CN100418577C - Hpv-16和hpv-18l1vlp疫苗 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及应用HPV 16 VLP和HPV 18 VLP提供对其它HPV型引起的感染和/或疾病的交叉保护作用。
Description
本发明涉及来自人乳头瘤病毒(HPV)的病毒样颗粒(VLP)及其医药用途，具体地讲，本发明涉及提供对由异源HPV型引起的感染和/或疾病的保护作用。
发明背景
乳头瘤病毒是小DNA肿瘤病毒，具有高度物种专一性。迄今为止，有记载的个体人乳头瘤病毒(HPV)基因型已超过100种。HPV通常或对皮肤专一(例如HPV-1和HPV-2)，或者对粘膜表面专一(例如HPV-6和HPV-11)，而且一般会引起持续数月或数年的良性肿瘤(疣)。此类良性肿瘤可能引起患者的不安，但除了少数例外情况，并不会对生命造成威胁。
一些HPV还与癌有关，被称作致癌HPV型。HPV-16和HPV-18与宫颈癌之间存在的关联是HPV与人类癌症间最为肯定的关联。在发展中国家，宫颈癌是最为普遍的恶性肿瘤，全球每年大约新增500,000病例。
与癌有特殊关联的其它HPV型别有31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66和68。
已经有人提出，HPV的病毒样颗粒(VLP)有可能成为治疗HPV的疫苗。动物研究表明，VLP对其它HPV型别感染不产生交叉保护作用，参见例如Suzich，J.A.等，Proc Natl Acad Sci，92：11553-11557，1995；和Breitburd，Seminars in Cancer Biology，第9卷，第431-445页，1999。
依然需求抵抗多种HPV型的疫苗。
本发明满足了此需求。
发明概述
第一方面，本发明涉及包含HPV 16 VLP和HPV 18 VLP的混合物在预防由一组不包括16型和18型在内的致癌HPV型中的一种或多种HPV型引起的感染或疾病中的用途。
本发明还涉及包含HPV 16 VLP和HPV 18 VLP的混合物在制备用于预防由一组不包括16型和18型在内的致癌HPV型中的一种或多种HPV型引起的感染或疾病的药物中的用途。
第二方面，本发明涉及包含HPV 16 VLP和HPV 18 VLP的混合物在预防由以下HPV型的组中的一种或多种HPV型引起的感染或疾病中的用途：31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68。
本发明还涉及HPV 16 VLP和HPV 18 VLP的混合物在制备用于预防由以下HPV型的组中的一种或多种HPV型引起的感染或疾病的药物中的用途：31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68。
第三方面，本发明涉及HPV 16 VLP在预防由以下HPV型的组中的一种或多种HPV型引起的感染或疾病中的用途：31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68。
本发明还涉及HPV 16VLP在制备用于预防由以下HPV型的组中的一种或多种HPV型引起的感染或疾病的药物中的用途：31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68。
第四方面，本发明涉及HPV 18 VLP在预防由以下HPV型的组中的一种或多种HPV型引起的感染或疾病中的用途：31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68。
本发明还涉及HPV 18 VLP在制备用于预防由以下HPV型的组中的一种或多种HPV型引起的感染或疾病的药物中的用途：31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68。
