RU2377019C2 - Транспортирующий наполнитель для энтерального применения - Google Patents
Транспортирующий наполнитель для энтерального применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2377019C2 RU2377019C2 RU2007102034/15A RU2007102034A RU2377019C2 RU 2377019 C2 RU2377019 C2 RU 2377019C2 RU 2007102034/15 A RU2007102034/15 A RU 2007102034/15A RU 2007102034 A RU2007102034 A RU 2007102034A RU 2377019 C2 RU2377019 C2 RU 2377019C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phosphate
- biologically active
- electron transfer
- effective amount
- group
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 48
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 42
- 239000012992 electron transfer agent Substances 0.000 claims description 37
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 34
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 32
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 27
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 claims description 24
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 claims description 24
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 24
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 22
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 17
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 17
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 10
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 claims description 9
- -1 alpha Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 7
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 7
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 6
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims description 6
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims description 6
- 239000011731 tocotrienol Substances 0.000 claims description 6
- 229930003802 tocotrienol Natural products 0.000 claims description 6
- 235000019148 tocotrienols Nutrition 0.000 claims description 6
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims description 5
- DFUSDJMZWQVQSF-XLGIIRLISA-N (2r)-2-methyl-2-[(4r,8r)-4,8,12-trimethyltridecyl]-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical class OC1=CC=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 DFUSDJMZWQVQSF-XLGIIRLISA-N 0.000 claims description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019175 phylloquinone Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011772 phylloquinone Substances 0.000 claims description 4
- MBWXNTAXLNYFJB-NKFFZRIASA-N phylloquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C/C=C(C)/CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 MBWXNTAXLNYFJB-NKFFZRIASA-N 0.000 claims description 4
- 229960001898 phytomenadione Drugs 0.000 claims description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 4
- 239000011607 retinol Substances 0.000 claims description 4
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 claims description 4
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 4
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 claims description 3
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 3
- FVOOPOSZDXPIMS-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-2-ol Chemical class C1=CC=C2OC(O)CCC2=C1 FVOOPOSZDXPIMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ABSPRNADVQNDOU-UHFFFAOYSA-N Menaquinone 1 Natural products C1=CC=C2C(=O)C(CC=C(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 ABSPRNADVQNDOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N Vitamin D2 Natural products C1CCC2(C)C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002061 ergocalciferol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 235000017807 phytochemicals Nutrition 0.000 claims description 2
- 229930000223 plant secondary metabolite Natural products 0.000 claims description 2
- NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N reduced coenzyme Q9 Natural products COC1=C(O)C(C)=C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940035936 ubiquinone Drugs 0.000 claims description 2
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 claims description 2
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 claims description 2
- 150000005208 1,4-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 claims 1
- 229940110767 coenzyme Q10 Drugs 0.000 claims 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 claims 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 125000002467 phosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 abstract description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 11
- 229960004715 morphine sulfate Drugs 0.000 description 11
- GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N morphine sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N 0.000 description 11
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 11
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UUGXJSBPSRROMU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxy-5-methyl-2-<(all-E)-3',7',11',15',19',23',27',31',35'-nonamethylhexatriaconta-2',6',10',14',18',22',26',30',34',nonaenyl>cyclohexa-2,5-dien-1,4-dion Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O UUGXJSBPSRROMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- UUGXJSBPSRROMU-WJNLUYJISA-N ubiquinone-9 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O UUGXJSBPSRROMU-WJNLUYJISA-N 0.000 description 8
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 6
- 125000001095 phosphatidyl group Chemical group 0.000 description 6
- JUIUXBHZFNHITF-IEOSBIPESA-N [(2r)-2,5,7,8-tetramethyl-2-[(4r,8r)-4,8,12-trimethyltridecyl]-3,4-dihydrochromen-6-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound OP(=O)(O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C JUIUXBHZFNHITF-IEOSBIPESA-N 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 4
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- GJJVAFUKOBZPCB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(4,8,12-trimethyltrideca-3,7,11-trienyl)-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound OC1=CC=C2OC(CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 GJJVAFUKOBZPCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 3
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNVRRHSXBLFLIG-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3-methylbut-1-ene Chemical compound CC(C)(O)C=C HNVRRHSXBLFLIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- RRAFCDWBNXTKKO-UHFFFAOYSA-N eugenol Chemical compound COC1=CC(CC=C)=CC=C1O RRAFCDWBNXTKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- BJRNKVDFDLYUGJ-RMPHRYRLSA-N hydroquinone O-beta-D-glucopyranoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=C(O)C=C1 BJRNKVDFDLYUGJ-RMPHRYRLSA-N 0.000 description 2
- 125000000687 hydroquinonyl group Chemical class C1(O)=C(C=C(O)C=C1)* 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- XWMMEBCFHUKHEX-ZJJHUPNDSA-N taraxasterol Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]1CC[C@]1(C)[C@@H]2CC[C@@H]2[C@H]3[C@H](C)C(=C)CC[C@]3(C)CC[C@]21C XWMMEBCFHUKHEX-ZJJHUPNDSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 2
- RGZSQWQPBWRIAQ-CABCVRRESA-N (-)-alpha-Bisabolol Chemical compound CC(C)=CCC[C@](C)(O)[C@H]1CCC(C)=CC1 RGZSQWQPBWRIAQ-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- 239000001500 (2R)-6-methyl-2-[(1R)-4-methyl-1-cyclohex-3-enyl]hept-5-en-2-ol Substances 0.000 description 1
- DOUMFZQKYFQNTF-WUTVXBCWSA-N (R)-rosmarinic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)OC(=O)\C=C\C=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 DOUMFZQKYFQNTF-WUTVXBCWSA-N 0.000 description 1
- GJJVAFUKOBZPCB-ZGRPYONQSA-N (r)-3,4-dihydro-2-methyl-2-(4,8,12-trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl)-2h-1-benzopyran-6-ol Chemical class OC1=CC=C2OC(CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 GJJVAFUKOBZPCB-ZGRPYONQSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGALVPYTKQIBAA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical class C1=CC=C2OC(C)CCC2=C1 KGALVPYTKQIBAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYYUAOIALFMRGY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-carboxyethyl(dodecyl)amino]propanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCN(CCC(O)=O)CCC(O)=O XYYUAOIALFMRGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000086254 Arnica montana Species 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIIDATRCGITYRZ-UHFFFAOYSA-N Catalpol Natural products OCC1OC(OC2OC=CC3C(O)C(=C(CO)C23)O)C(O)C(O)C1O QIIDATRCGITYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPBVQXIMTZKSBA-UHFFFAOYSA-N Chavibetol Natural products COC1=CC=C(CC=C)C=C1O NPBVQXIMTZKSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000005770 Eugenol Substances 0.000 description 1
- XWLUWCNOOVRFPX-UHFFFAOYSA-N Fosphenytoin Chemical compound O=C1N(COP(O)(=O)O)C(=O)NC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XWLUWCNOOVRFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000713585 Homo sapiens Tubulin beta-4A chain Proteins 0.000 description 1
- VZMXLSLKOHIKTQ-UHFFFAOYSA-N Humulon Natural products CC(C)CC(=O)C1=C(O)C(O)(CC=C(C)C)C(=O)C(CC=C(C)C)=C1O VZMXLSLKOHIKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMFGNMMNUZWCRZ-UHFFFAOYSA-N Humulone Natural products CC(C)CC(=O)C1=C(O)C(O)(CC=C(C)C)C(O)=C(CC=C(C)C)C1=O RMFGNMMNUZWCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FDQAOULAVFHKBX-UHFFFAOYSA-N Isosilybin A Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC(=CC=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 FDQAOULAVFHKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 1
- OLHLJBVALXTBSQ-UHFFFAOYSA-N Lupulone Natural products CC(C)CC(=O)C1C(=O)C(CC=C(C)C)C(=O)C(CC=C(C)C)(CC=C(C)C)C1=O OLHLJBVALXTBSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N NSC 227190 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC=C(C=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVMRYBDEERADNV-UHFFFAOYSA-N Pseudoeugenol Natural products COC1=CC(C(C)=C)=CC=C1O UVMRYBDEERADNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019774 Rice Bran oil Nutrition 0.000 description 1
