KR20020082886A - 플루오로메틸2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 에테르의생산 방법 - Google Patents
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Abstract
(A) 증류 상태 또는 (B) 세보플루란을 선택적으로 추출할 수 있는 용매의 존재 또는 후속 첨가로, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올을 포름알데히드 및 불화수소와 반응시켜 플루오로메틸 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 에테르(세보플루란)를 제조하는 방법.
Description
세보플루란(SVF)을 제조하는 많은 방법이 공지되어 있다. 미국특허 제3,683,092호 및 제3,689,571호는 120℃에서 용매, 술포란 중의 불화칼륨을 이용하여 클로로메틸 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 에테르 중의 염소를 불소로 치환하는 것을 개시하고 있으며, 미국특허 제4,874,901호는 고온(185℃) 및 고압(280psi)에서 첨가되는 용매 없이 치환하는 것을 개시하고 있다. 또한, 기타 불화 시약이 염소를 치환하기 위하여 사용되었다. 미국특허 제5,886,239호는 디이소프로필에틸아민 히드로플루오라이드를 사용하며, 유럽특허 제0 901 999 A1호는 아민 및 불화수소(HF)의 혼합물을 사용한다. 출발물질, 클로로메틸 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 에테르는 상업적으로 가용하지 않다. 미국특허 제3,683,092호에 따르면, 그것은 메틸 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 에테르를 염화시켜 제조되며, 이것은 미국특허 제3,911,024호에 개시된 바와 같이 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올로부터 합성될 수 있다.
메틸 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 에테르의 SVF로의 직접적인 불화는 미국특허 제3,683,092호의 삼불화브롬 및 미국특허 제3,897,502호의 아르곤 중의 20% 분자 불소와 같은 지극히 반응성이고 고가인 시약을 사용하여 청구되었다.
SVF로의 또 다른 경로는, 미국특허 제4,874,902호에 개시된 바와 같이, 1,1,1,3,3,3-헥사클로로-2-프로판올을 출발물질로 사용하고, 이것을 메틸 2,2,2-트리클로로-1-(트리클로로메틸)에틸 에테르로 전환시키고 나서 삼불화브롬으로 불화시켜 SVF를 수득한다. 대안적으로, 메틸 2,2,2-트리클로로-1-(트리클로로메틸)에틸 에테르를 염화시키고, 대응하는 클로로메틸 에테르를 삼불화브롬으로 다중 불화시킨다.
미국특허 제5,705,710호는 메톡시말로노니트릴을 삼불화브롬을 사용하여 불화시켜 SVF를 제조하는 방법을 개시하고 있다.
상기 SVF의 제조 방법은 다단계이고, 상업적으로 가용하지 않은 출발물질에 기초하며, 위험한 시약을 사용한다.
SVF로의 상업적으로 가용한 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올(HFIP)의직접적 플루오로메틸화는 여러 특허에 개시되어 있다. 미국특허 제4,250,334호에서, HFIP, HF 및 포름알데히드(CH2O)가 진한 황산의 존재하여 가열되어 연속적으로 SVF를 생산하여 찬 트랩내에서 회수된다.
미국특허 제4,469,898호에 따르면, SVF의 수율은 과량의 황산 또는 기타 첨가제를 첨가하여 HFIP의 플루오로메틸화에서 생성되는 물을 제거함으로써 개선된다.
그러나, 진한 황산 또는 기타 브뢴스테드 및/또는 루이스 산(HFIP보다 중량비로 약 3배)의 실질적인 양이 76-78% 수율을 달성하기 위하여 사용되어야 한다. 결과적으로, 다량의 폐물(유기 및 무기)이 공정에 의해 생산된다.
PCT 국제출원 WO97/25303은 황산의 존재하에 HFIP를 비스(플루오로메틸)에테르와 반응시켜 SVF를 제조하며, 여기에서 원하는 생성물은 부산물로 아세탈과 함께 55-60%의 수율로 생산된다.
어떠한 황산 또는 탈수, 수소화 및 불소 이온 발생 시약도 사용되지 않는 경우, 포기된 미국특허출원 제771,369호(1968.10.28자 출원) 및 미국특허 제3,689,571호에 나타낸 바와 같이, SVF의 수율은 매우 낮았다.
