CN1522153A - 新组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种疫苗组合物,它包括至少一种人免疫缺陷病毒(HIV)抗原和下列两种抗原的一种或两种:i)至少一种单纯疱疹病毒(HSV)抗原和ii)至少一种人乳头瘤病毒(HPV)抗原。
Description
本发明涉及新疫苗制剂,制备所述制剂的方法及所述制剂在预防和治疗方面的用途。具体地讲,本发明涉及用于给具有感染HIV危险的患者施用的组合疫苗。
HIV-1和HIV-2是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的致病原因,它被认为是世界范围内的主要健康问题之一。尽管为了生产疫苗业已在世界范围内进行了深入研究,但是,这些努力迄今为止尚未成功。
HIV被膜糖蛋白gp120是病毒蛋白,它被用于附着宿主细胞。这种附着是通过与辅助T细胞和被称为CD4的巨噬细胞的两种表面分子以及两种趋化因子受体CCR-4或CXCR-5之一结合而介导的。gp120蛋白首先是作为较大的前体分子(gp160)表达的,然后对它进行翻译后裂解,以便得到gp120和gp41。gp120蛋白通过与插入病毒膜内的gp41分子连接而保留在毒粒表面。
gp120蛋白是中和抗体的主要目标,然而,不幸的是,所述蛋白的大部分免疫原性区域(V3环)同样是该蛋白的可变程度最高的部分。因此,将gp120(或它的前体gp160)单独用作疫苗抗原用于诱导中和抗体被认为是广泛保护性疫苗的有限用途。gp120蛋白还包括由细胞毒性T淋巴细胞(CTL)识别的表位。所述效应细胞能够消除病毒感染的细胞,因此,构成了第二种主要抗病毒免疫机制。与中和抗体的目标区不同,某些CTL表位在不同的HIV菌株之间似乎是较为保守的。由于这种原因,gp120和gp160被认为是被用作诱导细胞介导的免疫应答(特别是CTL)的疫苗的有用的抗原性成分。
业已披露了HIV-1的非被膜蛋白,并且包括,例如,内部结构蛋白,如gag和pol基因的产物,以及其他非结构蛋白,如Rev,Nef,Vif和Tat(Greene等,New England J.Med,324,5,308 et seq(1991)和Bryant等.(Ed.Pizzo),Pediatr.Infect.Dis.J.,11,5,390et seq(1992))。
HIV gag基因编码一种前体蛋白p55,它能自动组装成不成熟的病毒样颗粒(VLPs)。该前体然后通过蛋白水解裂解成主要结构蛋白p24(衣壳)和p18(基质),并且裂解成若干种较小的蛋白。
HIV Tat和Nef是早期蛋白,就是说它们是在感染早期,并且是在缺乏结构蛋白的情况下表达的。
HSV-2是疱疹生殖器炎的主要致病剂。HSV-1是唇疱疹的致病剂。总之,所述病毒以它们的诱导急性发病和建立潜伏感染的能力为特征,主要是在神经元神经节细胞中。
据估计,仅在美国就有大约五百万人患有生殖器疱疹,每年记录的临床病历为500,000(初次和复发感染)。初次感染通常出现在青春期之后,并且以疼痛性皮肤病变的局部出现为特征,这种症状会持续2-3周时间。在初次感染之后6个月内,50%的患者会经历这种疾病的复发。大约25%的患者可能会在每年经历这种疾病的10-15次复发期。在免疫受损的患者体内,高频率复发的发病率在统计学高于正常患者群体。
HSV-1和HSV-2病毒具有大量的位于所述病毒表面的糖蛋白成分。这些糖蛋白成分被称为gB,gC,gD和gE等。
糖蛋白D位于病毒膜上,并且还存在于感染细胞的细胞质中(Eisenberg R.J.等;J.of Virol 1980,35,428-435)。它包括393个氨基酸,包括一种信号肽并且具有大约为60kD的分子量。在所有HSV被膜糖蛋白中,对它的表征可能是最完整的(Cohen等J.Virology60 157-166)。在体内,已知它在病毒附着于细胞膜中起着中心作用。另外,业已证实糖蛋白D能在体内诱导中和抗体(Eing等J.Med.Virology 127:59-65)。不过,尽管在患者血清中存在较高的中和抗体滴度,潜伏的HSV-2病毒仍然能再次激活,并且诱导所述疾病的复发。
乳头瘤病毒是小型DNA肿瘤病毒,它具有很高的物种特异性。迄今为止,业已披露了超过70种不同的人乳头瘤病毒(HPV)基因型。HPVs通常对于皮肤(例如,HPV-1和-2)或粘膜表面(例如HPV-6和-11)具有特异性,并且通常会导致良性肿瘤(疣),它能持续数月或数年时间。这种良性肿瘤可能会引起有关个体的忧虑,但通常不会造成生命危险,只有少数例外。
某些HPVs还与癌症相关。HPV和人癌症的最强的阳性相关,是存在于HPV-16和HPV18与宫颈癌之间的相关。在发展中国家,宫颈癌是最常见的恶性肿瘤,每年在世界范围内会新增大约500,000个病历。目前,从技术上讲可以使用疫苗有效对抗初次HPV-16感染,甚至是业已形成的含有HPV-16的癌症。抗HPV-16的预防性和治疗性免疫方面的综述可以参见Cason J.,Clin.Immunother.1994;1(4)293-306和Hagenesee M.E.,Infections in Medicine 1997 14(7)555-556,559-564。
