CN101263102B

CN101263102B - 氟甲基1,1,1,3,3,3-六氟异丙基醚（七氟烷）的纯化

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Publication number: CN101263102B
Application number: CN2006800335846A
Authority: CN
Inventors: B·琼斯; J·斯温森
Original assignee: Halocarbon Products Corp
Current assignee: Halocarbon Products Corp
Priority date: 2005-08-04
Filing date: 2006-08-02
Publication date: 2011-08-17
Anticipated expiration: 2026-08-02
Also published as: US7750192B2; EP1910258B1; EP1910258A4; US20080214875A1; MX2008001654A; KR20080034489A; CN101263102A; ATE540914T1; KR100997836B1; EP1910258A2; IL189243A; CA2618345C; WO2007019161A2; DK1910258T3; ES2381573T3; ZA200801327B; WO2007019161A3; CA2618345A1; BRPI0614298A2; IL189243A0

Abstract

含有不可接受的高含量HFIP的七氟烷粗产物可以通过将七氟烷粗产物与足量水合并生成多相混合物，该多相混合物分馏，然后由该蒸馏多相混合物除去基本上纯的七氟烷而加以纯化。需要强调的是，本摘要是为了满足摘要所要求的规则而提供的，即保证研究人员或其它读者可以迅速确认本技术内容的主题。应当理解本摘要并不用来解释或限制附录权利要求书的范围或含义。

Description

氟甲基1,1,1,3,3,3-六氟异丙基醚(七氟烷)的纯化

发明背景

1.发明领域

本发明总体上涉及1，1，1，3，3，3-六氟异丙基醚(七氟烷)的制备，后者在世界范围内被广泛用作吸入麻醉剂。

2.相关技术的描述

已知存在多种制备七氟烷的方法，特别是通过将甲醛(或甲醛等同物)、氟化氢(HF)和六氟异丙醇(HFIP)反应。美国专利号4,250,334描述了这样一种方法，其中将HFIP加入至化学计量过量的多聚甲醛和HF加上足量硫酸的混合物中，从而隔开反应中形成的大部分水。WO97/25303描述了制备七氟烷的方法，其中将基本上纯的双(氟甲基)醚(BFME)与HFIP和硫酸反应。美国专利号6,469,219描述了这样一种方法，其中将HFIP和甲醛等同物与过量HF在蒸馏或萃取条件下反应以生成七氟烷。

在所有上述方法中，产物混合物可能残留有未反应的HFIP以及BFME、甲基六氟异丙基醚(MHFIP)、含HFIP和甲醛部分的聚醚及各种其它不需要的物质。必须将这些杂质从七氟烷粗产物中除去，以获得上述物质的可药用形式。大部分上述杂质可以通过蒸馏除去，但是HFIP很难与七氟烷分离，这是因为它们具有相似的沸点，因而可以以共沸混合物形式蒸馏。发现使用水简单洗涤七氟烷粗产物无效、耗时且成本高。

WO 99/44978描述了由七氟烷除去HFIP的方法，所述方法通过将七氟烷粗产物使用碱水洗。该方法要求根据所含HFIP量精确控制所用碱的量以及小心控制温度，以避免使部分七氟烷转化为化合物A，后者是一种具有高毒性的不希望的副产物。另外，处理过程冗长，要求反复取样和分析，以保证充分除去HFIP而不形成太多的化合物A。因此，上述途径给制备方法增加了成本和复杂性。

WO 02/50005和相关的US 2004/0124076描述了纯化七氟烷粗产物的方法，通过将七氟烷和HFIP的粗品组合物与改性剂接触以降低醚和/或醇的蒸汽压，优选降低HFIP的蒸汽压。醚和醇随后可以通过蒸馏分离。改性剂通常是胺或者某些能够与HFIP键合或至少可以将电子给予醇的其它基团。这类改性剂的使用给制备方法增加了成本和复杂性，这是因为必须将其从七氟烷产物和循环返回反应相的未反应HFIP中完全除去。改性剂随后必须回收或者分离弃去。当使用胺或硫醇作为改性剂时，同样还要考虑气味问题。

美国专利号5,684,211中描述了加入碱金属盐蒸馏七氟烷以抑制发生分解反应形成化合物A。该专利并未谈及六氟异丙醇、其共沸混合物或者通过蒸馏除去它的方法。

Middleton和Lindsey在Journal of the American ChemicalSociety，1964，86：4948-4952中描述了氟代仲醇例如六氟异丙醇的共沸混合物，其标准沸点比醇高。另外还描述了破坏这类共沸混合物的方法，但是没有谈及这类共沸混合物的应用。