更具体地讲，本发明涉及一种诱发针对一种或多种HPV型的免疫应答的方法，所述HPV型选自不包括16型和18型在内的所有致癌HPV型，所述方法包括给予受试者一种包含HPV 16 VLP的组合物。优选的方法是HPV型别选自以下型别的方法：18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66和68。优选的另一种方法是一种诱发针对一种或多种选自以下HPV型别的免疫应答的方法：HPV31、HPV33、HPV35、HPV52和HPV58。最优选的方法是一种诱发针对一种或多种选自以下HPV型别的免疫应答的方法：HPV31、HPV35和HPV58。在另一个实施方案中，用于所述方法的组合物还包含HPV18 VLP和/或佐剂。在又一个实施方案中，所诱发的免疫应答可预防由所列HPV型引起的感染。
在一个进一步的实施方案中，本发明涉及一种诱发针对一种或多种HPV型的免疫应答的方法，所述HPV型选自不包括16型和18型在内的所有致癌HPV型，所述方法包括给予受试者一种含有HPV18 VLP的组合物。优选的方法是一种诱发针对一种或多种选自以下HPV型别的免疫应答的方法：31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66和68，所述方法包括给予受试者一种包含HPV 18 VLP的组合物。优选的方法是一种诱发针对一种或多种选自HPV45和HPV58的HPV型的免疫应答的方法。在另一个实施方案中，用于所述方法的组合物还包含HPV 16 VLP和/或佐剂。在又一个实施方案中，所诱发的免疫应答可预防由所列HPV型引起的感染。
优选的是如上所述的方法，该方法中诱发针对已确定的具体组别中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12等任何HPV型别的免疫应答(适合优选组的各个型别)。
发明详述
在本发明中，我们惊奇地发现，使用HPV 16 VLP和HPV 18 VLP对由一种或多种致癌HPV型(不包括16型和18型)的组引起的感染提供交叉保护作用，致癌型是那些能够引起癌症的型别。致癌型的组别包括以下型别或者由以下型别组成：31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73、82、26、53和66。特别是，使用HPV 16VLP和HPV 18 VLP对由一组以下HPV型别引起的感染和/或疾病提供交叉保护作用：31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66和68，在下文称为“高危癌型”组(the group of‘high risk cancertypes’)。对高危癌型的所有组别的保护作用、对某些具体型别以及对各型别的各种组合的保护作用已得到确认。分别使用HPV 16 VLP和HPV 18 VLP，除“同源”保护效果外，还发现对HPV 16和HPV 18有效果。因此，HPV 16 VLP和HPV 18 VLP两者都可用于抗HPV 16、HPV 18和其它HPV型的疫苗中。
本文所用的交叉保护作用是指，由一组致癌HPV型引起的感染(偶发感染或者持续感染)和/或由HPV感染引起的癌症的发生率，在一组接种HPV 16 VLP和/或HPV18 VLP、优选16型和18型的个体中比未接种的组低。对一种型别、或者多种型别的组中的完全交叉保护作用并不是本发明所必需的——事实上，任何水平的交叉保护作用都会提供一定益处。优选所观察到的交叉保护作用水平是，接种疫苗组的感染和/或疾病要比未接种疫苗组的感染和/或疾病少5％，更优选可达10％、可达15％、可达20％、可达25％、可达30％、可达35％、可达40％、可达45％、可达50％、可达55％、可达60％、可达65％、可达70％、可达80％、可达90％或者甚至可达100％。
