JP2003526623A - 改良されたリン酸化方法及びこの方法により製造される化合物 - Google Patents

改良されたリン酸化方法及びこの方法により製造される化合物

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Abstract

(57)【要約】 １級脂肪アルコール、２級アルコール、又は芳香族アルコールをリン酸化する方法であって、以下の工程、(a)80℃以下の温度において、１種以上の上記アルコールとＰ4Ｏ10もしくは部分水和したＰ4Ｏ10もしくはこれらの混合物との均質混合物を形成すること、(b)この均質混合物を、80℃以下の温度においてリン酸化アルコールの二水素形態が実質的に形成するまで反応させること、を含む方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明は、有機ヒドロキシル基のリン酸化のための改良方法及びこの方法を用
いて製造される化合物に関する。
【０００２】 発明の背景 以下の記載は、食品補給剤に関して本発明を説明するが、同じ原理はヒドロキ
シル基を有する医薬品化合物のような有機ヒドロキシル基を含む他の化合物にも
適用される。
【０００３】 ホルモン、フィトステロールもしくはクロマンのような食品補給剤の使用は公
知である。人が摂取するためのそのよう補給剤に伴う問題の１つは、その補給剤
の多くが比較的水不溶性であるが、人の消化管は実質的に水系であることである
。この問題を克服するための従来の試みは、補給剤のオイルベース溶液を水系に
組み合わせることを可能にし、この補給剤の生物活性を維持するために乳化剤を
用いることを含む。これらの食品補給剤を、その固有の構造を失うことなく水溶
性化合物に転化することを可能にすることが有効である。カリウムもしくはナト
リウムのいずれかとのリン酸塩はすでに生体組織に見出されている。従って、リ
ン酸塩は生体に許容されるべきである。
【０００４】 有機ホスフェートの製造には様々な方法があるが、これらの方法のいずれも複
雑なホスフェート化合物の製造に適するとは考えられていない。それは、工業ス
ケールで用いるには適していないか又は望ましくない副生成物を形成する副反応
があるからである。
【０００５】 通常、リン酸化剤及びリン酸化法は、リン酸化される化合物の分解を避けるよ
うに選ばれる。穏やかな条件が必要な場合には、2,2,2-トリクロロエチルジクロ
ロホスフェート、ジイミダゾリドクロロホスフェート及びジアナリドクロロホス
フェートのようなリン酸化剤が用いられてきたが、収率が限られており、工業的
方法には適さない。より厳しい条件が好ましい場合には、オキシ塩化リンが用い
られてきたが、この反応は塩化水素と共に様々な副生成物を形成する。オキシ塩
化リンを工業スケールにおいて用いることが適さないという事実に加え、他の問
題がある。
【０００６】 エタノール及び他の短鎖１級アルコールのリン酸化にＰ4Ｏ10（これは正確で
はないが、しばしば五酸化リンと呼ばれる）が用いられてきたが、高級アルコー
ルや複雑な分子には用いられていなかった。それは、用いられる温度が高すぎ、
かなり分解するからである。Ｐ4Ｏ10が高級アルコールや複雑な分子に用いられ
ない他の理由は、公知のＰ4Ｏ10が用いられる高温では多量の副生成物が形成す
ることである。エタノールの場合でさえ、多量のジエチルホスフェート及びモノ
アルキルホスフェートが形成し、これらは除去しなければならない。工業的方法
はエタノールにＰ4Ｏ10を用いているが、この反応は高温で起こるため、複雑な
仕上工程が必要である。
【０００７】 ２級もしくは３級アルコールに対しては、Ｐ4Ｏ10は脱水及び二重結合の形成
を起こす。この脱水は、この反応が行われる高温においてさらに促進される。事
実、これは二重結合を形成するための標準的物質及び方法である。この反応は複
雑なホスフェート化合物の製造には適していないと考えられている。
【０００８】 ＰＯＣｌ3の使用を可能にする低温が要求されている。それは、塩基の存在下
では、低温を用いることができ、分解を避けることができるからである。ＰＯＣ
ｌ3は複雑な分子をリン酸化するための好ましい方法である。
【０００９】 従って、水性環境で用いることのできる、複雑な化合物をリン酸化するための
方法が必要である。
【００１０】 発明の概要 驚くべきことに、１級脂肪アルコール、２級アルコール（シクロヘキサノール
を含む）及び芳香族アルコール（フェノール及びクロマノールを含む）のリン酸
化にＰ4Ｏ10を用いることができることが見出された。本明細書において、「複
雑なアルコール」とは、１級脂肪アルコール、２級アルコール及び芳香族アルコ
ールを意味する。さらに、一般にポリリン酸と呼ばれている部分水和Ｐ4Ｏ10に
よっても同様の結果が見出されるであろう。
【００１１】 複雑なアルコールは、ホルモン、フィトステロール、トコフェノール（クロマ