본 발명은 활동 평형 상태하에 증류로 생성물을 제거하거나 평형 혼합물로부터 생성물을 추출하여 평형을 우호적으로 이동시키는 평형 공정에 의해, 흡입 마취제인 플루오로메틸 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 에테르(세보플루란으로 공지됨)를 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 상업적으로 가용한 출발 물질에 기초하고 있으며, 원하는 생성물을 높은 수율로 생산하고, 종래 방법에 비해 경제적이다.
본 발명은 원하는 생성물 SVF가 A) 증류 또는 B) 추출에 의해 진행중인 평형으로부터 제거되는 조건하에 HFIP를 CH2O 및 HF와 반응시켜 SVF를 제조하는 방법을제공한다.
SVF 및 HF의 낮은 끓는점의 공비혼합물이 발견되었고, 거기에서 SVF가 증류에 의해 제거되며, 그것은 HF를 가진 공비혼합물로서 제거된다. 또한, 이러한 공정 동안에, 물은 물과 HF의 일정한 끓는점의 혼합물(b.p.115℃)을 증류하여 제거되었다. HF 공비혼합물로서 제거된 SVF는 하기 여러 방법에 의해 분리된다: (ⅰ) 혼합물을 물로 세척하고, (ⅱ) SVF는 용해시키지만 HF는 용해시키지 않는 용매로 추추출하고, (ⅲ) 층을 분리하기 위하여 공비혼합물을 냉각시키고, (ⅳ) SVF/HF 공비혼합물을 상이한 압력에서 증류하여 SVF가 부화된 혼합물을 수득하였다.
추출 공정에서, SVF 및 기타 반응 생성물을 선택적으로 용해시키지만 출발물질 및 물은 용해시키지 않는 용매로 SVF가 평형으로부터 제거되었다.
1. 반응 동안에 증류에 의한 SVF의 제거
본 발명의 일 구체예는 증류 동안에 플루오로메틸화 반응을 진행시키는 것에 관한 것이다. 이것은 반응기에 2개의 칼럼을 구비시킴으로써 달성된다. 하나는 상부 생성물로서, 평형 혼합물상의 증기로부터 수득된 HF/SVF 혼합물을 분리시키는데 사용된다. SVF 및 HF는 표 4에 나타낸 바와 같은 저비등점의 공비혼합물을 형성한다. 다른 칼럼은 반응기의 액상으로부터 공급되며 바닥 생성물로서 HF/물 일정한 비등 혼합물을 제거한다. 제 2칼럼으로부터의 상부 증류액은 반응기로 재순환된다.
사실, HF/SVF 공비혼합물 증류액은 공비혼합물이 HF보다 약간 낮은점에서 비등하므로 과량의 HF를 함유한다. [본원에서 SVF/HF 공비혼합물이란 실제 공비혼합물 및 과량의 HF를 포함하는 공비혼합물을 포함한다.] "HF/SVF 공비혼합물"로 명명되는 제 1칼럼으로부터의 상부액은 여러 분리 방법 중 하나로 진행되어 순수한 SVF를 수득하고 HF를 반응/증류 공정으로 복귀시킨다.
A. 순수한 SVF를 수득하기 위한 HF/SVF 공비혼합물의 분리
HF/SVF 공비혼합물은 HF를 물로 세척하여 간단히 분리될 수 있다. SVF의 순도는 약 90%이다.
물에 대한 대안으로서, SVF는 불화수소에 불용성인 다양한 적당한 용매로 추출하여 HF로부터 분리될 수 있다(아래섹션 2 참조). SVF의 추출에 이어, HF는 반응으로 재순환 될 수 있고, SVF는 용매로부터 분리되어 원하는 순도로 정제될 수 있다.
HF로부터 SVF를 분리하는 또 다른 접근법은 혼합물을 냉각시키는 것이다. 냉각되면 분리가 HF/SVF 혼합물의 조성에 의존하여 낮은 온도에서 시작된다. SVF/HF 비율은 각 층에서 상이하다. SVF가 부화된 분리된 층이 증류되어 저비등점 생성물로서 SVF/HF 공비혼합물이 수득되고 고비등점 생성물로서 과량의 SVF가 수득될 수 있다. HF가 부화된 층은 반응/증류 공정으로 재순환 될 수 있다.
