KR20070040379A

KR20070040379A - 경구 투여용 담체

Info

Publication number: KR20070040379A
Application number: KR1020077002182A
Authority: KR
Inventors: 시몬 마이클 웨스트; 에스라 오그루
Original assignee: 바이탈 헬스 사이언시즈 피티와이 리미티드
Priority date: 2004-08-03
Filing date: 2005-08-03
Publication date: 2007-04-16
Also published as: KR101238703B1; NZ553476A; CA2575587C; CA2575587A1; BRPI0513673B1; JP5198858B2; EP2269650A3; ATE494911T1; IL180772A0; MX2007001356A; BRPI0513673A; WO2006012692A1; EP1778289B1; US20090004166A1; EP1778289A4; EP2269650A2; DE602005025883D1; RU2377019C2; RU2007102034A; BRPI0513673B8

Abstract

생물학적 활성 화합물의 삽입 투여에 이용할 담체로서, 하나 이상의 전자전달제의 하나 이상의 인산염 유도체를 유효량으로 함유하는 담체를 제공한다.

Description

경구 투여용 담체 {CARRIER FOR ENTERAL ADMINISTRATION}

본 발명은 생물학적 활성 화합물의 경구 투여에 이용할 담체에 관한 것이다.

본 명세서에서 언급하거나 검토하는 문헌, 기술 또는 기사 등은 이에 관한 언급 또는 검토가 우선일자 현재, 본 명세서에서 다룬 문제점을 해결하기 위한 시도에 적합한 공지의 문헌, 기술 또는 기사의 일부이다.

약물 전달에 있어서 주요 목적은 원하는 작용 부위에서 적절한 생물학적 효과를 얻는 일이다. 제형의 선택은, 약물이 목적하는 작용 부위(목표 부위)에서 제형으로부터 방출될 수 있도록 하는 적절한 물리화학성을 갖지 않을 경우 약물의 생체작용성(bioactivity)이 최적 이하의(sub-optimal) 상태가 되기 때문에, 약물 효능에 중대한 영향을 미칠 수 있다.

약물은 대체로 경구형 및 비경구형 이라는 상이한 형태로 구분된다. 경구형이란 위장관(GI)을 통해 체내에 들어가는 것을 동반하는 투여 형태를 말한다. 비경구형이란 GI를 통하지 않는 모든 종류의 투여 형태를 말한다. 이 분류 방식은 GI가, 비경구 경로에서는 일어나지 않는 특별한 약력학적 문제, 구체적으로, 간을 통한 초회 통과대사(first pass metabolism)를 일으킨다는 사실을 강조한다. 일반적으로 투여 형태는 다음의 표에서 보는 바와 같이 뚜렷하게 구분된다.

경구 투여 비경구 투여

정제, 태블릿 및 캡슐 비강내 투여

장용피 조제물 피하 투여

지속방출형 조제물 근육내 주사

구강 유액 조제물 정맥내 주사

구강/설하 투여 국소형 조제물

직장 투여 경피형 투여

경구 전달은 약물이 혈류를 통해 흡수 및 분배되어 타겟 부위까지 이르는 GI를 경유하여 약물을 투여하는 것을 포함한다. 경구 전달된 약물은 장을 통해 흡수되고, 구강으로 전달된 약물은 입을 통해 흡수되며 직장 전달된 약물은 직장을 통해 흡수된다.

경구 전달은 GI의 정상적인 소화 과정에 의존한다. 경구 약물 제형은 식도에서 위까지 이동하는 동안 팽윤된다. 위는 다음과 같은 3가지 과제를 수행한다: (1) 위의 상부를 이완시켜 팽윤된 물질의 큰 부피를 수용하는 것이 요구되는 저장 처리; (2) 팽윤된 물질을 소화액과 조합시키는 것으로서, 위의 하부가 근육 운동을 통해 이들 물질을 혼합하는 것이 요구되는 처리; 및 (3) 내용물을 천천히 소장 내로 전달하여 위를 비우는, 공백화 처리.

음식의 특성(주로 지방과 단백질 함량) 및 공백 상태의 위와 소장이 하는 근육 운동의 정도 등을 포함하여, 위의 공백화에 영향을 미치는 몇가지 요인이 있다. 음식이 소장에서 소화되어 췌장, 간 및 소장 등으로부터 분비된 소화액에 용해되 면, 소장 내용물이 서로 혼합되어 전방으로 밀려나서 후속의 소화 처리를 받게 된다. 마지막으로, 소화된 영양분은 모두 소장벽을 통해 흡수된다. 소화되지 않은 물질들은 대장으로 들어갔다가 배설된다. 목표 부위까지의 약물 전달/상기 부위로부터의 약물 분리 속도를 제어하는 정상적인 소화 과정은 (1) 위의 약물이 소장으로 내려갈 때 및 (2) 흡수에 앞서서 소장관에서 소요되는 시간이다. 불행히도 이 과정들은 제어되지 않는다. 그러나, 환자에게 음식물 섭취 전, 후 또는 섭취와 함께 약을 복용하도록 처방함으로써 상기의 과정에 있어서의 효과를 최적화할 수 있다.

