KR20020022789A - 2-케토-ｌ-굴론산의 정제 방법 - Google Patents

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아처 다니엘 미드랜드 캄파니
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Abstract

본 발명은 약염기성 이온 교환 수지를 이용하는 연속 액체 크로마토그래피에 의한 2-케토-L-굴론산의 정제 방법에 관한 것이다.

Description

2-케토-Ｌ-굴론산의 정제 방법{PROCESS FOR PURIFYING 2-KETO-L-GULONIC ACID}
2-케토-L-굴론산은 필수 영양소인 L-아스코르브산(비타민 C)의 제조에서 중요한 중간체이다. 2-케토-L-굴론산은 과거에 리이히슈타인법[참조: Helvetica Chimica Acta 17: 311 (1934)]을 이용하여 산업적인 규모로 합성되어 왔지만, 2-케토-L-굴론산의 상업적 생성에는 하나 이상의 미생물을 이용하는 발효법이 바람직하다. 예를 들어, 미국 특허 제2,421,611호는 D-글루코즈를 5-케토-D-글루콘산으로 미생물을 이용하여 산화시키고, 이어서 화학적인 방법이나 미생물을 이용하여 L-이돈산으로 환원시킨후, 미생물을 이용하여 2-케토-L-굴론산으로 산화시키는 방법을 개시하고 있다. 예를 들어, 일본 특허 공보 39-14493호, 53-25033호, 56-15877호 및 59-35290호는 미생물을 이용하는 D-글루코즈의 2,5-디케토-D-굴론산으로의 산화, 이어서 미생물을 이용하거나, 화학적인 방법을 이용한 2-케토-L-굴론산으로의 산화를 포함하는 유사한 방법을 개시하고 있다. 글루코노박터 옥시단스(Gluconobacter oxydans; 미국 특허 제4,935,359호, 제4,960,695호 및제5,312,741호), 슈도글루코노박터 사카로케토제네스(Pseudogluconobacter saccaroketogenes; 미국 특허 제4,877,735호), 슈도모나스 소르보스옥시단스(Pseudomonas sorbosoxidans; 미국 특허 제4,933,289호 및 제4,892,823호) 및 미생물의 혼합물(미국 특허 제3,912,592호, 제3,907,639호 및 제3,234,105호)을 이용하는 소르보손 중간체에 의한 L-소르보즈의 2-케토-L-굴론산으로의 산화를 포함하는 발효 경로가 개발되어 왔다.
그러나, 아스코르브산으로 전환하기 전에, 2-케토-L-굴론산은 먼저 발효액으로부터 분리하여야만 한다. 미국 특허 제4,990,441호에 기술된 바와 같이, 2-케토-L-굴론산은 (a) 원심분리, 응집제 존재하의 여과 또는 한외여과에 의한 발효액으로부터 불용성 물질의 제거 단계; (b) 산성화에 의한 무기 양이온의 제거 단계; 및 (c) 결정화에 의한 2-케토-L-굴론산의 분리 단계를 포함하는 방법에 의해 발효액으로부터 회수할 수 있다. 그러나, 이 방법으로는 높은 수율의 2-케토-L-굴론산을 얻는 것이 어려운데, 그 이유는 결정화 모액내에서 2-케토-L-굴론산의 용해도가 높기 때문이다.
또한, 미국 특허 제5,391,771호에 기술된 방법에 따른 아스코르브산으로의 전환은 메탄올과의 반응에 의한 2-케토-L-굴론산의 메틸 에스테의 제조를 포함한다. 이 에스테르화 반응은 2-케토-L-굴론산의 유리산 형태와 메틸 에스테르 사이의 평형과 관련되어 있으며, 따라서 상업적 이용을 위한 소정 생성물의 충분한 수율을 보장하기 위해 실질적인 무수 조건이 필요하다.
따라서, 수용액, 예를 들어 발효액으로부터 높은 수율로 2-케토-L-굴론산을회수하기 위한 방법이 여전히 요구되고 있다.
