KR20020013876A - 개선된 인산화 방법 및 이에 의해 제조된 화합물 - Google Patents
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Abstract
놀랍게도, P4O10을 1급 지방 알콜, 2급 알콜(사이클로헥산올 포함) 및 방향족 알콜(페놀 및 크로마놀 포함)의 인산화에 사용할 수 있음이 밝혀졌다. 본 설명 및 청구의 범위에서, “복합 알콜”이란 용어는 1급 지방 알콜, 2급 알콜 및 방향족 알콜을 지칭한다. 더욱이, 유사한 결과가 부분적으로 수화된 P4O10(흔히 폴리인산이라 칭함)에 의해서 밝혀질 수도 있다.
복합 알콜에는 호르몬, 피토스테롤, 토코페롤(크로만), 비타민 K1 및 다른 지용성 비타민들 및 식이성 보충식뿐만 아니라 아목시실린과 같은 약제 화합물이 포함된다.
Description
하기의 논의는 본 발명을 식이성 보충식에 관하여 강조하고 있지만, 동일한 원리가 유기 하이드록실 그룹을 함유하는 다른 화합물들, 예를 들어 하이드록실 그룹을 갖는 약제 화합물에도 적용되는 것이라 여겨진다.
식이성 보충식, 예를 들어 호르몬, 피토스테롤 또는 크로만의 용도는 널리 공지되어 있다. 인간의 섭취에 대해서 이러한 보충식들이 접하게되는 문제점들 중 하나는 상기 보충식들 중 다수가 비교적 수(水)불용성이나 인체의 소화관은 실질적으로 수성 시스템이라는 것이다. 이러한 문제점을 극복하기 위한 선행의 시도들은 유화제를 사용하여 상기 보충식의 오일-기재 용액이 수성 시스템과 화합할 수 있도록 함으로써 상기 보충식의 생체 이용률을 유지시키는 것을 포함한다. 결과적으로, 이들 식이성 보충식을 그들의 고유 구조를 와해시키지 않으면서 수용성화합물로 전환시킬 수 있도록 하는 것이 유용할 것이다. 칼륨이나 나트륨과의 포스페이트 염은 이미 생물 조직에서 발견되고 있다. 따라서 포스페이트 염은 인체에 허용될 것이다.
유기 포스페이트 염의 제조에 대한 다양한 기술이 존재하나, 이들 방법들 중 어느 것도 복합 포스페이트 화합물의 제조에 적합한 것으로 간주되는 것은 없는데, 그 이유는 상기 방법들이 상업적인 규모로 사용되기에 부적합하거나 또는 바람직하지 못한 부산물들을 생성시키는 부 반응(side reaction)들이 존재하기 때문이다.
통상적으로, 인산화 시약 및 방법은 인산화되는 화합물의 현저한 분해를 피하는 것으로 선택된다. 온화한 조건들이 요구되는 경우, 2:2:2-트리클로로에틸 디클로로포스페이트, 디-이미다졸리드 클로로포스페이트 및 디-아날리드 클로로포스페이트와 같은 시약들이 사용되나, 이들은 상업적인 공정에 부적합한 제한된 수율을 갖는다. 보다 엄격한 조건들이 가능한 경우에는 옥시염화 인이 사용되나, 상기 반응은 염화 수소와 함께 각종 부산물들을 생성시킨다. 옥시염화 인은 취급이 어려우며 이것이 상기 시약을 상업적인 규모로 사용하기에 부적합하게 만든다는 사실과 관련하여 다른 문제점들이 존재한다.
P4O10(종종 부정확하게 오산화 인이라 지칭됨)이 에탄올 및 다른 단쇄 1급 알콜의 인산화에 사용되었지만, 상기는 사용되는 온도가 너무 높고 상당한 분해가 일어나기 때문에 보다 고급 알콜과 복합 분자들에 대해서는 사용되지 않았다. P4O10이 보다 고급 알콜과 복합 분자에 사용되지 않는 또 다른 이유는 공지된 P4O10공정에 사용되는 보다 높은 온도에서 상당량의 부산물이 형성된다는 것이다. 에탄올인 경우 조차도, 상당량의 디에틸포스페이트와 모노알킬포스페이트가 생성되며 이들 물질은 제거되어야 한다. 상업적인 공정들은 P4O10을 에탄올과 함께 사용하나, 상기 반응은 고온에서 일어나므로 복잡한 정화 과정이 존재한다.