- CEEMRWKKNNEQDT-UHFFFAOYSA-N Rosmanol Natural products CC(C)c1cc2C(OC(=O)C)C3OC(=O)C4(CCCC(C)(C)C34)c2c(OC(=O)C)c1OC(=O)C CEEMRWKKNNEQDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGFMICBWJRZIBI-JZRPKSSGSA-N Salicin Natural products O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1)c1c(CO)cccc1 NGFMICBWJRZIBI-JZRPKSSGSA-N 0.000 description 1
- VLGROHBNWZUINI-UHFFFAOYSA-N Silybin Natural products COc1cc(ccc1O)C2OC3C=C(C=CC3OC2CO)C4Oc5cc(O)cc(O)c5C(=O)C4O VLGROHBNWZUINI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 102100036788 Tubulin beta-4A chain Human genes 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- RGZSQWQPBWRIAQ-LSDHHAIUSA-N alpha-Bisabolol Natural products CC(C)=CCC[C@@](C)(O)[C@@H]1CCC(C)=CC1 RGZSQWQPBWRIAQ-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- NGFMICBWJRZIBI-UHFFFAOYSA-N alpha-salicin Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=CC=CC=C1CO NGFMICBWJRZIBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229940105969 annatto extract Drugs 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003200 antithyroid agent Substances 0.000 description 1
- 229940043671 antithyroid preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960000271 arbutin Drugs 0.000 description 1
- RJWJHRPNHPHBRN-FKVJWERZSA-N aucubin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@@H]2C(CO)=C[C@@H](O)[C@@H]2C=CO1 RJWJHRPNHPHBRN-FKVJWERZSA-N 0.000 description 1
- UTDFQMAXCUGNJR-UHFFFAOYSA-N aucubin Natural products OCC1OC(Oc2ccoc2C3C(O)CCC3O)C(O)C(O)C1O UTDFQMAXCUGNJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPVSVIXDXMNGGN-UHFFFAOYSA-N beta-bitter acid Natural products CC(C)CC(=O)C1=C(O)C(CC=C(C)C)(CC=C(C)C)C(=O)C(CC=C(C)C)=C1O WPVSVIXDXMNGGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019481 bixa orellana extract Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- LHDWRKICQLTVDL-PZYDOOQISA-N catalpol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@@H]2[C@@]3(CO)O[C@H]3[C@@H](O)[C@@H]2C=CO1 LHDWRKICQLTVDL-PZYDOOQISA-N 0.000 description 1
- UXSACQOOWZMGSE-UHFFFAOYSA-N catalposide Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C2C3(CO)OC3C(OC(=O)C=3C=CC(O)=CC=3)C2C=CO1 UXSACQOOWZMGSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 235000019621 digestibility Nutrition 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000816 effect on animals Effects 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002217 eugenol Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960000693 fosphenytoin Drugs 0.000 description 1
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 229940087603 grape seed extract Drugs 0.000 description 1
- 235000002532 grape seed extract Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- VMSLCPKYRPDHLN-OAQYLSRUSA-N humulone Chemical compound CC(C)CC(=O)C1=C(O)C(CC=C(C)C)=C(O)[C@](O)(CC=C(C)C)C1=O VMSLCPKYRPDHLN-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229930182489 iridoid glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008145 iridoid glycosides Chemical class 0.000 description 1
- CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N isoflavone Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC(OC)=C1C1=COC2=C(C=CC(C)(C)O3)C3=C(OC)C=C2C1=O CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002515 isoflavone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008696 isoflavones Nutrition 0.000 description 1
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- LSDULPZJLTZEFD-UHFFFAOYSA-N lupulone Chemical compound CC(C)CC(=O)C1=C(O)C(CC=C(C)C)=C(O)C(CC=C(C)C)(CC=C(C)C)C1=O LSDULPZJLTZEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- LHDWRKICQLTVDL-UHFFFAOYSA-N methyl iridoid glycoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C2C3(CO)OC3C(O)C2C=CO1 LHDWRKICQLTVDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011785 micronutrient Substances 0.000 description 1
- 235000013369 micronutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000020786 mineral supplement Nutrition 0.000 description 1
- 229940029985 mineral supplement Drugs 0.000 description 1
- XCKKIKBIPZJUET-VYKNHSEDSA-N morphine hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O XCKKIKBIPZJUET-VYKNHSEDSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004355 nitrogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- BJRNKVDFDLYUGJ-UHFFFAOYSA-N p-hydroxyphenyl beta-D-alloside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=CC=C(O)C=C1 BJRNKVDFDLYUGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940068065 phytosterols Drugs 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000008165 rice bran oil Substances 0.000 description 1
- LCAZOMIGFDQMNC-FORWCCJISA-N rosmanol Chemical compound C1CCC(C)(C)[C@@H]2[C@H]3[C@@H](O)C(C=C(C(=C4O)O)C(C)C)=C4[C@]21C(=O)O3 LCAZOMIGFDQMNC-FORWCCJISA-N 0.000 description 1
- NGFMICBWJRZIBI-UJPOAAIJSA-N salicin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=CC=C1CO NGFMICBWJRZIBI-UJPOAAIJSA-N 0.000 description 1
- 229940120668 salicin Drugs 0.000 description 1
- CQRYARSYNCAZFO-UHFFFAOYSA-N salicyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1O CQRYARSYNCAZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 229930009674 sesquiterpene lactone Natural products 0.000 description 1
- 150000002107 sesquiterpene lactone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N silibinin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N 0.000 description 1
- 229940043175 silybin Drugs 0.000 description 1
- 235000014899 silybin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 235000003687 soy isoflavones Nutrition 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- HUTYZQWCTWWXND-NCTFTGAASA-N taraxasterol Natural products C[C@H]1[C@H]2C3=CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]4(C)[C@]3(C)C[C@H](O)[C@@]2(C)CCC1=C HUTYZQWCTWWXND-NCTFTGAASA-N 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002640 tocopherol group Chemical class 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 229940068778 tocotrienols Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 150000003648 triterpenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000003669 ubiquinones Chemical class 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 239000001717 vitis vinifera seed extract Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 125000001020 α-tocopherol group Chemical group 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/07—Retinol compounds, e.g. vitamin A
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
- A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области фармацевтики и касается использования транспортирующего наполнителя для энтерального применения биологически активных веществ, содержащего эффективное количество одного или более фосфатных производных одного или более агентов электронного переноса. Изобретение позволяет повысить эффективность и улучшить транспорт вводимых энтерально биологически активных соединений. 6 н. и 12 з.п. ф-лы, 2 ил.
Description
Данное изобретение относится к транспортирующему наполнителю, применяемому при энтеральном введении биологически активных соединений.
В данном описании, когда упоминаются или обсуждаются документ, акт или предмет знания, такое упоминание или обсуждение не могут рассматриваться как допущение, что данный документ, акт или предмет знания существовали на дату приоритета или же связаны с попыткой решить какую-либо задачу, связанную с данным описанием изобретения.
Основная цель доставки лекарства состоит в том, чтобы получить соответствующий биологический эффект в желаемом месте действия. Выбор состава лекарства может быть критически важным для его эффективности, поскольку биоактивность лекарства будет ниже оптимальной, если оно не обладает необходимыми физиолого-химическими свойствами для того, чтобы лекарство выделилось из состава в желаемом месте его действия.
Лекарства имеют различные формы, которые обычно классифицируются как энтеральные и парентеральные. Термин "энтеральные" означает лекарственные формы, которые поступают в организм через желудочно-кишечный тракт. Термин "парентеральный" означает все формы введения, где желудочно-кишечный тракт не участвует. Эта классификация подчеркивает тот факт, что при введении через желудочно-кишечный тракт возникают некоторые проблемы фармако-кинетического характера, которые не проявляются при парентеральных путях введения, в частности, метаболизм первого прохождения через печень. Как правило, формы введения существенно различаются, как показано в приведенной ниже таблице.
| Энтеральное введение | Парентеральное введение |
| Пилюли, таблетки и капсулы | Интраназальное введение |
| Препараты с энтеросолюбильным покрытием | Подкожное введение |
| Препараты с пролонгированным действием | Внутримышечные инъекции |
| Жидкие пероральные препараты | Внутривенные инъекции |
| Трансбуккальное/Подъязычное введение | Препараты местного действия |
| Ректальное введение | Чрескожное введение |
Энтеральная доставка предполагает введение лекарства через желудочно-кишечный тракт, где лекарство поглощается и доносится кровотоком к целевому месту действия. Лекарства, вводимые перорально, впитываются через кишечник, лекарства, вводимые трансбуккально, - через ротовую полость, а лекарства, вводимые ректально, - через прямую кишку.
Пероральная доставка зависит от пищеварительных процессов в желудочно-кишечном тракте. Когда состав перорального лекарства проглочен, он проходит через пищевод в желудок. Желудок выполняет три задачи:
(1) накопление, для которого верхняя часть желудка должна расслабиться и принимать большие объемы проглоченной пищи;
(2) соединение проглоченной пищи с пищеварительным соком, для чего нижняя часть желудка перемешивает эти вещества своим мышечным действием; и
(3) медленное опустошение содержимого желудка, которое выводится в тонкую кишку.