음이온 교환 수지를 이용하여 수성 매질로부터 산을 제거하는 방법이 개발되어 왔다. 이러한 방법은, 예를 들어 미국 특허 제5,278,339호(시클로헥산디카르복실산) 및 제4,323,702호(아디프산과 같은 카르복실산) 및 국제 공개 WO 92/16490호(시트르산)에 기재되어 있다. 이들 방법 모두에서, 관심있는 산은 먼저 음이온 수지에 최대로 흡착되고(로딩중 유출물내 산 농도의 변화를 측정함으로써 결정됨), 이어서 음이온 수지를 재생하는 제제를 이용하여 후속적으로 탈착된다. 그러나, 이들 방법은 일반적으로 수용액으로부터 2-케토-L-굴론산을 회수하는데는 적합하지 않은데, 그 이유는 회수된 2-케토-L-굴론산의 함수량이 추가의 정제 과정없이 에스테르화를 수행하기에는 너무 높기 때문이다.
따라서, 발효액과 같은 수용액으로부터 실질적으로 물을 함유하지 않는 2-케토-L-굴론산을 회수하는 방법이 여전히 요구되고 있다.
본 발명은 약염기성 이온 교환 수지를 이용하는 연속 액체 크로마토그래피에 의해 2-케토-L-굴론산을 정제하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 실시예 1에 기술한 바와 같은 2-케토-L-굴론산의 정제를 나타내는 그래프이다.
도 2는 실시예 2에 기술한 바와 같은 2-케토-L-굴론산의 정제를 나타내는 그래프이다.
도 3은 실시예 3에 기술한 바와 같은 2-케토-L-굴론산의 정제를 나타내는 그래프이다.
도 4는 실시예 6에 기술한 바와 같은 2-케토-L-굴론산의 정제를 나타내는 그래프이다.
발명의 상세한 설명
첫번째 바람직한 구체예에서, 본 발명은 다수의 챔버를 보유하는 연속 크로마토그래피 시스템을 이용하는 2-케토-L-굴론산의 정제 방법에 관한 것이다. 다수의 챔버중 각각의 챔버는 고형 입자 물질을 함유하고 있으며, 유체가 챔버내로 유입될 수 있도록하는 유입구와 유체가 챔버로부터 배출되도록 하는 유출구를 보유하고 있다.
본 발명의 방법은 다음 단계를 포함하는 것이 바람직하다:
(a) 다수의 챔버중 하나의 챔버내로 그 챔버의 유입구를 통해 2-케토-L-굴론산을 함유하는 수용액을 투입하여 상기 용액과 상기 챔버 내에 함유된 고형 입자 물질을 접촉시킨후, 유출구를 통해 상기 챔버로부터 배출시키는 단계;
(b) 상기 단계 (a)와 동일한 방식으로 챔버의 유입구를 통해 챔버 내로 용매를 투입하는 단계(즉, 수용액은 챔버 내에 함유된 고형 입자 물질과 접촉한후, 챔버의 유출구를 통해 배출됨);
(c) 챔버의 유출구를 통해 수용액을 제2 챔버로 배출시키는 단계;
(d) 유출구를 통해 챔버로부터 배출되는 용매를 수집하는 단계;
(e) 제1 챔버에서와 동일한 방식으로 유입구를 통해 제2 챔버내로 수용액을 투입하는 단계(즉, 수용액은 챔버 내에 함유된 고형 입자 물질과 접촉한후, 챔버의 유출구를 통해 배출됨);
(f) 다수 챔버의 각각의 챔버에 대해 상기 단계 (b) 내지 (e)를 반복하는 단계.
다른 구체예에서, 상기 용매는 (d) 단계에서 수집되지 않으며, 대신에 후속 단계 (f)에서 챔버의 유입구를 통해 다수의 챔버중 제2 챔버 내로 직접 투입된다. 본 발명의 다른 구체예에 따라, 용매는 다수의 챔버중 마지막 챔버에서 배출된 후에 수집된다. 즉, 다수의 챔버 모두에 대해 상기 단계 (b) 내지 (e)가 완료되거나, 임의의 중간 사이클의 종료시, 즉 각각의 챔버에 대해 상기 단계 (b) 내지 (e)가완료된 후 보다는 다수의 챔버중 고정된 수의 챔버에 대해 상기 단계 (b) 내지 (e)가 완료된 후에 수집된다.
2-케토-L-굴론산을 함유하는 용매가 수집된 후, 2-케토-L-굴론산은 통상적인 방법에 따라 분리 및 회수할 수 있다.