GI의 화학적 환경도 또한 경구 약물 전달에서 중요하다. 약물은 GI 내의 다양한 부위의 상이한 pH에서 안정한 형태여야 한다. 약물이 비-흡수성 착물을 형성하거나 화학적 또는 효소학적으로 분해될 경우 흡수력을 떨어뜨릴 것이다. 또한 약물은 흡수될 GI액 속에 용액 상태로 존재해야 한다. 약물 침전은 약물이 고형물 입자를 형성하여 용액으로부터 분리되게 만든다. 루미날(luminal;구경) 고형 입자에 흡착되면, 이 고형물이 약물을 흡착함으로써 용액으로부터 상기 약물을 분리시킨다. 다수의 경우, 이러한 분해 작용 또는 착물화 반응을 피하거나 또는 적어도 최소화하기 위해, 약물 흡수에 제약을 가져오지 않는 화학 물질이나 제형을 연구한다.

또한, 약물이 소장 또는 위벽에 흡수될 경우 이는 간을 통과해야 한다. 간은 몸체로부터 외부 화합물들을 제거하도록 설계되어 있다. 그 결과, 약물의 상당 부분(예, 40 내지 50%)이 혈류에 도달하기 전에 대사 및 배설된다. 구강(구강/설하)의 내막 또는 (좌약같이) 직장의 내막 등을 통해 약물을 흡수시킬 경우 경구 투여 시 간의 영향을 줄일 수 있지만 이러한 경로가 항상 적절한 것은 아니다.

목표 작용 부위에 대한 약물 전달시 약물 제형의 역할을 무시할 수 없다. 어떤 약물의 경우 제형의 변화는 생체이용성을 현저히 변화시킬 수도 있다. 약물은 GI를 거쳐 흡수되는 용액 상태이어야 하기 때문에 약물의 생체이용성은 다음의 순서와 같다고 예상된다: 용액 > 현탁액 > 캡슐 > 태블릿 > 피복 태블릿. 이 순서가 항상 적용되는 것은 아니지만 유용한 지침이 될 수 있다.

경구 투여된 생물학적 활성 화합물의 생체이용성을 개선하기 위한 시도에는, 전구약물, 예를 들어, 모르핀 설페이트의 형성이나 흡수율을 향상시킬 부형제의 이용도 포함된다. 그러나 생물학적 활성 화합물의 생체이용성을 향상시킬 수 있는 경구 제형이 여전히 요구되는 상황이다.

전자 전달제의 인산염을 포함하는 담체 조성물이 경구 투여되는 생물학적 활성 화합물의 효능을 증대시킨다는 사실은 공지되어 있다.

본 발명의 첫번째 측면은 생물학적 활성 화합물의 경구 투여에 이용될 담체를 제공하는 것으로서, 상기 담체는 하나 이상의 전자 전달제의 하나 이상의 인산염 유도체를 유효량으로 함유한다.

본 발명의 두번째 측면은 경구 투여되는 생물학적 활성 화합물의 효능 및 전달을 개선하는 방법을 제공하는 것으로서 상기 방법은 생물학적 활성 화합물을, 하나 이상의 전자 전달제의 하나 이상의 인산염 유도체를 유효량으로 함유하는 담체와 조합시키는 단계를 포함한다.

바람직하게, 전자 전달제의 인산염 유도체는 토코페롤의 인산염 유도체, 토코트리에놀의 인산염 유도체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다.

본 발명은 또한, 생물학적 활성 화합물의 경구 투여에 이용될 담체의 제조에 있어서, 다른 부형제와 함께, 토코페롤이나 토코트리에놀의 인산염 유도체 등과 같이, 하나 이상의 전자 전달제의 하나 이상의 인산염 유도체를 유효량으로 사용하는 것을 포함하는 담체 제조방법도 제공한다.

본 발명은 또한, 하나 이상의 생물학적 활성 화합물 및, 토코페롤이나 토코트리에놀의 인산염 유도체 등과 같은 하나 이상의 전자 전달제의 하나 이상의 인산염 유도체를 유효량으로 함유하는 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구 투여용 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 세번째 측면은 경구 투여되는 생물학적 활성 화합물의 효능 및 전달을 개선하는 방법으로서 상기 방법은 생물학적 활성 화합물을, 하나 이상의 전자 전달제의 하나 이상의 인산염 유도체를 유효량으로 함유하는 담체와 조합시키는 단계를 포함한다.

본 발명의 네번째 측면은 생물학적 활성 화합물의 경구 투여에 이용될 담체를 제공하는 것으로서, 상기 담체는 하나 이상의 전자 전달제의 인산염 유도체의 하나 이상의 착물을 유효량으로 함유한다.