На опустошение желудка влияют несколько факторов, в том числе характер пищи (в основном содержание в ней жиров и белков) и степень мышечного действия опустошающегося желудка и тонкой кишки. По мере того, как пища переваривается в тонкой кишке и растворяется в пищеварительных соках, поступающих из поджелудочной железы, печени и кишечника, содержимое кишечника перемешивается и проталкивается вперед для осуществления дальнейшего пищеварения. Наконец, все переваренные питательные вещества всасываются через стенки кишечника. Непереваренные вещества выталкиваются в толстую кишку и выделяются из организма.
Нормальные пищеварительные процессы, которые регулируют степень доставки лекарства в целевое место, действие и удаление из него, следующие: (1) когда желудок выводит лекарство в тонкую кишку и (2) время, проводимое в кишечном тракте до всасывания. К сожалению, эти процессы невозможно регулировать. Однако, прописывая пациенту прием лекарства до, после или во время еды, можно регулировать эффективность этих процессов.
Химическая среда желудочно-кишечного тракта также имеет важное значение для доставки лекарства, принимаемого перорально. Лекарство должно иметь форму, стабильную при различных pH различных частей желудочно-кишечного тракта. Если лекарство образует неабсорбируемый комплекс или же химически или ферментативно разрушается, это уменьшает всасывание. Кроме того, для того чтобы всасываться, лекарство должно растворяться в жидкостях желудочно-кишечного тракта. При осаждении лекарства оно образует твердые частицы и тем самым выводится из раствора. Адсорбция на люминальные твердые частицы приводит к тому, что твердые частицы адсорбируют лекарство, то есть выводят его из раствора. Как осаждение, так и адсорбция уменьшают всасывание лекарства. Во многих случаях разрушения и образования комплексов можно избежать или, по крайней мере, свести его к минимуму химическим способом или подбором оптимального состава лекарства так, чтобы он не ограничивал усвояемость лекарства.
Кроме того, если лекарство всасывается через стенку кишечника или желудка, оно затем должно пройти через печень. Печень служит для того, чтобы выводить инородные соединения из организма. В результате значительная часть лекарства (например, 40-50%) может быть метаболизирована и быть выведена из организма до того, как она достигнет кровотока.
Воздействие печени при энтеральном введении можно уменьшить, если лекарство будет поглощаться через оболочку ротовой полости (трансбуккально/подъязычно) или оболочку прямой кишки (суппозитории), однако эти пути доставки не всегда целесообразны.
Роль состава лекарственного средства в доставке лекарства к его целевому месту действия нельзя игнорировать. Можно существенно увеличить биодоступность любого лекарства, изменив состав лекарственного средства, в которое оно входит. Поскольку для того, чтобы лекарство усваивалось из желудочно-кишечного тракта, оно должно быть в растворе, следует ожидать, что биодоступность лекарства уменьшается в следующем порядке: раствор>суспензия>капсула>таблетка>таблетка в оболочке. Этот порядок, возможно, не всегда соблюдается, но на него полезно ориентироваться.
Попытки увеличить биодоступность вводимых энтерально биологически активных соединений сводились либо к формированию пролекарств, например, морфина сульфата, либо к использованию наполнителей, улучшающих всасывание. Однако все еще существует потребность в составах для энтерального применения, которые бы еще более повысили биодоступность биологически активных соединений.
Сущность изобретения.
Установлено, что состав транспортирующего наполнителя, содержащий фосфаты агентов электронного переноса, повышает эффективность вводимых энтерально биологически активных соединений.
Согласно первому аспекту изобретения предлагается транспортирующий наполнитель, используемый при энтеральном введении биологически активных соединений, который содержит эффективное количество одного или более фосфатных производных одного или более агентов электронного переноса.
Данное изобретение предусматривает также использование эффективного количества одного или более фосфатных производных одного или более агентов электронного переноса, таких как фосфатные производные токоферола или токотриенола, вместе с другими наполнителями при изготовлении транспортирующего наполнителя для вводимых энтерально биологически активных соединений.
Данное изобретение предусматривает также фармацевтический состав, используемый для энтерального применения, который содержит одно или более одного биологически активных соединений, а также транспортирующий наполнитель, содержащий эффективное количество одного или более фосфатных производных одного или более агентов электронного переноса, таких как фосфатные производные токоферола или токотриенола.
Согласно второму аспекту изобретения предлагается способ повышения эффективности и улучшения транспорта вводимых энтерально биологически активных соединений, включающий операцию объединения биологически активного соединения с транспортирующим наполнителем, содержащим эффективное количество одного или более фосфатных производных одного или более агентов электронного переноса.
Предпочтительно фосфатное производное агента электронного переноса выбирается из группы, состоящей из фосфатных производных токоферола, фосфатных производных токотриенола и их смесей.
Согласно третьему аспекту изобретения предлагается способ повышения эффективности и улучшения транспорта вводимых энтерально биологически активных соединений, включающий операцию объединения биологически активного соединения с транспортирующим наполнителем, содержащим эффективное количество одного или более комплексов фосфатных производных агента электронного переноса.
Согласно четвертому аспекту изобретения предлагается транспортирующий наполнитель, используемый при энтеральном введении биологически активных соединений, который содержит эффективное количество одного или более комплексов фосфатных производных агента электронного переноса.
В одном предпочтительном варианте изобретения транспортирующий наполнитель и биологическое соединение представлены в форме, защищенной энтеросолюбильным покрытием. Энтеросолюбильное покрытие должно быть нерастворимо в желудке (низкий рН), быть стойким к ферментам слюны, но разрушаться в месте всасывания, которое находится сразу же за желудком, при рН выше 6. Обычно такое покрытие представляет собой водорастворимый полимер, такой как простой эфир целлюлозы, поливинилпирролидон или полиэтиленгликоль. Преимущество энтеросолюбильного покрытия заключается в том, что благодаря ему повышается вероятность того, что транспортирующий наполнитель и биологически активное соединение окажутся близко друг к другу в месте всасывания, что обеспечит максимальное влияние транспортирующего наполнителя на эффективность и транспорт биологически активного соединения. Например, таблетка или капсула могут иметь энтеросолюбильное покрытие, или же функциональное питание может содержать частицы в виде микрокапсул с энтеросолюбильным покрытием.
Термин "транспортирующий наполнитель" в том смысле, в каком он используется в данном описании, включает все формы для энтерального применения. Он включает (но не ограничительно) пилюли, таблетки, капсулы, жидкие составы, функциональное питание, пищевые добавки, лепешки, суппозитории.
Термин "эффективное количество" здесь обозначает количество одного или более фосфатных производных агента электронного переноса, которое помогает биологически активному веществу всасываться в количестве, дающем измеримый эффект, который заключается в уменьшении одного или более симптомов, имеющихся у пациента. Эффективное количество может составлять до 99,99% весовых от общего веса транспортирующего наполнителя. Специалист поймет, что фактическое количество будет различным в зависимости от биологически активного соединения.
Эффективного количества будет достаточно для доставки такого количества биологически активного соединения, которое находится в пределах терапевтического диапазона этого биологически активного соединения. Используемое эффективное количество будет зависеть также от того, используется ли фосфатное производное агента электронного переноса для усиления свойств лекарственного состава, например, растворимости или поверхностной активности.
Если фосфатное производное агента электронного переноса действует как усилитель растворимости, эффективное количество будет зависеть от концентрации лекарства в составе и может составлять от 40 до 90% весовых, предпочтительно от 45 до 75% весовых, еще более предпочтительно от 50 до 60% весовых. Если фосфатное производное агента электронного переноса не требуется для усиления растворимости, эффективное количество может быть в диапазоне от 0,01 до 20% весовых, предпочтительно от 1 до 15% весовых, еще более предпочтительно от 5 до 10% весовых.
Предпочтительно (когда свойства усиления растворимости не требуются) эффективное количество одного или более фосфатных производных агента электронного переноса находится в диапазоне от 0,1 до 10% весовых общего веса транспортирующего наполнителя. Более предпочтительно оно составляет от 5 до 10%, а наиболее предпочтительно - 7,5% весовых.
Термин "агенты электронного переноса" в данном документе означает класс химических соединений, которые могут быть фосфорилированы и которые (в нефосфорилированном виде) могут принимать электрон с образованием относительно стабильного молекулярного радикала или принимать два электрона, что позволяет соединению участвовать в обратимой окислительно-восстановительной системе. Среди примеров классов агентов электронного переноса, которые могут быть фосфорилированы, можно назвать гидроксихроманы, в том числе альфа-, бета-, гамма- и дельта-токолы в энантиомерной и рацемической формах; хинолы, которые являются восстановленными формами витамина К1 и убихинона; гидроксикаратиноиды, в том числе ретинол, кальциферол и аскорбиновую кислоту. Предпочтительно агент электронного переноса выбирается из группы, состоящей из токоферола и других токолов, ретинола, витамина К1 и их смесей.