SVF/HF를 분리시키는 또 다른 수단은 상이한 압력의 사용을 통하여 SVF/HF 공비혼합물의 조성을 변동시키는 것이다(표 4). 높은 SVF 함량을 갖는 공비 조성물은 상이한 압력에서 증류되어 저비등점 생성물로서 적은 SVF를 함유하는 공비혼합물이 수득되고, 고비등점 생성물로서 과량의 SVF가 수득된다.
B. 부산물의 회수
4개의 주된 부산물: 비스{[2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에톡시]메틸}에테르(화합물 A), 포름알데히드 디[2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]아세탈(화합물 B), 포름알데히드 플루오로메틸[2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]아세탈(화합물 C), 및 비스(플루오로메틸)에틸(화합물 D)이 발견되었다. 배치내에서, 그들의 농도가 증류 마지막에 거의 검출할 수 없는 수준으로 감소되었다. 또한, 모든 4개의 화합물은 하기 평형식에 의해 추가적 SVF를 생성하는 연속 증류 동안에 반응을 할 것이다.
이러한 부산물은 문헌[미국특허 제3,689,571호 및 제4,469,898호, 국제출원 WO97/30961 및 WO97/25303]에 보고되었으며, 여기에서 그들은 SVF의 공급원으로서 사용되었다.
상기 화학반응의 관점에서, 일반식 R1O(CH2O)nR2의 폴리에테르(여기에서 n은 작은 수이고, R1및 R2는 수소, 알킬기, 또는 할로알킬기이지만, R1및 R2모두가 하나의 화학식내에서 수소는 아니다)는 반응/증류 조건하에서 그들의 출발물질로 전환될 것이다. 할로알킬이 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로필인 경우 SVF가 형성될 것이다.
C. 일반 조건
반응 상태하의 이러한 증류가 회분식으로 또는 연속하여 수행될 수 있다는 것은 당업자에게 자명하다. 연속 상태하에서, 반응물은 연속적으로 재순환되는 반응물의 양만큼 감소된 새로운 성분의 양으로 증류 시스템에 첨가된다. 반응/증류는 SVF 공비혼합물을 기타 반응물 및 재가열기를 포함하는 충분한 크기의 물 및 HF의 일정한 비등점의 혼합물로부터 분리시킬 수 있는 칼럼으로 연속적으로 수행되어, 원하는 산출량을 유지시킬 수 있다. 또한, 이 공정에서, HF 및 SVF의 분리와 관련된 설비는 순수한 SVF 및 재순환용 스트림을 연속적으로 제공한다. 조건은 반응 및 증류 모두에 최적이 되게 조정되어야 한다.
반응은 평형을 앞으로 진행시키기 위하여, 그리고 HF/SVF 및 HF/H2O 공비혼합물을 제공하기 위하여 화학양론적으로 과량의 HF로 수행된다. 공정은 HFIP에 대하여 15-18, 또는 바람직하게는 25-30 몰당량의 HF로 잘 진행한다.
본원에서 사용된 용어 "포름알데히드"(CH2O)는 다르게 지시되지 않는 한, 트리옥산과 같은 포름알데히드 중합체를 의미하며, 바람직하게는 파라포름알데히드이다.
반응 온도는 중요하지 않고, 수율은 50℃ 초과에서 실질적으로 개선된다. 바람직하게는, 반응성 증류는 포트 온도를 45-75℃로 유지하는 30-40psig의 자생압력하에 수행될 수 있다.
2. 반응 동안에 추출에 의한 SVF의 제거
제 2의 바람직한 구체예에서, 본 발명은 진행중인 반응 동안에 반응 혼합물로부터 SVF 생성물을 추출하는 것과 관련된다.
이 추출을 위한 적당한 용매의 필요조건은 다음과 같다:
1. 용매는 플루오로메틸화 혼합물로부터 SVF를 선택적으로 추출하되 HFIP는 추출하지 않아야 한다.
2. 그것은 소수성이어야 한다.
3. 그것은 상당한 양의 HF를 추출하지 않아야 한다.
4. 그것은 상당한 양의 CH2O 또는 그 중합체 형태를 추출하지 않아야 한다.
5. 용매는 SVF로부터 용이하게 분리될 수 있어야 한다.