본 발명의 바람직한 한가지 구현 형태에서, 담체 및 생물학적 활성 화합물은 장용피(enteric coating)에 의해 보호되는 형태이다. 장용피는 위에서는 불용이고(낮은 pH) 타액 속의 효소를 생존시키지만 위를 떠난 직후 pH 6 이상인 흡수 부위에서는 분해되어야 한다. 전형적으로, 이러한 장용피는 셀룰로오스 에테르, 폴리비닐피롤리돈이나 폴리에틸렌 글리콜 같은 수용성 고분자이다. 장용피의 장점은 담체와 생물학적 활성 화합물이 흡수 부위에서 서로에 대한 접근 가능성을 증대시키고 따라서 생물학적 활성 화합물의 효능 및 전달에 대한 담체의 효과를 최대화한다는 것이다. 예를 들어 태블릿이나 캡슐은 장용피를 가질 수 있고, 또는 기능성 식품은 장용피를 가진 마이크로캡슐에 싸인 입자를 함유할 수 있다.

본 명세서에서 언급하는 "담체" 란 경구 투여가 가능한 모든 형태를 포함한다. 이것은 비제한적으로, 정제, 태블릿, 캡슐, 액상 제형, 기능성 식품, 식이요법 보충제, 트로치제(약용 드롭스), 좌약 등을 포함한다.

본 명세서에서 말하는 "유효량" 이란, 환자에게서 나타나는 하나 이상의 증세의 감소에 관하여 측정가능한 효과를 발휘하는 양으로 생물학적 활성 화합물이 흡수되도록 돕는, 전자 전달제의 하나 이상의 인산염 유도체의 양을 말한다. 상기 유효량은 담체의 총중량의 최고 99.99중량% 까지의 범위이다. 당해 분야의 지식이 있다면 실제의 양이 생물학적 활성 화합물에 따라 변한다는 것을 이해할 것이다. 유효량은 생물학적 활성 화합물의 치료학적 범위 이내에서 상기 생물학적 활성 화합물의 양을 전달하기에 충분한 값이다. 사용된 유효량은 또한, 전자 전달제의 인산염 유도체가 제형의 특성, 예를 들어, 가용성이나 표면 활성을 보조하는데 이용되는지 여부에 의존한다. 전자 전달제의 인산염 유도체가 가용화제 역할을 할 경우, 상기 유효량은 제형내 약물의 농도에 의존하며 40 내지 90중량% 의 범위, 바람직하게는 45 내지 75중량%, 더 바람직하게는 50 내지 60중량% 의 범위가 될 수 있다. 전자 전달제의 인산염 유도체가 가용성을 필요로 하지 않을 경우, 유효량은 0.02 내지 20중량%, 바람직하게는 1 내지 15중량% 및 더 바람직하게는 5 내지 10중량% 의 범위가 될 수 있다. 바람직하게(가용성이 필요 없을 경우), 전자 전달제의 하나 이상의 인산염 유도체의 유효량은 담체 총량의 0.1 내지 10중량% 의 범위이다. 더 바람직하게는 5 내지 10중량% 및, 가장 바람직하게는 7.5중량% 이다.

본 명세서에서 "전자 전달제" 는 포스포릴화하는 화학 물질 종류로서, 화합물이 가역성 산화환원계에 참여할 수 있도록 하는 두개의 전자를 수용하거나 비교적 안정한 분자 래디칼을 생성하는 전자를 수용할 수 있다. 포스포릴화하는 전자 전달제 화합물 종류의 예를 들면, 에난시오머형 및 라세미체형인 알파, 베타, 감마 및 델타 토콜을 포함한 히드록실 크로만; 전자 전달제 K1 의 환원형인 퀴놀 및 유비퀴논; 레티놀을 포함한 히드록시 카로테노이드; 칼시페롤 및 아스코르빈산 등을 포함한다. 바람직하게, 전자 전달제는 토코페롤 및 기타 토콜류, 레티놀, 전자전달제 K1 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다.

더 바람직하게, 전자 전달제는 토콜 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다. 토콜은 6:히드록실 2: 메틸 크로만의 유도체(하기 구조 참조)의 모든 이성체를 포함하며, 여기서 R₁, R₂ 및 R₃ 은 수소 또는 메틸기이다. 즉, α-5:7:8 트리-메틸; β-5:8 디-메틸; γ-7:8 디메틸; 및 δ-8 메틸 유도체 등이다. 토코페롤에서, R₄ 는 4:8:12 트리-메틸 트리데칸에 의해 치환되고 제2, 4 및 8 위치는 R 또는 S 활성도 또는 라세미체를 가진 입체이성체일 수 있다(* 참조). 토코트리에놀에서, R₄ 는 4:8:12 트리-메틸 트리데카-3:7:11 트리엔에 의해 치환되고 제2 위치는 R 또는 S 입체이성체나 라세미체 같이 입체활성적이다. 가장 바람직하게, 전자 전달제는 α-토코페롤이나 토코트리에놀이다.