더욱이, 2급 또는 3급 알콜의 경우에 P4O10은 탈수 및 이중 결합의 형성을 일으킨다. 이러한 탈수는 상기 반응이 일어나는 고온에서 더욱 촉진된다. 실제로, 이것은 이중 결합의 형성을 위한 표준 시약이며 방법이다. 따라서 상기 반응은 복합 포스페이트 화합물의 제조에 부적합한 것으로 간주되었다.
염기의 존재 하에서는 보다 낮은 온도를 사용할 수 있고 분해를 피할 수 있기 때문에 보다 저온에서는 POCl3를 사용할 것이 요구된다. POCl3은 복합 분자들의 인산화에 바람직한 방법이다.
따라서, 수성 환경 하에서 복합 화합물들을 사용할 수 있도록 상기 화합물들에 대한 신뢰할 만한 인산화 방법이 필요하다.
본 발명은 유기 하이드록실 그룹의 개선된 인산화 방법 및 이를 사용하여 제조된 화합물에 관한 것이다.
본 설명에서, “긴밀한(intimate)”이란 용어는 당업자에게 공지된 그의 기술적 의미를 나타내는데 사용된다. 즉, 반응이 개시되도록 2개의 물질이 가능한 한 작은 입자로서 매우 가깝게 물리적으로 접촉 분산된 것을 의미한다. 반응을 개시시키기 위해서는 가능한 한 표면적이 넓어야하며 또한 이것이 차후의 반응에유리하다.
따라서, 하기의 단계들을 포함하는 복합 알콜의 인산화 방법을 제공한다:
(a) 하나 이상의 복합 알콜과 P4O10또는 부분적으로 수화된 P4O10또는 이들의 혼합물의 긴밀한 혼합물을 80 ℃ 이하의 온도에서 형성시키는 단계; 및
(b) 상기 긴밀한 혼합물을 인산화된 복합 알콜의 이수소 형태가 실질적으로 완전히 형성될 때까지 80 ℃ 이하의 온도에서 일정 기간 동안 계속 반응시키는 단계.
상기 단계 (a) 및 (b)에서 온도는, 복합 알콜은 최소로 분해되지만 반응은 여전히 만족할 정도로 진행되기에 충분한 것으로 이해된다.
상기 복합 알콜은 반응의 진행을 위해서 액상이거나 용액이어야 한다. 상기 복합 알콜이 목적하는 반응 온도에서 액체가 아닌 경우, 상기 복합 알콜을 P4O10이 또한 가용성인 용매에 용해시킬 필요가 있을 것이다.
바람직하게는, 최소의 분해를 원하는 경우, 반응이 수행되는 온도는 0 내지 50 ℃의 범위이다. 상기 온도는 0 내지 40 ℃의 범위가 바람직하다.
바람직하게는 상기 단계 (b)의 기간을 최소화하는 경우, 반응이 수행되는 온도는 약 70 ℃이다.
P4O10대 복합 알콜의 비는 반응이 일어나는 온도에 따라 변할 것이다. 보다 높은 온도에서, 인 대 복합 알콜의 비는 실질적으로 동몰(equimolar)이다. 즉, 보다 높은 온도에서 포스페이트 그룹의 소모가 보다 효율적이다. 보다 낮은 온도에서는 P4O10대 복합 알콜의 비가 실질적으로 동몰이다.
상기 단계 (b)의 기간은 상기 시약 비에서의 온도에 따라 변한다. 동몰의 인이 존재하는 경우, 바람직하게는 상기 기간은 약 30 분을 초과하지 않는다. 동몰의 P4O10이 존재하는 경우에는, 바람직하게는 상기 기간은 약 10 분을 초과하지 않는다.
반응이 일어나는 온도의 선택은 복합 알콜의 비용에 따른다. 예를 들어, 아목시실린은 비용이 비싸므로 상기 아목시실린의 분해를 최소화하는 것이 바람직하다.