A. SVF를 추출하기 위한 다양한 용매의 적합성
여러 비극성 용매가 HF로부터 SVF 및 HFIP를 추출하는 능력에 대해 평가되었다. 용매/HF 시스템 중의 SVF 및 HFIP의 분할은 소량의 SVF 또는 HFIP를 25℃에서 동일한 부피의 특정 용매 및 HF의 2층 혼합물에 혼합하여 측정되었다. 평형에 도달할 때까지 충분히 혼합한 후, 용매 중에 발견되는 원래 화합물의 분획을 기체 크로마토그래피(GC)로 결정하고 표준법을 사용하여 정량화하였다. 데이타를 표 1에 제시하였다.
표 1은 용매/HF 시스템내에서 SVF 및 HFIP의 분할 계수이다.
표 1이 설명하는 바와 같이, 매우 다양한 용매가 HF로부터 SVF를 추출할 수 있다. 이들 용매 중에서, HC-0.8이 우수한 것으로 나타났다. 한편, 연구된 용매 중 어느 것도 HF로부터 상당한 양의 HFIP를 추출하지 않았다. 이들 데이타로부터 CFC 용매가 추출을 위한 양호한 후보물질이 될 것이라는 것이 나타났다. 따라서, 상기 필요조건을 만족시키는 클로로플루오로카본, 클로로히드로카본, 퍼플루오로히드로카본, 퍼플루오로에테르, 히드로카본 및 기타 용매가 평형을 이동시키기에 적당한 것으로 기대된다.
B. 일반 조건
반응물의 첨가 순서가 중요하지 않지만, 반응은 교반하면서 무수 HF, 포름알데히드 및 HC-0.8의 혼합물에 HFIP를 첨가하여 수행된다. 층이 분리되고, 좀 더 HC-0.8이 첨가되고, 반응은 더 이상의 진행이 관찰되지 않을 때까지 계속되었다.
반응 온도는 중요하지 않지만, 반응 시간 및 수율은 50℃ 초과에서 실질적으로 개선되었다. 바람직하게는, 반응 온도는 60-70℃로 유지되어야 한다. 높은 전환을 얻기 위하여, HF 및 CH2O 모두 과량의 HFIP 중에 존재해야 한다. 바람직하게는, 50-100몰% 과량의 CH2O 및 1000몰 이하의 과량의 HF가 사용된다.
추출에 사용되는 용매의 양은 그것이 SVF를 증류한 후 용이하게 재순환되기 때문에 중요하지 않다. 회분 반응에서, 추출의 빈도는 효율적으로 평형을 이동시키고 반응 시간을 단축하는 중요한 인자이다. 이상적으로, 공정은 연속 추출 조건하에서 수행되어야 한다.
미국특허 제4,469,898호에서 지시된 바와 같이, SVF의 수율은 HFIP의 플루오로메틸화 동안에 생성되는 물을 제거하기 위하여 과량의 황산 또는 기타 첨가제를 첨가하여 개선된다. HF는 물 제거제로서 기능하는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 미국특허 제4,469,898호는 추가적인 물 제거제를 이용하는 것을 개시하고 있다. 본 발명에서, 추가적인 물 제거제의 사용은 불필요하며, 추출 공정은 HF 출발 물질 이외에 물 제거제의 부재하에 유리하게 수행될 수 있다.
C. 부산물의 회수
반응 혼합물로부터 HC-0.8로 SVF와 함께 추출된 4가지 주된 부산물(A-D)에 추가로, 증류 후에 소량의 포름알데히드 메틸[2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]아세탈(화합물 E)이 발견되었다.
통상의 실시예에서, HC-0.8 중의 생성물의 조성은 1% D, 63% SVF, 1% HFIP, 8% B, 15% A 및 11% C이다. 소량의 HFIP가 추출물을 물로 세척하여 제거된다. HC-0.8의 추출물을 증류하여 50-57% 수율로 SVF를 수득하였다.
화합물 A는 반응 혼합물에 재도입될 수 있고(실시예 8 참조), 추가적인 SVF의 공급원이 될 수 있다. 아세탈 C은 SVF 및 포름알데히드로 복귀시키는 HC-0.8 추출물의 증류에서 제거된다(실시예 7 참조). 하기 일반식의 에테르 D, E 및 폴리에테르는 반응 조건하에 그들의 출발 물질로 복귀될 것으로 기대된다. 따라서, HFIP와 HF 및 CH2O의 반응에 의해 형성된 모든 중요한 부산물 뿐만 아니라 용매 및 미반응 HFIP는 종래 공정에 비해 환경적으로 그리고 상업적으로 보다 매력적인 새로운 공정을 구성하도록 재순환된다.
