BRPI0614298A2 - purificação de fluormetil-1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropil éter (sevoflurano) - Google Patents

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Abstract

PURIFICAçãO DE FLUORMETIL-1,1,1,3,3,3- HEXAFLUORISOPROPIL éTER (SEVOFLURANO). A presente invenção refere-se ao produto sevoflurano bruto que compreende níveis inaceitavelmente altos de HFIP pode ser purificado através de combinação de produto sevoflurano bruto com suficiente água para produzir uma mistura multifases, destilando fracionadamente a mistura muítifases, e removendo sevoflurano substancialmente puro a partir da mistura multifases de destilação. E enfatizado que este resumo é provido para aquiescer com as regras requerendo um resumo que permitira um pesquisador ou outro leitor rapidamente verificar a matéria objeto da descrição da técnica. Ele é submetido com o entendimento de que ele não será usado para interpretar ou limitar o escopo ou significado das reivindicações apostas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PURIFICA-ÇÃO DE FLUORMETIL-1,1,1,3,3,3-HEXAFLUORISOPROPIL ÉTER (SE-VOFLURANO)".
Antecedentes da Invenção
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se genericamente à produção de1,1,1,3,3,3-hexafIuorisopropil éter (sevoflurano), que é amplamente usadoem todo mundo como um anestésico de inalação.
Descrição de Técnica Relacionada
Existem vários processos conhecidos para a produção de sevo-flurano, particularmente através de reação de formaldeído (ou um equivalen-te de formaldeído), fluoreto de hidrogênio (HF), e hexafluorisopropanol(HFIP). Patente US N- 4.250.334 descreve um processo no qual HFIP é adi-cionado a uma mistura de um excesso estequiométrico de paraformaldeído eHF plus suficiente ácido sulfúrico para seqüestrar maior parte de água for-mada na reação. WO 97/25303 descreve um processo para a produção desevoflurano onde bis(fluormetil) éter (BFME) essencialmente puro é deixadoreagir com HFIP e ácido sulfúrico. A patente US Nq 6.469.219 descreve umprocesso no qual HFIP e um equivalente formaldeído são deixados reagiremcom excesso de HF sob condições de destilação ou extração de modo aproduzir sevoflurano.
Em todos estes processos, HFIP não-reagido pode permanecerna mistura produto, assim como BFME, metil hexafluorisopropil éter (MH-FIP), poliéteres contendo o HFIP e metades formaldeído, e várias outras es-pécies indesejadas. Estas impurezas têm de ser removidas do produto sevo-flurano bruto de modo a obter-se uma forma farmaceuticamente aceitável domaterial. Muitas destas impurezas podem ser removidas por destilação, masHFIP é difícil de separar de sevoflurano uma vez que eles têm pontos deebulição similares e podem destilar como um azeótropo. Lavagem simplesdo produto sevoflurano bruto com água foi verificada ser ineficiente, consu-midora de tempo, e cara.
WO 99/44978 descreve um processo para a remoção de HFIPde sevoflurano através de modalidade de lavagens de base aquosa de umproduto sevoflurano bruto. Este processo requer meticuloso controle daquantidade de base usada em proporção à quantidade de HFIP presente,assim como cuidadoso controle de temperatura de modo a evitar a conver-são de algum do sevoflurano a composto A, um subproduto indesejado ealtamente tóxico. Também, prolongado processamento é requerido com re-petidas amostragens e análises, de modo a assegurar adequada remoçãode HFIP sem formação de muito composto A. Assim, esta abordagem adi-cionada uma não-atraente quantidade de custo e complexidade para o pro-cesso de produção.