在接种疫苗组和对照组中，可以通过检测各种致癌型特异性核酸的存在，对交叉保护作用进行评价。例如可以使用WO03014402及其中的参考文献中介绍的技术进行检测，特别是使用WO99/14377和Kleter等[Journal of Clinical Microbiology(1999)，37(8)：2508-2517]中介绍的LiPA系统，对HPV DNA进行非特异性扩增及其后对DNA型别进行检测，上述文献的全部内容都通过引用结合到本文中。然而，任何合适的方法都可以用于检测样品中的HPV DNA，例如用对每种目标HPV型特异性的引物，通过例如型特异性PCR检测样品中的HPV DNA。合适的引物为技术人员所知，或者如果已知致癌HPV型的序列则可以容易地构建。
在女性人群中，优选对HPV感染呈血清阴性的或者对HPV 16和HPV 18呈血清阴性的女性，优选性行为前的青春期女性中，观察到适当的交叉保护作用。
交叉保护作用(根据接种疫苗组与对照组观察到的保护作用所作出的评价)优选见于不是16型和18型的任一种致癌型，例如以下高危癌型的组中的任一个：31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66或68，或者统称为高危癌型组，例如任何2、3、4、5、6、7、8、9、10或11型，或者事实上是所有的高危癌型。具体考虑了高危癌型中2、3、4、5、6、7、8、9、10和11型的所有可能的组合，而且同样地，本文也对VLP型别的各种不同“组别”加以逐个考虑，通过与安慰剂组的比较，可以对其交叉保护作用的水平进行分析。优选使用HPV 16 VLP和/或HPV 18 VLP对由HPV型的任何这样的组引起的HPV感染提供预防作用。
本发明对由下述HPV型别的优选组别引起的感染和/或疾病适当地提供交叉保护作用：
A组 包含一种或多种以下HPV型别的组：31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68。
B组 包含31型及一种或多种以下HPV型别的所述A组的组：33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68。
C组 包含33型及一种或多种以下HPV型别的所述A组或所述B组的组：35、39、45、51、52、56、58、59、66、68。
D组 包含35型及一种或多种以下HPV型别的所述A-C组的组：39、45、51、52、56、58、59、66、68。
E组 包含39型及一种或多种以下HPV型别的所述A-D组的组：45、51、52、56、58、59、66、68。
F组 包含45型及一种或多种以下HPV型别的所述A-E组的组：51、52、56、58、59、66、68。
G组 包含51型及一种或多种以下HPV型别的所述A-F组的组：52、56、58、59、66、68。
H组 包含52型及一种或多种以下HPV型别的所述A-G组的组：56、58、59、66、68。
I组 包含56型及一种或多种以下HPV型别的所述A-H组的组：58、59、66、68。
J组 包含58型及一种或多种以下HPV型别的所述A-I组的组：59、66、68。
K组 包含59型及一种或多种以下HPV型的所述A-J组的组：66、68。
L组 包含66型及68型的所述A-K组的组。
具体地讲，我们已确定了在人群中，与接种包含HPV 16 VLP和HPV 18 VLP的疫苗的女性相比，安慰剂组中感染至少一组高危癌型的可能性要高38％。因此，本发明特别涉及包含HPV 16 VLP和HPV 18 VLP的组合物在预防人群被一种或多种高危癌型感染中的用途。在预防人群被由多种高危癌型组成的组感染时，所述组合物比安慰剂在预防感染方面，优选有效达20％或至少20％(up to or atleast 20％)，更优选有效达25％或至少25％，最优选有效达30％或至少30％，在预防感染方面，适当时优选有效达34％或至少34％，在预防感染方面，最优选有效达38％或至少38％。
本发明优选涉及一种包含HPV 16 VLP和HPV 18 VLP的组合物，所述组合物用于制备用于预防由一种或多种HPV 31、33、35、52和58引起的感染的药物。
