
24. Způsob sníženi přenosu viru HIV, vyznačující se tím, že se podává vakcína podle některého z nároků 1 až 13.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0110431A GB0110431D0 (en) | 2001-04-27 | 2001-04-27 | Novel compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032942A3 true CZ20032942A3 (cs) | 2004-12-15 |
Family
ID=9913641
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032942A CZ20032942A3 (cs) | 2001-04-27 | 2002-04-25 | Vakcína |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040131638A1 (cs) |
| EP (1) | EP1381390A2 (cs) |
| JP (1) | JP2004531540A (cs) |
| KR (1) | KR20040030599A (cs) |
| CN (1) | CN1522153A (cs) |
| AR (1) | AR034312A1 (cs) |
| AU (1) | AU2002310802B2 (cs) |
| BR (1) | BR0209161A (cs) |
| CA (1) | CA2445310A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20032942A3 (cs) |
| GB (1) | GB0110431D0 (cs) |
| HU (1) | HUP0303942A3 (cs) |
| IL (1) | IL158428A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03009698A (cs) |
| MY (1) | MY134041A (cs) |
| NO (1) | NO20034695L (cs) |
| NZ (1) | NZ529039A (cs) |
| PL (1) | PL367134A1 (cs) |
| WO (1) | WO2002087614A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200308188B (cs) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1126876T3 (da) | 1998-10-16 | 2007-07-02 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Adjuvanssystemer og vacciner |
| GB0206360D0 (en) * | 2002-03-18 | 2002-05-01 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Viral antigens |
| US9045727B2 (en) | 2002-05-17 | 2015-06-02 | Emory University | Virus-like particles, methods of preparation, and immunogenic compositions |
| GB0225788D0 (en) * | 2002-11-05 | 2002-12-11 | Glaxo Group Ltd | Vaccine |
| GB0225786D0 (en) * | 2002-11-05 | 2002-12-11 | Glaxo Group Ltd | Vaccine |
| GB0405480D0 (en) * | 2004-03-11 | 2004-04-21 | Istituto Superiore Di Sanito | Novel tat complexes,and vaccines comprising them |
| WO2005123125A1 (en) * | 2004-06-16 | 2005-12-29 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Vaccine against hpv16 and hpv18 and at least another hpv type selected from hpv 31, 45 or 52 |
| GB0413510D0 (en) * | 2004-06-16 | 2004-07-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
| WO2008082719A2 (en) * | 2006-08-30 | 2008-07-10 | University Of Rochester | Combined human papillomavirus vlp/gene delivery system and use thereof as a vaccine for prophylaxis and immunotherapy of infectious diseases and tumors |
| US8865185B2 (en) | 2006-09-08 | 2014-10-21 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods of use for HSV-1 and HSV-2 vaccines |
| CN101583381B (zh) | 2006-09-08 | 2014-05-07 | 宾夕法尼亚大学董事会 | Hsv-1和hsv-2疫苗和其使用方法 |
| US8057804B2 (en) | 2006-12-28 | 2011-11-15 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Herpes simplex virus combined subunit vaccines and methods of use thereof |
| US10478490B2 (en) | 2006-12-28 | 2019-11-19 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Herpes simplex virus combined subunit vaccines and methods of use thereof |
| EP2502634A1 (en) * | 2006-12-28 | 2012-09-26 | The Trustees of The University of Pennsylvania | Herpes simplex virus combined subunit vaccines and methods of use thereof |
| BRPI0909547A2 (pt) * | 2008-05-26 | 2019-03-06 | Cadila Healthcare Ltd. | vacina combinada de sarampo - hpv, vetor e hospedero |
| JP5568017B2 (ja) * | 2008-12-25 | 2014-08-06 | 一般財団法人化学及血清療法研究所 | 組換え鶏伝染性コリーザワクチン及びその製造方法 |
| MY166794A (en) | 2011-08-19 | 2018-07-23 | Ostrich Pharma Kk | Antibody and antibody-containing composition |
| IL251825B2 (en) * | 2014-10-24 | 2023-09-01 | Hpvvax Llc | Treatment of cancer and skin damage |
| MY194694A (en) * | 2016-02-27 | 2022-12-15 | Hpvvax Llc | Method and composition for treating cancer or skin lesion using a vaccine |