ン）、ビタミンＫ１及び他の油溶性ビタミン、食品補給剤並びに医薬品化合物、
例えばアモキシシリンを含む。
【００１２】 本明細書において、「均質」とは当業者に周知の技術的意味で用いる。すなわ
ち、２つの物質が、反応が開始するようにできるだけ小さな粒子として分散して
密に物理的に接触していることを意味する。反応を開始するためには表面積はで
きるだけ大きいべきであり、このことは更なる反応に有利である。
【００１３】 従って、以下の工程を含む複雑なアルコールをリン酸化する方法が提供される
。 (a)80℃以下の温度において、１種以上の複雑なアルコールとＰ4Ｏ10又は部分
水和Ｐ4Ｏ10又はこれらの混合物との均質混合物を形成すること、及び (b)この均質混合物を80℃以下の温度において、リン酸化された複雑なアルコ
ールの二水素形態の形成が実質的に完了するまで反応させ続けること。
【００１４】 工程(a)及び(b)において、温度は、複雑なアルコールの分解が最小になるが、
反応が十分に進行するに十分な温度である。
【００１５】 複雑なアルコールは、反応が進行するためには液相中又は溶液中に存在すべき
である。この複雑なアルコールが所望の反応温度において液体ではない場合、こ
の複雑なアルコールはＰ4Ｏ10も可溶である溶媒に溶解させる必要がある。
【００１６】 好ましくは、最小の分解を望む場合、反応を行う温度は０〜50℃である。より
好ましくは、この温度は０〜40℃である。
【００１７】 好ましくは、工程(b)における時間が最小である場合、反応が行われる温度は
約70℃である。
【００１８】 複雑なアルコールに対するＰ4Ｏ10の比は反応が行われる温度によってきまる
。高温においては、複雑なアルコールに対するリンの比は実質的に等モルである
。すなわち、温度が高いほど、より効率的にホスフェート基が消費される。低温
では、複雑なアルコールに対するＰ4Ｏ10の比は実質的に等モルである。
【００１９】 工程(b)における時間は、リン酸化剤の比における温度によってきまる。等モ
ルのリンが存在する場合、好ましくはこの時間は約30分を超えない。等モルのＰ 4 Ｏ10が存在する場合、好ましくはこの時間は約10分を超えない。
【００２０】 反応温度の選択は、複雑なアルコールの価格によってきまる。例えば、アモキ
シシリンは高価であり、従ってアモキシシリンの分解を最小にすることが好まし
い。
【００２１】 低温を用い、未反応物質が存在する場合、この未反応物質は再利用される。例
えば、温度が０〜40℃である場合、この方法は未反応物質をさらにＰ4Ｏ10及び
複雑なアルコールと混合する工程を含み、工程(a)と(b)を繰り返す。
【００２２】 リン酸化された複雑なアルコールは公知の方法により、酸として又は塩（通常
カリウムもしくはナトリウム）回収される。例えば、工程(b)からの反応混合物
を水酸化カリウムもしくはナトリウムで中和し、次いで水を蒸発させることによ
り塩が回収される。
【００２３】 圧力は通常大気圧である。この温度において高い圧力を用いる利点はないから
である。
【００２４】 均質混合物は公知の方法を用いて形成する。均質混合物を得るためには激しく
攪拌することが通常必要である。実験室においては、乳鉢と乳棒を用いる。工業
プラントでは、高速剪断ミキサーを用いる。
【００２５】 好ましい態様によれば、工程(a)における均質混合物の形成は、蟻酸及び酢酸
を除く脂肪族カルボン酸の存在下で行われる。ここで「脂肪族酸」とは蟻酸およ
び酢酸を除くあらゆる脂肪族カルボン酸を意味する。好ましくは、この脂肪族酸
は遊離脂肪酸である。その例は、オレイン酸及びステアリン酸を含む。この脂肪
族酸は反応用の触媒として作用し、副反応を低下させる。好ましくは、複雑なア
ルコールを溶解させるために溶媒を用いる場合、この溶媒は遊離脂肪酸である。
【００２６】 本発明の他の態様によれば、上記方法により製造される複雑なアルコールのホ
スフェート誘導体が提供される。
【００２７】 実施例 本発明を以下の実施例を参照してさらに説明する。 実施例１ Ｐ4Ｏ10(0.28g)を1-ドデカノール(0.18g)及びステアリン酸(0.02g)に加えた。
この混合物を20〜25℃において５分間激しく攪拌した。この生成物をマススペク
トロメトリーにより分析し、1-ドデカノールホスフェートの形成が示された。
【００２８】 実施例２ 主にベータシトステロール、スチマステロール及びカンパステロールを含むフ
ィトステロール抽出物(0.4g)をポリリン酸(0.8g)と20〜25℃において、乳鉢及び
乳棒を用いて0.5時間混合し、次いで室温に12時間放置した。この生成物をアセ
トニトリルで希釈し、マススペクトロメトリーにより分析し、ステロールのモノ
ホスフェートの存在が示された。
【００２９】 実施例３ 17ベータエストラジオール(0.27g)をポリリン酸(0.3g)と20〜25℃において、
乳鉢及び乳棒を用いて0.5時間混合し、次いで室温に12時間放置した。この生成