我们已确定了在人群中，与接种HPV 16 VLP和HPV 18 VLP疫苗的女性相比，安慰剂组中感染至少一组HPV 31、33、35、52和58型的可能性要高43％。因此，本发明特别涉及一种包含HPV 16 VLP和HPV 18 VLP的组合物在预防人群被一种或多种HPV 31、33、35、52和58感染中的用途。在预防人群被由HPV 31、33、35、52或58组成的组感染时，优选所述组合物比安慰剂有效达10％或至少10％，更优选有效达15％或至少15％，更优选有效达20％或至少20％，有效25％、有效30％、有效37％，或者在预防感染时，适当有效达43％或至少43％。
本发明优选涉及一种包含HPV 16 VLP和HPV 18 VLP的组合物，所述组合物用于制备预防由一种或多种HPV 31、35和58引起的感染的药物。
我们已确定了在人群中，与接种HPV 16 VLP和HPV 18 VLP疫苗的女性相比，安慰剂组中感染至少一组HPV 31、35和58型的可能性要高58％。因此，本发明特别涉及一种包含HPV 16 VLP和HPV 18 VLP的组合物在预防人群被一种或多种HPV 31、35和58感染中的用途。在预防人群被由HPV 31、35或58组成的组感染时，优选所述组合物比安慰剂有效达15％或至少15％，优选有效达20％或至少20％，优选有效可达25％，可达30％、可达35％、可达40％、可达45％、可达49％、可达55％或者甚至更高有效，在预防感染时，适当有效达58％或至少58％。
本发明优选涉及一种包含HPV 16 VLP和HPV 18 VLP的组合物，所述组合物用于制备预防由一种或多种HPV 45和59引起的感染的药物。
具体地讲，我们已确定了在人群中，与接种包含HPV 16 VLP和HPV 18 VLP的疫苗的女性相比，安慰剂组中感染至少一组(或多组)HPV 45和HPV 59型的可能性要高33％。因此，本发明特别涉及一种包含HPV 16 VLP和HPV 18 VLP的组合物在预防人群被一种或多种HPV 45和HPV 59感染中的用途。在预防人群被由HPV45和HPV 59组成的组感染时，优选所述组合物比安慰剂有效达20％或至少20％，优选有效达25％或至少25％，更优选有效达30％，预防感染时，更优选有效达33％或至少33％。
本发明优选涉及预防人群感染HPV的方法，其中接种HPV 16VLP、HPV 18 VLP或其混合物时，可对被下述各种HPV型的各组感染提供交叉保护作用：所有致癌HPV型(16型和18型除外)；上述A-L段落所确定的任一组；高危癌型组；HPV 31、35、58的组；HPV 31、33、35、52、58的组；HPV 45和59的组；对各组中的全部成员所获得的保护作用统统大于安慰剂中所观察到的保护作用。
优选包含HPV 16 VLP和HPV 18 VLP的组合物对至少一种HPV35和HPV 52感染提供交叉保护作用。
优选HPV 16 VLP和HPV 18 VLP的组合物也对HPV 16和/或HPV 18感染，优选对HPV 16和HPV 18两者感染提供交叉保护作用。
本发明还涉及HPV 16 VLP在预防一种或多种高危癌型组感染中的用途，优选所述组由HPV 31、33、35、52、58组成，或者所述组由31、35、58组成。
本发明还涉及HPV 16 VLP在制备用于预防一种或多种高危癌型组感染的药物中的用途，优选所述组由HPV 31、33、35、52、58组成，或者所述组由HPV 31、35和58组成。
本发明还涉及HPV18VLP在预防一种或多种高危癌型组感染中的用途，优选所述组由HPV 45和59组成。
本发明的HPV 16 VLP可以在无任何其它HPV VLP型存在的情况下使用，或者可以与其它HPV VLP型联合应用。优选HPV 16 VLP与HPV 18 VLP联合应用。
本发明的HPV 18 VLP可以在无任何其它HPV VLP型存在的情况下使用，或者可以与其它HPV VLP型联合应用。优选HPV18 VLP与HPV 16 VLP联合应用。
优选HPV 16 VLP、HPV 18 VLP及其组合用于对不同的致癌型、优选高危癌型、准确地讲是对HPV 31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68型提供保护作用。