特别感兴趣的其他HPVs是血清型31,33和45。
当前,通过在细菌中的克隆系统以及最近通过PCR扩增业已分离和表征了不同类型的HPVs。通过与业已充分表征的1型牛乳头瘤(BPV1)比较,业已确定了HPV基因组的分子组构。
尽管确实存在小的差异,所披露的所有HPVs基因组具有至少7个早期基因,E1-E7和两个晚期基因L1和L2。另外,一个上游调控区具有的调控序列似乎控制HPV基因组的大部分转录事件。
E1和E2基因分别参与病毒复制和转录控制,并且可以通过病毒整合受到破坏。E6和E7以及最近的证据表明E5参与病毒转化。
在诸如HPV16和18的与宫颈癌相关的HPVs中,致癌过程始于病毒DNA整合之后。这种整合导致了编码衣壳蛋白L1和L2的基因的失活,并且导致了两种早期蛋白E6和E7的连续超量表达,这会导致正常细胞分化的逐渐丧失,以及癌的形成。
宫颈癌在女性中是常见的,并且通过癌症前期中间阶段发展成侵入性癌症,它通常会导致死亡。所述疾病的中间阶段被称为宫颈上皮内肿瘤形成,并且根据严重程度的增加划分成I-III级。
从临床上讲,女性肛生殖道的HPV感染表现为扁平湿疣,其标志是主要影响宫颈鳞状上皮细胞的表面和中间细胞的中空细胞增多。
中空细胞是病毒的细胞致病作用的后果,它是作为具有核周透明晕的多核细胞形式出现的。上皮细胞由于异常角质化而增厚,由此造成了病变的疣状外观。
当所述扁平湿疣为HPV 16或18血清型阳性时,是发展成宫颈上皮细胞内肿瘤(CIN)和原位癌(CIS)的高危险因素,它们本身被认为是侵入性宫颈癌的前期病变。
WO96/19496披露了人乳头瘤病毒E6和E7蛋白的变体,特别是在E6/E7蛋白都有缺失的E6和E7蛋白。所述缺失的融合蛋白被认为是具有免疫原性的。
基于HPV L1的疫苗披露于WO94/00152,WO94/20137,WO93/02184和WO94/05792中。所述疫苗可以包括单体形式的L1抗原,病毒壳粒或病毒样颗粒。所述颗粒还包括L2蛋白。例如,基于L2的疫苗披露于WO93/00436中。其他HPV疫苗是基于早期蛋白,如E7或融合蛋白如L2-E7。
HIV的传播通过由其他性传播病原体导致的生殖器病变而加强(Fleming,DT,Wasserheit,J.N.,From epidemiological synergyto public health policy and practice:the contribution of othersexually transmitted diseases to sexual transmission of HIVinfection.Sex.Transm.Infect.1999;75:3-17)。生殖器病变的主要原因是单纯疱疹病毒(HSV)和人乳头瘤病毒(HPV)。例如,在非洲国家通常会诊断出HSV-2感染,在这些地方HIV同样是非常普通的。在中非共和国的流行病监督表明,在HSV和HIV之间存在明显的相关性(Mbopi-Keou,F.-X.,Gresenguet,G.,Mayaud,P.,Weiss,H.A.,Gopal,R.,Matta,M.,Paul,J.-L.,Brown,D.W.G.,Hayes,R.J.,Mabey,D.C.W.,Belec,L.在非洲女性中2型单纯疱疹病毒和1型人免疫缺陷病毒感染之间的相互作用:干预的机会。J.Infect.Dis.2000;182:1090-1096)。在HIV-1血清阳性女性体内,HSV-2抗体,病毒排泄物和HSV-2 DNA以明显更高的比例存在。另外,在HSV-2 DNA和HSV-1 RNA的存在之间具有相关性。上述发现解释了在HIV高传播地区两种病原体之间的相互作用。
仍然需要对HIV的有效治疗和预防。本发明满足了这一需要。
在第一方面,本发明提供了一种疫苗组合物,包括:
(a)至少一种免疫缺陷病毒(HIV)抗原;和下列抗原中的一种或两种:
(b)至少一种单纯疱疹病毒(HSV)抗原,和
(c)至少一种或若干种人乳头瘤病毒(HPV)抗原。
本发明主要提供了针对HIV和HSV和/或HPV的有效组合疫苗。我们发现,同时或共同施用于来自所述病毒的抗原,能激发针对所有抗原的免疫应答。针对HIV和HSV和/或HPV的免疫,可以导致对HIV感染的更好的预防作用(反之亦然)。例如,即使是部分有效的抗HIV的预防性疫苗,也能通过补充或伴随施用预防性或治疗性HSV或HPV疫苗而得到显著加强。
本发明还提供了同时施用HI V疫苗和HSV疫苗和/或HPV疫苗。同时施用优选是通过在疫苗递送之前混合合适的抗原而实现的。