"인산염 유도체" 는 포스포릴화한 전자 전달제의 산성 형태, 나트륨, 마그네슘, 칼륨 및 칼슘 등의 금속염을 포함한 인산염의 염 및, 인산염 양자가 에틸이나 메틸 또는 포스파티딜기 등의 다른 치환체에 의해 대체되는 기타의 유도체를 뜻한다. 여기에는 또한 특히, 포스포릴화 반응 결과로 생긴 인산염 유도체 각각은 물론 이들의 혼합물도 포함된다. 예를 들어, 상기 용어는 모노-토코페릴 포스페이트(TP) 및 디-토코페릴 포스페이트(T2P) 각각은 물론 이들의 혼합물을 포함한다. 적절한 혼합물은 국제특허출원 PCT/AU01/01475 에 개시되어 있다.

바람직하게, 하나 이상의 전자 전달제의 하나 이상의 인산염 유도체는 모노-토코페릴 포스페이트, 디-토코페릴 포스페이트, 모노-토코트리에닐 포스페이트, 디-토코트리에닐 포스페이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다. 가장 바람직하게, 하나 이상의 전자 전달제의 하나 이상의 인산염 유도체는 모노-토코페릴 포스페이트, 디-토코페릴 포스페이트, 모노-토코트리에닐 포스페이트 및 디-토코트리에닐 포스페이트 중 하나 이상의 혼합물이다.

어떤 경우, 수용해도의 증가 등과 같은 또다른 성질이 적절한 포스파티드 등의 인산염 유도체를 이용하는 것이 필요하다. 포스파티딜 유도체는 유기 인산염의 아미노알킬 유도체이다. 이들 유도체는 n 이 1 내지 6 이고 R₁ 및 R₂ 는 H 또는 3개 이하의 탄소를 가진 짧은 알킬 사슬일 때의 R₁R₂N(CH₂)_nOH 의 구조를 가진 아민으로 조제될 수 있다. R₁ 및 R₂ 는 같거나 상이할 수 있다. 포스파티딜 유도체는 전자 전달제의 히드록실 양자를, 나중에 에탄올아민이나 N,N' 디메틸에탄올아민 같은 아민과 반응하여 전자 전달제의 포스파티딜 유도체를 생성하게 되는 인산염 성분으로 대체함으로써 조제된다. 포스파티딜 유도체 제조방법 중 하나는, 피리딘이나 트리에틸아민 같은 염기성 용매를 옥시염화인과 함께 사용해서, 나중에 아민의 히드록시기와 반응하여 P 콜릴 P 토코페릴 디히드로겐 포스페이트 같은 상응하는 포스파티딜 유도체를 생성하게 되는 중간체를 조제한다.

상황에 따라, 개선된 안정성 또는 전달성 같은 또다른 성질이 유용할 경우 전자 전달제의 인산염 유도체의 착물도 이용될 수 있다. "인산염 유도체의 착물" 이란 본 명세서에서 참고로서 인용된 국제특허출원 PCT/AU01/01476 에서 개시된 바와 같이, 전자 전달제의 하나 이상의 인산염 유도체를 양쪽성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 질소 작용기를 가진 아미노산 및 아미노산이 농축된 단백질로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 착화제와 함께 반응시켜 얻은 생성물을 말한다.

바람직한 착화제는 아르기닌, 리신 및 다음의 식에 따른 아민 등의 3차 치환 아민으로 이루어진 군에서 선택된다:

NR¹R²R³

여기서, R¹ 은 C6 내지 C22 의 직쇄나 측쇄 혼합 알킬 라디칼과 이들의 카르보닐 유도체를 포함하는 군에서 선택되고;

R² 및 R³ 은 각각 독립적으로 H, CH₂COOX, CH₂CHOHCH₂SO₃X, CH₂CHOHCH₂OPO₃X, CH₂CH₂COOX, CH₂COOX, CH₂CH₂CHOHCH₂SO₃X 또는 CH₂CH₂CHOHCH₂OPO₃X 으로 이루어진 군에서 선택되고 이때의 X 는 H, Na, K 또는 R² 및 R³ 이 동시에 H 가 아닌 조건일 때의 알카놀아민이며; 또한

R¹ 이 RCO 일 때 R² 는 CH₃ 이고 R³ 은 (CH₂CH₂)N(C₂H₄OH)-H₂CHOPO₃ 이거나, 또는 R² 및 R³ 이 함께 N(CH₂)₂N(C₂H₄OH)CH₂COO- 이다.

바람직한 착화제는 착화작용이 알칼리성 질소 중심과 인산 에스테르 사이에 일어나서 안정한 착물을 형성할 경우 아르기닌, 리신 또는 라우릴이미노디프로피온산을 포함한다.

