DE60113158T2

DE60113158T2 - Verfahren zur herstellung von ascorbinsäure in gegenwart eines sulfits

Info

Publication number: DE60113158T2
Application number: DE60113158T
Authority: DE
Inventors: Bhaskar Arumugam; Nick Collins; Brendan Boyd; Steven Perri; Jeffery Powell; Michael Cushman
Original assignee: Eastman Chemical Co
Current assignee: Eastman Chemical Co
Priority date: 2000-12-22
Filing date: 2001-12-21
Publication date: 2006-06-08
Anticipated expiration: 2021-12-22
Also published as: CN1230429C; ATE303373T1; EP1368329A1; DE60113158D1; EP1368329B1; US20020147352A1; US6864376B2; WO2002051827A1; CN1491219A; JP2004516319A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ascorbinsäure. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Sulfitspezies zur Synthese von Ascorbinsäure mit verringerter Farbe und verbesserter Produktrückgewinnung. Die Erfindung beschreibt ebenfalls ein kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von L-Ascorbinsäure aus einer wässrigen Lösung von 2-Keto-L-gulonsäure durch einen wässrigen Cyclisierungsprozess in der Gegenwart von Sulfitzusatzstoffen, um einen Produktstrom von 2-Keto-L-gulonsäure und Ascorbinsäure zu erzeugen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
L-Ascorbinsäure (Vitamin C) wird kommerziell durch kombinierte chemische und Fermentationsprozesse ausgehend von Glucose oder Sorbose hergestellt. Ein gemeinsames Zwischenprodukt, welches in dem kommerziellen Prozess erzeugt wird, ist 2-Keto-L-gulonsäure (KLG) oder deren geschützte Form Diaceton-2-keto-L-gulonsäure. Die Umwandlung von 2-Keto-L-gulonsäure in L-Ascorbinsäure kann durch Veresterung mit Methanol, gefolgt von einer Cyclisierung unter Verwendung stöchiometrischer Mengen einer Base anhand einer Methodik durchgeführt werden, die sich von dem ursprünglichen Reichstein-Prozess ableitet (T. Reichstein, A. Grussner, Helv. Chim. Acta 17, Seiten 311-314, 1934). Alternativ kann Diaceton-2-keto-L-gulonsäure direkt, unter einem Verlust von Aceton, cyclisiert werden, gefolgt von einer aufeinander folgenden Lactonisierung und Enolisierung, um Ascorbinsäure zu bilden. Die direkte Cyclisierung von Diaceton-2-keto-L-gulonsäure erfordert eine intensive Reinigung zur Rückgewinnung des Acetons und anderer erzeugter Nebenprodukte.
Modifikationen des Reichstein-Prozesses haben sich auf die Eliminierung oder Vereinfachung von vielen der chemischen Verarbeitungsschritte konzentriert, die zur Herstellung von 2-Keto-L-gulonsäure erforderlich sind. Verbesserungen umfassen die kontrollierte Veresterung von 2-Keto-L-gulonsäure und die anschließende Entfernung von nicht verestertem Ausgangsmaterial (U.S.-Patent Nr. 5,128,487), wie auch eine verbesserte Integration der Veresterung mit der anschließenden Cyclisierung (U.S.-Patent Nr. 5,391,770).
Anstrengungen wurden ebenfalls im Hinblick auf die Säurekatalyse unternommen (z.B. U.S.-Patent Nr. 2,462,251; GB 1,222,322 ; GB 2,034,315 ; DE 3843389 ; WO 99/07691; und WO 00/46216), wodurch die Schritte der Veresterung mit anschließender basenkatalysierter Cyc lisierung und Reprotonierung des L-Ascorbinsäureprodukts eliminiert wurden. Zusätzlich wurden Modifikationen, um den Prozess zu verbessern, wie z.B. die Verwendung von organischen Lösungsmitteln und oberflächenaktiven Stoffen beschrieben (siehe z.B. U.S.-Patent Nr. 5,744,618; WO 98/00839; und JP-B 73015931).
Ein alternatives Mittel zur Herstellung von Ascorbinsäure aus 2-Keto-L-gulonsäure beinhaltet einen wässrigen intramolekularen Cyclisierungsprozess ohne die Verwendung von reichlichen Mengen an Säurekatalysatoren (T. Reichstein, Helv. Chim. Acta 17, 1934, Seiten 311-328 und BP 428,815). Auch wenn die wässrige Cyclisierung nicht die intensiven Reinigungsschritte erfordert, die mit der Säurekatalyse verbunden sind, ist die nicht säurekatalysierte intramolekulare Cyclisierung mit relativ niedrigen Ausbeuten verbunden. Beispielsweise kann 2-Keto-L-gulonsäure in Wasser erwärmt werden, das mit Kohlendioxid gesättigt ist, was zu 50% Ausbeute nach fraktionierter Kristallisation führt (U.S.-Patent Nr. 2,265,121). Ebenso können 2-Keto-L-gulonsäure oder Derivate von 2-Keto-L-gulonsäure in Wasser auf 130-140°C erwärmt werden, um Ascorbinsäure mit Ausbeuten zu erzeugen, die sich 50% nähern (U.S.-Patent Nr. 2,491,065).
Ein häufiges Problem, welches bei der Umwandlung von 2-Keto-L-gulonsäure zu Ascorbinsäure in Wasser oder in der Gegenwart von sauren Lösungen angetroffen wird, ist die Erzeugung von gefärbten Lösungen durch Abbauprodukte. Diese Abbauprodukte umfassen im Allgemeinen Verbindungen mit hohem Molekulargewicht, die sich als eine Funktion der Umwandlung ansammeln. Somit neigen bei zunehmender Umwandlung die Lösungen dazu, zunehmend gefärbt zu werden und eventuell unlösliche Nebenprodukte zu bilden. Im Allgemeinen beinhalten Methoden, um Ascorbinsäure zu entfärben, die Adsorption der gefärbten Nebenprodukte unter Verwendung von Kohlenstoff oder anderen festen Trägermaterialien. Letztendlich behindert die Verwendung großer Mengen an Kohlenstoff oder anderer fester Entfärbungsmittel signifikant die anschließende Reinigung des L-Ascorbinsäureprodukts.
Somit besteht ein Bedarf für verbesserte Methoden, um Ascorbinsäure zu entfärben, welche durch wässrige oder Säurekatalyse hergestellt wurde. Zusätzlich besteht ein Bedarf für ein lösliches Entfärbungsmittel für jene Situationen, wo feste Entfärbungsmittel wie z.B. Kohlenstoff nicht verwendet werden können. Beispielsweise kann bei in hohem Maße entfärbten Lösungen die benötigte Menge an Kohlenstoff so hoch sein, dass dieses unpraktikabel wird. Ebenso wäre die Verwendung einer löslichen Form des Entfärbungsmittels in den Situationen nützlich, wo Verunreinigungen kovalent an die Nebenprodukte mit hohem Molekulargewicht gebunden sind, was es ermöglicht, dass die gefärbten Verunreinigungen durch einen separaten Schritt entfernt werden. Durch ein Vereinfachen der Rückgewinnungsvorschriften verbessern lösliche Zusätze oder Mittel, die zur Entfernung von gefärbten Körpern in situ geeignet sind, signifikant die Ausbeute an Ascorbinsäure.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung umfasst eine Methode zur Herstellung von Ascorbinsäure durch Behandeln einer Synthesereaktion, welche L-Ascorbinsäure umfasst, mit Sulfiten. Die Sulfite können sowohl als ein Katalysator als auch als ein Entfärbungshilfsmittel wirken, um die Produktreinigung zu vereinfachen.
Somit umfasst die vorliegende Erfindung unter einem Gesichtspunkt ein Verfahren zur Verringerung der Menge an gefärbten Nebenprodukten in L-Ascorbinsäure, welche synthetisiert wird aus einem Ausgangsmaterial, das ausgewählt wird aus 2-Keto-L-gulonsäure, Estern von 2-Keto-L-gulonsäure, Diaceton-2-keto-L-gulonsäure oder Derivaten von 2-Keto-L-gulonsäure, welche zu L-Ascorbinsäure cyclisiert werden können; umfassend das Zugeben einer Sulfitspezies zu einer Synthesereaktion, welche die Umwandlung des Ausgangsmaterials zu L-Ascorbinsäure und das wechselwirken oder reagieren lassen der Sulfitspezies mit gefärbten Nebenprodukten in der Synthese umfasst. Im Allgemeinen umfasst die Sulfitspezies SO₂, HSO₃ ^–, SO₃ ^2–, S₂O₃ ^2–, S₂O₄ ^2– und S₂O₅ ^2–, wobei schweflige Säure eine bevorzugte Quelle für das Sulfit ist.
Unter einem anderen Gesichtspunkt umfasst die Erfindung ein kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von L-Ascorbinsäure, umfassend die folgenden Schritte:

(a) Erwärmen einer wässrigen Lösung eines Ausgangsmaterials, das ausgewählt wird aus 2-Keto-L-gulonsäure, Estern von 2-Keto-L-gulonsäure, Diaceton-2-keto-L-gulonsäure oder Derivaten von 2-Keto-L-gulonsäure, welche zu L-Ascorbinsäure cyclisiert werden können; umfassend das Zugeben einer Sulfitspezies zu einer Synthesereaktion, welche die Umwandlung des Ausgangsmaterials zu L-Ascorbinsäure und das wechselwirken oder reagieren lassen der Sulfitspezies mit gefärbten Nebenprodukten in der Synthese in einem Reaktor in der Gegenwart von wenigstens einer Sulfitspezies unter derartigen Bedingungen, dass L-Ascorbinsäure erzeugt wird, umfasst;
(b) kontinuierliches Entfernen aus dem Reaktor einer Nachreaktionslösung, die nicht umgesetztes Ausgangsmaterial und L-Ascorbinsäure umfasst;
(c) Entfernen wenigstens eines Teils der schwefelhaltigen Verbindungen aus der Nachreaktionslösung;
(d) Entfernen wenigstens eines Teils der L-Ascorbinsäure aus der Nachreaktionslösung; und
(e) Rückführen von nicht umgesetztem Ausgangsmaterial zurück in den Reaktor.

In einer Ausführungsform wird eine simulierte Fließbett (SMB)-Chromatographie in fünf Zonen verwendet, um die Entfernung von Schwefelprodukten mit geringem Spiegel und die Abtrennung von Ascorbinsäure und 2-Keto-L-gulonsäure-Ausgangsmaterial in einem Einstufenprozess zu verbinden.