本发明还涉及伴随递送至少一种HIV抗原和至少一种单纯疱疹病毒(HSV)抗原和/或至少一种人乳头瘤病毒(HPV)抗原。伴随递送涉及基本上同时施用或共同施用所述抗原组合。共同施用可以在相同的施用使用部位,或更优选在不同的施用部位进行。
因此,本发明的疫苗组合物包括混合的抗原制剂和抗原组合,以便同时施用,例如,以试剂盒形式。
施用存在于同一种疫苗制剂或伴随存在于分开的疫苗制剂中的多种疫苗抗原,可能导致针对单一疫苗抗原的免疫应答诱导的干扰(Schmitt等,通过分开或混合注射对婴儿进行白喉-破伤风-无细胞百日咳-乙型肝炎病毒-灭活的脊髓灰质炎病毒和乙型流感嗜血疫苗而进行初次免疫。J.Pediatr.2000,137:304-312)。业已发现,本发明的某些疫苗组合物不会出现干扰作用,就是说针对本发明组合物中每一种抗原的免疫应答,基本上与通过单独施用的每一种抗原获得的免疫应答相同。
在本发明的一个优选方面,施用存在于同一种疫苗制剂中的或同时存在于分开的制剂中的本发明的多种疫苗抗原,对各个抗原成分的免疫原性基本上没有影响。
本发明还涉及这样的组合物,与通过在没有来自其他病毒成分的抗原的条件下施用一种病毒成分产生的应答相比,来自所述组合疫苗的一种病毒成分的一种或多种抗原(例如,来自HPV成分的抗原)的免疫应答减弱,其前提是,所述抗原或病毒成分仍然能够产生免疫应答,优选产生预防性免疫应答。
与单独的各个疫苗成分相比,所述组合疫苗优选具有针对一种或多种疾病(HIV,HSV或HPV)的增强了的活性或效果。
在一种优选实施方案中,所述疫苗的HSV和/或HPV具有足够的免疫原性,以便降低与HI V传播相关的病变的数量和/或严重程度和/或传播效果。
本发明还涉及试剂盒,包括:
(a)至少一种人免疫缺陷病毒(HIV)抗原;以及下列抗原中的一种或两种:
(b)至少一种单纯疱疹病毒(HSV)抗原,和
(c)至少一种人乳头瘤病毒(HPV)抗原。
所述试剂盒适当地提供了独立的或组合的疫苗组合,所述疫苗在本发明中可用于提供对HIV和/或HSV和/或HPV感染或疾病的必要的预防或治疗作用。
本发明的疫苗组合物在给特别有可能感染HIV和/或HSV和/或HPV的人施用时具有很大优点。例如,业已感染了HSV或HPV的受治对象,也可以从所述组合疫苗中受益,因为对这些受治对象进行免疫,也可以减少所述病毒传播到它们的血清阴性性伙伴,因而保护所述性伙伴免受感染。因此,本发明涉及一种减少或预防病毒传播,如HIV病毒传播的方法,包括用本发明的疫苗进行治疗。
本发明的疫苗适用于预防或治疗感染和/或疾病。
本发明的疫苗组合优选还包括佐剂。
在一种实施方案中,本发明的佐剂是TH1细胞应答的优选刺激剂,在本文中又称之为TH1型应答。
免疫应答可以广义地划分成两种极端类型,即体液或细胞介导的免疫应答(传统上是分别以抗体和细胞效应物保护机制为特征)。这两种类型的应答被称为TH1-型免疫应答(细胞介导的应答),和TH1-型免疫应答(体液应答)。
极端TH1-型免疫应答以抗原特异性、单倍型限制细胞毒性T淋巴细胞、和天然杀伤细胞应答的产生为特征。在小鼠中TH1-型应答通常以IgG2a亚型抗体的产生为特征,而在人中,所述抗体相应于IgG1型抗体。TH2-型免疫应答以包括小鼠IgG1在内的多种免疫球蛋白同种型的产生为特征。
可以认为驱动这两种类型免疫应答产生的动力是细胞因子。高水平的TH1-型细胞因子,倾向于有利于针对特定抗原的细胞介导的免疫应答的诱导,而高水平的TH2-型细胞因子,倾向于有利于针对所述抗原的体液免疫应答的诱导。
TH1和TH2-型免疫应答的划分不是绝对的。在实际中,个体可能支持一种免疫应答,这种免疫应答被描述为主要是TH1或主要是TH2型的。不过,方便的是考虑细胞因子的家族,如Mosmann和Coffman在鼠CD4+veT细胞克隆中所披露的(Mosmann,T.R.和Coffman,R.L.(1989)TH1和TH2细胞:淋巴因子分泌的不同形式导致了不同的功能特征。Annual review of Immunology,7,p145-173)。通常,TH 1型应答与由T淋巴细胞产生的INF-γ细胞因子相关。直接与TH1型免疫应答诱导相关的其他细胞因子通常不是由T细胞产生的,IL-12。相反,TH 2型应答与IL-4,IL-5,IL-6,IL-10和肿瘤坏死因子-β(TNF-β)的分泌相关。
已知某些疫苗佐剂特别适合于刺激TH1或TH2型细胞因子应答。传统上,在免疫或感染之后免疫应答的TH1∶TH2平衡的最佳指标,包括在用抗原再次刺激之后直接测定由T淋巴细胞体外产生的TH1或TH2细胞因子,和/或测定(至少在小鼠中是这样)抗原特异性抗体应答的IgG1∶IgG2a比例。
因此,TH1-型佐剂是当再次用抗原体外刺激时,能刺激分离的T细胞群产生高水平TH1型细胞因子的佐剂,并且诱导与TH1型同种型相关的抗原特异性免疫球蛋白应答。
能够优选刺激TH1细胞应答的佐剂披露于国际专利申请号WO94/00153和WO95/17209中。