W002/50005 e US 2004/0124076 relacionada descrevem umprocesso para purificação de um produto sevoflurano bruto através de conta-to de uma composição bruta de sevoflurano e HFIP com um modificador pa-ra diminuir a pressão de vapor do éter e/ou álcool, preferivelmente atravésde diminuição de pressão de vapor de HFIP. O éter e álcool então podemser separados por destilação. O modificador é tipicamente uma amina oualgum outro grupo que seja capaz de ligação com HFIP, ou pelo menos do-ando elétrons para o álcool. O uso de um tal modificador adiciona custo ecomplexidade para o processo de produção uma vez que ele tem de sercompletamente removido de ambos, o produto sevoflurano, assim como oHFIP não-reagido que é reciclado na fase de reação. O modificador entãotem de ser reciclado ou isolado para disposição. Aspectos de odor tambémsão de conceito quando aminas ou tióis são usados como o modificador.
Adição de sais de metais alcalinos à destilação de sevoflurano édescrita na patente US 5.684.211 como um processo para suprimir a de-composição, que forma Composto A. A patente não fala de hexafluorisopro-panol, azeótropos do mesmo ou processos de sua remoção por destilação.
Middleton e Lindsey no Journal of the American Society, 1964,86:4948-4952 descreveram azeótropos de álcoois secundários fluoradoscomo hexafluorisopropanol onde o ponto de ebulição normal é maior que oálcool. Processos para quebra destes azeótropos também foram descritos,mas aplicações destes azeotropos não foram descritas.Outros processos propostos de síntese de sevoflurano, tal comoaquele descrito na patente US N9 6 100 434, evita esta difícil separação desevoflurano / hexafluorisopropanol através de uso de estratégias sintéticasmais complicadas.
O que é ainda necessário é um processo de destilação para aeficiente separação de sevoflurano e hexafluor isopropanol.
Breve Sumário da Invenção
Este e outros objetos foram satisfeitos com a presente invenção,que refere-se em uma primeira modalidade a um processo para obtenção defluormetil-1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropil éter (sevoflurano) substancialmentepuro a partir de um produto sevoflurano bruto compreendendo sevoflurano e1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropanol (HFIP), onde o processo compreende asseguintes etapas:
a) provimento de produto sevoflurano bruto;
b) combinação de produto sevoflurano bruto com suficiente águapara produzir uma mistura multifases;
c) destilação fracionada de mistura multifases;
d) remoção de sevoflurano da mistura multifases da destilaçãofracionada como um azeótropo com água, e
e) separação de sevoflurano substancialmente puro do azeótropo.
O processo de purificação inventivo permite um processo aper-feiçoado para preparação de sevoflurano.Assim, a presente invenção refere-se em uma segunda modalidade a um processo para produção de fluormetil1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropil éter (sevoflurano), onde o processo compreen-de as seguintes etapas:
a) reação de HFIP, formaldeído e fluoreto de hidrogênio (HF)para produzir um primeiro produto sevoflurano bruto compreendendo HFIP;
b) obtenção de um segundo produto sevoflurano bruto compre-endendo HFIP a partir do dito primeiro produto sevoflurano bruto;
c) combinação do segundo produto sevoflurano bruto com sufi-ciente água para produzir uma mistura multifases;d) destilação fracionada de mistura multifases;
e) remoção de sevoflurano da mistura de destilação fracionadacomo um azeótropo com água; e
f) separação de sevoflurano substancialmente puro a partir doazeótropo.
Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção provê um processo aperfeiçoado para pre-paração de sevoflurano substancialmente livre de HFIΡ. A frase "sevofluranosubstancialmente livre de HFIP", como usada no relatório descritivo e nasreivindicações apostas significa sevoflurano contendo menos que 20 ppm deHFIP. A frase "sevoflurano substancialmente puro", como usada no relatóriodescritivo e nas reivindicações apostas significa sevoflurano que contémmenos que 100 ppm de impurezas totais, e menos que 20 ppm de qualquerimpureza individual.