본 발명의 방법에 사용된 용매는 수용액으로부터 2-케토-L-굴론산의 선택적인 정제를 가능하게 하는 임의의 용매일 수 있다. 적합한 용매는 당업자가 실험적으로 결정할 수 있다. 상기 용매는 물 또는 저급 알콜, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올이 바람직하다.
특히 바람직한 본 발명의 방법의 구체예에서, 사용된 용매는 2-케토-L-굴론산의 아스코르브산으로의 후속 전환에 사용하기 위해 그의 용해도에 부분적으로 기초하여 선택된다. 예를 들어, 미국 특허 제5,391,771호에 기술된 방법에 따른 2-케토-L-굴론산의 아스코르브산으로의 전환은 유리산과 메탄올의 반응에 의한 2-케토-L-굴론산의 메틸 에스테르의 제조를 포함한다. 이러한 본 발명의 방법의 구체예에서, 사용된 용매는 메탄올이 바람직하며, 무수 메탄올이 더 바람직하다.
단계 (a)의 수용액(즉, 2-케토-L-굴론산이 분리되는 수용액)은 항상 그런것은 아니지만, 일반적으로 2-케토-L-굴론산 및/또는 이의 전구물질을 생성하는 하나 이상의 미생물의 배양에 의해 생성된 발효액이다. 물 이외에, 이들 발효액은 일반적으로 2-케토-L-굴론산을 생성하기 위해 사용되는 미생물(들)에 의해 요구되는 영양분, 예를 들어 아미노산, 무기 및/또는 유기 염, 탄수화물 및 여러가지 비타민과 성장 인자(이로 제한되는 것은 아님)를 함유한다.
발효액은 본 발명의 방법의 단계 (a) 이전에 일차로 여과하여 생물질과 기타 불용성 불순물을 제거하고/하거나, 활성탄으로 처리하여 색을 제거한다. 본 발명의 방법의 단계 (a) 이전에 발효액이 여과되고/되거나 활성탄으로 처리하는 경우, 2-케토-L-굴론산의 회수가 개선되는 것으로 확인되었다.
발효액 이외에, 2-케토-L-굴론산은 본 발명의 방법을 이용하여 2-케토-L-굴론산을 함유하는 임의의 다른 수용액으로부터 정제할 수 있다.
2-케토-L-굴론산이 염 형태가 아니라 유리산 형태인 경우, 본 발명에 따른 2-케토-L-굴론산의 정제는 개선된다. 따라서, 2-케토-L-굴론산을 함유하는 수용액 내에 존재할 수 있는 실질적인 비율의 임의의 양이온(발효중 pH 조절을 위해 사용한 것들)은 본 발명의 크로마토그래피 분리 이전에 수용액으로부터 제거하는 것이 바람직하다.
수용액으로부터 양이온의 제거는 임의의 방법 및 공지된 기법 및 당업자가 이용할 수 있는 방법을 이용하여 수행할 수 있다. 적합한 방법의 예로는 황산을 이용하는 칼슘 이온의 침전 및 강산성 양이온 교환 수지(그들의 수소형으로)를 이용하는 방법을 들 수 있다.
본 발명의 방법은 연속 크로마토그래피 시스템, 예를 들어 미국 특허 제4,522,726호; 제4,764,276호; 제4,808,317호; 및 제5,069,883호에 기술된 시스템을 이용하여 수행하는 것이 바람직하다. 이러한 시스템의 예로는 어드밴스드 세퍼레이션 테크놀로지스 인크.(미국 플로리다 레이크랜드)에서 시판되는 시스템을 들 수 있다.
본 발명을 수행하기에 유용한 연속 크로마토그래피 시스템은 각각의 챔버가 유체용 유입구와 유체용 유출구를 보유하는 다수의 챔버를 포함한다. 이들 시스템은 일반적으로 배열되고 파이프로 연결되어 다수의 챔버중 한 챔버에서 배출되는 유체는 분리(및 수집)되거나 다수의 챔버중 다음의 연속되는 챔버의 유입구 내로 직접 투입될 수 있다.
상기 시스템의 각 챔버는 적정량의 고형 입자 물질을 함유한다. 상기 고형 입자 물질은 약염기성 이온 교환 수지인 것이 바람직하다.