본 발명은 하기 비제한적 실시예를 참고하여 보다 상세하게 설명될 것이다:
실시예 1.
대기압에서 HFIP/HF/CH2O의 반응/증류에 의한 SVF의 제조
4'×1" 증류 칼럼, 압력계, 열전쌍, 기체 유출구, 액체 유입구 및 교반 바가 설치된 0.3L 모넬(Monel) 반응기에서, 트리옥산(CH2O로서 15.0g, 0.50 mol, 67% 과량)을 위치시켰다. 반응기는 -30℃로 냉각시키고 진공시키고, 무수 HF(17g, 8.85 mol) 및 HFIP(56g, 0.333mol)을 충전시켰다. 혼합물을 데우고, 대기압에서 증류를 시작하였다. 비등점 18-20℃에서 105g의 물질을 회수하였다. 추가로 HF(139g)을 첨가하고, 증류를 계속하여 비등점 19℃에서 제 2수득량(157g)을 수득하였다. 또 다른 일부의 HF(157g)을 도입시키고, 증류를 계속하여 제 3수득량을 19℃에서 수득하였다. 회수된 증류액을 샘플을 물과 혼합시키고, 유기층을 분리하여 GC로 분석하여 분석하였다. 총 37.4g(0.187mol)의 SVF를 >99%로 단리시켰다. 포트 샘플을물에 넣고, 수산화칼륨 용액으로 중화시키고, 출발 HFIP의 21.1g(0.126mol)을 나타내는 외부 표준을 갖는 GC-MS로 분석하였다. 따라서, 전환율은 62%이고 SVF의 수율은 92%였다.
실시예 2.
상승된 압력에서의 HFIP/HF/CH2O의 반응/증류에 의한 SVF의 제조
반응을 실시예 1에서와 같이 시작하고, 증류는 상승된 압력(표 2)에서 수행하였다. 증류액 및 포트 내용물을 상기와 같이 분석하고 잔류하는 미반응 HFIP 및 제조된 SVF의 양을 결정하였다.
표 2는 압력하의 반응을 나타낸다.
실시예 3.
경사 CH2O 수준에서의 HFIP/HF/CH2O 반응/증류에 의한 SVF의 제조
실시예 1과 유사한 방식으로, 트리옥산(CH2O로서 9.0g, 0.3mol), HFIP(169g, 1.01mol, 237% 과량 HFIP), 및 HF(362.4g, 18.12mol)를 1.0L 포트에 충전하였다. 혼합물을 18-20psig 압력에서 증류하였다. 99.5% 순도 초과의 SVF를 물로 세척된 샘플로부터 수득하였다. 동시에, 포트 샘플(~10g)을 물로 세척하고, 테트라클로로플루오로부탄, 할로카본 0.8 오일(2×2ml)의 혼합물로 추출하고, 추출물을 GC로 분석하여 반응 진행을 관찰하였다(표 3 참조). ~6시간의 반응/증류 후에, 물을 포트에 첨가하고, 포트 내용물을 수산화칼륨 용액으로 중화하고, 대기압에서 증류하여 미반응 HFIP를 회수하였다. 2분획을 비등점 58-60℃(99% HFIP) 및 67-98℃(39% HFIP)에서 총 99.6g(0.593mol) HFIP를 가도록 취하였다. HFIP의 전환율은 29%이고, SVF의 수율은 79%이다.
표 3은 SVF 증류 동안의 분석을 나타낸다.
실시예 4.
-63℃까지 냉각하여 HF/SVF 공비혼합물(63:37)의 분해
출발 물질, 중량155.8g
HF/SVF 비율63:37
-63℃까지 냉각하자 저층의 부피가 20-25ml 였다. 층을 분리시키고, 계량하고, 각각을 얼음 물과 혼합하였다. 각 층으로부터의 얼음 물로부터 분리된 SVF를 회수하여 계량하였다.