본 명세서에서 "생물학적 활성 화합물" 이란 의학 또는 수의학적 적용 대상인 인간 또는 동물에 있어서 생물학적 효과를 갖는 화합물을 말한다. 생물학적 활성 화합물은 약제, 영양보조제, 약물, 비타민, 식물내 화학물질, 미용약제(cosmeceutical), 영양학제(nutraceutical), 영양제 및 그 밖의 인간이나 다른 동물의 질병 예방 또는 치료에 유용한 건강 보조제를 포함한다. 생물학적 활성 화합물의 예를 들면 비제한적으로, 모르핀 및 레보르파놀 같은 마약성 진통제; 코데인 및 아세타미노펜 같은 비-마약성 진통제; 프로포폴 같은 마취제; 스코폴라민 같은 항구토제; 아드레날린 및 도파민 같은 교감신경 흥분제; 포스페니토인 같은 항간질 약물; 이부프로펜 같은 항염증성 약물; 티로이드 호르몬, 또는 티록신을 포함한 항티로이드 약물; α-비사볼롤, 에우제놀, 실리빈, 소이 이소플라본 등을 포함한 식물성 화학물질; 아우쿠빈(aucubin) 및 카탈폴을 포함한 이리도이드 글리코시드; 아르니카 챠미소니스(Arnica chamissonis)로부터 추출한 셰도우구아이아놀리드를 포함한 세스퀴테르펜 락톤; 로즈마린산 및 로즈만놀을 포함한 테르펜; 살리실레이트 살리신, 살리제닌 및 살리실산을 포함한 페놀형 글리코시드; 트리테르펜 탁사스테롤이나 α-락투세롤 및 이소락투세롤; p-히드록시페닐아세트산 유도체 타락사코시드(taraxacoside); 아르부틴을 포함한 히드로퀴논; 진저롤과 샤가롤을 포함한 히드로퀴논 유도체; 하이퍼신; 스타틴; 및 크산토휴몰(xanthohumol), 루풀론, 휴물론 및 2-메틸부트-3-엔-2-올을 포함한 페닐알카논 등을 포함한다. 영양제와 영양약제의 예를 들면, 비타민, 호르몬 생성에 중요한 전구물질 분자들, 미네랄, 단백질, 아미노산, 포도씨 추출물 같은 식물성 추출물, 에페드린, DHEA, 이소플라본, 식물성 스테롤 및 유사한 생체작용제 등을 포함한다. 생물학적 활성 화합물은 또한 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질일 수 있다. 생물학적 활성 화합물은 인산염 유도체를 포함한 임의의 적절한 형태를 가질 수 있다,

당해 분야의 지식을 가진 경우라면 기타의 부형제를 상기 담체에 함유시킬 수 있음을 이해할 것이다. 기타의 부형제에 대한 선택은 생물학적 활성 화합물의 특성에 의존한다. 이러한 부형제의 예를 들면, 용매, 계면활성제, 연화제, 보존제 등을 포함한다. 부형제의 선택은 또한 사용한 투여 형태에 의존할 것이다.

도 1 은 모르핀 설페이트 5mg/kg, 본 발명에 따른 토코페릴 포스페이트 담체를 함유하는 모르핀 5mg/kg, 및 대조군 물질이 래트의 발 움츠림 잠복기(paw withdrawal latency)에 미치는 영향을 3시간 동안 시험한 결과를 나타낸다 (공동 데이타).

도 2 는 CoQ₁₀ 및 CoQ₉ 표준 곡선을 도시한다.

본 발명을 다음의 비제한적인 실시예를 통하여 더욱 구체적으로 설명 및 예시한다.

실시예 1

이 실험은 본 발명에 따른 모르핀 조성물의 효능을 현재 이용되는 모르핀 경구 제형인 모르핀 설페이트의 효능과 비교한다. 래트를 대상으로 모르핀을 투약했을 때와 투약하지 않았을 때, 열에 대한 발 움츠림에 걸린 시간을 비교함으로써 상기 효과를 측정하였다.

재료

동물: 각각 350 내지 450g 의 무게를 가진 깨어있는 9마리의 Sprague-Dawley 래트.

치료군:

1. 대조군: 물,

2. 모르핀 설페이트,

3. TPm 함유 모르핀: 물(59%) 및 토코페릴 포스페이트 혼합물(27%)(TPm)을 함유하는 담체에 용해된 모르핀 HCl(14%). TPm 은 모노-토코페릴 포스페이트 및 디-토코페릴 포스페이트를 함유한다.

제2 및 제3 제형을 물에 희석하여 최종 모르핀 농도가 5mg/ml 에 도달하게 했다. 예를 들어, 0.357g 의 제3 제형을 0.643g 의 물과 혼합하여 5% 의 최종 모르핀 농도로 만들었다. 이 액상 제형을 구강을 통해 강제 주입식으로 상기 동물에게 전달했다 (위속으로 튜브 삽입).

방법

이 실험은 9마리의 래트를 3개의 그룹으로 나누어 실시했다. 제1 처리후, 래트를 쉬게 하고 각 군에 대해 또다른 처리를 수행했다. 각 래트에 대해 3가지 처리가 각각 수행되도록 상기 방법을 1회 더 반복했다.

물, 모르핀 설페이트, 및 TPm 함유 모르핀을 래트 무게당 5mg/kg 의 농도로 구강을 통해 강제주입했다. 진통 효과 시험은 1, 2, 4 및 6시간일 때 행하고, 각 시점에서 발 움츠림 잠복기를 각 래트에 대해 3회씩 측정했다 (같은 발을 이용할 경우 적어도 5분 이상 휴식을 갖는다).