3脱氧酰化单磷酰脂质A(3D-MPL)就是一种这样的佐剂。这种化合物披露于GB2220211(Ribi)中。从化学上讲,它是3脱氧酰化单磷酰脂质A与4,5或6酰化链的混合物,并且是由Ribi Immunochem(Montana)生产的。3脱氧酰化单磷酰脂质A的优选形式披露于欧洲专利0689454B1中(SmithKline Beecham Biologicals SA)。还可以使用其他脱氧的细菌LPS分子,如MPL,并且在本文中称之为3D-MPL,在合适的时候也将它视为包括脱氧化LPS分子。业已披露了其他纯化的和合成的脂多糖(US6005099和EP0729473B1;Hilgers等,1986,Int.Arch.Allergy.Immunol.,79(4):392-6;Hilgers等,1987,Immunology,60(1):141-6;和EP0549074B1)。
3D-MPL的颗粒优选小到足以通过0.22微米的膜过滤消毒(如在欧洲专利号0689454中所披露的)。3D-MPL在每剂中为10微克-100微克,优选25-50微克,其中,所述抗原通常为每剂2-50微克。
3D-MPL的优选形式是乳液形式的,优选具有直径小于0.2微米的小的粒度,并且其生产方法披露于WO94/21292中。含有单磷酰脂质A和表面活性剂的含水制剂业已披露于WO9843670A2中。
配制到本发明的佐剂组合中的细菌脂多糖衍生的佐剂可以是从细菌来源纯化和加工的,或者它们可以是合成的。例如,纯化的单磷酰脂A由Ribi披露(同上),而源于沙门氏菌的3-0-脱酰化单磷酰或二磷酰脂质A披露于GB2220211和US4912094中。特别优选的细菌脂多糖佐剂是披露于US6005099和EP0729473B1中的3D-MPL和β(1-6)葡糖胺二糖。
因此,可用于本发明中的LPS衍生物是在结构上与LPS或MPL或3D-MPL相似的免疫刺激剂。在本发明的另一方面,所述LPS衍生物可以是酰化的单糖,它是上述MPL结构的一小部分。
LPS的优选衍生物是具有以下结构式的纯化的或合成的脂质A:
其中,R2可以是H或PO3H2;R3可以是酰基链或β-羟基豆蔻酰或3-酰基氧基酰基残基,它具有以下结构式:
其中
并且其中,X和Y具有从0到大约20的值。
皂苷披露于以下文献中:Lacaille-Dubois,M和WagnerH.(1996,皂苷的生物学和药理学活性综述。Phytomedicine,vol2,pp 363-386)。皂苷是广泛分布于植物和海洋动物王国中的甾醇和四萜糖苷。已知皂苷能在水中形成胶体溶液,在摇晃时该溶液能起泡,并且能使胆固醇沉淀。当皂苷靠近细胞膜时,它们能在细胞膜上形成孔状结构,由此导致细胞膜破裂。红细胞的溶血作用就是这种现象的一种例子,它是某些,并不是所有皂苷的特征。
已知皂苷是用于全身施用的疫苗的佐剂。现有技术中业已对每一种皂苷的佐剂和溶血活性进行了深入研究(Lacaille-Dubois和Wagner,同上)。例如QuilA(源于南美树木Quillaja Saponaria Molina的树皮)及其级份披露于以下文献中:US5057540和“作为疫苗佐剂的皂苷”,Kensil,C.R.,Crit Rev Ther Drug Carrier Syst,1996,12(1-2):1-55;和EP0362279B1。被称为免疫刺激复合物(ISCOMS)的包括Quil A级份的颗粒状结构是溶血性的,并且业已被用于生产疫苗(MoreinB.,EP0109942B1;WO96/11711;WO96/33739)。业已披露了溶血性皂苷QS21和QS17(Quil A的HPLC纯化级份)作为有效的全身佐剂,并且其生产方法披露于US5057540和EP0362279B1中。业已被用于全身免疫研究的其他皂苷包括源于其他植物物种,如包括源于丝石竹和肥皂草的皂苷(Bomford等,疫苗,10(9):572-577,1992)。
另一种优选的佐剂包括皂苷,例如,如上文所披露的。
优选的佐剂包括QS21,它是源于Quillaja Saponaria Molina树皮的HPLC纯化无毒级份。可任选将它与3脱氧酰化单磷酰脂质A(3D-MPL)混合,任选与一种载体混合。
以前披露了含有QS21的非反应性佐剂制剂(WO96/33739)。包括QS21和胆固醇的所述制剂业已被证实在与一种抗原一起配制时是成功的TH1刺激佐剂。因此,构成本发明一部分的疫苗组合物可以包括QS21和胆固醇的组合。
作为TH1细胞应答的优选刺激剂的其他佐剂包括免疫调节寡核苷酸,例如披露于WO96/02555中的非甲基化的CpG序列。
当CpG配制到疫苗中时,通常是以游离溶液形式与游离抗原一起施用的(WO96/02555;McCluskie和Davis,同上)或与一种抗原共价偶联(WO98/16247),或与诸如氢氧化铝的载体一起配制((肝炎表面抗原)Davis等,同上;Brazolot-Millan等,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,1998,95(26),15553-8)。其他优选佐剂组合包括CpG和皂苷。