Das Vorstehende konzentriert sich auf die wichtigeren Merkmale der Erfindung, damit die detaillierte Beschreibung, welche folgt, besser verstanden werden kann und damit der vorliegende Beitrag zum Stand der Technik besser gewürdigt werden kann. Es gibt natürlich zusätzliche Merkmale der Erfindung, die im Folgenden beschrieben werden und welche den Gegenstand der hieran angefügten Ansprüche bilden. Man sollte verstehen, dass die Erfindung in ihrer Anwendung nicht auf die spezifischen Details beschränkt ist, wie sie in der folgenden Beschreibung und den Figuren ausgeführt werden. Die Erfindung ist für andere Ausführungsformen geeignet und dafür, in unterschiedlicher Weise praktiziert oder durchgeführt zu werden.
Somit ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein Mittel zur Herstellung von Ascorbinsäure mit verminderter Farbe durch das Einsetzen von Sulfiten bei der Umwandlung von 2-Keto-L-gulonsäure oder anderen Ausgangsmaterialien, die vorstehend erwähnt wurden, wie z.B. der Methylester von 2-Keto-L-gulonsäure oder das Bisacetonid von 2-Keto-L-gulonsäure, bereitzustellen. Die Sulfite können während der Rückgewinnung der Ascorbinsäure durch Kristallisation (d.h. nach der Umwandlung) oder in situ (d.h. während der Umwandlung von 2-Keto-L-gulonsäure zu Ascorbinsäure in einem wässrigen Prozess) zugegeben werden. Das Sulfit kann als ein Säurekatalysator oder zusätzlich zu anderen Katalysatoren zugegeben werden. Die Entfernung der Sulfitnebenprodukte kann dann durch Ionenaus tausch, simulierte Fließbett (SMB)-Chromatographie in 5 Zonen oder andere Mittel der Abtrennung durchgeführt werden, so dass die Ascorbinsäure weiterhin durch Kristallisation zurück gewonnen werden kann.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Verschiedene Merkmale, Gesichtspunkte und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden in Bezug auf die folgende Beschreibung, die angefügten Ansprüche und die begleitenden Zeichnungen deutlicher werden.
1 ist eine schematische Darstellung des Gesamtprozesses zur Entfernung von Sulfit aus einem Nachreaktionsstrom, umfassend 2-Keto-L-gulonsäure (KLG) und L-Ascorbinsäure (AsA), und der anschließenden Reinigung von L-Ascorbinsäure aus rückgeführter nicht umgesetzter 2-Keto-L-gulonsäure gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
2 ist eine schematische Darstellung der simulierten fließbettchromatographischen Reinigung des L-Ascorbinsäureprodukts (AsA) aus Raffinat, das 2-Keto-L-gulonsäure (KLG) umfasst, gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
3 ist eine schematische Darstellung einer simulierten fließbettchromatographischen Reinigung in 5 Zonen von L-Ascorbinsäureprodukt (AsA), 2-Keto-L-gulonsäure (KLG) und Schwefel (Sulfit)-verbindungen gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
4 ist eine schematische Darstellung des Gesamtprozesses zur L-Ascorbinsäuresynthese, umfassend eine SMB-chromatographische Reinigung in 5 Zonen von schwefelhaltigen Verbindungen (z.B. Sulfiten), 2-Keto-L-gulonsäure (KLG), welches dann zurück in die Reaktion rückgeführt wird, und L-Ascorbinsäure (AsA), welche weiter durch Kristallisation gereinigt wird, gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
5 zeigt eine Pulstesttrennung von schwefliger Säure (S), 2-Keto-L-gulonsäure (KLG) und L-Ascorbinsäure (AsA) unter Verwendung von Ionenausschlusschromatographie gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
6 zeigt eine schematische Darstellung eines Reaktors, der in Pilotexperimenten gemäß einer Ausführungsform der Erfindung verwendet wurde.
7 zeigt die Wirkung der Zugabe von steigenden Mengen an schwefliger Säure zu einer Synthese in einer diskontinuierlichen Reaktion von L-Ascorbinsäure aus 2-Keto-L-gulonsäure gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
8 zeigt die L-Ascorbinsäure (AsA)-Selektivität für einen kontinuierlichen Reaktor bei verschiedenen 2-Keto-L-gulonsäure (KLG)-Umwandlungsniveaus in der Gegenwart von verschiedenen Mengen an Sulfit gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
9 zeigt Reinheiten und Rückgewinnungen für L-Ascorbinsäure (AsA) und 2-Keto-L-gulonsäure (KLG) unter Verwendung einer SMB-Reinigung einer Nachreaktions-Reaktionslösung von AsA und KLG, welche aus einem kontinuierlichen Reaktorsystem rückgewonnen wurden, gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
Die vorliegende Erfindung beschreibt die Verwendung von Sulfitspezies für die Synthese von Ascorbinsäure mit verringerter Farbe und verbesserter Produktrückgewinnung. Die Sulfitspezies kann in situ (d.h. während der Umwandlung von 2-Keto-L-gulonsäure zu L-Ascorbinsäure) zugegeben werden, um den Aufbau von gefärbten Nebenprodukten mit hohem Molekulargewicht zu verhindern und somit die Gesamtausbeute an L-Ascorbinsäure zu erhöhen. Die Sulfite können mit Aldehyden, Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen und konjugierten Carbonylsystemen komplexieren, welche gefärbte Nebenprodukte der Reaktion umfassen. Bei der Behandlung mit Sulfitspezies zeigt das Ascorbinsäureprodukt eine wesentlich geringere Färbung.
Somit umfasst die Erfindung unter einem Gesichtspunkt ein Verfahren zur Verringerung der Menge an gefärbten Nebenprodukten in L-Ascorbinsäure, welche synthetisiert wird aus einem Ausgangsmaterial, das ausgewählt wird aus 2-Keto-L-gulonsäure, Estern von 2-Keto-L-gulonsäure, Diaceton-2-keto-L-gulonsäure oder Derivaten von 2-Keto-L-gulonsäure, welche zu L-Ascorbinsäure cyclisiert werden können; umfassend das Zugeben einer Sulfitspezies zu einer Synthesereaktion, welche die Umwandlung des Ausgangsmaterials zu L-Ascorbinsäure und das wechselwirken oder reagieren lassen der Sulfitspezies mit gefärbten Nebenprodukten in der Synthese umfasst.
In einer Ausführungsform wird die Sulfitspezies zu der Synthese vor der Umwandlung der 2-Keto-L-gulonsäure-Ausgangsverbindung zu L-Ascorbinsäure zugegeben. In einer anderen Ausführungsform wird die Sulfitspezies zu der Synthese nach der Umwandlung von wenigstens einem Teil der 2-Keto-L-gulonsäureverbindung zu dem L-Ascorbinsäureprodukt zugegeben. In einer Ausführungsform umfasst die Methode das Abtrennen eines L-Ascorbinsäureprodukts aus der Synthesereaktion.
Vorzugsweise umfasst die Sulfitspezies SO₂, HSO₃ ^–, SO₃ ^2–, S₂O₄ ^2– und S₂O₅ ^2–. Insbesondere umfasst die Sulfitspezies schweflige Säure. In einer Ausführungsform kann die Sulfitspezies ebenfalls als ein Katalysator für die Umwandlung wirken.
Vorzugsweise wird das Sulfit bis zu einer Endkonzentration zugegeben, welche einen Bereich von 0,5 bis 50 Mol-% und noch bevorzugter 1 bis 20 Mol-%, bezogen auf die 2-Keto-L-gulonsäure-Verbindung, umfasst.
In einer Ausführungsform umfasst die 2-Keto-L-gulonsäure einen wässrigen Strom aus einem Fermentationsprozess zur Herstellung von 2-Keto-L-gulonsäure. In einer anderen Ausführungsform umfasst die 2-Keto-L-gulonsäure die Hydrolyse des Bisacetonids von 2-Keto-L-gulonsäure oder der Ester von 2-Keto-L-gulonsäure.
Vorzugsweise umfasst die Synthese von L-Ascorbinsäure aus 2-Keto-L-gulonsäure eine wässrige Lösung von 1 bis 40 Gewichtsprozent 2-Keto-L-gulonsäure. Insbesondere umfasst die Synthese eine wässrige Lösung von 5 bis 30 Gewichtsprozent 2-Keto-L-gulonsäure. Noch bevorzugter umfasst die Synthese eine wässrige Lösung von 8 bis 15 Gewichtsprozent 2-Keto-L-gulonsäure.
Ebenso bevorzugt reicht die Umwandlung des 2-Keto-L-gulonsäure-Substrats zu dem L-Ascorbinsäure-Produkt vorzugsweise von 5 bis 95%. Insbesondere reicht die Umwandlung des 2-Keto-L-gulonsäure-Substrats zu dem L-Ascorbinsäure-Produkt von 20 bis 75%. Noch bevorzugter reicht die Umwandlung des 2-Keto-L-gulonsäure-Substrats zu dem L-Ascorbinsäure-Produkt von 30 bis 60%.
Unter einem Gesichtspunkt umfasst die Methode ein kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von L-Ascorbinsäure, umfassend die folgenden Schritte:

Vorzugsweise umfasst die Sulfitspezies SO₂, HSO₃ , S₂O₃ ^2–, SO₃ ^2–, S₂O₄ ^2– und S₂O₅ ^2–. Insbesondere umfasst die Sulfitspezies schweflige Säure. Ebenso umfasst die Sulfitspezies vorzugsweise einen Katalysator für die Umwandlung von 2-Keto-L-gulonsäure zu L-Ascorbinsäure.
In einer Ausführungsform wird das Sulfit bis zu einer Endkonzentration zugegeben, die einen Bereich von 0,5 bis 50 Mol-% und insbesondere 1 bis 20 Mol-% bezogen auf die 2-Keto-L-gulonsäureverbindung umfasst.
In einer Ausführungsform umfasst die 2-Keto-L-gulonsäure eine wässrige Lösung aus einem Fermentationsprozess zur Herstellung von 2-Keto-L-gulonsäure. In einer anderen Ausführungsform umfasst die 2-Keto-L-gulonsäure eine wässrige Lösung von 2-Keto-L-gulonsäure, welche aus der Hydrolyse des Bisacetonids von 2-Keto-L-gulonsäure oder der Ester von 2-Keto-L-gulonsäure stammt.
Vorzugsweise umfasst die Synthese von L-Ascorbinsäure aus 2-Keto-L-gulonsäure eine wässrige Lösung von 1 bis 40 Gewichtsprozent 2-Keto-L-gulonsäure. Insbesondere umfasst die Synthese eine wässrige Lösung von 5 bis 30 Gewichtsprozent 2-Keto-L-gulonsäure. Noch stärker bevorzugt umfasst die Synthese eine wässrige Lösung von 8 bis 15 Gewichtsprozent 2-Keto-L-gulonsäure.