진통 레벨의 신속 및 효과적인 스크리닝을 위해 설계된 발바닥 진통효과 측정기(plantar analgesiometer)를 소규모 실험실 동물에 대하여 이용했다. 이 장치는 열원을 동물의 뒷발에 가하고(적외선으로 45℃ 까지), 열원으로부터 발을 움츠리는데 걸린 시간을 측정했다(발 움츠림 잠복기). 열원(열판)은 일정한 표면 온도를 제공했다. 상기 열원에는 정밀도 0.1℃ 인 내장형 온도계 및 정밀도 0.1초인 타이머가 장착되어 있다. 동물을 열판에 올리고 이 판을 둘러싼 투명 아크릴 우리에 넣어 발 움츠림 반응을 관찰했다. 발 움츠림 반응 전의 기간 증가가 진통 효과를 가리킨다. 각 동물을 각 시점에서 3회 시험했다 (즉, 래트 한마리당 각 시점에서 3회씩 뒷발에 열을 가했다).

이 결과를 도 1에 도시한다. 모르핀 설페이트 및 토코페릴 포스페이트 담체에 함유된 모르핀의 양쪽은 모두 잠복기를 증가시켰으며 따라서 진통 효과가 있음을 나타낸다. 토코페릴 포스페이트 담체에 함유된 모르핀은 모르핀 설페이트의 경우보다 더 오랫동안 유지되는 잠복기를 유발했다. 즉, 본 발명에 따른 담체와 함께 제형화된 모르핀은 경구 투여후 최고 2시간까지 지속적인 진통 효과를 제공했으며 반면에, 시판하는 모르핀 설페이트는 진통 효과가 1시간에 불과했다. 그래프 점들에서 표준 편차 막대는, 수성 모르핀 설페이트와 모르핀 TPm 제형이 유사하게 작용한 1시간 시점을 제외하고 중복되지 않는다. 후속의 시점에서, 모르핀 TPm 제형은 지속적인 진통 효과를 제공했다.

1. 통계 분석: 모르핀 설페이트와 모르핀 TPm 제형간 비교.

* 60분일 때의 t = 2.598 (p < 0.02)

* 120분일 때의 t = 4.815 (p < 0.0005)

* 240분일 때의 t = 4.351 (p < 0.001)

* 360분일 때의 t = 3.094 (p = 0.005)

결론

TPm 담체의 사용시 모르핀 설페이트 제형과 동일한 양의 모르핀을 사용해도 진통 효과는 더 오랜 시간 동안 지속되었다. 이 결과는 1시간 시점에서는 크지 않았지만 그 이상의 시간에서는 모두 TPm 이 통계적으로 중요한 의미를 나타내었다.

실시예 2

이 실시예는 CoQ 10 이 다음의 제형 형태로 투여된 기니아픽에 있어서의 생체이용성에 대해 조사하기 위한 것이다:

A. CoQ졸

B. CoQ졸 + MCT 에 용해된 TPM

C. MCT 오일 (대조군)

재료와 방법

제형

모노토코페릴 포스페이트(TP) 및 디토코페릴 포스페이트(T2P) 가 2:1 중량비로 함유되어 있는 토코페릴 포스페이트 혼합물(TPM)은 포스파제닉사에서 조제했다.

CoQ졸은 닥터스 트러스트 비타민사(Doctor's Trust Vitamins, U.S.A.)에서 시판했다.

중간쇄 트리글리세라이드(MCT)는 아비테크사(Abitec Corp, U.S.A.)에서 생산했다.

상기 제형은 다음과 같이 구성된다:

A. CoQ 졸: 각 소프트겔은, 정제의 오일 함량이 체적 단위로 0.44ml 로 측정되는 60mg 의 CoQ 를 함유한다. 따라서, CoQ 의 농도는 1ml 의 캡슐 함량에 대해 60mg/0.44ml = 136mg CoQ/ml 이다. 1ml 의 CoQ졸 제형은 또한 136 IU 의 디-α-토코페롤 및 3705 IU 의 비타민 A 를 함유한다. 부형제는 미강유, 젤라틴, 글리세린, 물, 밀랍, 아나토 추출액 및 이산화티탄이다.

B. CoQ 졸 + TPM: 이 제형은 처리 그룹의 체중에 대해 동일 부피에서 30mg/kg 을 투여하는 형태, 즉, 체적 단위로 약 0.21ml/kg체중의 CoQ 농도로써 조제되었다. 1ml 의 제형은 각각 140mg/ml 의 CoQ 및 TPM, 또한 희석제로서 MCT 를 함유했다.

C MCT: (비히클): 대조군은 0.21ml/kg체중 농도의 MCT 를 수용했다.