合成七氟烷的其它推荐方法例如美国专利号6,100,434中描述的方法通过使用更加复杂的合成策略，避免了上述七氟烷/六氟异丙醇的分离不便。

仍然需要一种有效分离七氟烷和六氟异丙醇的蒸馏方法。

发明简述

本发明可以满足上述以及其它的目标，其在第一实施方案中涉及由含有七氟烷和1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇(HFIP)的七氟烷粗产物获得基本上纯的氟甲基1，1，1，3，3，3-六氟异丙基醚(七氟烷)的方法，其中所述方法包括下述步骤：

a)提供七氟烷粗产物；

b)将七氟烷粗产物与足量水合并生成多相混合物；

c)分馏该多相混合物；

d)作为与水形成的共沸混合物形式由分馏多相混合物除去七氟烷；以及

e)由该共沸混合物分离基本上纯的七氟烷。

本发明的纯化方法为制备七氟烷提供了一种改进方法。因此，本发明在第二实施方案中涉及制备基本上纯的氟甲基1，1，1，3，3，3-六氟异丙基醚(七氟烷)的方法，其中所述方法包括下述步骤：

a)将HFIP、甲醛和氟化氢(HF)反应生成含有HFIP的七氟烷第一粗产物；

b)由所述七氟烷第一粗产物获得含有HFIP的七氟烷第二粗产物；

c)将该七氟烷第二粗产物与足量水合并生成多相混合物；

d)分馏该多相混合物；

e)作为与水形成的共沸混合物形式由分馏多相混合物除去七氟烷；以及

f)由该共沸混合物分离基本上纯的七氟烷。

发明详述

本发明提供了制备基本上不含HFIP的七氟烷的改良方法。本说明书和附录权利要求书中使用的短语″基本上不含HFIP的七氟烷″是指含有少于20ppm HFIP的七氟烷。本说明书和附录权利要求书中使用的短语″基本上纯的七氟烷″是指含有少于100ppm的总杂质、少于20ppm的任意一种单独杂质的七氟烷。

在实现开发一种有效分离七氟烷和HFIP的蒸馏方法的目标的研究过程中，我们意外地发现通过简单向七氟烷粗产物中加入足量水形成多相体系(优选其持续存在于该蒸馏方法的全过程)，可以以高纯度(HFIP在塔顶馏出产物中＜20ppm)获得蒸馏出HFIP的七氟烷。大部分HFIP由七氟烷层萃取进入水层，其在蒸馏其它阶段存留在水层。分馏的净结果就是七氟烷以与水形成的低沸点共沸混合物形式出现在塔顶，基本上不含HFIP。七氟烷/水塔顶馏出产物形成两层，随后将其简单分离。

具体地说，发现含有不可接受的高含量HFIP的七氟烷粗产物可以通过将七氟烷粗产物与足量水合并生成多相混合物，分馏该多相混合物，然后由该分馏多相混合物除去基本上纯的七氟烷而加以纯化。

含有HFIP的七氟烷粗产物可以以任何方式制备，但是优选通过包括将HFIP、甲醛和氟化氢(HF)反应的方法制备。这类方法描述在美国专利号6,469,219中，在此将其全部内容引入作为参考。其中以及本文中使用的术语″甲醛″并非仅仅指甲醛本身，还指甲醛的任何等同物，例如甲醛聚合物如三氧杂环己烷和多聚甲醛。

在优选实施方案中，七氟烷粗产物通过将HFIP、甲醛和化学计量过量的HF进行反应制备。反应温度不重要，但是收率在高于50℃时有实质性提高。优选反应在30-40psig的自生气压和确保45-75℃的温度下进行。

在优选实施方案中，向含有HFIP和其它杂质的七氟烷粗产物中加入足量的水生成多相混合物。加入多少水可以凭经验确定，但是其用量一方面取决于在整个蒸馏过程中保持多相体系的需要，另一方面取决于通过最小化设备的尺寸和完成步骤所需要的时间而保持本方法的效率。因此，本发明的优选实施方案可以使用相对于待纯化的粗七氟烷而言5-200％(体积)的水。更优选的实施方案可以使用相对于待纯化的粗七氟烷而言20-75％的水。

一旦生成多相混合物后，将其按照众所周知的方法分馏。另外，美国专利号6,469,219中使用了分馏，在此已将其全部内容引入作为参考。这里的分馏可以以类似方式进行，如连续过程或分批方式。蒸馏可以在减压、高压或环境压力下进行。

除了生成粗七氟烷以外，HFIP、甲醛和HF反应还可以生成很多种熟知的杂质，其中如双(氟甲基)醚(BFME)、甲基六氟异丙基醚(MHFIP)、甲基2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚(SME)以及含有HFIP和甲醛部分的聚醚。此外，反应混合物还可以含有尚未反应的起始原料，其也可以以杂质形式存在于七氟烷粗产物中。

据发现本发明的方法提供了纯化含有上述杂质的七氟烷粗产物的既简单又有效的方式。当将水以足量加入至前述七氟烷粗产物中生成多相混合物(该多相混合物优选持续存在于本方法的其它阶段)时，随后将所生成的多相混合物如前述进行分馏，在低于七氟烷沸点的温度下沸腾的杂质(″低沸点″杂质)例如BFME和SME可以以前馏分形式除去，基本上纯的七氟烷随后可以中馏分形式在塔顶除去，在高于七氟烷沸点的温度下沸腾的杂质(″高沸点″杂质)例如HFIP可以以后馏分形式除去。在优选实施方案中，发现高沸点杂质残留在蒸馏釜中，直到＞75％基本上纯的七氟烷在塔顶被除去。如上所述，以上述方式分离的七氟烷含有少于100ppm的总杂质，少于20ppm的任何一种单独杂质。此外，前馏分和后馏分均可以循环至七氟烷制备步骤中。后馏分的回收优选简单通过收集更多的塔顶挥发物直到釜温度接近水的沸点而实现。