物をアセトニトリルで希釈し、マススペクトロメトリーにより分析し、17ベータ
エストラジオールモノホスフェートが形成したことが示された。
【００３０】 実施例４ アルファフィロキノン（又はビタミンＫ１）(５gのオレイン酸中0.45g)をＰ4
Ｏ10と20〜25℃において、乳鉢及び乳棒を用いて0.5時間混合し、次いで室温に1
2時間放置した。この生成物を分析し、モノホスフェートが形成したことが示さ
れた。
【００３１】 実施例５ Ｐ4Ｏ10(165.1g)をトコフェロール(１kg)に加え、70℃において30分間攪拌し
た。この混合物は変色し、褐色／黒色の物質になり、とても粘稠になった。次い
でこの物質を水(10L)中で30分間機械攪拌機で激しく攪拌し、スラリーを形成し
た。次いでこのスラリーを遠心し、水を捨て、ペレットを集めた。次いでこのペ
レットをＡＲエタノール(10L)に溶解した。次いでナトリウム(160.4g)をこの溶
液にゆっくり加え、磁気攪拌機で攪拌した。次いでこの混合物を濾過し、再びＡ
Ｒエタノール(10L)に懸濁し、加熱して還流し、未反応トコフェロール及び脂肪
酸を溶解させた。熱い分散液を冷却し、濾過してリン酸二ナトリウムトコフェロ
ールを回収した。
【００３２】 実施例６ Ｐ4Ｏ10(3.0g)をドーパミンヒドロクロリド(2.0g)とステアリン酸(0.04g)の混
合物に加え、混合した。得られた不均一な固体に水(0.3〜0.5ml)を加え、発熱反
応（〜50℃）を起こした。得られたスラリーを２〜３分間攪拌し、次いで水(50m
l)を加え、混合物を完全に溶解させた。この混合物をマススペクトロメトリーに
より分析し、ドーパミンホスフェート及び無機ホスフェートが見出された。
【００３３】 実施例７ 三水和アモキシシリン（２g)、ステアリン酸(0.04g)及びＰ4Ｏ10(1.4g)におい
て上記方法（実施例６）を繰り返した。得られた混合物はアモキシシリンホスフ
ェート及び無機ホスフェートを含んでいた。
【００３４】 実施例８ コレステロール(2.0g)、ステアリン酸(0.04g)及びＰ4Ｏ10(1.5g)において上記
方法（実施例６）を繰り返した。反応混合物を水(50ml)に分散させ、次いで遠心
してコレステロール相を回収した。この相を分析し、見反応コレステロール及び
コレステロールホスフェートを含んでいることが見出された。
【００３５】 この新規リン酸化法は様々な化合物に用いることができ、明らかに広い用途を
有することが理解されるであろう。 本明細書において、「含む」とは、添加剤を排除するものではない。 改良及び変形は当業者に明白であろう。そのような改良及び変形は本発明の範
囲内である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 複雑なアルコールのリン酸化方法であって、以下の工程 (a)80℃以下の温度において、１種以上の複雑なアルコールとＰ4Ｏ10又は部分
    水和Ｐ4Ｏ10又はこれらの混合物との均質混合物を形成すること、及び (b)この均質混合物を80℃以下の温度において、リン酸化された複雑なアルコ
    ールの二水素形態の形成が実質的に完了するまで反応させ続けること を含む方法。
  2. 【請求項２】 工程(a)及び(b)における温度が０〜50℃である、請求項１記
    載の方法。
  3. 【請求項３】 工程(a)及び(b)における温度が０〜40℃である、請求項２記
    載の方法。
  4. 【請求項４】 工程(a)及び(b)における温度が約70℃である、請求項１記載
    の方法。
  5. 【請求項５】 複雑なアルコールに対するリンの比が実質的に等モルである
    、請求項１又は４記載の方法。
  6. 【請求項６】 複雑なアルコールに対するＰ4Ｏ10の比が実質的に等モルで
    ある、請求項２又は３記載の方法。
  7. 【請求項７】 工程(b)における反応時間が約30分を超えない、請求項５記
    載の方法。
  8. 【請求項８】 工程(b)における反応時間が約10分を超えない、請求項６記
    載の方法。
  9. 【請求項９】 工程(a)における均質混合物が脂肪族酸の存在下において形
    成される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記脂肪族酸が遊離脂肪酸である、請求項９記載の方法。
  11. 【請求項１１】 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法により製造さ
    れた、複雑なアルコールのホスフェート誘導体。
JP2000618282A 1999-05-14 2000-05-12 改良されたリン酸化方法及びこの方法により製造される化合物 Expired - Lifetime JP4932995B2 (ja)

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