고형 입자 물질로 사용되는 특정 약염기성 이온 교환 수지는 2-케토-L-굴론산에 대한 친화성에 기초하여 당업자에게 공지된 음이온 수지중에서 선택된다. 즉, 상기 수지는 2-케토-L-굴론산에 대한 충분한 선택성을 보유하여 소정량의 회수를 가능하게 하고/하거나 2-케토-L-굴론산을 함유하는 수용액으로부터 2-케토-L-굴론산의 정제를 가능하게 해야한다.
약염기성 이온 교환 수지는 피리딘 작용기를 보유하는 이온 교환 수지를 포함하는 것이 바람직하다. 상기 약염기성 이온 교환 수지는 비닐피리미딘 잔기를 포함하는 중합체, 예를 들어 폴리 2-비닐피리딘 또는 폴리 4-비닐피리딘을 포함하는 것이 더 바람직하다.
적합한 약염기성 이온 교환 수지는 디비닐벤젠과 같은 적합한 가교제와 약 2% 이상, 더 바람직하게는 약 8% 가교되는 것이 바람직하다. 이러한 형태의 적합한 이온 교환 수지의 예로는 2% 또는 25% 가교되었으며, 양호한 열 안정성을 나타내는 레일렉스(REILLEX; 상표명)류(미국 인디아나 인디아나폴리스에 소재하는 레엘리 인더스트리즈에서 시판됨)를 들 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 이온 교환 수지는 레일렉스 HP와 같은 폴리 4-비닐피리딘 수지이다.
포함된 소량의 피리딘 기는 필요에 따라 피리딘 N-옥사이드 또는 4차 염 부분으로 유도하여 수지의 염기성을 적절하게 조절할 수 있다.
이온 교환 수지는 비드 또는 겔과 같은 당업계에 공지된 임의의 형태일 수 있으며, 특정 형태는 실험적으로 선택할 수 있다. 이온 교환 수지는 적합한 크기, 예를 들어 20 또는 60 메쉬의 비드 형태가 바람직하다.
본 발명에 사용된 특정 크로마토그래피 조건, 예를 들어 유동 상(들)(예를 들어, 수용액, 용매 및 필요에 따라 존재하는 이온 용액)의 유속 및 온도는 2-케토-L-굴론산의 원하는 수율 및/또는 순도에 따라 실험적으로 결정할 수 있다. 각 유동 상의 유속 및 온도 각각은 개별적으로 결정할 수 있으며, 임의의 다른 유동 상(들)의 유속 및/또는 온도와 동일할 수도 있고, 상이할 수도 있다.
본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 고형 입자 물질의 이온 교환능은 용매가 챔버에서 배출된후에 재생된다. 이러한 구체예에서, 본 발명의 방법은 하기하는 단계 (d')를 추가로 포함한다:
(d') 챔버 유입구를 통해 챔버 내로 이온 용액을 투입하여 상기 이온 용액과 상기 챔버 내에 함유된 고형 입자 물질을 접촉시킨후, 챔버의 유출구를 통해 챔버로부터 배출시키는 단계.
상기 임의 단계는, 본 발명의 다른 구체예, 즉 용매가 각각의 챔버로부터 배출된 후에 수집되지 않고, 오히려 다수의 챔버중 다음에 연속하는 챔버내로 직접 투입되는 본 발명의 방법을 사용하는 경우, 특히 바람직하다.
고형 입자 물질의 이온 교환능을 재생하는 임의의 이온 용액을 사용할 수 있다. 상기 이온 용액은 염기성 용액이 바람직하며, 약염기성 용액, 예를 들어 1% 수산화 나트륨이 더 바람직하다.
하기하는 실시예는 단지 예시적인 것이며, 첨부하는 특허청구의 범위에 의해 정해지는 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 의도는 없는 것이다. 본 발명의 기술적 사상과 범위를 벗어나지 않는 한도 내에서 당업자에 의한 다양한 변형 실시가 가능할 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부하는 특허청구의 범위 및 이의 균등 범위 내의 다양한 변형을 포함한다.
본원에 인용한 모든 특허 및 공보는 전적으로 참고 인용한 것이다.