现在参照下面的非限制性实施例对本发明进行更详细的描述：

实施例

本方法在装备有分馏柱、温敏装置、冷凝器、排气口、进液口和搅拌棒的容器中进行。向蒸馏容器中进料入含有七氟烷、HFIP和少量HF和其它有机化合物的七氟烷粗产物。加入足量水形成多相混合物。混合物温热后，由蒸馏柱收集前馏分，其中含有BFME和其它低沸点杂质以及少量七氟烷产物。在前馏分之后，收集中馏分，其中含有高纯度(＞99.99％)的七氟烷产物。升高蒸馏容器的温度，收集后馏分，其中含有HFIP和其它高沸点杂质。后馏分可经或不经进一步纯化而返回至七氟烷制备方法中。

应该理解的是，前面对本发明的详细描述仅仅是对本发明的一个优选实施方案或几个优选实施方案的详细描述，只要不偏离本发明的主旨或范围，可以按照本发明的内容对所公开实施方案进行各种变型。因此，前面对本发明的详细描述并不意味着以任何方式限制本发明的范围。实际上，本发明的范围仅仅受到附录权利要求书及其等同形式的限制。

Claims

1.由含有七氟烷和1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇的七氟烷粗产物获得基本上纯的氟甲基1，1，1，3，3，3-六氟异丙基醚的方法，所述方法包括下述步骤：

a)提供七氟烷粗产物；

b)将七氟烷粗产物与足量水合并生成多相混合物；

c)分馏该多相混合物；

e)由该共沸混合物分离基本上纯的七氟烷，

其中所述基本上纯的七氟烷是指含有少于100ppm的总杂质和少于20ppm的任意一种单独杂质的七氟烷。

2.根据权利要求1的方法，其中所述七氟烷粗产物通过包括将1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇、甲醛和氟化氢进行反应的方法制备。

3.根据权利要求2的方法，所述方法包括将1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇、甲醛和化学计量过量的氟化氢进行反应。

4.根据权利要求2的方法，所述方法包括将1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇、甲醛和氟化氢在反应器中反应生成七氟烷第一粗产物，由所述七氟烷第一粗产物分离七氟烷第二粗产物，然后向所述七氟烷第二粗产物加入所述足量的水生成所述多相混合物。

5.根据权利要求1的方法，所述方法在高压下进行。

6.根据权利要求1的方法，所述方法在减压下进行。

7.根据权利要求1的方法，其中七氟烷粗产物另外含有至少一种选自双(氟甲基)醚、甲基六氟异丙基醚、甲基2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚以及含有1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇和甲醛部分的聚醚中的杂质。

8.根据权利要求1的方法，所述方法包括分馏多相混合物，然后除去含有至少一种具有低于七氟烷沸点的沸点的杂质的前馏分，然后除去含有基本上纯的七氟烷作为塔顶馏出产物的中馏分。

9.根据权利要求7的方法，所述方法在除去含有基本上纯的七氟烷的中馏分之后，另外包括除去含有至少一种具有高于七氟烷沸点的沸点的杂质的后馏分。

10.制备基本上纯的氟甲基1，1，1，3，3，3-六氟异丙基醚的方法，所述方法包括下述步骤：

a)将1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇、甲醛和氟化氢反应生成含有1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇的七氟烷第一粗产物；

b)由所述七氟烷第一粗产物得到含有1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇的七氟烷第二粗产物；

c)将所述七氟烷第二粗产物与足量水合并生成多相混合物；

d)分馏该多相混合物；

f)由该共沸混合物分离基本上纯的七氟烷，

11.根据权利要求9的方法，所述方法包括将1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇、甲醛和化学计量过量的氟化氢进行反应。

12.根据权利要求9的方法，所述方法包括将1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇、甲醛和氟化氢在反应器中反应生成所述七氟烷第一粗产物，分离七氟烷第二粗产物，然后向所述七氟烷第二粗产物加入所述足量的水生成所述多相混合物。

13.根据权利要求9的方法，所述方法在高压下进行。

14.根据权利要求9的方法，所述方法在减压下进行。

15.根据权利要求9的方法，其中七氟烷粗产物另外含有至少一种选自双(氟甲基)醚、甲基六氟异丙基醚、甲基2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚以及含有1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇和甲醛部分的聚醚中的杂质。

16.根据权利要求9的方法，所述方法包括分馏多相混合物，然后除去含有至少一种具有低于七氟烷沸点的沸点的杂质的前馏分，然后除去含有基本上纯的七氟烷作为塔顶馏出产物的中馏分。

17.根据权利要求14的方法，所述方法在除去含有基本上纯的七氟烷的中馏分之后，另外包括除去含有至少一种具有高于七氟烷沸点的沸点的杂质的后馏分，以及任选向步骤a)循环所述至少一种具有高于七氟烷沸点的沸点的杂质。