Ebenso bevorzugt reicht die Umwandlung des 2-Keto-L-gulonsäure-Substrats zu dem L-Ascorbinsäure-Produkt vorzugsweise von 5 bis 95%. Insbesondere reicht die Umwandlung des 2-Keto-L-gulonsäure-Substrats zu dem L-Ascorbinsäure-Produkt von 20 bis 75%. Noch stärker bevorzugt reicht die Umwandlung des 2-Keto-L-gulonsäure-Substrats zu dem L-Ascorbinsäure-Produkt von 30 bis 60%.
Die schwefelhaltigen Verbindungen von Schritt (c) können restliches Sulfit und/oder sulfitgebundene Nebenprodukte umfassen. In einer Ausführungsform umfassen die schwefelhaltigen Verbindungen von Schritt (c) Sulfat. Somit führen die Bedingungen, welche für die Synthese von L-Ascorbinsäure verwendet werden, zu der Bildung von Nebenprodukten der restlichen Säure, welche verschiedene Polysäureverbindungen wie auch schwefelhaltige Verbindungen einschließen. Beispielsweise kann eine gewisse Oxidation der Sulfitspezies oder der Schwefelverbindungen in situ auftreten und zu der Bildung von Sulfatspezies oder Schwefelsäure führen. Dennoch werden in einer bevorzugten Ausführungsform alle schwefelhaltigen Verbindungen durch die Trennung von Schritt (c) entfernt.
In einer Ausführungsform umfasst Schritt (c) des kontinuierlichen Verfahrens das Entfernen des restlichen Sulfits und sulfitgebundener Nebenprodukte durch Adsorption mit einer festen Matrix. Vorzugsweise wird aktivierter Kohlenstoff als die Adsorptionsmatrix verwendet. Ebenso bevorzugt wird ein Ionenaustauscherharz als die Adsorptionsmatrix verwendet.
In einer Ausführungsform umfasst Schritt (d) das kontinuierliche Abtrennen von L-Ascorbinsäure aus nicht umgesetzter 2-Keto-L-gulonsäure in der Nachreaktionslösung, um eine an L-Ascorbinsäure reiche Lösung und eine an der 2-Keto-L-gulonsäure-Verbindung reiche Lösung zu bilden. Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck „an L-Ascorbinsäure reiche Lösung" auf eine wässrige Lösung von L-Ascorbinsäure, in welcher das Verhältnis von L-Ascorbinsäure zu 2-Keto-L-gulonsäure in Bezug auf die Nachreaktionslösung von Schritt (b) erhöht wurde. In ähnlicher Weise bezieht sich der Ausdruck „an 2-Keto-L-gulonsäure reiche Lösung" oder „an der 2-Keto-L-gulonsäure-Verbindung reiche Lösung" auf eine wässrige Lösung von 2-Keto-L-gulonsäure oder Derivaten von dieser, bei welcher das Verhältnis der 2-Keto-L-gulonsäure-Verbindung zu dem L-Ascorbinsäure-Produkt in Bezug auf die Nachreakti onslösung von Schritt (b) erhöht wurde. Wie hierin verwendet, werden nützliche Derivate von 2-Keto-L-gulonsäure ausgewählt aus Estern von 2-Keto-L-gulonsäure, Diaceton-2-keto-L-gulonsäure und anderen Derivaten von 2-Keto-L-gulonsäure, welche zu L-Ascorbinsäure cyclisiert werden können.
In einer Ausführungsform umfasst die Methode ebenfalls den zusätzlichen Schritt der Abtrennung der L-Ascorbinsäure aus der an L-Ascorbinsäure reichen Lösung durch Kristallisation.
Die Abtrennung der an 2-Keto-L-gulonsäure reichen Lösung von der L-Ascorbinsäure ist vorzugsweise in dem kontinuierlichen Verfahren in hohem Maße effizient. In einer Ausführungsform, und auf der Basis von nur 2-Keto-L-gulonsäure und Ascorbinsäure, umfasst die an L-Ascorbinsäure reiche Lösung von Schritt (d) vorzugsweise wenigstens 75 Gewichtsprozent an L-Ascorbinsäure, insbesondere wenigstens 85 Gewichtsprozent an L-Ascorbinsäure und noch bevorzugter wenigstens 90 Gewichtsprozent an L-Ascorbinsäure. Ebenso ist auf der Basis von nur 2-Keto-L-gulonsäure und Ascorbinsäure die an der 2-Keto-L-gulonsäure-Verbindung reiche Lösung von Schritt (d) vorzugsweise aus wenigstens 75 Gewichtsprozent an 2-Keto-L-gulonsäure, und insbesondere wenigstens 85 Gewichtsprozent an 2-Keto-L-gulonsäure und noch bevorzugter wenigstens 90 Gewichtsprozent an 2-Keto-L-gulonsäure zusammengesetzt.
Die Reinheiten für die Trennung der 2-Keto-L-gulonsäure-Verbindung und des Ascorbinsäure-Produkts sind auf der Basis von nur 2-Keto-L-gulonsäure und Ascorbinsäure und schließen daher Wasser wie auch Verunreinigungen aus, welche sich durch die KLG-Zufuhrbrühe oder Reaktornebenprodukte ergeben. Diese Verunreinigungen können 25 bis 30 Gew.-% der Gesamtfeststoffe in den Extrakt- und Raffinatprodukten ausmachen. Dennoch ist in einer bevorzugten Ausführungsform die Trennung von KLG und AsA so effektiv, dass die AsA-Reinheit in dem Extrakt nahezu identisch ist mit der KLG-Rückgewinnung in dem Raffinat, was ein Anzeichen für die hohe Reinheit beider Fraktionen ist.
Bei Verwendung des oben beschriebenen kontinuierlichen Verfahrens umfassen die Schritte (a) bis (e) vorzugsweise eine Ausbeute an L-Ascorbinsäure von wenigstens 50 Molprozent. Insbesondere umfassen die Schritte (a) bis (e) eine Ausbeute an L-Ascorbinsäure von wenigstens 60 Molprozent. Ebenso beträgt das Gewichtsverhältnis von 2-Keto-L-gulonsäure zu L-Ascorbinsäure in der Nachreaktionslösung vorzugsweise von 0,1 bis 10, insbesondere von 0,2 bis 5 und noch bevorzugter von 1 bis 3.
In einer Ausführungsform umfasst Schritt (d) die Abtrennung von L-Ascorbinsäure von nicht umgesetzter 2-Keto-L-gulonsäure in der Nachreaktionslösung durch Kristallisation, Chromatographie oder Elektrodialyse. Vorzugsweise wird Ionenausschluss zur Abtrennung von L-Ascorbinsäure von nicht umgesetzter 2-Keto-L-gulonsäure in der Nachreaktionslösung verwendet. Ebenso bevorzugt wird eine simulierte Fließbett (SMB)-Chromatographie verwendet, um diese chromatographische Trennung zu bewirken.
In einer anderen Ausführungsform umfassen die Schritte (c) und (d) die gleichzeitige Abtrennung und Entfernung von restlichen schwefelhaltigen Verbindungen mit der Abtrennung und Segregation von L-Ascorbinsäure und nicht umgesetzter 2-Keto-L-gulonsäure. Vorzugsweise benutzt die Methode, wo die Schritte (c) und (d) die gleichzeitige Abtrennung und Entfernung der restlichen schwefelhaltigen Verbindungen mit der Abtrennung und Segregation von L-Ascorbinsäure umfassen, eine Ionenausschlusschromatographie. Ebenso bevorzugt wird eine simulierte Fließbett (SMB)-Chromatographie in fünf Zonen verwendet, um diese chromatographische Trennung zwischen schwefelhaltigen Verbindungen, L-Ascorbinsäure und 2-Keto-L-gulonsäure zu bewirken.
Unter einem anderen Gesichtspunkt umfasst die vorliegende Erfindung ein Ascorbinsäure-Produkt, welches in der Gegenwart von und/oder behandelt mit Sulfiten erzeugt wurde. Unter einem Gesichtspunkt umfasst die vorliegende Erfindung ein Ascorbinsäureprodukt mit verringerter Färbung. Das Ascorbinsäureprodukt kann Ascorbinsäure umfassen, welche in situ während der Synthesereaktion mit Sulfiten behandelt wurde, oder welche durch Aussetzen an Sulfite behandelt wird, nachdem die Synthese abgeschlossen ist.
Somit umfasst die vorliegende Erfindung unter einem Gesichtspunkt L-Ascorbinsäure mit verringerter Färbung und erzeugt durch Zugeben einer Sulfitspezies zu einer Synthesereaktion, welche die Umwandlung eines Ausgangsmaterials, wie es vorstehend definiert wurde, zu L-Ascorbinsäure und das wechselwirken oder reagieren lassen der Sulfitspezies mit gefärbten Nebenprodukten in der Synthese umfasst.
Unter noch einem anderen Gesichtspunkt umfasst die vorliegende Erfindung L-Ascorbinsäure mit verringerter Färbung und hergestellt durch die folgenden Schritte:

(a) Erwärmen einer wässrigen Lösung des Ausgangsmaterials, wie es vorstehend beschrieben wurde, in einem Reaktor in der Gegenwart von wenigstens einer Sulfitspezies unter derartigen Bedingungen, dass L-Ascorbinsäure erzeugt wird;
(b) kontinuierliches Entfernen aus dem Reaktor einer Nachreaktionslösung, die nicht umgesetzte 2-Keto-L-gulonsäure-Ausgangsverbindung und L-Ascorbinsäure umfasst;
(c) Entfernen wenigstens eines Teils der schwefelhaltigen Verbindungen aus der Nachreaktionslösung;
(d) Entfernen wenigstens eines Teils der L-Ascorbinsäure aus der Nachreaktionslösung; und
(e) Rückführen von nicht umgesetzter 2-Keto-L-gulonsäure-Verbindung zurück in den Reaktor.

Somit beschreibt die vorliegende Erfindung, dass Ascorbinsäure in hoher Ausbeute durch thermische Umwandlung einer wässrigen Lösung, die 2-Keto-L-gulonsäure enthält, in der Gegenwart einer Sulfitspezies erhalten werden kann. Die Sulfitspezies wirkt derart, dass sie die Ansammlung von Spezies mit hohem Molekulargewicht verringert und die Farbe der Produktlösung verringert. In einer Ausführungsform verhindert Sulfit die Bildung von gefärbten Nebenprodukten. Alternativ komplexieren Nebenprodukte mit dem Sulfit und können durch Adsorption, Ionenaustausch oder durch Ionenausschlusschromatographie wie z.B. Fünfzonen-SMB-Chromatographie entfernt werden.