Более предпочтительно агент электронного переноса выбирается из группы, состоящей из токолов и их смесей. Токолы включают все изомеры производных 6:гидрокси-2:метилхромана (структурная формула приводится ниже), где R1, R2 и R3 могут быть водородом или метильными группами, то есть производными α-5:7:8-триметила, β-5:8-диметила, γ-7:8-диметила и δ-8-метила. У токоферолов R4 замещен 4:8:12-триметилтридеканом, а позиции 2, 4 и 8 (см.*) могут быть заняты стереоизомерами с R или S активностью или рацемическими. У токотриенолов R4 замещен 4:8:12-триметилтридека-3:7:11-триеновой группой, а позиция 2 может быть стереоактивной, например, она может быть занята стереоизомерами R или S, или рацемической. Более предпочтительным агентом электронного переноса является α-токоферол или токотриенол.
Термин “фосфатные производные” используется здесь для обозначения кислотных форм фосфорилированных агентов электронного переноса, солей фосфатов, в том числе металлических солей, таких как натриевые, магниевые, калийные и кальциевые, а также любых других производных, в которых протон фосфата заменен на другие заместители, такие как этильные либо метильные группы или фосфатидильные группы. Термин включает смеси фосфатных производных, особенно полученные в результате реакций фосфорилирования, а также каждое из фосфатных производных по отдельности. Например, термин включает смесь монотокоферилфосфата (TP) и дитокоферилфосфата (T2P), а также TP и T2P по отдельности. Смеси, пригодные для использования, описаны в международной патентной заявке № WO 02/40033.
Предпочтительно одно или более фосфатных производных одного или более агентов электронного переноса выбирается из группы, состоящей из монотокоферилфосфата, дитокоферилфосфата, монотокотриенилфосфата, дитокотриенилфосфата и их смесей. Более предпочтительно одно или более фосфатных производных одного или более агентов электронного переноса представляет собой смесь, состоящую из одного или более из следующих соединений: монотокоферилфосфат, дитокоферилфосфат, монотокотриенилфосфат и дитокотриенилфосфат.
В некоторых ситуациях возникает необходимость использовать такое фосфатное производное, как фосфатид, обладающий дополнительными свойствами, например, лучшей растворимостью в воде. Фосфатидильные производные являются аминоалкильными производными органических фосфатов. Эти производные можно получить из аминов, имеющих структуру R1R2N(CH2)nOH, где n - целое число от 1 до 6, а R1 и R2 могут представлять собой либо H, либо короткие алкильные цепи с 3 или менее атомами углерода. R1 и R2 могут быть одинаковыми или различными. Фосфатидильные производные получают путем замещения гидроксильного протона агента электронного переноса фосфатом, который затем реагирует с амином, таким как этаноламин или N,N-диметиламин, с образованием фосфатидильного производного агента электронного переноса. В одном из методов получения фосфатидильных производных используется основный растворитель, такой как пиридин или триэтиламин с хлорокисью фосфора, для получения промежуточного соединения, которое затем реагирует с гидроксигруппой амина с образованием соответствущего фосфатидильного производного, такого как дигидрофосфат Р-холила Р-токоферила.
В некоторых ситуациях, если требуются дополнительные свойства, такие как повышенная стабильность или улучшенная доставка, могут использоваться также комплексы фосфатных производных агентов электронного переноса.
Термин "комплексы фосфатных производных" обозначает продукт реакции одного или более фосфатных производных агентов электронного переноса с одним или несколькими комплексообразующими агентами, выбранными из группы, включающей амфотерные поверхностно-активные вещества, катионные поверхностно-активные вещества, аминокислоты с азотными функциональными группами, а также белки, богатые такими аминокислотами, как описано в международной патентной заявке № WO 02/40034, включенной в данный документ путем отсылки.
Предпочтительные комплексообразующие агенты выбираются из группы, состоящей из аргинина, лизина и третично-замещенных аминов, например, следующей формулы:
NR1R2R3,
где R1 выбирается из группы, включающей смешанные алкильные радикалы с прямой или разветвленной цепью от С6 до С22 и их карбонильные производные;
R2 и R3 независимо выбираются из группы, содержащей H, CH2COOX, CH2CHOHCH2SO3X, CH2CHOHCH2OPO3X, CH2CH2COOX, CH2COOX, CH2CH2CHOHCH2SO3X или CH2CH2CHOHCH2OPO3X, причем X представляет собой H, Na, K или алканоламин, при условии, что R2 и R3 оба не являются H; и
где, если R1 представляет собой RCO, то R2 может быть CH3, а R3 может быть (CH2CH2)N(C2H4OH)-H2CHOPO3, либо R2 и R3 вместе могут быть
N(CH2)2N(C2H4OH)CH2COO-.
Предпочтительные комплексообразующие агенты включают аргинин, лизин или лаурилиминодипропионовую кислоту, где комплексообразование происходит между основным центром на азоте и сложным эфиром фосфорной кислоты с образованием стабильного комплекса.
Термин "биологически активное соединение" используется в данном документе для обозначения соединений, оказывающих биологическое действие на людей или животных при медицинских или ветеринарных применениях. Биологически активные соединения включают фармацевтические препараты, пищевые добавки, лекарства, витамины, косметические средства, нутрацевтики, питательные вещества и другие полезные для здоровья добавки, применяемые для профилактики или лечения людей или животных. Примеры биологически активных соединений включают, но не ограничительно, наркотические анальгетики, такие как морфин и леворфанол, ненаркотические анальгетики, такие как кодеин и ацетаминофен, кортикостероиды, такие как кортизон, анестетики, такие как пропофол, противорвотные средства, такие как скополамин, симпатомиметические средства, такие как адреналин и допамин, антиэпилептические средства, такие как фосфенитоин, противовоспалительные средства, такие как ибупрофен, тиреоидные гормоны и антитиреоидные средства, в том числе тироксин, фитохимические средства, в том числе α-биcаболол, эвгенол, силибин, изофлавоны сои, иридоид-гликозиды, в том числе аукубин и каталпол, сесквитерпен-лактоны, в том числе псевдогваянолид, получаемый из арники Шамиссо, терпены, в том числе розмариновая кислота и розманол, фенолгликозиды, в том числе салицилаты салицин, салигенин и салициловая кислота, тритерпены таксастерол или α-лактуцерол и изолактуцерол, производное p-гидроксифенилуксусной кислоты тараксозид, производные гидрохинона, в том числе арбутин, фенилалканоны, в том числе гингеролы и шогаолы, гиперцин, статины и ацилфлороглюциды, в том числе ксантогумол, лупулон, гумулон и 2-метилбут-3-ен-2-ол.
Примеры питательных веществ и нутрацевтиков включают витамины, молекулы-прекурсоры, важные для образования гормонов, минеральные добавки, белки, аминокислоты, экстракты растений, такие как экстракт семян винограда, эфедрин, дегидроэпиандростерол, изофлавоны, фитостеролы и подобные им биоагенты. Биологические активное соединение может также быть пептидом, полипептидом или протеином. Биологически активное соединение может быть в любой пригодной форме, включая фосфатные производные.
Специалисту будет понятно, какие другие наполнители можно включить в транспортирующий наполнитель. Выбор других наполнителей зависит от характеристик биологически активного соединения. Среди примеров других наполнителей можно назвать растворители, поверхностно-активные вещества, мягчители, консерванты и т.п. Выбор других наполнителей зависит также от формы введения лекарства.
Краткое описание чертежей
Фиг.1: Влияние сульфата морфина в дозе 5 мг/кг, морфина с транспортирующим наполнителем токоферилфосфатом, соответствующим изобретению, в дозе 5 мг/кг и контроля на замедление отдергивания лапы у крыс; испытания проводились в течение 3 часов (совокупные данные).
Фиг.2: Стандартные кривые CoQ10 и CoQ9
Примеры
Ниже мы объясняем и иллюстрируем изобретение на конкретных примерах, не носящих ограничительного характера.
Пример 1
В данном эксперименте сравнивали эффективность состава с морфином, соответствующего настоящему изобретению, с эффективностью морфина сульфата, часто применяемого препарата с морфином для энтерального применения. Эффект измеряли, сравнивая время отдергивания лапы в ответ на приложение тепла у крыс, получавших и не получавших морфин.
Материалы
Животные: Девять находящихся в сознании крыс Sprague-Dawley весом каждая 350-450 граммов.
Группы составов:
1. Контроль: вода.
2. Морфина сульфат.