보다 저온이 사용되고 비(非) 반응된 시약이 있는 경우, 상기 비 반응된 시약을 재 순환시킬 수 있다. 예를 들어, 온도가 0 내지 40 ℃인 경우, 상기 방법은 비 반응된 시약을 보다 많은 P4O10및 복합 알콜과 혼합하는 단계를 추가로 포함하고 (a) 및 (b) 단계를 반복할 것이다.
인산화된 복합 알콜을 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 방법들을 사용하여 산 또는 염(대개는 칼륨 또는 나트륨)으로서 회수할 수도 있다. 예를 들어, 단계 (b)로부터의 반응 혼합물을 수산화 칼륨 또는 나트륨으로 중화시킨 다음 물을 증발시켜 염을 회수할 수 있다.
압력은, 상기 온도들에서 보다 높은 압력을 사용하는 것은 이로울 것이 없으므로, 전형적으로 대기압이다.
긴밀한 혼합물을 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 방법을 사용하여 형성시킨다. 격렬한 교반이 긴밀한 혼합물을 이루는데 전형적으로 필요하다. 실험실에서, 막자사발과 막자가 사용될 수 있다. 산업적인 플랜트에서는, 고 전단 혼합기가 사용될 것이다.
바람직한 실시태양에 따라, 단계 (a)에서 긴밀한 혼합물의 형성은 포름산 및 아세트산을 제외한 지방족 카복실산의 존재 하에서 수행된다. 본 설명 및 청구의 범위에서, “지방족 산”이란 용어는 포름산 및 아세트산을 제외한 임의의 지방족 카복실산을 지칭한다. 바람직하게는, 상기 지방족 산은 유리 지방산이다. 예로서 올레산과 스테아르산이 있다. 상기 지방족 산은 상기 반응의 촉매로서 작용하며 부 반응들을 감소시킨다. 바람직하게는, 복합 알콜의 용해에 용매가 사용되는 경우, 상기 용매는 유리 지방산이다.
본 발명의 또 다른 태양에 따라, 상기 방법에 의해 제조된 복합 알콜의 포스페이트 유도체가 제공된다.
이제 본 발명을 하기의 비 제한적인 실시예들을 참고로 추가로 설명하고 예시할 것이다.
실시예 1
P4O10(0.28 g)을 1-도데칸올(0.18 g) 및 스테아르산(0.02 g)에 가하였다. 혼합물을 20 내지 25 ℃에서 5 분간 활발히 교반하였다. 생성물을 전자 분무 질량 분광측정법에 의해 분석한 결과 1-도데칸올 포스페이트가 형성된 것으로 나타났다.
실시예 2
주로 베타 시토스테롤, 스티마스테롤 및 캄파스테놀(0.4 g)을 함유하는 피토스테롤 추출물을 폴리인산(0.8 g)과 20 내지 25 ℃에서 막자사발에서 막자로 0.5 시간 동안 분쇄시켜 혼합한 다음 주변 온도에서 12 시간 동안 방치시켰다. 생성물을 아세토니트릴로 희석하고 이어서 분무 질량 분광측정법에 의해 분석한 결과 상기 스테롤의 모노-포스페이트가 존재하는 것으로 나타났다.
실시예 3
17 베타-에스트라디올(0.27 g)을 20 내지 25 ℃에서 막자사발에서 막자로 0.5 시간 동안 폴리인산(0.3 g)과 혼합한 다음 주변 온도에서 12 시간 동안 방치시켰다. 생성물을 아세토니트릴로 희석하고 분무 질량 분광측정법에 의해 분석한 결과 17 베타-에스트라디올 모노포스페이트가 형성된 것으로 나타났다.
실시예 4
알파-필로퀴논(또는 비타민 K1)(올레산 5 g 중의 0.45 g)을 20 내지 25 ℃에서 막자사발에서 막자로 0.5 시간 동안 P4O10과 혼합한 다음 주변 온도에서 12 시간 동안 방치시켰다. 생성물을 분석한 결과 모노-포스페이트가 형성된 것으로 나타났다.