Unter einem Gesichtspunkt beschreibt die vorliegende Erfindung die Umwandlung von KLG in der Gegenwart von Sulfiten bei einem Umwandlungsgrad, der die Bildung von Ascorbinsäure maximiert und nicht umgesetzte 2-Keto-L-gulonsäure zurückführt. Vorzugsweise wird der Trennungsprozess für Ascorbinsäure und die 2-Keto-L-gulonsäure-Verbindung in einer solchen Weise betrieben, dass ein effizienter Trennprozess erlaubt, dass der größte Teil der 2-Keto-L-gulonsäure für eine weitere Umwandlung rückgeführt wird. Der Produktstrom aus dem Trennungsprozess kann dann einem Rückgewinnungsschritt unterzogen werden, zusammen mit einer weiteren Entfärbung, wobei entweder Sulfite oder eine Absorption an eine feste Matrix wie z.B. Kohlenstoff verwendet werden, um ein kristallines Ascorbinsäureprodukt zu erhalten.
Somit lehrt die vorliegende Erfindung die Verwendung von Sulfitspezies, die so wirken, dass diese mit Reaktionsnebenprodukten reagieren, welche während der wässrigen oder Säuresynthese von L-Ascorbinsäure aus 2-Keto-L-gulonsäure-Substraten gebildet werden. In einer Ausführungsform sind Produktlösungen mit verringerter Farbe für Reaktionen, die in Gegenwart von Sulfit durchgeführt werden, im Vergleich zu solchen in Abwesenheit von Sulfit sehr offensichtlich. Eine verringerte Farbe kann durch Messung der Extinktion von L-Ascorbinsäure-Strömen, welche Sulfite enthalten, gegenüber jenen, die keine Sulfite enthalten, abgeleitet werden. Im Allgemeinen umfassen die Sulfite SO₂, HSO₃ ^–, SO₃ ^2–, S₂O₃ ^2–, S₂O₄ ^2– und S₂O₅ ^2–, wobei schweflige Säure eine bevorzugte Quelle für die Sulfite ist. Sulfite wurden als ein Mittel zum Hemmen des Braunwerdens von Glucose und Aminosäuren postuliert (Wedzicha, B. L., et al, Adv. In Experimental Medicine and Biology 289, Seiten 217-236, 1991). Beispielsweise wurden Untersuchungen der Maillard-Reaktion von Aminosäuren mit Sulfiten durchgeführt (Wedzicha, B. L., Spec. Publ. – R. Soc. Chem., 151, Seiten 82-87, 1994). Dennoch wurde die Verwendung von Sulfiten als eine Entfärbungsmethode oder ein Nebenproduktfänger in Ascorbinsäureprozessen, die sich von 2-Keto-L-gulonsäure, ihrem Methylester oder dem Bisacetonid von 2-Keto-L-gulonsäure ableiten, nie beschrieben.
In einer Ausführungsform werden Sulfite während des Cyclisierungsprozesses eingesetzt (hierin als in situ definiert). Das Zugeben von Sulfiten in situ ermöglicht, dass die Sulfite mit Nebenprodukten reagieren, sobald diese gebildet werden, womit der anschließende Aufbau von färbenden Verbindungen mit hohem Molekulargewicht verringert wird, welche möglicherweise aus der Reaktion ausfallen. Durch ein Verringern der Bildung dieser Verbindungen mit hohem Molekulargewicht wirkt das Sulfit derart, dass es die Ausbeute an gebildeter L-Ascorbinsäure erhöht. Zusätzlich wird die Reinigung von L-Ascorbinsäure optimiert, da die Beladung der festen Matrix, die zur Entfärbung des Produktstroms benötigt wird, signifikant verringert wird.
In einer Ausführungsform wird Ascorbinsäure aus einer wässrigen Lösung von 2-Keto-L-gulonsäure unter Bedingungen umgewandelt, die eine partielle Umwandlung erreichen. Ohne dass man an eine bestimmte Theorie gebunden ist, erlauben die Bedingungen der partiellen Umwandlung unter den Reaktionsbedingungen eine höhere Produktion von Ascorbinsäure.
Vorzugsweise beträgt die Umwandlung der Ausgangsmaterialien zu L-Ascorbinsäure 5 bis 95 Prozent, insbesondere 20 bis 75 Prozent und noch bevorzugter 30 bis 60 Prozent.
So kann die Methode diskontinuierliche Reaktionen oder ein kontinuierliches Reaktorformat umfassen. Was nun 1 betrifft, so bezieht sich die vorliegende Erfindung in einer Ausführungsform auf ein Verfahren zur Herstellung von L-Ascorbinsäure (AsA), welches die Schritte des Unterziehens einer wässrigen Lösung von 2-Keto-L-gulonsäure (KLG) oder der vorstehenden Derivate von 2-Keto-L-gulonsäure 10 unter eine säurekatalysierte Cyclisierung oder eine thermische selbstkatalysierte Cyclisierung 20; das Entfernen einer Nachreaktionslösung, welche Sulfitverbindungen, nicht umgesetzte 2-Keto-L-gulonsäure-Verbindung und L-Ascorbinsäure umfasst, 30; Entfernen des Sulfits, 35; und Abtrennen des Produkts L-Ascorbinsäure von jeglicher nicht umgesetzter KLG, 40, umfasst. Durch Abtrennen der L-Ascorbinsäure aus der Reaktion vor der vollständigen Umwandlung der KLG wird die Zersetzung der L-Ascorbinsäure minimiert. Der Produktstrom von L-Ascorbinsäure 50 aus dem Trennungsschritt 40 kann dann durch Kristallisation 70 oder andere Methoden verarbeitet werden, um L-Ascorbinsäure in seiner festen Form 80 zu isolieren. Die nicht umgesetzte KLG, welche von dem L-Ascorbinsäure-Produkt abgetrennt wurde, kann verworfen werden oder in einer alternativen Ausführungsform zurück zu dem Reaktor rückgeführt werden, um weiter für die Herstellung von mehr L-Ascorbinsäure verwendet zu werden.
In einer Ausführungsform kann die Sulfitspezies einen Katalysator für die Umwandlung von 2-Keto-L-gulonsäure in L-Ascorbinsäure umfassen. Beispielsweise kann das Sulfit schweflige Säure sein. In einer Ausführungsform werden zusätzliche Katalysatoren zu der Reaktion zugegeben. In einer Ausführungsform umfasst der Katalysator eine Mineralsäure. In einer Ausführungsform ist der Katalysator HCl, HBr, H₃PO₄ oder H₂SO₄. Alternativ kann die Reaktion in Abwesenheit eines Katalysators, „selbstkatalysiert", wie dieses hierin bezeichnet wird, durchgeführt werden.
In noch einer anderen Ausführungsform wird die Umwandlung in der Gegenwart eines stark sauren Harzkatalysators durchgeführt. Vorzugsweise umfasst der Katalysator ein sulfoniertes Polystyrol-Kationenaustauscherharz. Beispielsweise kann ein stark saures Harz wie z.B. Amberlyst^® 15, Amberlyst^® 19, Amberlyst^® 35 (hergestellt von der Rohm and Haas Company, Philadelphia, PA), Dowex^® M-31 oder Dowex^® G-26 (hergestellt von The Dow Chemical Company, Midland, MI) benutzt werden.
Die Quelle der 2-Keto-L-gulonsäure ist in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung nicht wichtig. Alternative Verfahren zur Herstellung von 2-Keto-L-gulonsäure aus Glucose (S. Anderson, et. al., Science, 230, 144-149, 1985) oder Sorbose (Y. Saito, Biotechnol. Bioeng., 58 (2 & 3), 309-315, 1998) wurden und werden weiterhin entwickelt. In einer Ausführungsform ist die wässrige Lösung von 2-Keto-L-gulonsäure (KLG) ein Produktstrom aus einem Fermentationsprozess zur Herstellung von KLG. Vorzugsweise wird eine anfängliche Reinigung dieses Filtrats, wie z.B. Elektrodialyse, Ionenaustausch oder Kristallisation unternommen, ist aber keine Vorbedingung für die Durchführung dieser Erfindung. Alternativ kann die 2-Keto-L-gulonsäure-Verbindung die Hydrolyseprodukte des Bisacetonids von 2-Keto-L-gulonsäure oder der Ester von 2-Keto-L-gulonsäure umfassen. Unabhängig von der Quelle der 2-Keto-L-gulonsäure-Verbindung ist es bevorzugt, dass die Konzentration des 2-Keto-L-gulonsäure-Ausgangsmaterials ca. 1 bis 40 Gewichtsprozent, insbesondere ca. 5 bis 30 Gewichtsprozent und besonders bevorzugt 8 bis 15 Gewichtsprozent beträgt.
Die Reaktionen werden normalerweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Die Auswahl des Lösungsmittels kann aus einer großen Vielzahl von organischen Lösungsmitteln oder sogar Wasser getroffen werden und ist nur durch die Löslichkeit der 2-Keto-L-gulonsäure und ihrer Derivate und des L-Ascorbinsäure-Produkts in dem Lösungsmittel begrenzt. Da die 2-Keto-L-gulonsäure und ihre Derivate in nicht-polaren Lösungsmitteln eine begrenzte Löslichkeit aufweisen, wären die bevorzugten Lösungsmittel zumindest mäßig polar. Beispielsweise kann die Synthese von Ascorbinsäure aus 2-Keto-L-gulonsäure ein wässriges Lösungsmittel benutzen. Wie hierin definiert, umfassen „polar" oder „mäßig polar" Moleküle, welche Einheiten aufweisen, die wenigstens in einem gewissen Ausmaß positiv und/oder negativ geladen sind. In einer Ausführungsform ist das Lösungsmittel Wasser. In einer anderen Ausführungsform, und insbesondere wo Ester der 2-Keto-L-gulonsäure verwendet werden, umfasst das Lösungsmittel den Alkohol, welcher dem Alkoxyanteil des 2-Keto-L-gulonsäureesters entspricht. So ist in einer Ausführungsform das Lösungsmittel Methanol. In einer anderen Ausführungsform ist das Lösungsmittel Ethanol.