除交叉保护作用外，优选本发明的免疫原性组合物，最优选HPV16 VLP和HPV 18 VLP的组合，用于成年女性和10岁以上青春期女性的主动免疫，以预防一种或多种下述感染或疾病：HPV-16和HPV-18感染、HPV-16和HPV-18持续感染和与HPV-16和HPV-18相关的子宫颈瘤。
本发明的免疫原性组合物优选用于预防与其它(非HPV 16、18)致癌型感染相关的子宫颈瘤。
HPV VLP和制备VLP的方法已为本领域所熟知。VLP通常可由病毒的L1结构蛋白和任选的L2结构蛋白构建，参见例如WO9420137和WO9405792。任何合适的HPV VLP都可以用于本发明以提供交叉保护作用，例如L1VLP或L1+L2VLP。
优选VLP是仅有L1的VLP。
VLP可包含全长L1蛋白。
用于形成VLP的L1蛋白优选是截短的L1蛋白。优选截短去除了细胞核定位信号。优选截短是C末端截短。优选C末端截短去除了少于50个氨基酸，更优选少于40个氨基酸。当VLP为HPV 16 VLP时，则优选C末端截短自HPV 16 L1去除了34个氨基酸。当VLP为HPV 18 VLP时，则优选C末端截短自HPV 18 L1去除了35个氨基酸。
截短的L1蛋白适宜为功能性L1蛋白衍生物。功能性L1蛋白衍生物能够产生免疫应答(必要时，适当加入佐剂)，所述免疫应答能够识别由全长L1蛋白和/或从L1蛋白获得的HPV型组成的VLP。
本发明的VLP也可含有其它类型的功能性蛋白衍生物，包括全长突变体或者截短的HPV L1蛋白，例如缺失、置换或插入突变体。合适的衍生物还包括密码子优化序列。L1蛋白或衍生物也可以是融合蛋白，例如L1蛋白与L2蛋白或早期蛋白的融合蛋白。L1蛋白或功能性蛋白衍生物能够形成VLP，而且VLP的形成可通过例如电子显微镜术和动态激光散射等标准技术进行评价。
VLP可用任何合适的细胞底物例如酵母细胞或昆虫细胞(例如杆状病毒细胞)制备，而且VLP的制备技术已为本领域所熟知，例如WO9913056和US6245568及其中引用的参考文献，所述文献的全部内容通过引用结合到本文中。
VLP优选通过解装配和重装配技术制备，该技术可以提供更稳定和/或更均质的乳头瘤病毒VLP。例如McCarthy等，1998，“Quantitative Disassembly and Reassembly of Human PapillomavirusType 11 Viruslike Particles in Vitro”J.Virology 72(1)：33-41，该文献中描述了从昆虫细胞纯化的重组L1 HPV 11 VLP的解装配和重装配以获得VLP的均质制剂。WO9913056和US6245568也描述了制备HPV VLP的解装配/重装配方法。
本发明HPV VLP的优选制备方法可参见WO9913056或US6245568。
本发明的VLP也可与佐剂混合。本发明的疫苗可含有合适的佐剂或免疫刺激剂，例如但不限于任何来源的解毒脂质A及脂质A的无毒衍生物、皂苷以及其它能够刺激TH1型应答的试剂。
长期以来，已知肠细菌脂多糖(LPS)是免疫系统的一种有效的刺激物，虽然其在佐剂中的应用由于其毒性效应而一直被缩减。Ribi等(1986，Immunology and Immunopharmacology of bacterial endotoxins，Plenum Publ.Corp.，NY，第407-419页)已经描述了通过从还原末端葡糖胺除去核心糖基团和除去磷酸酯而产生的LPS的一种无毒衍生物-单磷酰脂质A(MPL)，MPL具有以下结构：
一种进一步解毒形式的MPL通过从二糖主链的3位除去酰基链而产生，称为3-O-去酰化单磷酰脂质A(3D-MPL)。它可以用GB2122204B中所述的方法来纯化和制备，该文献也公开了二磷酰脂质A及其3-O-去酰化变体的制备。
一种优选形式的3D-MPL为直径小于0.2μm的小粒径的乳液形式，其生产方法在WO 94/21292中公开。在WO 9843670A2中描述了包含单磷酰脂质A和表面活性剂的水性制剂。