저층, 중량30.4g
얼음 물140.1g
분리된 SVF27.1g
저층의 HF/SVF11:89
상층, 중량125.1g
얼음 물377.9g
분리된 SVF30.1g
상층의 HF/SVF76:24
양 층으로부터의 총 SVF, g57.2g
SVF 회수,%57.2/155.3×0.37=99
보는 바와 같이, HF/SVF 비율은 주위 온도에서보다 냉각된 혼합물의 저층내에서 SVF가 보다 부화되어 있다. 이러한 부화된 혼합물은 증류에 의해 순수한 SVF 및 HF/SVF 공비혼합물로 즉시 분리된다.
실시예 5.
증류시 상이한 압력을 사용하여 공비혼합물의 조성을 변화시켜 HF/SVF를 분리
표 4는 상이한 압력에서 증류하여 발견된 공비혼합물의 비등점 및 SVF 및 HF의 조성을 나타낸다. 65psig에서 획득된 공비혼합물은 45% SVF를 함유한다. 이러한 조성물은 15psig에서 증류되어 저비등 성분으로서 20% SVF 및 고비등 성분으로서 순수한 SVF를 함유하는 공비혼합물을 수득할 수 있다.
표 4는 SVF/HF 2성분 공비혼합물의 조성을 나타낸다.
실시예 6.
HFIP를 플루오로메틸화하고 후속하여 HC-0.8 오일로 추출하여 SVF를 제조
압력계, 열전쌍, 기체 유출구, 액체 유입구 및 교반 바가 설치된 0.3L 모넬(Monel) 반응기를 사용하였다. 트리옥산(10.9g, 0.12 mol)을 위치시키고, 밀폐된 반응기를 -30℃로 냉각시키고 진공시키고, 무수 HF(36.6g, 1.83 mol)을 충전시켰다. 혼합물을 자성 교반기를 이용하여 교반 하에 31℃까지 가열하고, 이 경우 10psig 압력을 진행시켰다. N2로 가압된 용기(bomb)로부터 HFIP(30.3g, 0.18mol)를 첨가하였다. 반응기를 60-65℃ 및 16-33psig에서 6시간 동안 가열하였다. 샘플(7.93g)을 얼음물(49.7g)에 넣고, 유기층(1.56g)을 분리하여 GC로 분석하였다. 유기층 혼합물은 5% E, 10% HFIP, 55% SVF 및 화합물 A-C의 회수된 30%로 구성된다. 샘플(0.9g)내의 SVF의 양은 가능한 총 SVF의 23%로 계량되었다.
샘플을 취한 후에, HC-0.8(98g, 57ml)을 포트에 첨가하고, 교반을 60-62℃ 및 38-40psig에서 1시간 동안 계속 교반하였다(약간의 N2가 시스템내에 존재한다). HC-0.8 추출물의 95g을 취하면, 8% SVF를 함유하는 것으로 나타났다. 또 다른 분획의 HC-0.8(70g)을 첨가하고, 오일층을 약 1시간 후에 제거하였다. 제 2추출물 내의 SVF 함량은 5%이었다. 반응을 HC-0.8 추출과 함께 더 이상의 SVF가 추출되지 않을 때까지 계속시켰다. 28시간 동안 수집된 회수된 추출물은 총 391g으로 SVF 함량이 4.5%, 18.3g, 0.092mol이었다. 추출물내의 생성물 조성은 2% D, 60% SVF, 3% HFIP, 4% B, 15% C 및 13% A이었다.
추출에 이어, 잔류물(31g)을 얼음 물에 부었다. 수성층은 280g이었다. 이 용액의 10g을 수산화암모늄으로 중화시켜 새로운 용액 13.3g을 수득하고, 이것을 GC-MS로 분석하여 HFIP 농도를 결정하였다. 수성층의 HFIP의 총량 및 HC-0.8 추출물 3.0g 또는 0.018mol로 0.51%임이 발견되었다. 따라서, HFIP의 전환은 90%이고, 직접 SVF 수율은 57%이며, 부산물로부터 가용한 양은 계산하지 않았다.
실시예 7.