Die vorliegende Erfindung beschreibt ebenfalls die Verwendung eines kontinuierlichen Verfahrens zur Erzeugung von L-Ascorbinsäure. So umfasst die vorliegende Erfindung unter einem Gesichtspunkt ein kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von L-Ascorbinsäure, welches die folgenden Schritte umfasst: (a) Erwärmen einer wässrigen Lösung des Ausgangsmaterials, welches 2-Keto-L-gulonsäure oder das vorstehende Derivat von dieser umfasst, in einem Reaktor in der Gegenwart von wenigstens einer Sulfitspezies unter derar tigen Bedingungen, dass L-Ascorbinsäure erzeugt wird; (b) kontinuierliches Entfernen aus dem Reaktor einer Nachreaktionslösung, die nicht umgesetzte 2-Keto-L-gulonsäure-Verbindung und L-Ascorbinsäure umfasst; (c) Entfernen wenigstens eines Teils der schwefelhaltigen Verbindungen aus der Nachreaktionslösung; (d) Entfernen wenigstens eines Teils der L-Ascorbinsäure aus der Nachreaktionslösung; und (e) Rückführen von nicht umgesetzter 2-Keto-L-gulonsäure-Verbindung zurück in den Reaktor.
In einer Ausführungsform kann ein Ionenaustausch verwendet werden, um schwefelhaltige Verbindungen zu entfernen, welche restliches Sulfit, Sulfit-Nebenprodukte und jegliche Nebenprodukte der restlichen Säure einschließen können. Die Bildung von Nebenprodukten der restlichen Säure umfasst andere Polysäure-Verbindungen wie auch schwefelhaltige Verbindungen. Eine Oxidation der Sulfitspezies oder Schwefelverbindungen kann unter den Bedingungen auftreten, welche zur Ascorbinsäuresynthese verwendet werden, und führt zu der Bildung von Sulfatspezies oder Schwefelsäure. Diese schwefelhaltigen Verbindungen werden insgesamt zusammen durch Ionenaustausch entfernt. In einer anderen Ausführungsform wird eine Chromatographie wie z.B. simulierte Fließbett (SMB)-Chromatographie zur Entfernung von schwefelhaltigen Verbindungen wie z.B. Sulfiten und Sulfaten verwendet. Die Entfernung der schwefelhaltigen Verbindungen kann getrennt von der Abtrennung von Ascorbinsäure und 2-Keto-L-gulonsäure erfolgen oder kann in einer alternativen Ausführungsform gleichzeitig mit der Abtrennung von Ascorbinsäure und 2-Keto-L-gulonsäure erfolgen.
In einer Ausführungsform umfasst Schritt (d) das kontinuierliche Abtrennen von L-Ascorbinsäure aus nicht umgesetzter 2-Keto-L-gulonsäure in der Nachreaktionslösung, um eine an L-Ascorbinsäure reiche Lösung und eine rohe 2-Keto-L-gulonsäure-Lösung zu bilden. Somit lehrt die vorliegende Erfindung die Durchführung eines Abtrennungsprozesses vor der Ascorbinsäurerückgewinnung. Diese Abtrennung verbessert die Gesamtreaktionseffizienz, indem dafür gesorgt wird, dass nicht umgesetzte 2-Keto-L-gulonsäure zurück zu dem Reaktor rückgeführt werden kann, und erhöht dadurch die Gesamtausbeute an Ascorbinsäure. Die Durchführung eines kontinuierlichen Reaktionssystems mit partieller Umwandlung von 2-Keto-L-gulonsäure und einem Rückführschritt verbessert die Gesamtausbeute an Ascorbinsäure drastisch. Da Ascorbinsäure unter den Reaktionsbedingungen über lange Zeiträume instabil ist (z.B. P. P. Regna und B. P. Caldwell, J. Am. Chem. Soc., 66, Seiten 246-250, 1944), sind die Ausbeuten an Ascorbinsäure in einem Verfahren mit einmaligem Durchlauf durch die Selektivität für Ascorbinsäure in dem Reaktor begrenzt, welche mit zunehmender 2-Keto-L-gulonsäure-Umwandlung abnimmt, da Bedingungen, die zu einer hohen Umwandlung führen, die Zersetzung des Produkts fördern.
Übliche Trennungstechniken, welche für die Trennung von 2-Keto-L-gulonsäure und L-Ascorbinsäure bei der Praktizierung der Erfindung ins Auge gefasst werden, umfassen fraktionierte Kristallisation, Elektrodialyse-Membrantrennung und chromatographische Methoden. Die fraktionierte Kristallisation ist jedoch im Allgemeinen ein ineffizientes Mittel, um Ascorbinsäure direkt aus einem Prozessstrom, der signifikante Mengen an 2-Keto-L-gulonsäure (KLG) enthält, zurück zu gewinnen, wenn diese nicht mit anderen Trennungstechniken kombiniert wird (siehe z.B. U.S.-Patent Nr. 5,817,238).
Die Elektrodialysetrennung arbeitet nach dem Prinzip, dass Säuren mit unterschiedlichen pKa's mit verschiedenen Geschwindigkeiten durch eine Zelle wandern, welche eine Membran enthält, so dass die stärker dissoziierten Spezies zuerst oder bevorzugt wandern werden. Elektrodialysemembranen, die mit Anionenaustauscherharzen arbeiten, können L-Ascorbinsäure von anderen Komponenten mit unterschiedlichen pKa's trennen (siehe z.B. U.S.-Patent Nr. 6,004,445; EP 0 554 090 A2 ). Ein Durchführen der Elektrodialysetrennung mit einem Strom von 2-Keto-L-gulonsäure und L-Ascorbinsäure würde erlauben, dass die 2-Keto-L-gulonsäure zu dem Umwandlungsschritt zurückgeführt wird und die L-Ascorbinsäure in einem nachfolgenden Schritt zurück gewonnen wird.
Die chromatographische Trennung kann beispielsweise einen auf einer Säureretardierung basierenden Ionenausschluss einsetzen. Eine Ionenausschlusstrennung tritt auf, wenn Säuren mit unterschiedlichen Dissoziationskonstanten (pKa) mit einem Kationenaustauscherharz in Kontakt gebracht werden. Die negative Ladung auf dem Kationenaustauscherharz stößt die negativ geladenen Anionen ab, welche durch die Dissoziation der Säuren gebildet werden. Die stärkere Säure (d.h. die stärker dissoziierte) wird von der Harzstruktur in einem größeren Ausmaß ausgeschlossen als eine schwächere Säure. Beispielsweise wird in der WO 97/13761 ein Verfahren zur Rückgewinnung von L-Ascorbinsäure durch Adsorption von L-Ascorbinsäure an ein Harz beschrieben. Die L-Ascorbinsäure wird dann mit einem neutralen Lösungsmittel desorbiert, so dass die Konzentration der L-Ascorbinsäure in dem Elutionsmittel wenigstens so konzentriert ist wie die L-Ascorbinsäure in dem wässrigen Zufuhrstrom.
In einer Ausführungsform umfasst der Trennprozess des Schrittes (d) oder der Schritte (c) und (d) zusammen eine SMB-Chromatographie. Beispielsweise beschreibt das U.S.-Patent Nr. 5,817,238, auf welches hierin vollinhaltlich Bezug genommen wird, die Verwendung einer SMB-Chromatographie zur Rückgewinnung von L-Ascorbinsäure aus einer Mutterlauge, die während der Kristallisation von L-Ascorbinsäure erhalten wurde. Die gereinigte L-Ascorbinsäure wird dann zur weiteren Reinigung zurück in den Kristallisationsprozess rückgeführt. Bei dem Trennprozess, der in U.S. 5,817,238 beschrieben wird, ist jedoch die 2-Keto-L-gulonsäure-Konzentration hinreichend verdünnt (< 5 % Gew./Vol.), so dass kein Versuch gemacht wird, die 2-Keto-L-gulonsäure zurück zu gewinnen oder diese zur weiteren Herstellung von L-Ascorbinsäure zurück zu führen.
So ist, während andere chromatographische Methoden wie z.B. Elutionschromatographie eingesetzt werden können, die simulierte Fließbett (SMB)-Chromatographie im Allgemeinen effizienter für ein Verfahren in großem Maßstab, indem sie für eine bessere Trennung pro Volumen an Adsorbtionsmittel sorgt. Bei dem SMB-Prozess werden die Zufuhr-, Desorbtionsmittel- und Produktöffnungen periodisch in der Richtung des Flüssigkeitsflusses bewegt. Dieses simuliert die Gegenstrombewegung des Harzes (siehe z.B. Wankat, P. C., Rate-Controlled Separations, Elsevier Applied Science, NY, 1990, Seiten 524-541). Der SMB-Prozess wird typischerweise so betrieben, dass dieser eine binäre Trennung erzielt. Dieses ist die Ausführungsform, welche in 2 gezeigt wird. Es können jedoch modifizierte SMB-Prozesse eingesetzt werden, um ternäre Trennungen zu erzielen. Ein Ansatz ist es, zwei SMB-Einheiten in Serie zu verwenden. Die erste SMB würde die ternäre Mischung, welche die Komponenten A, B und C enthält, aufspalten in einen Strom, der reines C enthält, und einen Strom, welcher eine Mischung aus A und B enthält. Die zweite SMB würde dann A und B in zwei Ströme aufspalten, die reines A und reines B enthalten.
Alternativ kann eine einzelne SMB so betrieben werden, dass ein Strom mit reinem C (Strom 1), ein Strom, welcher B mit einer signifikanten Menge an A enthält (Strom 2), und ein Strom, welcher reines A enthält (Strom 3), erhalten werden (Navarro, A., et al., J. of Chromatography A, 1997, 770, Seiten 39-50). Die Komponente C wird bei einer hohen Geschwindigkeit in Strom 1 zurück gewonnen, und die Komponente B wird bei einer hohen Geschwindigkeit in Strom 2 zurück gewonnen. Beispielsweise – und nun mit Bezug auf 3 – wird bei der Synthese von L-Ascorbinsäure aus 2-Keto-L-gulonsäure ein Ausfluss aus dem Reaktor L-Ascorbinsäure, 2-Keto-L-gulonsäure und Schwefelspezies enthalten.
In einer Ausführungsform ist eine SMB-Einheit entweder aus einer einzigen Säule mit mehreren Abschnitten oder aus einer Reihe von Säulen mit Solenoidventilen zusammengesetzt.