No curso de estudos desenhados para satisfazerem a meta dedesenvolvimento de um processo de destilação para a eficiente separaçãode sevoflurano de HFIP, inesperadamente verificou-se que sevoflurano podeser destilado de HFIP em alta pureza (<20 ppm de HFIP no produto de es-paço superior) simplesmente através de adição de suficiente água a um pro-duto sevoflurano bruto para formar um sistema multifases que preferivelmen-te persiste por todo o processo de destilação. A maioria de HFIP é extraídode camada de sevoflurano e na camada aquosa, onde ele permanece duran-te o restante da destilação. O resultado líquido da destilação fracionada éque sevoflurano é tomado no espaço superior como um azeótropo de baixaebulição com água, substancialmente livre de HFIP. O produto de espaçosuperior de sevoflurano / água forma duas camadas que são então simples-mente separadas.
Especificamente, foi verificado que um produto sevoflurano brutocompreendendo níveis inaceitavelmente altos de HFIP pode ser purificadoatravés de combinação de produto sevoflurano bruto com suficiente águapara produzir uma mistura multifases, destilando fracionalmente a misturamultifases, e removendo sevoflurano substancialmente puro da mistura mui-tifases de destilação fracionada.
O produto sevoflurano bruto compreendendo HFIP pode serpreparado de qualquer maneira, mas é preferivelmente produzido através deum processo compreendendo reação de HFIP, formaldeído e fluoreto de hi-drogênio (HF). Um tal processo é descrito na patente US 6.469.219, o inteiroconteúdo da qual é aqui incorporado por referência. O termo "formaldeído",como aqui usado, significa não somente formaldeído per se, mas, também,qualquer equivalente de formaldeído, por exemplo, polímeros de formaldeí-do, como trioxano, e paraformaldeído.
Em uma modalidade preferida, o produto sevoflurano bruto épreparado através de reação de HFIP, formaldeído e um excesso estequio-métrico de HF. A temperatura de reação não é crítica, mas os rendimentossão substancialmente aperfeiçoados acima de 50°C. Preferivelmente a rea-ção é conduzida sob pressão autógena de 2,1-2,8 kgf/cm2 (30-40 psig) as-segurando temperaturas de 45-75°C.
Na modalidade preferida, água é adicionada a um produto sevo-flurano bruto contendo HFIP e outras impurezas em uma quantidade sufici-ente para produzir uma mistura multifases. Quanta água é adicionada podeser determinado empiricamente, mas a quantidade é limitada por um ladopela necessidade de manter um sistema multifases por todo o processo dedestilação, enquanto por outro lado mantendo eficiência de processo atravésde minimização de tamanho do equipamento e tempo requerido para realizaro processo. Assim, uma modalidade preferida da invenção pode usar 5-200% (volume) de água para o sevoflurano bruto que é para ser purificado.
Uma modalidade mais preferida pode usar 20-75% de água para o sevoflu-rano bruto que é para ser purificado.
Uma vez a mistura multifases seja produzida, está é então sub-metida a destilação fracionada de acordo com um protocolo bem conhecido.
Novamente, destilação fracionada é usada na patente US 6.469.219, o intei-ro conteúdo da qual é aqui incorporado por referência. A destilação fraciona-da aqui pode ser conduzida em uma maneira análoga, como um processocontínuo, ou em uma maneira em batelada. A destilação pode ser realizadaem pressão reduzida, elevada ou ambiente.
Em adição a produção de sevoflurano bruto, a reação de HFIP1formaldeído e HF pode produzir um número de impurezas bem conhecidas,entre elas bis(fluormetil) éter (BFME), metil hexafluorisopropil éter (MHFIP),metil 2,2,2-triflúor-1-(trifluormetil) etil éter (SME), e poliéteres contendo asmetades HFIP e formaldeído. Em adição, a mistura de reação também podeconter ainda materiais de partida não-reagidos, que também podem estarpresentes como impurezas no produto sevoflurano bruto.