如上文所提到的不同TH1刺激佐剂的组合也可以提供作为TH1细胞应答的优选刺激剂的佐剂。例如QS21可以与3D-MPL一起配制。QS21∶3D-MPL的比例通常为1∶10-10∶1;优选1∶5-5∶1,并且通常基本上为1∶1。最佳协同作用的优选范围为2.5∶1-1∶1 3D-MPL∶QS21。
优选还在本发明的疫苗组合物中添加载体。所述载体可以是水包油乳液,或铝盐,如磷酸铝或氢氧化铝。
优选的水包油乳液包括可代谢的油,如角鲨烯,α生育酚和Tween80。在一个特别优选的方面,本发明疫苗组合物中的抗原是与所述乳液中的QS21和3D-MPL组合的。另外,所述水包油乳液可以含有span85和/或卵磷脂和/或三辛酰甘油脂。
在一个特别优选的方面,本发明疫苗组合物中的抗原是与3D-MPL和明矾组合的。
通常,对于人施用来说,以每剂1-200微克,如10-100微克,优选10-50微克的用量在疫苗中添加QS21和3D-MPL。通常,所述水包油乳液包括2-10%角鲨烯,2-10%α生育酚,和0.3-3%Tween80。角鲨烯∶α生育酚的比例优选等于或小于1,因为这种比例能提供更稳定的乳液。也可以以1%的含量添加span85。在某些场合下,本发明的疫苗另外含有稳定剂是有利的。
无毒水包油乳液优选包括无毒油类,例如角鲨烷或角鲨烯,乳化剂,如Tween80,存在于含水载体中。例如,所述含水载体可以是磷酸缓冲的盐溶液。
在WO95/17210中披露了一种与水包油乳液中的QS21,3D-MPL和生育酚相关的特别有效的佐剂制剂。
佐剂和抗原的优选组合包括在WO95/17210中披露的在水包油乳液中与QS21,3D-MPL组合的HIV gp120和Nef-Tat蛋白。
用于本发明的佐剂对抗原的优化,属于本领域技术人员的知识范围。
在本发明的另一方面,所述疫苗可能包括编码感兴趣的一种或多种HIV,HSV或HPV多肽的DNA,以便所述多肽是在原位产生的。所述DNA可以存在于本领域普通技术人员已知的多种递送系统的任意一种中,包括核酸表达系统,如质粒DNA,细菌和病毒表达系统。多种基因递送技术为本领域所熟知,如披露于Rolland,Crit.Rev.Therap.Drug Carrier Systems 15:143-198,1998以及它所引用的参考文献中的技术。合适的核酸表达系统包括用于在患者体内表达的必需DNA序列(如合适的启动子和终止信号)。当所述表达系统是重组的活微生物,如病毒或细菌时,可以将感兴趣的基因插入活的重组病毒或细菌的基因组中。用这种活的载体接种和体内感染,会导致所述抗原的体内表达,并且诱导免疫应答。例如,用于这一目的的病毒和细菌包括:痘病毒(例如,痘苗病毒,禽痘病毒,金丝雀痘病毒,修饰过的痘病毒,例如修饰过的病毒Ankara(MVA)),甲病毒(辛培斯病毒,Semliki Forest病毒,Venezuelian马脑炎病毒),黄病毒(黄热病毒,登革病毒,日本脑炎病毒),腺病毒,腺伴随病毒,小RNA病毒(脊髓灰质炎病毒,鼻病毒),疱疹病毒(水痘带状疱疹病毒等),李斯特氏菌属,沙门氏菌属,志贺氏菌属,奈瑟氏菌属,BCG。所述病毒和细菌可以是有毒力的,或者是以各种方式减毒的,以便获得活疫苗。所述活疫苗也构成了本发明的一部分。
因此,本发明优选疫苗的HIV,HSV或HPV成分,能够以编码所需蛋白的多核苷酸形式提供。例如,多核苷酸可以是编码单一蛋白的载体形式的,或者可以是能表达来自这三种病原体中的一种或多种的多种抗原的单一载体。
另外,本发明的免疫可以用与蛋白和基于DNA制剂的组合进行。激发-加强免疫被认为在诱导多种免疫应答方面是有效的。佐剂化的蛋白疫苗主要诱导抗体和T辅助免疫应答,而以质粒或活载体形式递送DNA能诱导强的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)应答。因此,蛋白和DNA免疫的组合能提供多种免疫应答。这一点特别与HIV相关,因为对于抗HIV的免疫防御来说,中和抗体和CTL都被认为是重要的。
根据本发明,用于单独或组合使用HIV或使用HSV和HPV抗原中的一种或两种进行免疫的方案可以包括依次(“激发-加强”)或同时施用蛋白抗原和编码上述蛋白的DNA。所述DNA可以作为质粒DNA以重组活载体形式递送,例如,痘病毒载体或任何其他合适的活载体,如本文所披露的载体。蛋白抗原可以注射一次或若干次,然后施用一次或多次DNA,或者可以首先施用DNA一次或多次,然后用蛋白进行一次或多次免疫。
在本发明的另一种实施方案中,单独或组合使用HSV和HPV抗原中的一种或两种进行免疫的方案可以包括依次(“激发-加强”)与不同的DNA递送方式组合施用编码上述蛋白的DNA。例如,首先可以施用一次或多次裸露的DNA,然后施用一次或多次重组活载体形式的DNA。