발명의 개요
본 발명의 목적은 높은 수율로 2-케토-L-굴론산을 정제하는 방법을 제공함에 있다. 본 발명의 다른 목적, 특징 및 잇점은 후술하는 바람직한 구체예의 상세한 설명 부분에 기술될 것이며, 부분적으로 명세서 기재 내용으로부터 명백히 확인할 수 있거나, 발명의 실시에 의해 확인할 수 있다. 본 발명의 이들 목적 및 잇점은 특히 명세서 및 특허청구의 범위에 기재한 방법에 의해 실현되고 성취될 것이다.
이들 목적 및 다른 목적은 본 발명의 방법에 의해 수행되며, 첫번째 구체예에서, 본 발명은 약염기성 이온 교환 수지를 이용하는 연속 크로마토그래피 과정에 의해 2-케토-L-굴론산을 정제하는 방법이 제공된다. 본 발명의 다른 바람직한 구체예는 상세히 후술될 것이다.
전술한 일반적인 설명 및 후술하는 발명의 상세한 설명은 단지 예시적으로 설명하기 위한 것이며, 특허청구의 범위에 청구된 발명을 추가로 설명하기 위한 것이다.
실시예 1: 처리용 공급물의 생성
70 g/L 2-케토-L-굴론산 , 15 g/L 소르보즈(미전환 출발 물질) 및 132 g/L 총 건조 고체를 함유하는 발효액을 사용하였다. 발효액 26.6 L를 한외여과하여 생물질 및 기타 불용성 불순물을 제거하고, 다이아여과후 투과물 32.3 L(55 g/L 2-케토-L-굴론산 및 92 g/L 총 건조 고체를 함유함)를 얻었다.
상기 투과물은 수소 형태의 강한 양이온 수지를 통해 통과시켜 2-케토-L-굴론산 염을 유리산으로 전환하여 양이온 96%를 제거하면서 30 g/L 2-케토-L-굴론산 58 L를 얻었다. 얻어진 용액은 활성탄으로 처리하여 색을 제거하고, 여과하였다.이어서, 상기 용액은 증발시켜 190 g/L 총 건조 고체 및 30 g/L 소르보즈와 함께 130 g/L 2-케토-L-굴론산을 얻었다.
실시예 2: 상온에서 메탄올을 이용하는 2-케토-L-굴론산의 정제
직경 1/2" 유리 컬럼에 레일렉스 HP 수지(미국 인디아나 인디아나폴리스 레일레이 인더스트리즈에서 시판됨) 70 ml를 로딩하였다. 상기 수지는 탈이온수 500 ml로 세척하고, 이어서 무스 메탄올 500 ml로 세척하였다. 실시예 1에서 제조한 용액 10 ml를 상기 컬럼 상부에 첨가하였다. 펌프를 이용하여 바닥으로부터 3.0 ml/분으로 끌어올렸다. 컬럼 상부에서 액체 샘플 레벨이 수지의 상부에 도달하는 경우, 컬럼 내부로 메탄올을 투입하였다. 자동화 샘플 수집기를 이용하여 매 3분마다 샘플 9.0 ml를 수집하였다. 총 50개의 샘플을 수집하고, 2-케토-L-굴론산, 물, 건조 고체 및 소르보즈에 대해 분석하였다.
결과는 도 1에 나타냈다. 그래프에서 확인할 수 있는 바와 같이, 물과 소르보즈는 4% 2-케토-L-굴론산과 함께 샘플 5 내지 10내에 수집된 반면, 2-케토-L-굴론산은 샘플 15 내지 50내에 수집되었는데, 소르보즈는 없었고, 함수량은 0.5% 미만이었다. 샘플 15 내지 50에서의 회수율은 88%의 건조 고체 순도로 96%였다.
실시예 3: 메탄올을 이용하는 2-케토-L-굴론산의 정제에 대한 온도 효과
실시예 2를 반복하였으나, 컬럼 재킷 및 메탄올 공급물의 온도는 50℃로 조절하였다. 결과는 도 2에 나타냈다. 2-케토-L-굴론산의 회수율은 96%였다.
실시예 2 및 실시예 3에서 얻은 결과로부터 확인할 수 있는 바와 같이, 메탄올을 이용하는 2-케토-L-굴론산의 회수에 있어서, 분리(및 동시에 순도)는 상온에서 최적인 한면, 더 높은 농도의 2-케토-L-굴론산의 용출은 더 높은 온도에서 최적으로 발생하였다.