처음부터 존재하는 HC-0.8로 HFIP를 플루오로메틸화하여 SVF를 제조
압력계, 열전쌍, 기체 유출구, 액체 유입구 및 교반 바가 설치된 0.3L 모넬(Monel) 반응기를 사용하였다. 트리옥산(32.4g, 0.36 mol, 또는 1.08mol CH2O)을 위치시켰다. 반응기를 밀폐시키고, -30℃로 냉각시키고, 진공시키고, 무수 HF(125g, 6.25 mol)을 충전시켰다. 혼합물을 자성 교반기를 이용하여 교반 하에56℃까지 가열하고, 이 경우 29psig 압력을 진행시켰다. N2로 가압된 용기(bomb)로부터 HFIP(89.3g, 0.532mol)를 첨가하고 나서, HC-0.8(70g, 40.5ml)를 첨가하였다. 반응을 60-65℃ 및 50-60psig에서 진행시켰다.
약 1시간 후에, HC-0.8 추출물의 60g을 취하였다. 10%의 SVF를 함유하는 것으로 발견되었다. 또 다른 분획의 HC-0.8(71g)을 첨가하고, 반응을 계속 진행시켜 여러 분획의 오일을 제거하고, 필수적으로 더 이상의 SVF가 추출물에서 발견되지 않을 때까지 60-65℃에서 그 부분을 교체하였다. 회수된 추출물은 1228g이었고, SVF 함량은 3.7% 이었다. 모든 생성물의 조성은 1% D, 1% HFIP, 63% SVF, 8% B, 11% C, 및 15% A이었다.
HC-0.8 추출물 1223g을 NH4OH로 세척하고 SiO2로 건조한 후 증류하여 하기를 수득하였다: 99.7% SVF 및 미량의 B 및 E로 구성된 비등점 58-59℃인 생성물 42.8g; 9% SVF, 29% B, 58% HC-0.8 및 미량의 E로 구성된 비등점 70-130℃인 제 2수득량 중 18.6g. 제 2수득량을 취하는 동안 백색 결정의 생성물(CH2O 중합체)의 침착이 응축기내에 있었다. 증류된 물질 및 포트내에서 어떠한 C도 발견되지 않았다. 원래 HC-0.8 용액에 기초한 SVF의 총량은 48.7g 또는 0.243mol이었다.
미반응 HFIP의 양은 소모된 HFIP에 기초하여 8.4g 또는 0.05mol로서 전환율이 91%이고 SVF의 수율이 50%이며, 부산물로부터 회수가능한 SVF는 계산하지 않았다.
실시예 8.
A를 HF와 반응시켜 SVF를 제조
압력계, 열전쌍, 기체 유출구, 액체 유입구 및 교반 바가 설치된 0.3L 모넬(Monel) 반응기에 A(20.6g, 0.054mol)를 첨가하였다. 반응기를 밀폐시키고, -30℃로 냉각시키고, 진공시키고, 무수 HF(25g, 1.25 mol) 및 HC-0.8(44g)을 충전시키고, 반응 혼합물을 60-70℃까지 가열하였다. 1.5시간 후에, HC-0.8 추출물(28g)을 취하고, 반응을 실시예 7에서와 같이 다중 추출 조건하에 계속하였다. HC-0.8 추출물을 회수하였고, SVF 함량은 물질 11.1g, 또는 0.055mol에 대해 계산하여 3.9%이었다. HC-0.8 용액(0.3%) 중의 A의 함량에 기초하여, 전환율은 96%이고, SVF의 수율은 53%이었다.
본원의 명세서 및 청구항이 설명을 위해 제공된 것이지 제한을 위한 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 범주를 벗어나지 않고 다양한 변형 및 변화가 가능하다는 것이 이해될 것이다.