待配制到本发明的组合物中的细菌脂多糖衍生佐剂可以从细菌来源纯化和加工，或者它们可以是合成的。例如，在Ribi等1986(参见上文)中描述了纯化单磷酰脂质A，而在GB 2220211和US 4912094中描述了来源于沙门氏菌(Salmonella sp.)的3-O-去酰化单磷酰脂质A或二磷酰脂质A。其它纯化的和合成的脂多糖已有描述(Hilgers等，1986.Int.Arch.Allergy.Immunol.，79(4)：392-6；Hilgers等，1987，Immunology，60(1)：141-6；和EP 0 549 074 B1)。特别优选的细菌脂多糖佐剂为3D-MPL。
因此，可以用于本发明的LPS衍生物是在结构上与LPS或MPL或3D-MPL类似的那些免疫刺激剂。在本发明的另一方面，所述LPS衍生物可以是酰化单糖，它是MPL上述结构的亚部分。
皂苷在文献Lacaille-Dubois，M和Wagner H.(1996，A review ofthe biological and pharmacological activities of saponins.Phytomedicine第2卷，第363-386页)中有描述。皂苷是在植物界和海洋动物界中广泛分布的类固醇或三萜类糖苷。皂苷以在水中形成胶体溶液(振摇时可产生泡沫)以及沉淀胆固醇而著称。当皂苷接近细胞膜时，可在膜上形成导致细胞膜破裂的孔状结构。例如，红细胞的溶解就是此现象的一个实例，这是皂苷的一个确定的特性，但并不是其全部的特性。
已知皂苷为供系统给药用的疫苗中的佐剂。本领域已对各种皂苷的佐剂和溶血活性进行了广泛深入的研究(Lacaille-Dubois和Wagner，参见上文)。例如，在US 5,057,540和“Saponins as vaccineadjuvants”，Kensil，C.R.，Crit Rev Ther Drug Carrier Syst，1996，12(1-2)：1-55；和EP 0 362 279 B1中描述了Quil A(来源于南美皂树QuillajaSaponaria Molina的树皮)及其级分。包含Quil A级分的称为免疫刺激复合物(Immune Stimulating Complexes)(ISCOMS)的颗粒性结构具有溶血作用并且已经用于疫苗的生产(Morein，B.，EP 0 109 942 B1、WO 96/11711、WO 96/33739)。溶血性皂苷QS21和QS17(Quil A的HPLC纯化级分)被描述为有效的系统佐剂，其生产方法在美国专利第5,057,540号和EP 0 362 279 B1中公开。已经用于系统疫苗接种研究的其它皂苷包括来源于其它各种植物例如丝石竹属(Gypsophila)和肥皂草属(Saponaria)的皂苷(Bomford等，Vaccine，10(9)：572-577，1992)。
一种增强性系统包括无毒脂质A衍生物和皂苷衍生物的组合，特别是WO 94/00153中公开的QS21和3D-MPL的组合，或者QS21被胆固醇猝灭的较低反应原性组合物，正如WO 96/33739中所公开的。
WO 95/17210描述了一种含有QS21和3D-MPL水包油型乳液的特别有效的佐剂制剂，而且是一种优选制剂。
因此，在本发明的一个实施方案中，可提供以解毒脂质A或脂质A的无毒衍生物为佐剂的疫苗，更优选以单磷酰脂质A或其衍生物为佐剂的疫苗。
优选疫苗还含有皂苷，更优选为QS21。
优选制剂还含有了水包油型乳剂。本发明还提供制备疫苗制剂的方法，所述方法包括将本发明的L2肽和药用赋形剂例如3D-MPL混合在一起。
根据本发明，优选存在于加入佐剂的疫苗制剂中的附加成分包括非离子去垢剂，例如在此所描述的辛基酚聚氧乙烯醚和聚氧乙烯酯，特别是叔辛基酚聚氧乙醇(Triton X-100)和聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(吐温80)，以及在此所描述的胆盐或胆酸衍生物，特别是脱氧胆酸钠或牛磺脱氧胆酸钠。因此，特别优选的制剂包括3D-MPL、Triton X-100、吐温80和脱氧胆酸钠，其与L2抗原制剂联用来提供合适的疫苗。