本发明的HIV抗原优选包括HIV被膜蛋白或它的衍生物与调控或非结构蛋白,例如,Gag,Pol,Rev,Nef,Vif或Tat的组合。
本发明组合物中的HIV抗原优选是
(a)HIV Nef蛋白或它的衍生物;
(b)HIV Tat蛋白或它的衍生物;
(c)与HIV Tat蛋白或它的衍生物连接的HIV Nef蛋白或它的衍生物;
(d)HIV Env蛋白(gp160或gp120)或它的衍生物;
(e)与gp120或它的衍生物组合的与HIV Tat蛋白或它的衍生物连接的HIV Nef蛋白或它的衍生物;
(f)HIV Gag或Pol蛋白或它的衍生物。
最优选的是披露于WO01/54719中的与gp120组合的nef-tat融合体,该专利的整个内容被收作本文参考。在治疗或预防HIV方面,Tat,Nef或Nef-Tat优选与gp120协同发挥作用,最优选的是在nef-tat和gp120之间存在协同作用。
属于本发明范围的衍生物包括具有C-末端组氨酸尾的分子,它优选包括5-10个组氨酸残基。一般含n个残基的组氨酸尾在本发明中被表示为His(n)。组氨酸(或‘His’)尾的存在有助于纯化。
在一种优选实施方案中,所表达的某些或所有蛋白都具有一个包括5-10个,优选6个组氨酸残基的组氨酸尾,这种尾有利于纯化。业已报导了Nef(Macreadie I.G.等,1993,酵母9(6)565-573)和Tat(Braddock M等,1989,细胞58(2)269-79),在酵母(酿酒酵母)中的独立表达。在WO99/16884中披露了融合构建体Nef-Tat-His的表达。
本发明范围内的衍生物还包括突变的蛋白。本文所使用的术语‘突变的’表示业已用用于定点诱变的众所周知的技术或任何其他常规方法进行了一个或多个氨基酸的缺失、添加或取代的分子。这一定义并不局限于HIV抗原,并且适用于用在本发明疫苗中的所有抗原。其他合适的衍生形式包括融合蛋白,交联蛋白,蛋白截短形式和密码子优化序列,包括编码所述衍生物的核苷酸。
抗原的衍生物也优选与原始抗原具有基本上相同的免疫原性,或者编码与原始抗原基本上具有相同免疫原性的抗原。
本发明组合物中的HPV抗原优选来自HPV16和/或18,或来自HPV6和/或11,或HPV31,33,45,52,58,35,56和59。
在一种优选实施方案中,本发明疫苗组合物中的HPV抗原包括HPV的主要衣壳蛋白L1,并任选包括L2蛋白,特别是来自HPV16和/或HPV18的蛋白。在本实施方案中,L1蛋白的优选形式是截短的L1蛋白,最优选是C末端截短的。优选的是,L1任选是L1-L2融合体,它是病毒样颗粒形式的(VLP)。用于生产病毒样颗粒的方法为本领域所熟知。L1蛋白可以与另一种HPV蛋白融合,特别是与E7融合,以便形成L1-E7融合体。包括L1-E或L1-L2-E的嵌合VLPs是特别优选的。
在另一种优选实施方案中,本发明组合物中的HPV抗原源于E6或E7蛋白,特别是与具有T细胞表位的免疫学融合配偶体连接的E6或E7。
在本发明的本实施方案的优选形式中,所述免疫学融合配偶体源于流感嗜血菌B的蛋白D。蛋白D衍生物优选包括大约前1/3蛋白,特别是大约N-末端的前100-110个氨基酸。
本发明该实施方案中的优选融合蛋白包括源于HPV16的蛋白D-E6,源于HPV16的蛋白D-E7,源于HPV18的蛋白D-E7,和源于HPV18的蛋白D-E6。蛋白D部分优选包括蛋白D的前1/3。
在本发明的另一种实施方案中,所述HPV抗原是L2-E7融合体形式,特别是来自HPV6和/或HPV11。
本发明的HPV蛋白优选是在大肠杆菌中表达的。在一种优选实施方案中,所表达的蛋白具有包括5-9个,优选6个组氨酸残基的组氨酸尾。所述尾有利于纯化。有关所述蛋白生产的说明详细披露于英国专利申请号GB9717953.5中,该专利是以WO99/10375公开的。
所述疫苗组合物中的HPV抗原可以吸附在氢氧化铝上。
本发明组合物中的HSV抗原优选源于HSV-2,通常是糖蛋白D。糖蛋白D位于病毒膜上,并且还存在感染细胞的细胞质中(EisenbergR.J.等;J of Virol 1980,
35,428-435)。它包括393个氨基酸,包括一个信号肽,并且分子量为大约60kD。在所有HSV被膜糖蛋白中,对这种蛋白的表征可能是最完善的(Cohen等,J.of Virology,
60,157-166)。已知在体内它在病毒对细胞膜的附着方面发挥中心作用。另外,业已证实糖蛋白D能够在体内诱导中和抗体(Eing等,J.Med.Virology 127:59-65)。不过,潜伏的HSV-2仍然能够被重新激活,并且诱导有关疾病的复发,尽管在患者血清中存在高滴度的中和抗体。