Claims (22)
- A) 증류 조건하에 또는 B) 세보플루란을 선택적으로 추출할 수 있는 용매의 존재 또는 후속 첨가로, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올을 포름알데히드 및 불화수소와 반응시키는 단계를 포함하여, 플루오로메틸 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 에테르(세보플루란)을 제조하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 증류 조건하에 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올을 포름알데히드 및 화학양론적 과량의 불화수소와 반응시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 2항에 있어서, 증류를 상승된 압력에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
- 제 2항에 있어서, 플루오로메틸 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 에테르가 불화수소를 가진 공비혼합물로서 반응 혼합물로부터 증류에 의해 제거됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 2항에 있어서, 반응 부산물, 비스{[2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에톡시]메틸}에테르, 포름알데히드 디[2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]아세탈, 포름알데히드 플루오로메틸[2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]아세탈, 포름알데히드 메틸[2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]아세탈, 및 비스(플루오로메틸)에테르를 반응 조건에 잔류시키거나 반응에 재순환시켜 플루오로메틸 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 에테르로 전환시키는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 2항에 있어서, 플루오로메틸 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 에테르가 테트라클로로헥사플루오로부탄을 이용하여 그 불화수소 공비혼합물로부터 추출됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 6항에 있어서, 플루오로메틸 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 에테르를 용해시키고 불화수소에 불용성인 용매가 사용되어 불화수소로부터 플루오로메틸 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 에테르가 추출됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 2항에 있어서, 플루오로메틸 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 에테르가 2층을 형성하도록 냉각시켜 불화수소로부터 분리되고, 그 중 하나가 플루오로메틸 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 에테르로 부화되어 그것으로부터 순수한 에테르가 증류에 의해 수득됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 2항에 있어서, 플루오로메틸 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 에테르가 상이한 압력에서 증류함으로써 공비혼합물의 조성을 변화시켜 불화수소 공비혼합물로부터 분리되어 고함량의 공비혼합물을 수득하고 그로부터 순수한 플루오로메틸 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 에테르가 증류에 의해 수득됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 2항에 있어서, 물이 불화수소를 가진 일정한 비등점의 혼합물로서 반응혼합물로부터 제거됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 세보플루란을 선택적으로 추출할 수 있는 용매의 존재 또는 후속 첨가하에 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올을 포름알데히드 및 불화수소와 반응시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 11항에 있어서, 세보플루란을 선택적으로 추출할 수 있는 용매가 클로로플루오로카본, 클로로히드로카본, 퍼플루오로히드로카본, 퍼플루오로에테르 및 히드로카본으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 12항에 있어서, 세보플루란을 선택적으로 추출할 수 있는 용매가 HC-0.8오일임을 특징으로 하는 방법.
- 제 13항에 있어서, a) HC-0.8의 존재 또는 후속 첨가하에 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올을 포름알데히드 및 불화수소와 반응시켜, 세보플루란, 비스{[2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에톡시]메틸}에테르, 포름알데히드 디[2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]아세탈, 포름알데히드 메틸[2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]아세탈, 및 포름알데히드 플루오로메틸[2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]아세탈을 포함하는 HC-0.8 오일 용액을 수득하는 단계;b) 세보플루란을 증류에 의해 HC-0.8 오일 용액으로부터 분리시켜 세보플루란 및 잔류 HC-0.8 오일 용액을 수득하는 단계; 및c) 잔류 HC-0.8 오일 용액을 공정으로 재순환시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 14항에 있어서, 세보플루란을 선택적으로 추출할 수 있는 용매의 존재 또는 첨가하에 비스{[2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에톡시]메틸}에테르를 불화수소와 반응시켜 세보플루란을 제조하는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 15항에 있어서, 세보플루란을 선택적으로 추출할 수 있는 용매가 클로로플루오로카본, 클로로히드로카본, 퍼플루오로히드로카본, 퍼플루오로에테르 및 히드로카본으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 16항에 있어서, 세보플루란을 선택적으로 추출할 수 있는 용매가 HC-0.8오일임을 특징으로 하는 방법.
- 제 14항에 있어서, 세보플루란을 선택적으로 추출할 수 있는 용매의 존재 또는 첨가하에 포름알데히드 디[2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]아세탈 및 포름알데히드 플루오로메틸[2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에테르)에틸]아세탈을 불화수소 및 포름알데히드와 반응시켜 세보플루란을 제조하는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 18항에 있어서, 세보플루란을 선택적으로 추출할 수 있는 용매가 클로로플루오로카본, 클로로히드로카본, 퍼플루오로히드로카본, 퍼플루오로에테르 및 히드로카본으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 19항에 있어서, 세보플루란을 선택적으로 추출할 수 있는 용매가 HC-0.8오일임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 일반식 R1O(CH2O)nR2의 폴리에테르가 증류 또는 추출의 조건하에 사용되며, 여기에서 n은 작은 수이고, R1및 R2가 수소, 알킬기 또는 할로알킬기(특히 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로필기)이며, 동일한 화학식내에서 R1및R2모두가 수소는 아님을 특징으로 하는 방법.
- 플루오로메틸 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 에테르 및 불화수소의 공비혼합물.
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