Foi verificado que o processo inventivo provê uma maneira sim-pies e eficiente de purificar o produto sevoflurano bruto destas impurezas.Quando água é adicionada aò produto sevoflurano bruto mencionado anteri-ormente em quantidade suficiente para produzir uma mistura multifases (cujamistura multifases preferivelmente existe para o restante do processo) e amistura heterogênea produzida é então submetida a destilação fracionadacomo aqui descrito, impurezas que têm ebulição em uma temperatura abaixodaquela de sevoflurano (impurezas de "baixa ebulição"), como BFME eSME, podem ser removidas em um corte anterior, então sevoflurano subs-tancialmente puro pode ser removido do espaço superior em um corte cen-tral ("heartcut"), e impurezas que têm ebulição em uma temperatura acimadaquela de sevoflurano (impurezas de "alta ebulição"), como HFIP, podemser removidas no corte posterior. Nesta modalidade preferida, foi verificadoque as impurezas de alta ebulição permanecem no pote de destilação até>75% do sevoflurano substancialmente puro terem sido removidos do espa-ço superior. Como notado acima, o sevoflurano isolado desta maneira con-tém menos que 100 ppm de impurezas totais, e menos que 20 ppm de qual-quer impureza individual. Além disso, ambos o corte anterior e o corte poste-rior podem ser reciclados para a etapa de preparação de sevoflurano. Recu-peração do corte posterior preferivelmente é efetuada simplesmente por co-leta de mais voláteis de espaço superior até a temperatura de pote aproxi-mar de ponto de ebulição da água.
A invenção será agora descrita em maiores detalhes com refe-rência ao seguinte exemplo não-limitante:Exemplo
O processo é conduzido em um vaso equipado com uma colunade destilação fracionada, um dispositivo de determinação de temperatura,condensador, saída de gás, entrada de líquido e barra de agitação. O vasode destilação é carregado com um produto sevoflurano bruto compreenden-do sevoflurano, HFIP, e pequenas quantidades de HF e outros compostosorgânicos. Suficiente água é adicionada para formação de uma mistura mul-tifases. A mistura é aquecida, e a partir da coluna, um corte anterior é cole-tado, que contém BFME e outras impurezas de baixa ebulição e pequenasquantidades de produto sevoflurano. Após o corte anterior, um corte central("heartcut") é coletado, que contém produto servoflurane em alta pureza(>99,99%). A temperatura do vaso de reação é aumentada e um corte poste-rior é coletado, o qual contém HFIP e outras impurezas de alta ebulição. Ocorte posterior pode ser retornado para o processo de produção de sevoflu-rano, com ou sem ainda purificação.
Deve ser entendido que a descrição detalhada precedente dainvenção é meramente uma descrição detalhada de ma modalidade preferi-da ou de um pequeno número de modalidades preferidas da presente inven-ção e que numerosas mudanças nas modalidades descritas podem ser fei-tas de acordo com a presente descrição sem se fugir do espírito ou escopoda invenção. A descrição detalhada anterior da invenção, por isso, não épretendida limitar o escopo da invenção em qualquer sentido. Antes, o esco-po da invenção é para ser somente determinado pelas reivindicações apos-tas e seus equivalentes.

Claims (17)

1. Processo para obtenção de f Iuormetil 1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropil éter (sevoflurano) a partir de um produto sevoflurano brutocompreendendo sevoflurano e 1,1,1,3,3,3-hexafluor isopropanol (HFIP), odito processo compreendendo as seguintes etapas:a) provimento do dito produto sevoflurano bruto;b) combinação do dito produto sevoflurano bruto com suficienteágua para produzir uma mistura multifases;c) destilação fracionada da mistura multifases;d) remoção de sevoflurano da mistura multifases de destilaçãofracionada como um azeótropo com água; ee) separação de sevoflurano substancialmente puro do azeótropo.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o dito pro-duto sevoflurano bruto é produzido por um processo compreendendo reaçãode HFIP, formaldeído e fluoreto de hidrogênio (HF).
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, que compreendereação de HFIP, formaldeído e um excesso estequiométrico de HF.
4. Processo de acordo com a reivindicação 2, que compreendereação de HFIP, formaldeído e HF em um reator para produzir um produtosevoflurano bruto, isolando um segundo produto sevoflurano bruto a partir doprimeiro produto sevoflurano bruto, e adicionando água suficiente ao ditosegundo produto sevoflurano bruto para produzir a dita mistura multifases.