동물

성숙한 암컷 기니아픽을 애니멀 서비스사(Monash University)에서 구입하여 처리전 최소 5일간 디파트먼탈 애니멀 하우스(Departmental Animal House)에서 환경 순응시켰다. 동물을 무작위로 처리 그룹(n=10)으로 나누고 각각의 등에 특징적인 식별 표식을 붙였다(털을 깎고 색코드를 입힌다). 그 뒤 약 1m x 4m 크기의 환경자극적(environmentally-enriched) 우리에 모두 수용했다. CoQ졸 처리된 그룹의 평균 체중은 제0일에 0.795kg 이었다. CoQ졸 + TPM 로 처리된 그룹은 제0일에 0.746kg 이었다. 또한 대조군의 체중은 제0일에 0.796kg 이었다.

먹이와 물: 토끼와 기니아픽 표준 실험실 펠릿(바라스톡, 호주). 물은 무제한 공급했다.

투약 경로와 방법: 전달 주사기에 부착된 플라스틱 캐뉼러를 이용한 구강내 강제주입식에 따라, 체적 단위로 약 0.21ml/kg체중을 동물에게 투약했다.

방법

CoQ졸의 투약량: 30mg/kg체중/일

TPM의 투약량: 30mg/kg체중/일

투약 처방: 일일 1회

투약 기간: 26일

체중을 매주 측정했다.

처리기간이 종료되면 CO₂ 가스로 기니아픽을 질식사시켰다. 심장 천공후 헤파린처리된 수거관 속으로 혈액을 분리하고 원심분리로 혈장을 분리한 뒤 CoQ 추출 전까지 -80℃ 에서 보관했다.

CoQ 추출 및 HPLC 분석은 원칙적으로 Aberg et al.(1992)의 문헌("Distribution and redox state of ubiquinones in rat and human tissues (래트 및 인간 조직내 유비퀴논의 분포와 산화환원 상태)", Arch.Biochem.Biophys.295:230-34)의 내용에 따라 수행했다.

CoQ 10 및 CoQ 9 의 농도 증가는 생체이용성 및 흡수성이 증가했음을 가리키 는 것이다. CoQ 9 및 CoQ 10 은 기니아픽이 이들 양쪽 CoQ (9 및 10)를 합성할 수 있기 때문에 측정할 수 있었다. 따라서, CoQ 10의 투여시 체내의 상기 두 제형의 농도를 증가시킬 수 있으므로, 투여 뒤 이들 제형의 농도를 평가하는 것이 중요하다.

결과:

혈장내 CoQ₁₀ 및 CoQ₉ 농도

	CoQ₉	CoQ₁₀ 농도	CoQ₉ 농도	CoQ₁₀ 농도	CoQ₉ 농도	CoQ₁₀ 농도
혈장	피크영역	피크영역	(ng/ml)	(ng/ml)	(ng/약병)	(ng/약병)
대조군
혈장C1	0.191146	3.89095	22	292	11	146
혈장C2	1.26553	2.62247	176	197	88	98
혈장C3	0.69327	1.15616	94	78	47	43
혈장C4	0.874554	2.29567	120	172	60	86
혈장C5	0.558185	2.45003	74	184	37	92
혈장C6	0.90064	5.16449	123	388	62	194
혈장C7	1.0674	3.34757	147	251	74	126
혈장C8	0.190272	3.20794	22	241	11	120
혈장C9		3.18797		239		120
혈장C10		1.14622		86		43
평균					49	107

	CoQ₉	CoQ₁₀ 농도	CoQ₉ 농도	CoQ₁₀ 농도	CoQ₉ 농도	CoQ₁₀ 농도
혈장	피크영역	피크영역	(ng/ml)	(ng/ml)	(ng/약병)	(ng/약병)
CoQ졸
혈장S1	0.902389	5.18353	124	389	62	195
혈장S2	0.19846	2.45755	23	184	12	92
혈장S3	0.32906	2.60398	42	195	21	98
혈장S4	0.45307	3.0014	59	225	30	113
혈장S5	0.53315	2.3862	71	179	35	90
혈장S6	0.93297	2.04795	128	154	64	77
혈장S7	0.54571	2.1518	73	161	36	81
혈장S8	1.41097	2.16559	196	162	98	81
혈장S9	0.690034	6.3554	93	477	47	239
혈장S10	0.28032	3.61253	35	271	17	136
평균					42	120

	CoQ₉	CoQ₁₀ 농도	CoQ₉ 농도	CoQ₁₀ 농도	CoQ₉ 농도	CoQ₁₀ 농도
	피크영역	피크영역	(ng/ml)	(ng/ml)	(ng/약병)	(ng/약병)
CoQ졸 + TPM
혈장T1	0.84019	2.75545	115	207	57	103
혈장T2		4.47825		336		168
혈장T3	0.17022	4.3493	19	327	10	163
혈장T4	0.503096	4.92475	67	370	33	185
혈장T5	0.372346	3.01239	48	226	24	113
혈장T6	0.267389	6.29373	33	473	16	236
혈장T7		5.53598		416		208
혈장T8	0.26282	5.51973	32	415	16	207
혈장T9	0.336923	4.1363	43	311	21	155
혈장T10	0.105107	3.49962	10	263	5	131
평균					23	167

상기 결과는 미시영양 연구 분야에서 공지되어 있으므로 통계 정보는 포함하지 않는다. 이 결과는 각 동물이 상이한 CoQ 10 요구량을 갖고 또한 필요할 때만 흡수된다는 사실 탓에 동물간 차이가 크다. 동물간의 큰 차이는 큰 표준편차도를 유도하며 따라서 결과의 중대성을 정확하게 반영하지 못한다.