실시예 4: 열수를 이용하는 2-케토-L-굴론산의 정제
실시예 2를 반복하였으나, 물을 용출제로 사용하였으며, 컬럼의 재킷 및 물 공급물의 온도는 95℃로 조절하였다. 결과는 도 3에 나타냈다.
실시예 5: 비교예
미국 특허 제4,323,702호에 기재된 방법과 유사한 방법, 즉 산(2-케토-L-굴론산)을 중합체상에 흡착시킨후, 탈착시키는 방법를 수행하였다.
직경 1" 컬럼에 레일렉스 HP 100 ml를 로딩하였다. 98 g/L 2-케토-L-굴론산 500 mL를 상온에서 8 mL/분의 유속으로 수지를 통해 통과시켰다. 이어서, 탈이온스 100 mL를 이용하여 수지를 세척하고, 후속적으로 컬럼을 배수시켜 공극 부피 물 26 mL를 얻었다. 공급, 세정 및 배수 총 626 mL는 2-케토-L-굴론산 60 g/L를 보유하는 것으로 분석되었으며, 이로써 수지 상에 로딩된 2-케토-L-굴론산 11.5 g을 얻었다.
무수 메탄올 500 ml를 이용하여 용출시켜 생성물로 22 g/L 2-케토-L-굴론산(또는 11 g)을 얻었으나, 이의 함수량은 9.7%였다.
실시예 6: 연속 크로마토그래피를 이용하는 2-케토-L-굴론산의 정제
연속 크로마토그래피 시스템(AST 모델 C-90 CSEP; 미국 플로리다 레이크랜드에 소재하는 어드밴스트 세퍼레이션 테크놀로지스 인크.)을 이용하여 발효액으로부터 메탄올내로 2-케토-L-굴론산을 회수하였다.
상기 시스템은 도 4에 나타냈다. 12개의 컬럼에 각각 레일리 HP 폴리비닐피리딘 수지 160 ml를 로딩하여, 상기 시스템에 고정하였다. 이들 컬럼은 16분 마다 다음 위치로 원형으로 회전시켰는데, 회전 완료시까지 192분이 소요되었다.
무수 메탄올을 12번째 위치로 31.2 mL/분으로 펌핑하였으며, 원료 용액(상기 실시예 1에서 제조함)은 4번째 위치로 6.5 mL/분으로 펌핑하였으며, 소정 생성물은 8번째 위치로부터 19.8 mL/분으로 펌핑하여 두번째 위치에서 폐기물 유속 17.2 ml/분을 얻었다.
1% 수산화나트륨 용액을 이용하여 1번째 위치에서 수지를 재생하였다(유속 9 ml/분). 8번째 내지 12번째 컬럼에 70℃ 열수를 분무하여 온도를 상승시켰다.
원료 용액은 229 g/L 2-케토-L-굴론산을 함유하였다. 연속 크로마토그래피 시스템의 1회 회전이 완료된 후, 생성물 및 폐기물 샘플은 각각 5회의 완전한 회전물을 수집함으로써 취했다. 생성물 역가는 72 g/L 2-케토-L-굴론산, 1.2% 물이었으며, 총 순도는 88%였다. 2번째 위치로부터의 폐기물 역가는 1.1 g/L 2-케토-L-굴론산이었으며, 첫번째 위치로부터의 폐기물 역가는 7.2 g/L 2-케토-L-굴론산이었다. 상기 분리에서 2-케토-L-굴론산의 총 수율은 약 94%였다.