5. Processo de acordo com a reivindicação 1, que é conduzidoem pressão elevada.
6. Processo de acordo com a reivindicação 1, que é conduzidoem pressão reduzida.
7. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o produtosevoflurano bruto adicionalmente compreende pelo menos uma impurezaselecionada do grupo consistindo em bis-(fluormetil) éter (BFME), metil he-xafluorisopropil éter (MHFIP)1 metil 2,2,2-triflúor-1-(trifluormetil) etil éter(SME), e poliéteres contendo as metades HFIP e formaldeído.
8. Processo de acordo com a reivindicação 1, que compreendedestilação fracionada de mistura multifases e remoção de um corte anteriorcompreendendo pelo menos uma impureza tendo um ponto de ebulição me-nor que o ponto de ebulição de sevoflurano, e então removendo um cortecentral ("heartcut") compreendendo sevoflurano substancialmente puro co-mo um produto de espaço superior.
9. Processo de acordo com a reivindicação 7, que, após remo-ção de corte central ("heartcut") compreendendo sevoflurano substancial-mente puro, adicionalmente compreende remoção de um corte posteriorcompreendendo pelo menos uma impureza tendo um ponto de ebulição su-perior àquele de sevoflurano.
10. Processo para produção de f Iuormetil 1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropil éter (sevoflurano) substancialmente puro, o dito processocompreendendo as seguintes etapas:a) reação de HFIP, formaldeído e fluoreto de hidrogênio (HF)para produzir um produto sevoflurano bruto compreendendo HFIP;b) obtenção de um segundo produto sevoflurano bruto compre-endendo HFIP a partir do dito primeiro produto sevoflurano bruto;c) combinação do dito segundo produto sevoflurano bruto comsuficiente água para produzir uma mistura multifases;d) destilação fracionada de mistura multifases;e) remoção de sevoflurano da mistura multifases de destilaçãofracionada como um azeótropo com água; ef) separação de sevoflurano substancialmente puro do azeótropo.
11. Processo de acordo com a reivindicação 9, que compreendereação de HFIP, formaldeído e um excesso estequiométrico de HF.
12. Processo de acordo com a reivindicação 9, que compreendereação de HFIP, formaldeído e HF em um reator para produzir o dito produtosevoflurano bruto, isolando um segundo produto sevoflurano bruto, e adicio-nando água suficiente ao dito segundo produto sevoflurano bruto para pro-duzir a dita mistura multifases.
13. Processo de acordo com a reivindicação 9, que é conduzidoem pressão elevada.
14. Processo de acordo com a reivindicação 9, que é conduzidoem pressão reduzida.
15. Processo de acordo com a reivindicação 9, em que o produtosevoflurano bruto adicionalmente compreende pelo menos uma impurezaselecionada do grupo consistindo em bis-(flúor metil) éter (BFME), metil he-xafluorisopropil éter (MHFIP), metil 2,2,2-triflúor-1 -(trifluormetil) etil éter(SME), e poliéteres contendo as metades HFIP e formaldeído.
16. Processo de acordo com a reivindicação 9, que compreendedestilação fracionada de mistura multifases e remoção de um corte anteriorcompreendendo pelo menos uma impureza tendo um ponto de ebulição me-nor que o ponto de ebulição de sevoflurano, e então remoção de um cortecentral ("heartcut") compreendendo sevoflurano substancialmente puro co-mo um produto de espaço superior.
17. Processo de acordo com a reivindicação 14, que, após re-moção de corte central ("heartcut") compreendendo sevoflurano substanci-almente puro, adicionalmente compreende remoção de um corte posteriorcompreendendo pelo menos uma impureza tendo um ponto de ebuliçãomaior que o ponto de ebulição de sevoflurano, e, opcionalmente, reciclandopara etapa a) a dita pelo menos uma impureza tendo um ponto de ebuliçãomaior que o ponto de ebulição de sevoflurano.
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