KR20020011995A - 이식성 겔 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

이식성 겔 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20020011995A
KR20020011995A KR1020017015641A KR20017015641A KR20020011995A KR 20020011995 A KR20020011995 A KR 20020011995A KR 1020017015641 A KR1020017015641 A KR 1020017015641A KR 20017015641 A KR20017015641 A KR 20017015641A KR 20020011995 A KR20020011995 A KR 20020011995A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
composition
acid
active agent
hydrophobic
agent
Prior art date
Application number
KR1020017015641A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100844295B1 (ko
Inventor
브로드벡케빈제이
프레스트렐스키스티븐제이
푸쉬팔라샤밈제이
Original Assignee
스톤 스티븐 에프.
알자 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 스톤 스티븐 에프., 알자 코포레이션 filed Critical 스톤 스티븐 에프.
Publication of KR20020011995A publication Critical patent/KR20020011995A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100844295B1 publication Critical patent/KR100844295B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats

Abstract

이식성 시스템으로부터 유효제의 버스트를 감소시키는 조성물 및 방법이 기재되어 있다. 이러한 시스템은 생체부식성 및 생체적합성 담체의 전체에 분산된, 스테아르산 및 팔미트산의 혼합물과 같은, 용해 속도 조절제 또는 수중에서 저 용해도의 특징을 보이는 제제와 선택적으로 혼합된 유효제의 압축된 입상물질을 이용한다.