도 2 는 시료를 HPLC 에 주입하기 전, 혈장 내의 CoQ 10 및 CoQ 9 에 대한 분석에서 얻은 표준 곡선이다 (r² 이 1에 가까울수록 결과의 정확도가 커진다).

검토

도 2 의 결과 및 상기의 표는 혈장 내의 CoQ 농도가, CoQ졸 단독이나 대조군으로 처리한 동물에서보다 CoQ졸 + TPM 으로 처리한 동물에서 더욱 높다는 것을 보여준다. 이는 토코페릴 포스페이트 혼합물이 CoQ 10 의 생체이용성을 증가시킨다는 것을 예시한다.

본 명세서 및 특허청구범위에서 언급하는 "포함하는" 및 이 "포함하는" 이란 용어의 다양한 표현은 본 발명을 제한하지 않으며 이의 변형 또는 부가물을 배제하 지 않는다. 당해 분야의 지식이 있다면 본 발명의 변경 및 개선이 가능함을 명백히 이해할 것이며 이러한 변경 및 개선은 본 발명의 범위에 속하는 것으로 한다.

상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 담체를 생물학적 활성 화합물과 조합하여 경구 투여에 이용함으로써 상기 화합물의 효능 및 전달을 개선할 수 있다. 또한 상기 담체를 포함하는 경구 투여용 약제학적 조성물도 제공한다.

Claims

경구 투여되는 생물학적 활성 화합물의 효능 및 전달을 개선하는 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 생물학적 활성 화합물을 하나 이상의 전자 전달제의 하나 이상의 인산염 유도체를 유효량으로 함유하는 담체와 조합시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 개선방법.
제 1항에 있어서,

상기 전자 전달제는 에난시오머형 및 라세미체형인 알파, 베타, 감마 및 델타 토콜을 포함한 히드록실 크로만; 전자 전달제 K1 의 환원형인 퀴놀 및 유비퀴논; 레티놀을 포함한 히드록시 카로테노이드; 칼시페롤 및 아스코르빈산으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 개선방법.
제 2항에 있어서,

상기 전자 전달제는 토코페롤 및 기타 토콜류, 레티놀, 전자전달제 K1 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 개선방법.
제 3항에 있어서,

상기 전자 전달제는 토콜류 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 개선방법.
제 4항에 있어서,

상기 전자 전달제의 인산염 유도체는 토코페롤의 인산염 유도체, 토코트리에놀의 인산염 유도체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 개선방법.
제 5항에 있어서,

상기 전자 전달제의 인산염 유도체는 모노-토코페릴 포스페이트, 디-토코페릴 포스페이트, 모노-토코트리에닐 포스페이트, 디-토코트리에닐 포스페이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 개선방법.
제 1항에 있어서,

상기 인산염 유도체는 포스페이트, 포스파티드, 포스페이트의 착물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 개선방법.
제 1항에 있어서,

조합된 담체 및 생물학적 활성 화합물을 장용피(enteric coating)로 보호하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 개선방법.
제 1항에 있어서,

상기 생물학적 활성 화합물은 모르핀인 것을 특징으로 하는 개선방법.
제 1항에 있어서,

상기 생물학적 활성 화합물은 조효소 Q10 인 것을 특징으로 하는 개선방법.
생물학적 활성 화합물의 경구 투여에 이용될 담체로서, 상기 담체는 하나 이상의 전자 전달제의 하나 이상의 인산염 유도체를 유효량으로 함유하는 것을 특징으로 하는 담체.
생물학적 활성 화합물의 경구 투여에 이용될 담체의 제조에서, 다른 부형제와 함께, 하나 이상의 전자 전달제의 하나 이상의 인산염 유도체를 유효량으로 사용하는 것을 특징으로 하는 담체 제조방법.
하나 이상의 생물학적 활성 화합물 및, 하나 이상의 전자 전달제의 하나 이상의 인산염 유도체를 유효량으로 함유하는 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약제학적 조성물.
경구 투여되는 생물학적 활성 화합물의 효능 및 전달을 개선하는 방법으로서 상기 방법은 생물학적 활성 화합물을, 하나 이상의 전자 전달제의 하나 이상의 인산염 유도체를 유효량으로 함유하는 담체와 조합시키는 단계를 포함하는 것을 특징 으로 하는 개선방법.
생물학적 활성 화합물의 경구 투여에 이용될 담체로서, 상기 담체는 하나 이상의 전자 전달제의 인산염 유도체의 하나 이상의 착물을 유효량으로 함유하는 것을 특징으로 하는 담체.