In beiden Fällen werden die Säule oder Säulen mit Harz gepackt und beiden wird eine Lösung, die getrennt werden soll, und ein Verdrängungsmittel (gewöhnlich Wasser) über zwei unterschiedliche Öffnungen zugeführt. Harze, die für eine SMB geeignet sind, umfassen Dowex Monosphere 99H (The Dow Chemical Co., Midland, MI), Amberlite CR1320 H (The Rohm and Haas Co., Philadelphia PA) und Purolite 642 H (Philadelphia, PA). Im Allgemeinen wird Wasser als Desorbtionsmittel verwendet. Andere Lösungsmittel liegen jedoch im Umfang der vorliegenden Erfindung. Das Verhältnis von Desorbtionsmittel : Zufuhr (Vol/Vol) wird von den Systemparametern abhängen.
Die SMB-Einheit kann bei Raumtemperatur betrieben werden und ist am unteren Ende durch die Temperatur, bei welcher die Lösungen gesättigt werden, und am oberen Ende durch die Stabilität des Harzes bei hohen Temperaturen begrenzt. Somit können geeignete Temperaturen 20 bis 100°C und insbesondere 20 bis 70°C umfassen. Da der Säule ebenfalls ein Verdrängungsmittel zugeführt wird (welches in Verbindung mit den Zufuhr- und Auslassöffnungen wandert und als ein Regenerationsmittel dient), werden die Produktströme mit dem Verdrängungsmittel verdünnt. Typischerweise ist das Verdrängungsmittel dasselbe Lösungsmittel wie das Zufuhrlösungsmittel. Die periodische Bewegung der Öffnung in Richtung des Flüssigkeitsflusses simuliert die Gegenstrombewegung des Harzbettes. Somit bewegt sich – wie in 2 dargestellt wird – das Harz schneller als die Ascorbinsäure aber langsamer als die KLG.
In einer Ausführungsform wird eine 5 Zonen-SMB-Chromatographie für die gleichzeitige Reinigung von L-Ascorbinsäure, nicht umgesetzter 2-Keto-L-gulonsäure und Sulfitkomplexen verwendet. So werden unter Verwendung der 5 Zonen-SMB-Chromatographie drei Ströme erhalten: ein fast reiner Ascorbinsäurestrom, ein Strom, welcher 2-Keto-L-gulonsäure und signifikante Mengen an Schwefelverbindungen enthält, und ein Strom, der Schwefelverbindungen enthält (3 und 4).
Wie in 4 gezeigt wird, wird in einer Ausführungsform der reine Ascorbinsäurestrom 50 zu dem nächsten Schritt zur Kristallisation 70 und Produktisolation 80 geführt, der 2-Keto-L-gulonsäurestrom 60 wird zurück zu dem Reaktor rückgeführt, und der Schwefelstrom, welcher Sulfite und sulfitgebundene Entfärbungsprodukte mit hohem Molekulargewicht umfasst 35, wird verworfen. Somit ist der Strom, welcher Schwefelverbindungen enthält, ein bequemer Weg, um einen wesentlichen Teil der schwefelhaltigen Verbindungen auszuspülen.
Es wurde – nun in Bezug auf 5 – ein Pulstest durch Ionenausschlusschromatographie durchgeführt, wobei als Zufuhr ein Reaktorausfluss verwendet wurde, der Ascorbinsäure, 2-Keto-L-gulonsäure und Schwefelverbindungen enthielt. So gibt es in einer Ausführungsform eine klare Trennung von Peak zu Peak zwischen Ascorbinsäure und 2-Keto-L-gulonsäure und zwischen 2-Keto-L-gulonsäure und Schwefelverbindungen.
6 zeigt ein System zur Erzeugung von L-Ascorbinsäure durch partielle Umwandlung und Rückführung von 2-Keto-L-gulonsäure (KLG) gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. So kann das System einen kontinuierlichen Reaktor 108 umfassen, welcher in ein Silikonölbad eingetaucht werden kann, das auf die gewünschte Reaktionstemperatur erwärmt wurde. Zugeführt zu dem Reaktor 108 wird aus dem Tank 102, welcher eine Reaktorzufuhr enthält. Die Reaktorzufuhr ist wiederum zusammengesetzt aus frischer KLG (z.B. gereinigter Fermentationsbrühe, die in einer Zufuhrtrommel gelagert wird) und, in einer bevorzugten Ausführungsform, aus rückgeführter KLG (gelagert als SMB-Raffinatrückfuhr), welche aus dem Reaktorprodukt isoliert wurde.
In einer Ausführungsform umfasst das System ein simuliertes fließbett(SMB)-chromatographisches System 122 zur Trennung von L-Ascorbinsäure und 2-KLG. Die SMB-Einheit kann mehrere Säulen umfassen, welche mit einem Harz wie z.B. monodispersen Kationenaustauscherharzen wie z.B. Dowex Monospere 99 H, A-561 (The Dow Chemical Co., Midland, MI), Amberlite CR1320 H (The Rohm and Haas Co., Philadelphia, PA) und Purolite 642 H (Philadelphia, PA) gepackt sind. Im Allgemeinen wird Wasser als das Desorbtionsmittel verwendet. Jedoch liegen andere Lösungsmittel innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung.
Das System kann Tanks für die vorübergehende Lagerung von Ausgangsmaterialien, Reaktionszwischenprodukten und Reaktionsprodukten umfassen. In einer Ausführungsform umfasst der Tank 104 eine Trommel für frische (d.h. nicht rückgeführte) KLG, Tank 106 umfasst einen Tank, der Wasser enthält, und Tank 126 umfasst einen Tank für KLG, welche aus der SMB-Einheit und früheren Reaktionen rückgeführt wurde. Die Bewegung von Flüssigkeit in und aus den Tanks heraus kann reguliert werden, um ein kontinuierliches Massengleichgewicht über das gesamte System hinweg zu haben. Beispielsweise können die Pumpen 128, 130 und 132 verwendet werden, um den Flüssigkeitsfluss in den Reaktortank 102 zu steuern, wogegen andere Pumpen verwendet werden können, um den Flüssigkeitsfluss durch andere Teile des Systems zu steuern.
Im Allgemeinen sind die Komponenten in der Größe für eine maximale Effizienz in der Handhabung des Volumens der Materialien, welche cyclisch durch das System geführt werden, ausgelegt. Somit umfasst das System in einer Ausführungsform zusätzliche Einheiten, um die Steuerung des Flüssigkeitsflusses durch das System hindurch zu verbessern. Beispielsweise kann das System ein Verdunstersystem 112, 114 umfassen, welches das Volumen des Materials verringert, das in das Trennungssystem hineingelangt. Das System kann ebenfalls ein Anionenaustauschersystem 118 zur Entfernung von schwefelhaltigen Verbindungen vor der SMB-Trennung einschließen.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird L-Ascorbinsäure, welche durch SMB gereinigt wurde, vor einer weiteren Reinigung in einem SMB-Produkttank 124 gelagert. Die Reinigung der L-Ascorbinsäure aus dem SMB-gereinigten Produkt umfasst im Allgemeinen eine Kristallisation, auch wenn andere im Stand der Technik bekannte Techniken ebenfalls verwendet werden können.
In noch einer anderen Ausführungsform umfasst die vorliegende Erfindung das Inkontaktbringen einer wässrigen Lösung von L-Ascorbinsäure-Produkt oder 2-Keto-L-gulonsäure und Ascorbinsäure (d.h. einer Nachreaktionslösung aus einer partiellen Umwandlungsreaktion) mit Sulfiten nach Abschluss der Cyclisierungsreaktion. Die Zugabe von Sulfit zu dem L-Ascorbinsäure-Produkt hilft dabei, das Produkt durch Komplexbildung oder teilweises Reagieren mit Färbungsprodukten wie z.B. gefärbten oder ungesättigten Nebenprodukten, welche in dem Produktstrom vorliegen, zu entfärben. In dieser Ausführungsform umfasst die vorliegende Erfindung ein Verfahren, das in einer solchen Weise betrieben wird, dass die Produktion von Ascorbinsäure in dem Trennungsschritt oder einem Rückgewinnungsprozess maximiert wird, worauf eine anschließende Behandlung des Ascorbinsäurestroms mit Sulfiten folgt. Der Trennungsprozess für Ascorbinsäure und Sulfitspezies kann in einer solchen Weise betrieben werden, dass ein effizienter Trennungsprozess ermöglicht, dass der größte Teil der Sulfitspezies entfernt wird, wie oben beschrieben wurde. Der Produktstrom, welcher die Ascorbinsäure aus dem Trennungsprozess enthält, kann dann einer anschließenden auf Adsorption basierenden Entfärbung oder Kohlenstoffbehandlung unterzogen werden, worauf die Rückgewinnung folgt, um kristallines Ascorbinsäureprodukt zu erhalten.
BEISPIELE
Die vorliegende Erfindung kann weiter durch Bezug auf die folgenden nicht beschränkenden Beispiele verstanden werden. Wie hierin verwendet, sind die prozentuale Umwandlung (von 2-Keto-L-gulonsäure zu L-Ascorbinsäure) und die prozentuale Selektivität der Reaktion wie nachstehend beschrieben definiert.
wobei x_i ^j die Zusammensetzung pro Gewicht an KLG oder AsA (i) in der Reaktorzufuhr oder dem Produkt (j) ist.
BEISPIELE 1-3: Die Beispiele 1-3 (Tabelle 1) veranschaulichen die Wirkung der Konzentration des Bisulfitzusatzes auf die prozentuale Umwandlung von 2-Keto-L-gulonsäure zu Ascorbinsäure und die Selektivität der Reaktion. In Beispiel 1 wurden vier Proben mit jeweils einer 10 Gew.-% Lösung von 2-Keto-L-gulonsäure (Anhydridbasis) ohne jegliches Sulfit für 2 Stunden bei 120°C erwärmt, in einem Eisbad gekühlt, dann durch Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) im Hinblick auf 2-Keto-L-gulonsäure und Ascorbinsäure getestet. In den Beispielen 2 und 3 wurden vier Proben von jeweils einer 10 Gew.-% Lösung von 2-Keto-L-gulonsäure (Anhydridbasis) mit 0,07 Gew.-% Natriumbisulfit (NaHSO₃) bzw. 0,13 Gew.-% Natriumbisulfit (NaHSO₃) wie für Beispiel 1 beschrieben behandelt. Die durchschnittliche prozentuale Umwandlung von 2-Keto-L-gulonsäure und die prozentuale Selektivität für Ascorbinsäure von den vier Proben, die in jedem Beispiel verwendet wurden, wurden berechnet und sind in Tabelle 1 dargestellt. Man kann sehen, dass zunehmendes Sulfit die Selektivität nicht verringert und diese in der Tat erhöhen kann.