실시예 5
P4O10(165.1 g)을 토코페롤(1 ㎏)에 가하고 70 ℃에서 30 분간 함께 교반하였다. 상기 혼합물은 변색되어 갈색/흑색 물질을 생성시키고 이는 매우 점성으로 되었다. 이어서 상기 물질을 물(10 ℓ)에서 30 분간 기계적 교반기로 활발히 혼합하여 슬러리를 형성시켰다. 이어서 상기 슬러리를 원심분리시키고, 물은 버리고, 펠렛을 수거하였다. 이어서 상기 펠렛을 AR 에탄올(10 ℓ)에 용해시켰다. 이어서 나트륨(160.4 g)을 상기 용액에 서서히 가하고 자기 교반기로 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 여과하고, AR 에탄올(10 ℓ)에 재 현탁시키고, 가열환류시켜 비 반응된 토코페롤과 지방산을 용해시켰다. 고온 분산액을 냉각시키고 여과하여 이 나트륨 토코페롤 포스페이트를 회수하였다.
실시예 6
P4O10(3.0 g)을 도파민 하이드로클로라이드(2.0 g) 및 스테아르산(0.04 g)의 혼합물에 가한 다음 함께 혼합하였다. 생성된 이종 고체에 물(0.3 내지 0.5 ㎖)을 가하여 발열반응(∼50 ℃)이 일어났다. 생성된 슬러리를 2 내지 3 분간 교반하고, 이어서 물(50 ㎖)을 가하여 혼합물을 완전히 용해시켰다. 상기 혼합물을 전자 분무 질량 분광측정법을 사용하여 분석하여 도파민 포스페이트 및 무기 포스페이트를 발견하였다.
실시예 7
상기 과정(실시예 6)을 아목시실린 트리하이드레이트(2 g), 스테아르산(0.04 g) 및 P4O10(1.4 g)을 사용하여 반복하였다. 생성된 혼합물은 아목시실린 포스페이트와 무기 포스페이트를 함유하였다.
실시예 8
상기 과정(실시예 6)을 콜레스테롤(2.0 g), 스테아르산(0.04 g) 및 P4O10(1.5 g)을 사용하여 반복하였다. 반응 혼합물을 물(50 ㎖)에 분산시킨 다음 원심분리시켜 콜레스테롤 상을 회수하였다. 상기 상을 분석하여 비 반응된 콜레스테롤과 콜레스테롤 포스페이트를 함유함을 발견하였다.
신규의 인산화 방법은 각종 유용한 화합물들에 성공적으로 사용되었으며 당해 분야의 숙련가들은 명백하게 보다 폭 넓은 용도를 가짐을 이해할 것이다.
본 설명 및 청구의 범위에 사용된 '포함하는'이란 용어와 이 용어의 형들은 청구된 발명을 어떠한 변화나 부가를 제외하도록 제한하지 않는다.
본 발명에 대한 변화 및 개선은 당해 분야의 숙련가들에게 쉽게 자명해질 것이다. 이러한 변화 및 개선들은 본 발명의 범위내에 있다.
Claims (11)
- (a) 하나 이상의 복합 알콜과 P4O10또는 부분적으로 수화된 P4O10또는 이들의 혼합물의 긴밀한 혼합물을 80 ℃ 이하의 온도에서 형성시키는 단계; 및(b) 상기 긴밀한 혼합물을 인산화된 복합 알콜의 이수소 형태가 실질적으로 완전히 형성될 때까지 80 ℃ 이하의 온도에서 일정 기간 동안 계속 반응시키는 단계를 포함하는 복합 알콜의 인산화 방법.
- 제 1 항에 있어서,단계 (a) 및 (b)에서의 온도 범위가 0 내지 50 ℃인 방법.
- 제 2 항에 있어서,단계 (a) 및 (b)에서의 온도 범위가 0 내지 40 ℃인 방법.
- 제 1 항에 있어서,단계 (a) 및 (b)에서의 온도가 약 70 ℃인 방법.
- 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서,인 대 복합 알콜의 비가 실질적으로 동몰(equimolar)인 방법.
- 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,P4O10대 복합 알콜의 비가 실질적으로 동몰인 방법.
- 제 5 항에 있어서,단계 (b)에서의 기간이 약 30 분을 초과하지 않는 방법.
- 제 6 항에 있어서,단계 (b)에서의 기간이 약 10 분을 초과하지 않는 방법.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,단계 (a)에서 긴밀한 혼합물을 지방족 산의 존재 하에서 형성시키는 방법.
- 제 9 항에 있어서,지방족 산이 유리 지방산인 방법.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따라 제조된 복합 알콜의 포스페이트 유도체.
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