3. Морфин с TPm: морфин HCl (14%) в транспортирующем наполнителе, содержащем воду (59%) и токоферилфосфатную смесь (TPm) (27%). Смесь TPm содержала монотокоферилфосфат и дитокоферилфосфат.
Составы 2 и 3 разбавили водой, доведя конечную концентрацию морфина до 5 мг/мл. Например, 0,357 грамма состава 3 смешали с 0,643 грамма воды, получив конечную концентрацию морфина 5%. Этот жидкий состав затем вводили животным через желудочный зонд.
Метод
В эксперименте использовали девять крыс, разделенных на 3 группы. После первого введения состава крысам давали отдохнуть, а затем каждой группе вводили другой состав. Процесс повторяли, пока каждая крыса не получала каждый из трех составов.
Воду, морфина сульфат и морфин с TPm вводили через желудочный зонд в дозе 5 мг/кг веса тела. Тест на обезболивание проводили через 1, 2, 4 и 6 часов, каждый раз измеряя задержку отдергивания лапы три раза у каждой крысы (по крайней мере, с пятиминутным интервалом, если использовали одну и ту же лапу).
Использовался подошвенный анальгезиометр, предназначенный для быстрой и эффективной оценки уровня обезболивания у мелких лабораторных животных. Это устройство служит для прикладывания источника тепла (~45°C от инфракрасного излучения) к задней лапе животного и измерения времени, через которое оно отдернет лапу (задержка отдергивания лапы). Источник тепла (пластина) обеспечивает постоянную температуру поверхности, которая контролируется встроенным термометром с точностью 0,1°C; имеется также таймер с точностью 0,1 секунды. Животное помещают на нагревательную пластину, окруженную прозрачной акриловой клеткой, и прослеживают реакцию отдергивания лапы. Увеличенное время реакции служит показателем обезболивания. Каждое животное тестировали 3 раза в каждой временной точке (т.е. каждой одной крысе прикладывали тепло к задней лапе три раза в каждой временной точке).
Результаты представлены на фиг.1. Как морфина сульфат, так и морфин в токоферилфосфатном транспортирующем наполнителе вызывали увеличение задержки реакции, что указывает на обезболивание. Морфин в токоферилфосфатном транспортирующем наполнителе давал более длительную задержку, которая сохранялась дольше, чем при использовании морфина сульфата. А именно морфин, вводимый в транспортирующем наполнителе, соответствующем изобретению, давал устойчивый обезболивающий эффект в течение периода длительностью до 2 часов после орального введения, тогда как морфина сульфат обеспечивал обезболивающий эффект только в течение первого часа. Стандартные планки погрешностей на точках графика накладываются друг на друга только во временной точке 1 час, где водный раствор морфина сульфата и состав морфина с TPm имели аналогичное действие. В более поздних временных точках состав морфина с TPm давал устойчивое обезболивание.
Статистический анализ: Сравнение между морфина сульфатом и морфином с TPm:
- через 60 мин t=2,598 (p<0,02).
- через 120 мин t=4,815 (p<0,0005).
- через 240 мин t=4,351 (p<0,001).
- через 360 мин t=3,094 (p=0,005).
Выводы
Использование транспортирующего наполнителя TPm давало стойкое обезболивание в течение более длительного периода, чем использование морфина в виде морфина сульфата. Хотя результаты не были значимыми во временной точке 1 час, состав с TPm показал статистическую значимость во всех более поздних временных точках.
Пример 2
В этом примере исследуется биодоступность для морских свинок препарата CoQ10, вводимого в следующих составах:
A. CoQsol
B. CoQsol плюс TPM в масле триглицерида со срединной цепью (MCT)
C. Масло МСТ (контроль)
Материалы и методы
Составы
Токоферилфосфатная смесь (TPM), содержащая монотокоферилфостфат (TP) и дитокоферилфосфат (T2P) в весовом соотношении 2:1, была изготовлена фирмой Phosphagenics Ltd.
Препарат CoQsol был приобретен у фирмы Doctor's Trust Vitamins, США.
Триглицерид со срединной цепью (MCT) был изготовлен Abitec Corp, США.
Составы состояли из следующего:
A. CoQsol: Каждая мягкая гелевая капсула содержит 60 мг CoQ, причем маслянистое содержание каждой пилюли составляет 0,44 мл по объему. Следовательно, концентрация CoQ равна 60 мг/0,44 мл=136 мг CoQ/мл содержимого капсулы. Каждый миллилитр состава CoQsol содержит также 136 МЕ d-α-токоферола и 3705 МЕ витамина A. Наполнителями являются масло из рисовых отрубей, желатин, глицерин, вода, пчелиный воск, экстракт аннато и двуокись титана.
B. CoQsol+TPM: состав приготавливали с такой концентрацией CoQ, чтобы доза 30 мг/кг вводилась в одном и том же объеме относительно веса тела для группы экспериментальных животных, т.е. в объемах приблизительно 0,21 мл на кг веса тела. Каждый миллилитр состава содержал CoQ и TPM, оба в концентрации 140 мг/мл, с МСТ в качестве разбавителя.
C. MCT: (среда): контрольная группа получала МСТ в дозировке 0,21 мл/кг веса тела.
Животные
Взрослые морские свинки (самки) были приобретены в Animal Services, Монашский университет, и акклиматизировались в ведомственном виварии не менее 5 дней до начала эксперимента. Животных случайным образом распределили на группы (n=10), пометили уникальными идентификационными метками на спинках (выбритая шерсть и цветовые коды) и разместили по группам в загон размером приблизительно 1х·4 м с обогащенной окружающей средой. Средний вес тела животных, получавших CoQsol, в день 0 составлял 0,795 кг. Средний вес тела в группе CoQsol+TPM в день 0 был 0,746 кг. Средний вес тела в контрольной группе в день 0 был 0,796 кг.
Пища и вода: Стандартный лабораторный гранулированный корм для кроликов и морских свинок (Barastoc, Австралия). Воду давали без ограничений.
Способ введения и метод дозировки: животные получали составы через желудочный зонд с дозировкой с помощью пластиковой канюли, прикрепленной к подающему шприцу, в объемах приблизительно 0,21 мл на кг веса тела.
Методы
Доза CoQsol: 30 мг/кг веса тела/день.
Доза TPM: 30 30 мг/кг веса тела/день.
Режим введения: один раз в день.
Период введения: 26 дней.
Вес тела измеряли еженедельно.
По завершении периода введения составов свинок умерщвляли асфиксией с использованием газа CO2. Кровь собирали пункцией сердца в трубки с гепарином, центрифугировали для отделения плазмы и хранили при -80°C до экстрагирования CoQ.
Экстрагирование CoQ и анализы путем жидкостной хроматографии высокого давления проводили в основном методом, описанным в работе Aberg и др. (1992) "Распределение и окислительно-восстановительное состояние убихинонов в тканях крыс и человека", Arch. Biochem. Biophys. 295: 230-34.
Повышенные уровни CoQ10 и CoQ9 свидетельствуют об увеличении биодоступности и усвоения. Измерялись как CoQ9, так и CoQ10, поскольку морские свинки могут синтезировать обе формы CoQ (9 и 10). Поэтому важно оценивать уровни обеих этих форм после введения, так как введение CoQ10 может увеличивать оба уровня in vivo.