在本发明的一个优选实施方案中，所述疫苗包含一种包括胆固醇、皂苷和LPS衍生物的泡状佐剂制剂。在这一点上，优选的佐剂制剂包括含有胆固醇、具有优选包含二油酰磷脂酰胆碱的脂质双分子层的单层脂质体，其中皂苷和LPS衍生物与脂质双分子层结合或嵌入其内。更优选地，这些佐剂制剂含有作为皂苷的QS21以及作为LPS衍生物的3D-MPL，其中，QS21∶胆固醇之比为1∶1至1∶100(重量/重量)，最优选为1∶5(重量/重量)。EP 0 822 831 B中描述了此类佐剂制剂，所述文献的公开内容通过引用结合到本文中。
本发明的疫苗适合与铝联用，并且适合吸附或者部分吸附在铝佐剂上。所述佐剂适合为铝盐，优选与3D MPL联用，例如磷酸铝和3D MPL。氢氧化铝任选与3D MPL联用也是优选的。
在本发明中，最优选的是VLP与铝盐或者与铝盐+3D MPL联用。优选氢氧化铝作为铝盐。
所述疫苗还可含有作为稳定剂的铝或者铝化合物。
本发明的疫苗可通过以下任何途径供给：例如口服、局部、皮下、粘膜(特别是阴道内)、静脉内、肌内、鼻内、舌下、真皮内及通过栓剂供给。
疫苗还可选择性与例如早期抗原等其它HPV抗原或者非HPV抗原配制在一起或者共同给药。这些非HPV抗原可对其它疾病提供适当的保护作用，所述其它疾病最优选为性传播疾病，例如单纯疱疹病毒、EBV、衣原体和HIV。我们特别优选的是，所述疫苗包含gD或其HSV的截短物。这样的话，该疫苗对HPV和HSV两者都提供保护作用。
疫苗组分的剂量因个体的病症、性别、年龄和体重、给药途径以及疫苗的HPV的情况而变化。用量还因VLP型别的数目而变化。递药量适合为适于产生免疫性保护应答的疫苗量。每剂疫苗适合包含每种VLP 1-100μg，优选5-80μg，更优选每种VLP 5-30μg，最优选每种VLP 5-20μg，每种VLP尤其优选为5μg、6μg、10μg、15μg或者20μg。
对于本发明的所有疫苗，优选所述疫苗用于给10-15岁、优选10-13岁青春期少女接种。在pap涂片异常，或者在切除由HPV引起的病变的手术后，或者HPV癌型呈血清阴性以及DNA阴性时，也可将所述疫苗给予成年女性。
所述疫苗优选按2剂或3剂方案接种，例如分别按0月、1个月方案或者0月、1个月或6个月方案接种。该疫苗接种方案适合在5-10年后、优选10年后进行一次加强注射。
所述疫苗优选为液体疫苗制剂，虽然所述疫苗可冻干并在给药前重建。
本发明中所用的免疫原(HPV 16 VLP和/或HPV 18 VLP)优选作为疫苗使用，也可用合适的赋形剂配制成疫苗。因此，本发明尤其涉及HPV 16或HPV 18疫苗(例如仅L1的疫苗)在预防HPV感染中的用途。
因此，参考下述非限制性实施例对本发明作具体的说明。
实施例1
使用HPV 16 L1 VLP和HPV 18 L1 VLP的混合物给年龄介于15-25岁之间的健康女性进行免疫。受试女性为：1)HPV-16和HPV-18呈血清阴性；2)对高危HPV宫颈感染呈阴性(通过HPV PCR检测)；3)一生中有6个或更少性伴侣；4)PAP涂片正常。
所述混合物每剂0.5ml中包含20μg HPV-16 L1 VLP、20μgHPV-18 L1 VLP，并配以佐剂500μg氢氧化铝及50μg 3D MPL。安慰剂组仅注射500μg的氢氧化铝。
对高危癌症HPV型的疫苗功效(V.E.)进行评价，其中V.E.表示疫苗组与安慰剂组比较，对感染的保护作用增加的百分比。
在接种疫苗组和对照组中，可以通过检测各种致癌型特异性核酸的存在，对交叉保护作用进行评价。例如可以使用WO03014402及其中的参考文献中介绍的技术进行检测，特别是使用WO99/14377和Kleter等[Journal of Clinical Microbiology(1999)，37(8)：2508-2517]中介绍的LiPA系统，对HPV DNA进行非特异性扩增及其后对DNA型别进行检测，上述文献的全部内容都通过引用结合到本文中。
然而，任何合适的方法都可以用于检测样品中的HPV DNA，例如用对每种目标HPV型特异性的引物，通过例如型特异性PCR检测样品中的HPV DNA。合适的引物为技术人员所知，或者如果已知致癌HPV型的序列则可以容易地构建。