| MY195766A (en) * | 2016-12-26 | 2023-02-10 | Access To Advanced Health Inst | Herpes Zoster Vaccine Composition |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9620795D0 (en) * | 1996-10-05 | 1996-11-20 | Smithkline Beecham Plc | Vaccines |
| GB9720585D0 (en) * | 1997-09-26 | 1997-11-26 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
| GB9921146D0 (en) * | 1999-09-07 | 1999-11-10 | Smithkline Beecham Biolog | Novel composition |
| WO2001026681A2 (en) * | 1999-10-13 | 2001-04-19 | Chiron Corporation | Method of obtaining cellular immune responses from proteins |
-
2001
- 2001-04-27 GB GB0110431A patent/GB0110431D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-04-25 HU HU0303942A patent/HUP0303942A3/hu unknown
- 2002-04-25 JP JP2002584958A patent/JP2004531540A/ja active Pending
- 2002-04-25 CZ CZ20032942A patent/CZ20032942A3/cs unknown
- 2002-04-25 KR KR10-2003-7014037A patent/KR20040030599A/ko not_active Withdrawn
- 2002-04-25 MX MXPA03009698A patent/MXPA03009698A/es unknown
- 2002-04-25 NZ NZ529039A patent/NZ529039A/en unknown
- 2002-04-25 CN CNA028130480A patent/CN1522153A/zh active Pending
- 2002-04-25 AU AU2002310802A patent/AU2002310802B2/en not_active Ceased
- 2002-04-25 AR ARP020101499A patent/AR034312A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-25 PL PL36713402A patent/PL367134A1/xx unknown
- 2002-04-25 US US10/475,784 patent/US20040131638A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-25 WO PCT/EP2002/004966 patent/WO2002087614A2/en not_active Application Discontinuation
- 2002-04-25 BR BR0209161A patent/BR0209161A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-04-25 EP EP20020735335 patent/EP1381390A2/en not_active Withdrawn
- 2002-04-25 CA CA002445310A patent/CA2445310A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-25 IL IL15842802A patent/IL158428A0/xx unknown
- 2002-04-26 MY MYPI20021536A patent/MY134041A/en unknown
-
2003
- 2003-10-20 NO NO20034695A patent/NO20034695L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-10-21 ZA ZA200308188A patent/ZA200308188B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1381390A2 (en) | 2004-01-21 |
| CN1522153A (zh) | 2004-08-18 |
| CA2445310A1 (en) | 2002-11-07 |
| BR0209161A (pt) | 2004-08-03 |
| WO2002087614A2 (en) | 2002-11-07 |
| NZ529039A (en) | 2005-02-25 |
| HUP0303942A3 (en) | 2005-11-28 |
| JP2004531540A (ja) | 2004-10-14 |
| US20040131638A1 (en) | 2004-07-08 |
| NO20034695L (no) | 2003-12-03 |
| WO2002087614A3 (en) | 2003-04-24 |
| MXPA03009698A (es) | 2004-01-29 |
| GB0110431D0 (en) | 2001-06-20 |
| PL367134A1 (en) | 2005-02-21 |
| MY134041A (en) | 2007-11-30 |
| HUP0303942A2 (hu) | 2004-03-01 |
| IL158428A0 (en) | 2004-05-12 |
| NO20034695D0 (no) | 2003-10-20 |
| AU2002310802B2 (en) | 2005-03-24 |
| AR034312A1 (es) | 2004-02-18 |
| KR20040030599A (ko) | 2004-04-09 |
| ZA200308188B (en) | 2005-01-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6790189B2 (ja) | Ｈｓｖ−２のためのワクチン | |
| AU2002310802B2 (en) | Multivalent vaccine comprising an HIV antigen and an HSV antigen and/or an HPV antigen | |
| AU2002310802A1 (en) | Multivalent vaccine comprising an HIV antigen and an HSV antigen and/or an HPV antigen | |
| PL201767B1 (pl) | Kompozycja szczepionki przeciwko ludzkim papillomawirusom i wirusowi opryszczki | |
| JP5475939B2 (ja) | Ｈｐｖ−１６およびｈｐｖ−１８ｌ１ｖｌｐワクチン | |
| WO2004052395A1 (en) | L2-peptide of the human papillomavirus associated with virus-like particles | |
| CN100418577C (zh) | Hpv-16和hpv-18l1vlp疫苗 | |
| HK1261658A1 (en) | Vaccines for hsv-2 | |
| HK1085378B (en) | Use of hpv16 and hpv18 as vaccine against one or more of oncogenic hpv type 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 | |
| HK1202627B (en) | Vaccines for hsv-2 |