Tabelle 1
Beispiele 4-8: Die Beispiele 4-8 veranschaulichen die Wirkung von schwefliger Säure als einem Zusatz auf die Reaktionsselektivität. Diese Reaktionen wurden in einer Reihe von Batchreaktionsgefäßen bei partieller Umwandlung durchgeführt. Die Daten sind in Tabelle 2 zusammengefasst, und eine graphische Darstellung der prozentualen Selektivität gegen die prozentuale Umwandlung ist in 7 gezeigt.
In den Beispielen 4-8 wurde eine Reihe von sechs 2,5 ml-Proben, die jeweils eine 10 Gew.-% Lösung von 2-Keto-L-gulonsäure (Anhydridbasis) enthielten, in der Gegenwart von 0, 20, 40, 50 und 100 Mol-% (bezogen auf die Menge an 2-Keto-L-gulonsäure) schwefliger Säure, für einen gegebenen Zeitraum, wie in Tabelle 2 angegeben wird, auf 115°C erwärmt. Anschließend wurden die Proben in einem Eisbad gekühlt und durch HPLC auf 2-Keto-L-gulonsäure und Ascorbinsäure hin getestet. Die prozentuale Umwandlung von 2-Keto-L-gulonsäure und die prozentuale Selektivität für Ascorbinsäure zu jeder Zeit werden in Tabelle 2 dargestellt. Wie für die Beispiele 1-3 angegeben, wurde gefunden, dass die Zugabe von schwefliger Säure die Selektivität in manchen Fällen erhöht.
Tabelle 2 Produkt HPLC-Ergebnisse
Tabelle 3
BEISPIELE 9-23: Beispiele 9-23 veranschaulichen die Wirkung der Konzentration an schwefliger Säure auf die prozentuale Selektivität und Lösungsfarbe als eine Funktion der Umwandlung von 2-Keto-L-gulonsäure zu L-Ascorbinsäure, bezogen auf ein Referenzbeispiel ohne zugesetzte schweflige Säure. Diese Reaktionen wurden bei kontinuierlicher Zufuhr in einem 1/8'' O.D. × 50' langen (30 ml Volumen) Teflonrohrreaktor bei Temperaturen von 120, 150 und 180°C bei einem Gesamtdruck von 165 psig durchgeführt. Die Kontaktdauer für das kontinuierliche Reaktorsystem ist äquivalent zu dem Reaktorvolumen, geteilt durch die volumetrische Flussgeschwindigkeit der Zufuhr, und ist analog zu der Reaktionsdauer in einem diskontinuierlichen Experiment.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Die verringerte Farbe der Lösungen, die mit schwefliger Säure behandelt wurden, wurde durch die Extinktion bei 450 nm gemessen. In allen Fällen wurde bei der Umwandlung eine Zunahme der Farbe beobachtet, und diese wird als eine absolute Zunahme der Extinktion dargestellt. Der Unterschied in der Extinktion der Zufuhr- und Produktlösungen (standardisiert gegen die passenden Konzentrationen von 2-Keto-L-gulonsäure und schwefliger Säure) wird durch die prozentuale Zunahme in der Farbe nach der Reaktion durch ein Vergleichen der Zufuhrlösung mit der Produktlösung dargestellt. Es wurde gefunden, dass Proben, welche nicht mit schwefliger Säure behandelt wurden, eine signifikant größere Extinktion und eine größere prozentuale Zunahme in der Farbe, bezogen auf jene Beispiele mit schwefliger Säure, aufwiesen.
BEISPIEL 24: Beispiel 24 veranschaulicht die Trennung einer Lösung, welche eine Mischung von schwefliger Säure, 2-Keto-L-gulonsäure und L-Ascorbinsäure enthält, durch Ionenausschluss in einem Pulstest. Ein Puls von 0,2 Bettvolumina einer Zufuhrmischung bestehend aus 15% 2-Keto-L-gulonsäure, 15% L-Ascorbinsäure und schwefliger Säure (5,4 Gew.-%) wurde zu einer Säule zugeführt, welche mit einem Ionenausschlussharz gepackt war. Die Zufuhrmischung wurde durch Wasser eluiert. Was 5 betrifft, wird eine Peak-zu-Peak-Trennung von Schwefelspezies (S), 2-Keto-L-gulonsäure (KLG) und L-Ascorbinsäure (AsA) gezeigt. Von den Peaks der Schwefelspezies, 2-Keto-L-gulonsäure und L-Ascorbinsäure wird gezeigt, dass diese sich durch 0,1 Bettvolumina auftrennen lassen. Diese Trennung in einem Pulstest ist eine Demonstration der Machbarkeit der Trennung von Schwefelspezies, 2-Keto-L-gulonsäure von L-Ascorbinsäure in einer SMB-Einheit.
BEISPIEL 25: Für dieses Experiment umfasste das System einen kontinuierlichen Reaktor, einen Tank, welcher die Reaktorzufuhr umfasste, Spritzpumpen zum Zuführen von SO₂ in den Reaktor, ein simuliertes Fließbett (SMB)-chromatographisches System zur Trennung von L-Ascorbinsäure und nicht umgesetzter KLG und Anionenaustauschersäulen zur Reinigung der sulfithaltigen Verbindungen aus dem Reaktionsprodukt. Das System umfasste ebenfalls ein System zur Kristallisation von L-Ascorbinsäure in dem SMB-Extrakt.
Die thermische Umwandlung von 2-Keto-L-gulonsäure (KLG) zu Ascorbinsäure (AsA) wurde durchgeführt in einer Titanröhre von 40 Fuß mit Windungen von ¼ Inch OD, welche in ein Siliconöl (Dow Corning 550)-Bad eingetaucht war. Mit einer Wanddicke von 0,035" und einer erwärmten Länge von ungefähr 37 ft betrug das effektive Reaktorvolumen ca. 185 ml. In diesen Experimenten reichten die Reaktorzufuhrgeschwindigkeiten von 60 bis 80 ml/min, bei einem Durchschnitt von 70 ml/min, entsprechend einer Zeit im Reaktorraum von 2,6 min. Die Badtemperatur reichte bei der gegebenen Zufuhrgeschwindigkeit von 172 bis 181°C. Zwei Heizgeräte wurden gleichzeitig in einem Bad von 2 ft × 2 ft × 1 ft (20-25 gals an Sili conöl) verwendet: (1) ein 3 kW Immersionsheizgerät mit einer variablen Ausgabe, welche durch einen Powerstat eingestellt wurde (typischerweise auf 50-70%), um eine Grundlasterwärmung (base load heating) bereitzustellen, und (2) ein 1,2 kW Haake DL30 Immersionszirkulator, um die Badtemperatur zu steuern und das Öl zu zirkulieren.
Wie schematisch in 6 gezeigt ist, umfasste das System Tanks (oder andere Lagerungseinrichtungen) zur vorübergehenden Lagerung der Ausgangsmaterialien, Reaktionszwischenprodukte und Reaktionsprodukte. Beispielsweise wurde aus einem Tank, welcher die Reaktorzufuhr enthielt, in den Reaktor zugeführt. Die Reaktorzufuhr war wiederum aus frischer KLG (z.B. gereinigter Fermentationsbrühe, die in einer Zufuhrtrommel gespeichert wurde), rückgeführter KLG, die aus dem SMB-gereinigtem Reaktorprodukt isoliert wurde, und entionisiertem Wasser zur Verdünnung der Reaktanden in geeignete Konzentrationen zusammengesetzt. Frische Zufuhr aus der Fermentationsbrühe wurde durch Calciumsulfatfällung und Filtration gereinigt (Genencor, Palo Alto, CA). Die Bewegung von Flüssigkeit in die und aus den Tanks heraus wurde so reguliert, dass man über das gesamte System hinweg ein kontinuierliches Massengleichgewicht hatte. Das System umfasste ebenfalls eine Verdunstereinheit, welche verwendet wurde, um das Volumen des Materials zu verringern, welches in das Trennsystem und ein Anionenaustauschersystem zur Abtrennung des Sulfitmaterials aus der Nachreaktionslösung ging.
Pumpen (z.B. FMI Metering Pump; Syosset, NY) wurden verwendet, um Flüssigkeiten durch das gesamte System zu pumpen. Beispielsweise wurde eine Pumpe verwendet, um frische KLG in den Vorreaktortank zu überführen, eine Pumpe wurde verwendet, um die rückgeführte KLG aus dem SMB-System zurück in den Vorreaktortank zu überführen, und eine andere Pumpe wurde verwendet, um entionisiertes Wasser zu dem Vorreaktortank zu überführen. Der Vorreaktortank war ein Glaszufuhrtank mit 22 Litern und wies zwei Sätze von dualen ISCO-Spritzpumpen auf, um separat entweder wässrige KLG oder andere Komponenten (z.B. Katalysatoren und/oder Sulfite) zu dem Reaktor zuzuführen.
Um überall Bedingungen für eine flüssige Phase aufrecht zu erhalten, wurde der Druck in dem Reaktor gut über dem Dampfdruck von Wasser bei der Reaktionstemperatur (ca. 145 psig bei 180°C) gehalten, wobei ein Tescom Gegendruckregulator verwendet wurde. Ebenso wurden Überdruckventile (250 psig) in das System eingebaut, um einen lokalen Überdruck in dem System zu vermeiden. Somit wurden die Drucke durch 250 psig-Überdruckventile in den KLG-Zufuhrleitungen begrenzt, bei einem minimalen Druck von ca. 150 psig, der angelegt wurde, um den Reaktorinhalt in der flüssigen Phase zu halten.
Schwefeldioxid wurde anfangs als eine reine Flüssigkeit (0,1-0,25 ml/min) und später als eine gesättigte wässrige Lösung (schweflige Säure, ca. 5-9 Gew.-% SO₂; 3,3-4,3 ml/min) zugeführt. In beiden Fällen wurde das SO₂ mit Stickstoff bei ca. 80 psig gehalten, um es in der flüssigen Phase zu halten.
Der Reaktorausfluss wurde in einem Doppelrohr (Ti in Cu)-Tauscher gekühlt und dann filtriert (Pall Profile II Kartuschen, Polypropylen, 2,5'' OD × 5'' L, im Allgemeinen 20 μm, wenn auch einige 10 μm-Kartuschen verwendet wurden), um zu verhindern, dass feste Nebenprodukte nach stromabwärts gelangten und um den Gegendruckregulator zu schützen. Anfangs wurden ein einzelnes Filtergehäuse (Crall Products) und ein Bypass verwendet, wenn auch mehrere (wenigstens zwei) parallele Filter im Allgemeinen bevorzugt waren.