Claims (18)

  1. 각각의 챔버가 고형 입자 물질을 함유하며, 유입구 및 유출구를 보유하는 다수의 챔버를 이용하여 2-케토-L-굴론산을 정제하는 방법으로서, 이 방법이
    (a) 다수의 챔버중 하나의 챔버내로 그 챔버의 유입구를 통해 2-케토-L-굴론산을 함유하는 수용액을 투입하여 상기 용액과 상기 챔버 내에 함유된 고형 입자 물질을 접촉시킨후, 유출구를 통해 상기 챔버로부터 배출시키는 단계;
    (b) 챔버의 유입구를 통해 챔버 내로 용매를 투입하여, 상기 수용액을 챔버 내에 함유된 고형 입자 물질과 접촉시킨 후, 챔버의 유출구를 통해 배출시키는 단계;
    (c) 챔버의 유출구를 통해 수용액을 다수의 챔버중 다른 챔버로 배출시키는 단계;
    (d) 유출구를 통해 챔버로부터 배출되는 용매를 수집하는 단계;
    (e) 유입구를 통해 제2 챔버 내로 수용액을 투입하여 상기 수용액을 챔버 내에 함유된 고형 입자 물질과 접촉시킨 후, 챔버의 유출구를 통해 배출시키는 단계;
    (f) 다수 챔버의 각각의 챔버에 대해 상기 단계 (b) 내지 (e)를 반복하는 단계
    를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 고형 입자 물질이 약염기성 이온 교환 수지인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 약염기성 이온 교환 수지가 피리딘 작용기를 보유하는 음이온 수지인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 피리딘 작용기를 보유하는 음이온 수지가 비닐피리딘 잔기를 포함하는 중합체인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 용매가 메탄올인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 용매가 물인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 수용액이 발효액인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 용매의 온도가 상기 단계 (b) 내지 (e)의 1회 이상의 반복중 증가되는 방법.
  9. 제1항에 있어서,
    (d') 챔버 유입구를 통해 챔버 내로 이온 용액을 투입하여 상기 이온 용액과 상기 챔버 내에 함유된 고형 입자 물질을 접촉시킨후, 챔버의 유출구를 통해 챔버로부터 배출시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  10. 각 챔버가 고형 입자 물질을 함유하며, 유입구 및 유출구를 보유하는 다수의 챔버를 이용하여 2-케토-L-굴론산을 정제하는 방법으로서, 이 방법이
    (a) 다수의 챔버중 하나의 챔버내로 그 챔버의 유입구를 통해 2-케토-L-굴론산을 함유하는 수용액을 투입하여 상기 용액과 상기 챔버 내에 함유된 고형 입자 물질을 접촉시킨후, 유출구를 통해 상기 챔버로부터 배출시키는 단계;
    (b) 챔버의 유입구를 통해 챔버 내로 용매를 투입하여 상기 수용액을 챔버 내에 함유된 고형 입자 물질과 접촉시킨 후, 챔버의 유출구를 통해 배출시키는 단계;
    (c) 챔버의 유출구를 통해 수용액을 다수의 챔버중 다른 챔버로 배출시키는 단계;
    (d) 유출구를 통해 챔버로부터 배출되는 용매를 상기 다수의 챔버중 다른 챔버로 배출시키는 단계;
    (e) 유입구를 통해 제2 챔버내로 수용액을 투입하여 상기 수용액을 챔버 내에 함유된 고형 입자 물질과 접촉시킨 후, 챔버의 유출구를 통해 배출시키는 단계;
    (f) 상기 용매 용액을 유입구를 통해 다수의 챔버중 상기 다른 챔버에 투입하여 상기 용매와 챔버 내에 함유된 고형 입자 물질을 접촉시킨 후, 유출구를 통해 배출시키는 단계; 및
    (g) 다수 챔버의 각각의 챔버에 대해 상기 단계 (b) 내지 (f)를 반복하는 단계
    를 포함하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 고형 입자 물질이 약염기성 이온 교환 수지인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 약염기성 이온 교환 수지가 피리딘 작용기를 보유하는 음이온 수지인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 피리딘 작용기를 보유하는 음이온 수지가 비닐피리딘 잔기를 포함하는 중합체인 방법.
  14. 제10항에 있어서, 상기 용매가 메탄올인 방법.
  15. 제10항에 있어서, 상기 용매가 물인 방법.
  16. 제10항에 있어서, 상기 수용액이 발효액인 방법.
  17. 제10항에 있어서, 상기 용매의 온도가 상기 단계 (b) 내지 (f)의 1회 이상의 반복중 증가되는 방법.
  18. 제10항에 있어서,
    (d') 챔버 유입구를 통해 챔버 내로 이온 용액을 투입하여 상기 이온 용액과 상기 챔버 내에 함유된 고형 입자 물질을 접촉시킨후, 챔버의 유출구를 통해 챔버로부터 배출시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
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