Результаты:
| Концентрация CoQ10 и CoQ9 в плазме | ||||||
| ПЛАЗМА | CoQ9 Пиковая область | CoQ9 Пиковая область | CoQ9 Конц. (нг/мл) | CoQ10 Конц. (нг/мл) | CoQ9 Конц. (нг/ ампула) | CoQ10 Конц. (нг/ ампула) |
| Контроль | ||||||
| Плазма C1 | 0.191146 | 3.89095 | 22 | 292 | 11 | 146 |
| Плазма C2 | 1.26553 | 2.62247 | 176 | 197 | 88 | 98 |
| Плазма C3 | 0.69327 | 1.15616 | 94 | 87 | 47 | 43 |
| Плазма C4 | 0.874554 | 2.29567 | 120 | 172 | 60 | 86 |
| Плазма C5 | 0.558185 | 2.45003 | 74 | 184 | 37 | 92 |
| Плазма C6 | 0.90064 | 5.16449 | 123 | 388 | 62 | 194 |
| Плазма C7 | 1.0674 | 3.34757 | 147 | 251 | 74 | 126 |
| Плазма C8 | 0.190272 | 3.20794 | 22 | 241 | 11 | 120 |
| Плазма C9 | 3.18797 | 239 | 120 | |||
| Плазма C10 | 1.14622 | 86 | 43 | |||
| Среднее | 49 | 107 | ||||
| CoQSol | ||||||
| Плазма S1 | 0.902389 | 5.18353 | 124 | 389 | 62 | 195 |
| Плазма S2 | 0.19846 | 2.45755 | 23 | 184 | 12 | 92 |
| Плазма S3 | 0.32906 | 2.60398 | 42 | 195 | 21 | 98 |
| Плазма S4 | 0.45307 | 3.0014 | 59 | 225 | 30 | 113 |
| Плазма S5 | 0.53315 | 2.3862 | 71 | 179 | 35 | 90 |
| Плазма S6 | 0.93297 | 2.04795 | 128 | 154 | 64 | 77 |
| Плазма S7 | 0.54571 | 2.1518 | 73 | 161 | 36 | 81 |
| Плазма S8 | 1.41097 | 2.16559 | 196 | 162 | 98 | 81 |
| Плазма S9 | 0.690034 | 6.3554 | 93 | 477 | 47 | 239 |
| Плазма S10 | 0.28032 | 3.61253 | 35 | 271 | 17 | 136 |
| Среднее | 42 | 120 | ||||
| CoQsol+TPM | ||||||
| Плазма T1 | 0.84019 | 2.75545 | 115 | 207 | 57 | 103 |
| Плазма T2 | 4.47825 | 336 | 168 | |||
| Плазма T3 | 0.17022 | 4.3493 | 19 | 327 | 10 | 163 |
| Плазма T4 | 0.503096 | 4.92475 | 67 | 370 | 33 | 185 |
| Плазма T5 | 0.372346 | 3.01239 | 48 | 226 | 24 | 113 |
| Плазма T6 | 0.267389 | 6.29373 | 33 | 473 | 16 | 236 |
| Плазма T7 | 5.53598 | 416 | 208 | |||
| Плазма T8 | 0.26282 | 5.51973 | 32 | 415 | 16 | 207 |
| Плазма T9 | 0.336923 | 4.1363 | 43 | 311 | 21 | 155 |
| Плазма T10 | 0.105107 | 3.49962 | 10 | 263 | 5 | 131 |
| Среднее | 23 | 167 | ||||
Приведенные выше результаты не включают какой-либо статистической информации, поскольку, как известно специалистам в области питательных микроэлементов, всегда существуют значительные расхождения между отдельными животными, так как каждое животное имеет различную потребность в CoQ10, и он поглощается только в том случае, если эта потребность не удовлетворена. Большая вариабельность между животными приводит к высоким цифрам стандартного отклонения, которые неточно отражают значение результатов.
На фиг.2 представлены стандартные кривые, полученные при анализе CoQ10 и CoQ9 в плазме до прогонки образцов на жидкостном хроматографе высокого давления (чем ближе r2 к 1, тем точнее результаты).
Обсуждение
Результаты, представленные на фиг.2 и в приведенных выше таблицах, показывают, что уровни CoQ в плазме выше у животных, получавших CoQsol+TPM, чем у животных, получавших CoQsol или контроль. Это свидетельствует, что смесь токоферилфосфатов увеличивает биодоступность CoQ10.
Слова "содержащий" или "включающий" и их формы, используемые в данном описании и формуле изобретения, не ограничивают заявляемого изобретения и не исключают какие-либо его варианты и дополнения.
Модификации и усовершенствования изобретения будут очевидны специалистам. Такие модификации и усовершенствования будут входить в объем изобретения.
Claims (18)
1. Способ повышения эффективности и улучшения транспорта вводимых энтерально биологически активных соединений, включающий объединение биологически активного соединения с транспортирующим наполнителем, содержащим эффективное количество одного или более фосфатных производных одного или более агентов электронного переноса.
2. Способ по п.1, в котором агент электронного переноса выбран из группы, состоящей из гидроксихроманов, в том числе альфа-, бета-, гамма- и дельта-токолов в энантиомерной и рацемической формах; хинолов, которые являются восстановленными формами витамина К1 и убихинона; гидроксикаратиноидов, в том числе ретинола, кальциферола и аскорбиновой кислоты.
3. Способ по п.2, в котором агент электронного переноса выбран из группы, состоящей из токоферола и других токолов, ретинола, витамина К1 и их смесей.
4. Способ по п.3, в котором агент электронного переноса выбран из группы, состоящей из токолов и их смесей.
5. Способ по п.4, в котором фосфатное производное агента электронного переноса выбрано из группы, состоящей из фосфатных производных токоферола, фосфатных производных токотриенола и их смесей.
6. Способ по п.5, в котором фосфатное производное агента электронного переноса выбрано из группы, состоящей из монотокоферилфосфата, дитокоферилфосфата, монотокотриенилфосфата, дитокотриенилфосфата и их смесей.
7. Способ по п.6, в котором смесь фосфатных производных агентов электронного переноса является смесью монотокоферилфосфата и дитокоферилфосфата.
8. Способ по п.1, в котором фосфатное производное выбрано из группы, состоящей из фосфатов, фосфатидов, комплексов фосфатов и их смесей.
9. Способ по п.1, дополнительно содержащий защиту объединенных транспортирующего наполнителя и биологически активного соединения энтеросолюбильным покрытием.
10. Способ по п.1, в котором объединенные транспортирующий наполнитель и биологически активное вещество имеют форму пилюли, таблетки, капсулы, жидкого состава, функционального питания, пищевой добавки, лепешки или суппозитория.
11. Способ по п.1, в котором биологически активное соединение выбрано из группы, состоящей из фармацевтических средств, пищевых добавок, лекарств, витаминов, фитохимических средств, космецевтиков, нутрацевтиков, питательных веществ и оздоровительных добавок.
12. Способ по п.1, в котором биологически активное соединение представляет собой морфин.
13. Способ по п.1, в котором биологически активное соединение представляет собой кофермент Q10.
14. Транспортирующий наполнитель для энтерального применения биологически активных соединений, содержащий эффективное количество одного или более фосфатных производных одного или более агентов электронного переноса.
15. Применение эффективного количества одного или более фосфатных производных одного или более агентов электронного переноса вместе с другими наполнителями при изготовлении транспортирующего наполнителя для энтерального применения биологически активных соединений.
16. Фармацевтический состав для энтерального применения, содержащий одно или более одного биологически активных соединений и транспортирующий наполнитель, содержащий эффективное количество одного или более фосфатных производных одного или более агентов электронного переноса.
17. Способ повышения эффективности и улучшения транспорта вводимых энтерально биологически активных соединений, включающий объединение биологически активного соединения с транспортирующим наполнителем, содержащим эффективное количество одного или более комплексов фосфатных производных агента электронного переноса.