Alle erwärmten Abschnitte waren aus Titan oder PFA-Fluorpolymer konstruiert. Ventile, Rohre und andere Komponenten aus rostfreiem Stahl wurden sowohl vor dem Reaktor als auch nach dem Kühlen des Ausflusses verwendet. Korrosionskontrollabschnitte (corrosion coupons) wurden in der rückgeführten KLG, der KLG-Zufuhr und den Reaktorprodukttanks angeordnet.
Betrieb des Pilotreaktors
Die Kontrollstrategie für das System als Ganzes konzentrierte sich auf das Einstellen der Einheitszufuhr (oder im Fall des Verdunsters Produkt)-Geschwindigkeiten, um mit der Einheit stromabwärts zusammen zu passen. Da die SMB-Zufuhrgeschwindigkeit eng begrenzt war, blieben ihre Zufuhr- und Produktgeschwindigkeiten relativ konstant. Ebenso basierten die kontrollierten Geschwindigkeiten für den Verdunster und die SMB auf konzentriertem Material (>35% Feststoffe), während die Reaktorzufuhren und Produkte verdünnt waren (<15% Feststoffe). Somit benötigte der Reaktor als die Einheit, welche am weitesten von der SMB-Zufuhr entfernt war, die größten und häufigsten Geschwindigkeitsänderungen.
Es wurde gefunden, dass es eine ungefähr lineare Beziehung zwischen der Zufuhrgeschwindigkeit der KLG und der Temperatur gab, die nötig war, um den geeigneten Umwandlungsgrad aufrecht zu erhalten. So erforderte eine KLG-Umwandlung von 60% bei einer Zufuhrge schwindigkeit, die von ca. 45 bis 95 ml/min reichte, Temperaturen, die von ca. 170 bis 185°C reichten. Bei derselben Zufuhrgeschwindigkeit war die Temperatur, die für 50% Umwandlung benötigt wurde, ca. 5-6°C niedriger. So konnte auf der Basis der Zufuhrgeschwindigkeit für die KLG die Temperatur eingestellt werden, um den geeigneten Umwandlungsgrad beizubehalten.
Es wurde gefunden, dass in manchen Fällen die Verwendung von reinem SO₂ zu der Bildung von festen Ablagerungen führen konnte. Ein Wechseln von reinem zu wässrigem SO₂ verringerte die Bildung von Ablagerungen (und damit verbundene lokale Druckspitzen) signifikant. Zusätzlich wurden feste Nebenprodukte, welche sich beim Abkühlen der Nachreaktionslösung aus der Umwandlung von KLG zu L-Ascorbinsäure bilden können, aus der Nachreaktionslösung vor der Trennung und Reinigung der KLG und AsA aus der Nachreaktionslösung abfiltriert.
Leistung des Pilotreaktors
Die Schlüsselmaße der Reaktorleistung sind KLG-Umwandlung, Selektivität für AsA. Außer in kurzen Perioden zu Beginn und Ende des Laufs, wurde die KLG-Umwandlung im Allgemeinen bei 55-65% gehalten. Die Selektivität für AsA betrug im Allgemeinen 65-80 Mol-%, ohne eine offensichtliche Abhängigkeit von dem SO₂-Zufuhrgrad (8). Zusätzlich wurde gefunden, dass die Selektivität über den eingesetzten Bereich (8-11% KLG) hinweg im Wesentlichen unabhängig war von der Zufuhrkonzentration an KLG.
Es wurde gefunden, dass die SMB-Chromatographie eine sehr effiziente Trennung von KLG und AsA lieferte, die sehr gut an das kontinuierliche System angepasst war. Somit lag, wie durch HPLC analysiert wurde, die Reinheit des AsA-Extrakts beständig über 88% und war im Allgemeinen größer als 93% (bezogen auf eine Basis von nur KLG/AsA) (9). Zusätzlich war die Reinheit des KLG-Raffinats beständig größer als 90% und im Allgemeinen größer als 96%.
Insgesamt war die Rückgewinnung von AsA aus der SMB-chromatographischen Trennung (auf einer Gew.-% Basis) beständig größer als 88%, und es wurde gefunden, dass diese im Allgemeinen größer als 96% war. Die Rückgewinnung von KLG war ebenso in hohem Maße effizient, wobei sich die meisten Proben über 93% Rückgewinnung näherten (9).
Diese Reinheiten sind auf einer Basis von nur KLG/AsA und schließen daher Wasser wie auch nicht flüchtige Verunreinigungen aus, die aus der KLG-Zufuhrbrühe oder Reaktornebenprodukten entstehen. Im Allgemeinen machten diese Verunreinigungen ca. 25 bis 30 Gew.-% der gesamten Feststoffe in den Extrakt- und Raffinatprodukten aus. Zusätzlich wurden die Berechnungen zur Rückgewinnung hinsichtlich der Menge an KLG und AsA, welche die SMB-Einheit verließ (d.h. auf einer Basis KLG_out/AsA_out), normiert und berücksichtigen daher nicht den Verlust in der SMB-Einheit selbst. Dennoch wurde insgesamt gefunden, dass die Trennung von KLG und AsA so effektiv ist, dass die AsA-Reinheit in dem Extrakt nahezu identisch ist mit der KLG-Rückgewinnung in dem Raffinat.
Die Erfindung wurde im Detail mit besonderem Bezug auf bevorzugte Ausführungsformen von dieser beschrieben; man wird jedoch verstehen, dass Variationen und Modifikationen innerhalb des Sinns und Umfangs der Erfindung, die durch die Ansprüche definiert ist, gemacht werden können.

Claims

Ein Verfahren zur Verringerung der Menge an gefärbten Nebenprodukten in L-Ascorbinsäure, welche synthetisiert wird aus einem Ausgangsmaterial, das ausgewählt wird aus 2-Keto-L-gulonsäure, Estern von 2-Keto-L-gulonsäure, Diaceton-2-keto-L-gulonsäure oder anderen Derivaten von 2-Keto-L-gulonsäure, welche zu L-Ascorbinsäure cyclisiert werden können; umfassend das Zugeben einer Sulfitspezies zu einer Synthesereaktion, welche die Umwandlung des Ausgangsmaterials zu L-Ascorbinsäure und das wechselwirken oder reagieren lassen der Sulfitspezies mit gefärbten Nebenprodukten in der Synthese umfasst.
Ein kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von L-Ascorbinsäure, umfassend die folgenden Schritte: (a) Erwärmen einer wässrigen Lösung eines Ausgangsmaterials, das ausgewählt wird aus 2-Keto-L-gulonsäure, Estern von 2-Keto-L-gulonsäure, Diaceton-2-keto-L-gulonsäure oder anderen Derivaten von 2-Keto-L-gulonsäure, welche zu L-Ascorbinsäure cyclisiert werden können; umfassend das Zugeben einer Sulfitspezies zu einer Synthesereaktion, welche die Umwandlung des Ausgangsmaterials zu L-Ascorbinsäure und das wechselwirken oder reagieren lassen der Sulfitspezies mit gefärbten Nebenprodukten in der Synthese in einem Reaktor in der Gegenwart von wenigstens einer Sulfitspezies unter derartigen Bedingungen, dass L-Ascorbinsäure erzeugt wird, umfasst; (b) kontinuierliches Entfernen aus dem Reaktor einer Nachreaktionslösung, die nicht umgesetztes Ausgangsmaterial und L-Ascorbinsäure umfasst; (c) Entfernen wenigstens eines Teils der schwefelhaltigen Verbindungen aus der Nachreaktionslösung; (d) Entfernen wenigstens eines Teils der L-Ascorbinsäure aus der Nachreaktionslösung; und (e) Rückführen von nicht umgesetztem Ausgangsmaterial zurück in den Reaktor.
Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 oder 2, wobei die Sulfitspezies eine oder mehrere Spezies umfasst, die ausgewählt werden aus SO₂, HSO₃ ^–, S₂O₃ ^2–, SO₃ ^2–, S₂O₄ ^2– und S₂O₅ ^2–.
Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 oder 2, wobei die Sulfitspezies ebenfalls als ein Katalysator für die Umwandlung des Ausgangsmaterials zu L-Ascorbinsäure wirkt.
Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 oder 2, wobei die Endkonzentration an Sulfit in einem Bereich von 0,5 bis 50 Mol-% bezogen auf das Ausgangsmaterial liegt.
Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 oder 2, wobei das Ausgangsmaterial einen wässrigen Strom aus einem Fermentationsprozess zur Herstellung des Ausgangsmaterials umfasst.
Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 oder 2, wobei das Ausgangsmaterial eine wässrige Lösung von 2-Keto-L-gulonsäure umfasst, welche aus der Hydrolyse des Bisacetonids von 2-Keto-L-gulonsäure oder Estern von 2-Keto-L-gulonsäure stammt.
Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 oder 2, wobei die Synthese von L-Ascorbinsäure aus 2-Keto-L-gulonsäure die Verwendung einer wässrigen Lösung von 1 bis 40 Gewichtsprozent 2-Keto-L-gulonsäure beinhaltet.
Das Verfahren nach Anspruch 2, wobei Schritt (c) das Entfernen von schwefelhaltigen Verbindungen durch Adsorption mit einer festen Matrix, welche ausgewählt wird aus aktiviertem Kohlenstoff und einem Ionenaustauscherharz, umfasst.
Das Verfahren nach Anspruch 2, wobei Schritt (d) das kontinuierliche Abtrennen von L-Ascorbinsäure aus nicht umgesetztem Ausgangsmaterial in der Nachreaktionslösung umfasst, um eine an L-Ascorbinsäure reiche Lösung und eine an Ausgangsmaterial reiche Lösung zu bilden.
Das Verfahren nach Anspruch 10, welches weiterhin den Schritt des Abtrennens der L-Ascorbinsäure aus der an L-Ascorbinsäure reichen Lösung durch Kristallisation umfasst.
Das Verfahren nach Anspruch 2, wobei Schritt (d) die Abtrennung von L-Ascorbinsäure aus nicht umgesetztem Ausgangsmaterial in der Nachreaktionslösung durch Kristallisation, Chromatographie oder Elektrodialyse umfasst.
Das Verfahren nach Anspruch 12, wobei die Chromatographie Ionenausschlusschromatographie oder simulierte Fließbett (SMB)-Chromatographie ist.
Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 2 und 13, wobei die Schritte (c) und (d) die gleichzeitige Abtrennung und Entfernung von schwefelhaltigen Verbindungen einschließlich des restlichen Sulfits mit der Abtrennung und Segregation von L-Ascorbinsäure und nicht umgesetztem Ausgangsmaterial umfassen.