在本发明的一种优选实施方案中,所述HSV抗原是具有308个氨基酸的HSV-2糖蛋白D,它包括天然存在的糖蛋白的1-306号氨基酸,以及位于所述截短蛋白的C-末端的天冬酰胺和谷氨酰胺,并且缺乏它的膜锚定区。这种形式的蛋白包括被裂解掉的信号肽,以便得到成熟的283个氨基酸的蛋白。在Genentech’s的欧洲专利EP-B-139417中业已披露了所述蛋白在中国仓鼠卵巢细胞中的产生。
优选将所述重组的成熟HSV-2糖蛋白D截短物用于本发明的疫苗制剂中,并且称之为rgD2t。
在WO92/16231中业已披露了这种HSV-2抗原与佐剂3D-MPL的组合。
最优选的是含有与含有来自HSV的L1(全长或截短形式)和/或rgD2t的HPV VLP组合的gp120和nef-tat融合体的疫苗。
在本发明的另一方面,提供了将本文所披露的疫苗制剂用于医学治疗,特别是用于治疗或预防HIV感染,人乳头瘤病毒感染和单纯疱疹病毒感染中的用途。
本发明的疫苗含有免疫保护数量的抗原,并可以通过常规技术制备。
一般,疫苗制剂披露于Pharmaceutical Biotechnology,Vol.61Vaccine Design-the subunit and adjuvant approach,edited by Powelland Newman,Plenurn Press,1995。New Trends and Development inVaccines,edited by Voller et al.,Uni versity Park Press,Baltimore,Maryland,U.S.A.1978。例如,Fullerton在美国专利4235877中披露了在脂质体中胶囊化。例如,蛋白与大分子的偶联披露于以下文献中:Likhite,美国专利4372945,和Armor等,美国专利4474457。
每一个疫苗剂量中的蛋白数量是作为在典型的疫苗中能诱导免疫保护反应,而又不会产生明显的不良副作用的量选择的。所述量可以根据所采用的具体免疫原而改变。一般,预计每剂包括1-1000微克,优选2-100微克,最优选4-40微克。特定疫苗的最佳量可以通过标准研究确定,包括观察受治疗对象体内的抗体滴度和其他反应。在最初的免疫接种之后,以大约4-8周的间隔使对象接受一次或若干次强化免疫。
除了对易感HIV和/或HPV和/或HSV感染中的一种或两种的人进行免疫之外,本发明的药物组合物还可用于免疫治疗患有所述病毒感染的患者。
因此,本发明涉及一种治疗方法,包括给需要这种治疗的个体递送有效量的能抗HIV和HPV和/或HSV这两者的疫苗。适当时,所述方法可用于预防或治疗由HIV和/或HPV和/或HSV导致的感染或疾病。
在本发明的另一方面,提供了一种生产本发明所披露的疫苗的方法,其中,该方法包括将人免疫缺陷病毒抗原与人乳头瘤病毒抗原和单纯疱疹病毒抗原中的一种或两种混合的方法。另外,生产可以包括混合编码合适抗原的多核苷酸,或组合多核苷酸和蛋白,以便产生本发明的疫苗。所述抗原优选是用诸如TH-1诱导佐剂,例如,3D-MPL的佐剂配制的,并且优选用诸如明矾的载体配制。
如果必要的话,可以以任何方便的顺序添加其他抗原,以便提供如本文所述的多价疫苗。
本发明的疫苗制剂可用于通过以下方式施用所述疫苗来预防或治疗易感或患有疾病的哺乳动物
(a)粘膜途径,如口服/颊/肠道/阴道/直肠或鼻途径;
(b)通过肠胃外递送,例如肌内,或皮下施用;或
(c)经真皮、皮内、上皮内、表面或经皮递送。
本发明还涉及包括本发明疫苗的递送装置,例如,适用于皮内或粘膜递送的装置或基因枪。合适的递送装置为本领域所熟知。
本发明的疫苗制剂可任选通过所列举的途径的组合形式施用。
通过以下实施例对本发明进行说明,这些实施例是说明性质的,而不是对本发明进行限定的,其中:
图1和2表示对本发明的不同制剂中的gp120,nef,tat和HSV gDt2有的抗体应答。
图3-6表示对本发明的不同制剂中的gp120,nef,tat和HPV的抗体应答。
实施例1-HIV/HSV免疫
以两周的间隔(第0和第14天),用HIV抗原(gp120/nef-tat融合蛋白,如被收作本文参考的WO/0154719所披露的)和/或HSV抗原gDt2(例如,参见WO92/16231)的组合对10只一组的小鼠进行2次免疫。将20微克gp120和4微克nef-tat蛋白与4微克gD2t同时使用。将所述抗原配制到佐剂‘A’或‘B’中,‘A’是含有QS21和3D-MPL的水包油乳液,如在专利申请WO95/17210中所披露的,而‘B’是3D-MPL和铝盐的组合,如在专利申请WO/0023105中所披露的。还包括仅含有一种或两种佐剂的阴性对照。在加强免疫2周之后(第28天),处死所述动物,并且收集血清,以便分析由所述制剂诱导的免疫应答。
表1.实验设计
IM免疫第1条腿 | M免疫第2条腿 | |||
组别 | 抗原 | 佐剂 | 抗原 | 佐剂 |
1 | gp120/NefTat | A | - | - |
2 | gD2T | A | - | - |
3 | gp120/NefTat/gD2T | A | - | - |