针对所有12种高危癌型、HPV-16种系相关型(各组别；31、35和58；以及31、33、35、52和58)和HPV-18种系相关型(45和59)的感染进行疫苗功效的评价。
对“ITT”(Intention To Treat的缩写，计划治疗(ITT)人群代表所有接受至少一剂疫苗的个体)进行初步分析。这一分析数据见表1。
表2和表3给出的结果与“ATP”(According To Protocol的缩写)组即符合该项试验所有标准的患者有关。表2为中点分析，其数据采自所有患者，在这一时间点至少有50％的人群处于首次疫苗接种后18个月。表3给出了最终结果，所有数据采自首次疫苗接种(0月)后18个月的受试者。在ATP组中，所有患者均在0月、1个月和6个月接受了3剂疫苗，并且在6个月时血清仍呈阴性。
正如表1给出的数据所证明的那样，用HPV 16 VLP和HPV 18VLP混合物进行免疫，对其它HPV型别提供了明显的交叉保护作用。在这一点上，因样品数量太少而无法提供精确的统计学分析，然而所得数据却证明了积极的趋势，并提示用HPV 16 VLP和HPV 18 VLP进行免疫，对其它HPV型别的感染都将有效。
当研究进一步深入时，这一点得到了证实。
表2说明HPV 16和HPV 18对一组高危癌型31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66和68提供统计学上的显著性交叉保护作用。
表3说明除HPV-18相关型(其显示非常强的趋势)之外，对以下组别有统计学上的显著性交叉保护作用：HPV 31、35、58；HPV 31、33、35、52、58；和所评价的12种高危HPV型(非HPV-16/18型)。
Claims (11)
1. 一种包含HPV 16 VLP和HPV 18 VLP的组合物在制备用于预防由选自以下的致癌HPV型的组引起的感染和/或疾病的药物中的用途：
a HPV型31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68的组；
b HPV 31、HPV 33、HPV 35、HPV 52和HPV 58的组；
c HPV 31、HPV 35和HPV 58的组；
d HPV 31；
e HPV 45；和
f HPV 52。
2. 权利要求1的组合物在制备用于预防由HPV型31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68的组中的一种或多种HPV型引起的感染和/或疾病的药物中的用途。
3. 权利要求2的用途，其中所述药物用于预防由HPV 31、HPV33、HPV 35、HPV 52和HPV 58的组中的一种或多种HPV型引起的感染和/或疾病。
4. 权利要求3的用途，其中所述药物用于预防由HPV 31、HPV35和HPV58的组中的一种或多种HPV型引起的感染和/或疾病。
5. 权利要求1-4中任一项的用途，其中所提供的预防作用比安慰剂至少好15％。
6. 权利要求1-4中任一项的用途，其中将所述HPV VLP和佐剂联合应用。
7. 权利要求6的用途，其中所述佐剂为铝盐和3D-MPL的组合。
8. 权利要求7的用途，其中所述佐剂为氢氧化铝和3D-MPL的细合。
9. 权利要求1-4中任一项的用途，其中所述VLP包含L1蛋白或其免疫原性片段，但不含有L2蛋白。
10. 权利要求8的用途，其中所述组合物包含20μg HPV 16 L1VLP和20μgHPV 18 L1 VLP，且所述佐剂包含500μg氢氧化铝和50μg 3D MPL。
11. HPV 16 VLP和HPV18 VLP的混合物在制备用于预防人群被一组不包括16型和18型在内的致癌HPV型引起的感染和/或疾病的药物中的用途，其中所述人群中所观察到的感染和/或疾病的水平明显低于安慰剂组所观察到的水平。
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