18. Транспортирующий наполнитель для энтерального применения биологически активных соединений, содержащий эффективное количество одного или более комплексов фосфатных производных агента электронного переноса.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AU2004904366 | 2004-08-03 | ||
| AU2004904366A AU2004904366A0 (en) | 2004-08-03 | Carrier for enteral administration | |
| AU2005901723A AU2005901723A0 (en) | 2005-04-07 | Carrier for enteral administration | |
| AU2005901723 | 2005-04-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007102034A RU2007102034A (ru) | 2008-09-10 |
| RU2377019C2 true RU2377019C2 (ru) | 2009-12-27 |
Family
ID=35786821
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007102034/15A RU2377019C2 (ru) | 2004-08-03 | 2005-08-03 | Транспортирующий наполнитель для энтерального применения |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090004166A1 (ru) |
| EP (2) | EP2269650A3 (ru) |
| JP (1) | JP5198858B2 (ru) |
| KR (1) | KR101238703B1 (ru) |
| AT (1) | ATE494911T1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0513673B8 (ru) |
| CA (1) | CA2575587C (ru) |
| DE (1) | DE602005025883D1 (ru) |
| IL (1) | IL180772A0 (ru) |
| MX (1) | MX2007001356A (ru) |
| NZ (1) | NZ553476A (ru) |
| RU (1) | RU2377019C2 (ru) |
| WO (1) | WO2006012692A1 (ru) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AUPR549901A0 (en) | 2001-06-06 | 2001-07-12 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Topical formulation containing tocopheryl phosphates |
| DE60140141D1 (de) * | 2000-11-14 | 2009-11-19 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Zusammensetzungen umfassend Komplexe von Tocopherolphosphatderivaten |
| EP1420797A4 (en) | 2001-07-27 | 2005-03-02 | Vital Health Sciences Pty Ltd | DERMAL THERAPY USING PHOSPHATE DERIVATIVES OF ELECTRONIC TRANSFER AGENTS |
| AUPR684801A0 (en) * | 2001-08-06 | 2001-08-30 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Supplement therapy |
| AU2002950713A0 (en) | 2002-08-09 | 2002-09-12 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Carrier |
| KR20050086954A (ko) * | 2003-01-17 | 2005-08-30 | 바이탈 헬스 사이언시즈 피티와이 리미티드 | 항증식성 화합물 |
| AU2003901815A0 (en) * | 2003-04-15 | 2003-05-01 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Phosphate derivatives |
| WO2005084678A1 (en) * | 2004-03-03 | 2005-09-15 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Alkaloid formulations |
| US20090239827A1 (en) * | 2005-03-03 | 2009-09-24 | Esra Ogru | Compounds having lipid lowering properties |
| ES2557475T3 (es) | 2005-06-17 | 2016-01-26 | Vital Health Sciences Pty Ltd. | Un portador que comprende uno o más derivados di- y/o monofosfato de agentes de transferencia de electrones |
| SG182836A1 (en) * | 2010-02-05 | 2012-09-27 | Phosphagenics Ltd | Carrier composition |
| WO2011094814A1 (en) * | 2010-02-05 | 2011-08-11 | Phosphagenics Limited | Carrier comprising non-neutralised tocopheryl phosphate |
| ES2829386T3 (es) | 2010-03-30 | 2021-05-31 | Phosphagenics Ltd | Parche de administración transdérmica |
| EP2685992A4 (en) * | 2011-03-15 | 2014-09-10 | Phosphagenics Ltd | AMINO-QUINOLINES AS KINASE INHIBITORS |
| US10973761B2 (en) | 2015-12-09 | 2021-04-13 | Phosphagenics Limited | Pharmaceutical formulation |
| US9949915B2 (en) | 2016-06-10 | 2018-04-24 | Clarity Cosmetics Inc. | Non-comedogenic and non-acnegenic hair and scalp care formulations and method for use |
| CN110662733A (zh) | 2016-12-21 | 2020-01-07 | 埃维科生物技术有限公司 | 方法 |
| WO2022155656A1 (en) | 2021-01-13 | 2022-07-21 | Rodan & Fields, Llc | Cosmetic compositions |
Family Cites Families (69)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2667479A (en) * | 1951-01-30 | 1954-01-26 | Merck & Co Inc | Benzimidazole phosphate |
| US3127434A (en) * | 1959-10-20 | 1964-03-31 | Hoffmann La Roche | Dihydrovitamin k monophosphate compounds and preparation thereof |
| US3607765A (en) * | 1968-11-29 | 1971-09-21 | Colgate Polmolive Co | Detergent softener compositions |
| US4444755A (en) * | 1978-01-23 | 1984-04-24 | Efamol Limited | Treatment for skin disorders |
| US4977282A (en) * | 1984-04-17 | 1990-12-11 | Henkel Corporation | Production of d-alpha-tocopherol from natural plant sources |
| US4603142A (en) * | 1984-06-01 | 1986-07-29 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Cholesterol lowering method of use |
| JPH01228920A (ja) * | 1988-03-09 | 1989-09-12 | Kuraray Co Ltd | 吸収促進剤 |
| JPH01274830A (ja) * | 1988-04-28 | 1989-11-02 | Asahi Denka Kogyo Kk | 安全で且つ高度な界面活性を有する脂質組成物 |
| US6028105A (en) * | 1989-04-06 | 2000-02-22 | Nigra; Thomas P. | Topical drug delivery composition and method |
| FR2657526B1 (fr) * | 1990-01-31 | 1994-10-28 | Lvmh Rech | Utilisation d'un phosphate d'alpha-tocopherol, ou de l'un de ses derives, pour la preparation de compositions cosmetiques, dermatologiques, ou pharmaceutiques; compositions ainsi obtenues. |
| EP0543417A1 (en) * | 1991-11-22 | 1993-05-26 | Lipogenics, Incorporated | Tocotrienols and tocotrienol-like compounds and methods for their use |
| JP3207494B2 (ja) * | 1992-04-02 | 2001-09-10 | ロート製薬株式会社 | 水性懸濁製剤 |
| US5773457A (en) * | 1995-02-15 | 1998-06-30 | Cesar Roberto Dias Nahoum | Compositions |
| FR2714595B1 (fr) * | 1993-12-30 | 1996-02-02 | Oreal | Emulsion eau dans huile contenant du rétinol, son utilisation et son conditionnement. |
| DE4444238A1 (de) * | 1994-12-13 | 1996-06-20 | Beiersdorf Ag | Kosmetische oder dermatologische Wirkstoffkombinationen aus Zimtsäurederivaten und Flavonglycosiden |
| KR100387156B1 (ko) * | 1995-04-21 | 2003-10-11 | 세키스이가가쿠 고교가부시키가이샤 | 피부질환치료용외용제 |
| US5665389A (en) * | 1995-05-24 | 1997-09-09 | University Of Maryland At Baltimore | Oral dosage composition for intestinal delivery and method of treating diabetes |
| US6077828A (en) * | 1996-04-25 | 2000-06-20 | Abbott Laboratories | Method for the prevention and treatment of cachexia and anorexia |
| US6727280B2 (en) * | 1997-01-07 | 2004-04-27 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating colorectal carcinoma using a taxane/tocopherol formulation |
| US6458373B1 (en) * | 1997-01-07 | 2002-10-01 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
| KR100563764B1 (ko) * | 1997-03-13 | 2006-03-24 | 헥살 아게 | 아미노산과 시클로덱스트린과의 병용에 의한 산(酸) 민감성 벤즈이미다졸류의 안정화 방법 |
| IT1294748B1 (it) * | 1997-09-17 | 1999-04-12 | Permatec Tech Ag | Formulazione per un dispositivo transdermico |
| KR20010033811A (ko) * | 1997-12-31 | 2001-04-25 | 토마스 안 빅토리아 | 2차 및 3차 아민을 함유하는 약제의 물에 용해가능한프로드럭 및 그것의 제조방법 |
| US6461623B2 (en) * | 1998-04-13 | 2002-10-08 | Kao Corporation | Cosmetic composition |
| AUPP829399A0 (en) * | 1999-01-25 | 1999-02-18 | Swig Pty Ltd | Recovery for chroman derivatives |
| AUPQ037499A0 (en) * | 1999-05-14 | 1999-06-10 | Swig Pty Ltd | Improved process for phosphorylation and compounds produced by this method |
| US6156354A (en) * | 1999-01-29 | 2000-12-05 | Brandeis University | Hyper-absorption of vitamin E dispersed in milks |
| AU5594700A (en) * | 1999-06-01 | 2000-12-18 | Ocean Spray Cranberries, Inc. | Cranberry seed oil extract and compositions containing components thereof |
| US6669951B2 (en) * | 1999-08-24 | 2003-12-30 | Cellgate, Inc. | Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues |
| US6346544B2 (en) * | 2000-03-02 | 2002-02-12 | Oklahoma Medical Research Foundation | Desmethyl tocopherols for protecting cardiovascular tissue |
| EP1315484A1 (en) * | 2000-03-24 | 2003-06-04 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Taxane-based compositions and methods of use |
| US6361800B1 (en) * | 2000-04-13 | 2002-03-26 | Cooper Concepts, Inc. | Multi-vitamin and mineral supplement |
| US6485950B1 (en) * | 2000-07-14 | 2002-11-26 | Council Of Scientific And Industrial Research | Isozyme of autoclavable superoxide dismutase (SOD), a process for the identification and extraction of the SOD in cosmetic, food and pharmaceutical compositions |
| KR100365070B1 (ko) * | 2000-08-29 | 2002-12-16 | 주식회사 태평양 | 토코페롤 유도체 및 그의 제조방법 |
| WO2002026238A1 (en) | 2000-09-26 | 2002-04-04 | Vital Health Sciences Pty Ltd. | Phosphate derivative supplements |
| DE60140141D1 (de) * | 2000-11-14 | 2009-11-19 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Zusammensetzungen umfassend Komplexe von Tocopherolphosphatderivaten |