4 | gp120/NefTat | A | gD2T | A |
5 | gp120/NefTat | A | gD2T | B |
6 | - | A | - | - |
7 | gp120/NefTat | B | - | - |
8 | gD2T | B | - | - |
9 | gp120/NefTat/gD2T | B | - | - |
10 | gp120/NefTat | B | gD2T | B |
11 | - | A | - | B |
12 | - | B | - | - |
抗体应答
分别分析来自每一组的免疫小鼠的血清的gp120-,Nef-,Tat-和gD-特异性抗体应答。采用标准ELISA分析,并且可以用这种方法评估抗原用于本发明疫苗中的合适性。
图1和2的结果表明同时递送HIV和HSV抗原,以及伴随递送HIV和HSV抗原(在不同的注射位点)产生了对每一种成分的免疫应答。
实施例2-HIV/HPV免疫
采用总体上与实施例1相同的方案测试HIV和HPV的组合。在这些实验中,用来自HPV16和HPV18的L1 VLPs取代了HSV的gD成分,每一种VLP为2微克。
图3和4表示所产生的抗HPV16和18 L1 VLPs的平均抗体滴度。图5和6表示所产生的抗HPV成分Nef,tat和gp120的平均中点抗体滴度。
图3-6中的结果表明同时递送HIV和HPV抗原和伴随递送HIV和HPV抗原(在不同的注射位点)产生了对每一种成分的免疫应答。
Claims (24)
1.一种疫苗组合物,包括:
(a)至少一种人免疫缺陷病毒(HIV)抗原;和下列抗原中的一种或两种
(b)至少一种单纯疱疹病毒(HSV)抗原,和
(c)至少一种人乳头瘤病毒(HPV)抗原。
2.如权利要求1的疫苗组合物,其中,所述HIV抗原选自gp160,gp120,nef,tat,nef-tat或tat-nef融合蛋白,gag,pol或它们的免疫学活性衍生物。
3.如权利要求2的疫苗组合物,其中,所述疫苗包括HIV抗原gp120和nef-tat融合蛋白。
4.如权利要求2或3的疫苗组合物,其中,所述tat,nef,或nef-tat与gp120是协同起作用的。
5.如上述任意一项权利要求的疫苗组合物,其中,所述HPV抗原选自L1,L2,E6和E7或它们的组合,并且任选为融合蛋白或截短形式。
6.如权利要求5的疫苗组合物,其中,HPV抗原是含有L1蛋白或它的C-末端截短形式的病毒样颗粒。
7.如上述任意一项权利要求的疫苗组合物,其中,所述HSV抗原是HSV-2gD或它的截短形式。
8.如上述任意一项权利要求的疫苗组合物,它还包括一种佐剂。
9.如权利要求8的疫苗组合物,其中,所述佐剂是TH1-细胞应答的优选刺激剂。
10.如权利要求9的疫苗组合物,其中,所述TH1-细胞应答的优选刺激剂选自下列一组佐剂:3D-MPL,3D-MPL的颗粒大小优选大约为或小于100纳米的30-MPL,QS21,QS21和胆固醇的混合物以及CpG寡核苷酸或它们的组合。
11.如权利要求9或10的疫苗组合物,它还包括水包油乳液。
12.如权利要求11的疫苗组合物,包括与QS21,3D-MPL和水包油乳液组合的HIV gp120和HIV Nef与HIV Tat的融合蛋白。
13.如上述任意一项权利要求的疫苗组合物,其中,至少一种抗原是DNA或活载体形式。
14.一种免疫试剂盒,包括:
(a)至少一种人免疫缺陷病毒(HIV)抗原;以及下列抗原中的一种或两种
(b)至少一种单纯疱疹病毒(HSV)抗原,和
(c)至少一种人乳头瘤病毒(HPV)抗原。
15.一种医学治疗方法,包括给需要所述治疗的个体递送有效量的抗HIV和HSV和/或HPV的疫苗。
16.如权利要求15的方法,包括递送抗HIV和HSV的疫苗。
17.如权利要求15的方法,包括递送抗HIV和HPV的疫苗。
18.如权利要求15-17中任意一项的方法,包括递送含有来自HIV和HSV和/或HPV的抗原混合物的单一疫苗。
19.如权利要求15-17中任意一项的方法,其中,所述抗HIV和HSV和/或HPV的疫苗是在分开的施用位点共同施用的。
20.HPV抗原在制备用于预防或治疗HIV或HSV感染或疾病的药物中的用途。
21.HSV抗原在制备用于预防或治疗HIV或HPV感染或疾病的药物中的用途。
22.如权利要求20或21中任意一项中的用途,其中,所述用途是用于预防或治疗HIV感染或疾病的。
23.一种制备权利要求1-13中任意一项的疫苗的方法,包括将至少一种人免疫缺陷病毒(HIV)抗原与下面一种或两种抗原组合:
i)至少一种单纯疱疹病毒(HSV)抗原;和
ii)至少一种人乳头瘤病毒(HPV)抗原。
24.一种减少HIV病毒传播的方法,该方法包括用权利要求1-13中任意一项的疫苗进行治疗。
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