| AUPR549901A0 (en) * | 2001-06-06 | 2001-07-12 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Topical formulation containing tocopheryl phosphates |
| CA2426852C (en) | 2000-11-14 | 2010-01-26 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Formulation containing phosphate derivatives of electron transfer agents |
| CA2430415A1 (en) * | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Galileo Laboratories, Inc. | Use of tocopherol, metabolites or derivatives thereof or flavonoid metabolites or derivatives thereof in the manufacture of a medicament for the treatment of tissue ischemia |
| TW576859B (en) * | 2001-05-11 | 2004-02-21 | Shipley Co Llc | Antireflective coating compositions |
| EP1420797A4 (en) * | 2001-07-27 | 2005-03-02 | Vital Health Sciences Pty Ltd | DERMAL THERAPY USING PHOSPHATE DERIVATIVES OF ELECTRONIC TRANSFER AGENTS |
| AUPR684801A0 (en) * | 2001-08-06 | 2001-08-30 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Supplement therapy |
| WO2003026673A1 (en) * | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Vital Health Sciences Pty Ltd. | Modulation of vitamin storage |
| AU2002951045A0 (en) * | 2002-08-27 | 2002-09-12 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Method of supplementing nascent endogenous storage forms |
| JP4370451B2 (ja) * | 2001-09-28 | 2009-11-25 | 大塚製薬株式会社 | 医薬組成物 |
| DE60238276D1 (de) * | 2001-12-13 | 2010-12-23 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Transdermaler transport von verbindungen |
| WO2003068209A1 (en) * | 2002-02-14 | 2003-08-21 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Metformin salts of lipophilic acids |
| US7074825B2 (en) * | 2002-03-07 | 2006-07-11 | Huanbiao Mo | Composition and method for treating cancer |
| AU2003224458A1 (en) * | 2002-05-09 | 2003-11-11 | Showa Denko K.K. | Skin whitening external preparation |
| AU2002950713A0 (en) * | 2002-08-09 | 2002-09-12 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Carrier |
| US7399784B2 (en) * | 2002-11-26 | 2008-07-15 | Children's Hospital & Research Center At Oakland | Tocopherol and tocotrienol anti-obesity medicaments |
| US6645514B1 (en) * | 2002-12-19 | 2003-11-11 | Access Business Group International, Llc | Increasing skin cell renewal with water-soluble Vitamin E |
| KR20050086954A (ko) * | 2003-01-17 | 2005-08-30 | 바이탈 헬스 사이언시즈 피티와이 리미티드 | 항증식성 화합물 |
| AU2003901812A0 (en) * | 2003-04-15 | 2003-05-01 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Phosphates of secondary alcohols |
| AU2003901813A0 (en) * | 2003-04-15 | 2003-05-01 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Pharmaceutical derivatives |
| AU2003901815A0 (en) * | 2003-04-15 | 2003-05-01 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Phosphate derivatives |
| US7207669B2 (en) * | 2003-12-19 | 2007-04-24 | Arizona Chemical Company | Jet printing inks containing polymerized fatty acid-based polyamides |
| HUE030128T2 (en) * | 2004-02-23 | 2017-04-28 | Euro Celtique Sa | Anti-abuse device for transdermal opioid administration |
| WO2005084678A1 (en) * | 2004-03-03 | 2005-09-15 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Alkaloid formulations |
| US20060120979A1 (en) * | 2004-12-02 | 2006-06-08 | Joel Rubin | Skin care composition comprising hydroquinone and a substantially anhydrous base |
| EP1858508A4 (en) * | 2005-03-03 | 2009-01-07 | Vital Health Sciences Pty Ltd | COMPOUNDS HAVING ANTICANCER PROPERTIES |
| US20090239827A1 (en) * | 2005-03-03 | 2009-09-24 | Esra Ogru | Compounds having lipid lowering properties |
| US20060228395A1 (en) * | 2005-04-11 | 2006-10-12 | Robert Lamb | Vitamin E phosphate/phosphatidylcholine liposomes to protect from or ameliorate cell damage |
| ES2557475T3 (es) * | 2005-06-17 | 2016-01-26 | Vital Health Sciences Pty Ltd. | Un portador que comprende uno o más derivados di- y/o monofosfato de agentes de transferencia de electrones |
| KR100764679B1 (ko) * | 2005-07-22 | 2007-10-09 | 익수제약 주식회사 | 파록세틴을 함유하는 경피투여용 패취제 |
| US7446096B2 (en) * | 2005-12-19 | 2008-11-04 | Industrial Technology Research Institute | Glutathione based delivery system |
| KR20080085839A (ko) * | 2005-12-23 | 2008-09-24 | 바이탈 헬스 사이언시즈 피티와이 리미티드 | 사이토킨 조절 특성을 가진 화합물 |
| FR2921259B1 (fr) * | 2007-09-26 | 2015-02-13 | Lvmh Rech | Utilisation cosmetique du phosphate de tocopherol comme agent anti-vieillissement de la peau |
| EP2113242A1 (en) * | 2008-05-02 | 2009-11-04 | Pangaea Laboratories Limited | Antioxidant for use in cosmetic, medicated and pharmaceutical preparations |
-
2005
- 2005-08-03 KR KR1020077002182A patent/KR101238703B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2005-08-03 BR BRPI0513673A patent/BRPI0513673B8/pt active IP Right Grant
- 2005-08-03 MX MX2007001356A patent/MX2007001356A/es active IP Right Grant
- 2005-08-03 RU RU2007102034/15A patent/RU2377019C2/ru active
- 2005-08-03 NZ NZ553476A patent/NZ553476A/en unknown
- 2005-08-03 WO PCT/AU2005/001159 patent/WO2006012692A1/en active Application Filing
- 2005-08-03 AT AT05768314T patent/ATE494911T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-08-03 CA CA2575587A patent/CA2575587C/en active Active
- 2005-08-03 US US11/572,864 patent/US20090004166A1/en not_active Abandoned
- 2005-08-03 DE DE602005025883T patent/DE602005025883D1/de active Active
- 2005-08-03 EP EP10181143A patent/EP2269650A3/en not_active Withdrawn
- 2005-08-03 EP EP05768314A patent/EP1778289B1/en active Active
- 2005-08-03 JP JP2007524135A patent/JP5198858B2/ja active Active
-
2007
- 2007-01-18 IL IL180772A patent/IL180772A0/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ553476A (en) | 2010-06-25 |
| KR20070040379A (ko) | 2007-04-16 |
| EP1778289A1 (en) | 2007-05-02 |
| EP2269650A3 (en) | 2012-05-16 |
| KR101238703B1 (ko) | 2013-03-04 |
| EP1778289A4 (en) | 2008-02-13 |
| JP2008508326A (ja) | 2008-03-21 |
| ATE494911T1 (de) | 2011-01-15 |
| IL180772A0 (en) | 2007-06-03 |
| CA2575587C (en) | 2014-06-17 |
| BRPI0513673B8 (pt) | 2021-07-27 |
| BRPI0513673B1 (pt) | 2019-02-26 |
| JP5198858B2 (ja) | 2013-05-15 |
| CA2575587A1 (en) | 2006-02-09 |
| EP2269650A2 (en) | 2011-01-05 |
| DE602005025883D1 (de) | 2011-02-24 |
| EP1778289B1 (en) | 2011-01-12 |
| RU2007102034A (ru) | 2008-09-10 |
| WO2006012692A1 (en) | 2006-02-09 |
| MX2007001356A (es) | 2007-04-23 |
| BRPI0513673A (pt) | 2008-05-13 |
| US20090004166A1 (en) | 2009-01-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2377019C2 (ru) | Транспортирующий наполнитель для энтерального применения | |
| ES2938560T3 (es) | Formulaciones de cannabinoides estables | |
| US8529947B2 (en) | Alkaloid formulations | |
| KR20210055042A (ko) | “고체의 자가-유화 약학 조성물” | |
| US20030232097A1 (en) | Oily wax matrix suspension formulation comprising ibuprofen free acid and potassium salt of ibuprofen | |
| JP5185488B2 (ja) | ２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸の医薬組成物 | |
| US11602564B2 (en) | Method for stabilization and delivery of therapeutic molecules | |
| US20140248249A1 (en) | Method for stabilization and delivery of therapeutic molecules | |
| US20130296425A1 (en) | Prophylactic or therapeutic agent for a peripheral nerve disorder induced by anti-cancer agents | |
| RU2003122061A (ru) | Антиатеросклеротическая композиция, содержащая каротиноиды, и способ ингибирования окисления липопротеина низкой плотности (ldl) | |
| CN101522032A (zh) | 二膦酸吸入制剂及其使用方法 | |
| Urashima et al. | Interaction between phenytoin and enteral nutrients and its influence on gastrointestinal absorption | |
| WO2002049640A1 (fr) | Composition servant a faire baisser le taux de triglycerides | |
| AU2014239651A1 (en) | Method of treating vitamin B12 deficiency | |
| TW201936191A (zh) | 持續釋放輸送丁基原啡因之藥學組合物 | |
| AU2005220236B2 (en) | Carrier for enteral administration | |
| WO2008154705A1 (en) | Transdermal delivery of active agents | |
| CN101076354B (zh) | 用于肠道给药的载体 | |
| RU2434643C2 (ru) | Транспортирующий наполнитель, содержащий один или более ди и/или моно-(электронный передающий агент) фосфатных производных или их соединений | |
| JP2006232815A (ja) | 血中ＣｏＱ１０量を増加させる医薬組成物 | |
| ZA200208857B (en) | Pharmaceutical composition comprising a free-radical scavenging agent and a metal ion chelating agent. | |
| CN1475491A (zh) | 氨基葡萄糖双磷酸盐及其合成方法并该盐用于治疗骨病药剂的制备 |