Description

이식성 겔 조성물 및 이의 제조방법 {IMPLANTABLE GEL COMPOSITIONS AND METHOD OF MANUFACTURE}
수많은 시스템이 이식성 중합체 매트릭스로부터 약제 및 기타 유효제의 전달을 위해 기술되어 있다. 이러한 시스템과 관련된 대표적인 특허에는, 예컨대, 구강내 이식용 시스템이 기재된 U.S. 특허 No. 5,085,866; 제어된 방출 미소구의 제제가 기재된 U.S. 특허 No. 5,019,400; 원 위치 형성되는 고형의 생분해성 이식물이 기재된 U.S. 특허 No. 4,938,763 및 이의 분할 U.S. 특허 No. 5,278,201; 수중에서 혼화 내지 분산될 수 있는 용매, 예컨대, N-메틸-2-피롤리돈을 이용하여 주위 조직으로부터 신속하게 수분을 흡수할 수 있는 중합체 용액을 생성시키는 열가소성 및 열경화성 중합체 조성물이 기재된 U.S. 특허 5,599,552; 치근막 질환 치료용 약제를 포함하는 서방성 조성물이 기재된 U.S. 특허 No. 5,242,910; 치근막 공동에약제의 국부 적용을 위한 약 30 중량% 이하의 양으로 가소제를 임의로 포함하는 중합체-약제 매트릭스가 기재된 U.S. 특허 No. 5,620,700 ; 및 시트르산의 다양한 부분적 에스테르로 이루어진 가소제로 개질된 분해성 열가소성 조성물이 기재된 U.S. 특허 No. 5,556,905 가 포함된다.
이식성 시스템은 종종 이식직후의 기간동안 제어된 방식으로 활성제, 특히 고수용성인 활성제를 전달하는 데에는 어려움을 가져 이식 직후 너무 많은 활성제를 방출하는 바람직하지 못한 "버스트(burst)"효과를 초래한다는 것이 잘 인식되어 있다. 다양한 조성물 및 방법이 본 문제가 제안된 종래의 기술에 기재되어 있다.
U.S. 특허 No. 5,759,563 에는 활성제가 제어 방출 성분에 혼입된 후 액체 성분에 용해, 분산 또는 동반되는 고형 구조물을 형성시키기 위하여 사용할 수 있는 액체 전달 시스템이 기재되어 있다. 기술된 바와 같이, 제어 방출 성분은 미세구조, 거대구조, 컨쥬케이트, 복합체 또는 수용해도가 낮은 염을 포함할 수 있다. 제어 방출 성분은 실질량의 활성제의 초기 손실없이 제형물을 고형화시킬 수 있는 활성제의 방출에 추가의 시간을 제공한다. 개시된 다양한 제어 방출 성분들 중에서, 통상적으로 중합체이나 에스테르 또는 아미드 결합을 통해 결합된 스테아르산과 같은 소형 유기 분자일 수 있는, 담체 분자에 활성제를 공유결합시켜 담체 분자와 콘쥬게이트로서 활성제를 혼입할 수 있다고 특허에 개시되어 있다. 상기 특허의 실시예 2 에서, 가니렐릭스 아세테이트 분말은 가니렐릭스 아세테이트가 단순히 폴리락트산/N-메틸-2-피롤리돈 용액에 용해되는 경우 관찰되는 것보다 가니렐릭스 아세테이트의 버스트를 감소시키는 것으로 말해지는 분말을 제공하기위해, 80℃에서 용융되는 폴리(세박산)으로부터 형성된다.
U.S. 특허 No. 5,162,057 에는 폴리글리세롤의 지방산 에스테르로 구성된 또는 이를 포함하는 고형 제제용 코팅제가 기재되어 있다. 이 특허에는 추가로 코팅제는 특히 스테아르산 및 팔미트산과 같은 지방산 또는 그의 염을 포함하는 지질 또는 왁스와 같은 연화제를 포함할 수 있음이 기재되어 있다. 코팅은 팬 코팅법으로 수행되거나, 또는 제제와 기타 첨가제를 용융 및 혼합하거나 또는 가열한 후 물과 혼합하여 유화시킨 에멀젼 형태로 수행함이 기재되어 있다. 에멀젼은 고형 제제의 표면에 분무 및 건조시켜 코팅된 제제를 수득한다.
U.S. 특허 No. 4,341,759 에는 입자의 표면쪽으로 활성제의 감소된 농도를 갖는 코팅된 입자가 기재되어 있다. 이 특허에는 스테아르산, 글리세릴모노스테아레이트 및 세틸 알코올을 포함한, 왁스, 지방산 및 이들의 에스테르, 및 지방산 알코올과 같은 비활성 친유성 물질이 방출속도의 제어를 위해 기재되어 있다. 코팅은 코팅 팬 또는 유동층 장치에 적용하는 것으로 기재되어 있다.
U.S 특허 No. 4,351,825 에는 활성제를 과립성 조성물로 성형시킨 후, 조절제, 예컨대 거대 분자 지방산의 에스테르와 혼합하여, 정제로 압축시킨 제어 방출 정제의 제조가 기재되어 있다. 조절제는 수분의 정제로의 침투를 제어하기 위해활성제의 입자들 사이의 공간의 존재 및 지질 성질을 갖는 것으로 기재되어 있다.
문헌 [Mesiha et al., "Hypoglycaemic effect of oral insulin preparations containing Brij 35, 52, 58 or 92 and stearic acid", J. Pharm. Pharmacol., 33, pgs. 733-734 (1981)] 에는 85 ℃에서 제조된 인슐린 및 흡수 촉진제 Brij 와스테아르산의 용융물이 기재되어 있다. 상기 문헌으로 유화된 스테아르산의 미셀은 점막을 관통하여 인슐린을 운반할 수 있고, 소수성인 Brij 와 스테아르산의 과립화는 인슐린의 안정성을 강화시킬 수 있을 것으로 추측된다,
문헌 [Foldvari, M. and Moreland, A., "Clinical Observations With Topical Liposome-Encapsulated Interferon Alpha For The Treatment Of Genital Papillomavirus Infections," Journal of Liposome Research, 7(l), pgs. 155-126 (1977)] 에는 용매증발법에 의한 콩 포스파티딜콜린:콜레스테롤:스테아르산 (2:1:1.4 몰비)로 이루어진 다층 리포좀으로의 알파-인터페론-2b의 캡슐화가 기재되어 있다.
지방산 및 지방산 에스테르의 다양한 염이 서방 용도에 유용한 것으로 종래기술에 기재되어 있다. 예컨대, U.S. 특허 No. 4,851,220 에는 알루미늄 모노-지방산 에스테르와 같은 겔화제를 포함할 수 있는 유성 겔이 기재되어 있다. U.S. 특허 No. 4,650,665 에는 칼슘 스테아레이트, 덱스트란 및 피마자유의 바람직한 매트릭스가 기재되어 있다. U.S. 특허 No. 5,474,980 에는 다양한 지방산 에스테르, 예컨대, 트리글리세리드 또는 트리글리세리드와 지방산 (바람직하게는 단지 소량의 비율, 예컨대 약 10% 미만의 유리 지방산)의 혼합물로부터 제조된 생체적합성 오일을 포함하는 폴리펩티드의 투여용 조성물이 기재되어 있다. U.S. 특허 No. 5,628,993 에는 팔미트산 및 스테아르산과 같은 포화지방산의 폴리글리세롤 디에스테르 및 펩티드 또는 단백질을 포함하는 매트릭스로 형성된 비경구용 약학적 제제가 기재되어 있다.
이식물로부터 유효제의 버스트를 제어하기 위한 고도의 효과적인 시스템이 관련 출원 시리얼 No. 08/993,208 (1997.12.18 출원)에 기재되어 있다. 이러한 시스템은 겔을 형성하고, 벌크 중합체 시스템으로의 수분의 진입의 속도를 제어하여 비제어시 사용 환경에 노출시 발생할 수 있는 유효제의 버스트를 감소시키는 중합체/용매 조성물을 기재로 한다. 중합체 매트릭스의 벌크 특징을 제어하여 달성된 유리한 결과 및 이러한 시스템의 유용성에 불구하고, 활성제의 제어된 방출에서 추가의 향상은 전술한 바와 같이 겔내 제어된 마이크로환경에 존재하는 유효제와 상기 시스템을 조합하여 달성될 수 있음이 발견되었다.
발명의 개요
본 발명에는 담체내 분산된 유효제의 압축된 입상물질을 포함하는 이식성 조성물 및 이의 제조방법이 포함된다. 압축은 입상물질의 질량에 대한 표면적을 감소시키고, 사용환경에서 체액에 노출시 유효제의 용해, 분산 또는 확산의 속도를 감소시킨다. 본 발명의 실시로 유효제의 버스트가 감소하여, 잠재적 부작용이 줄어들고 유효제에 대한 담체의 적하용량을 증가시켜, 단일 이식으로부터 유효제의 전달을 장기간에 걸쳐 연장시킬 수 있다. 이로 유효제의 투여가 수개월 또는 심지어 수년일 수 있는 장기간 동안 수행되어야 하는 경우 이식수를 줄일 수 있다.
한 양태로서, 본 발명의 조성물은 담체, 예컨대, 생체적합성 및 생체부식성의 점성 겔, 및 압축된 유효제를 포함하는 입상물질을 포함하며, 입자는 담체내 분산된다. 입자는 압축된 유효제 단독으로, 또는 약학적으로 허용가능한 불활성 성분과의 혼합물로 형성될 수 있다. 담체는 생체적합성 중합체를 포함할 수 있고, 기술된 바와 같이 적합한 용매와 조합하여 겔을 형성시킬 수 있다.
또 하나의 양태로는, 본 발명의 조성물은 담체, 예컨대, 점성 겔, 및 압축된 유효제를 포함하는 입자를 포함하며, 입자는 담체내에 분산되고, 압축된 입자는 사용 환경에 노출시 유효제의 용해속도를 조절하는 조절제와의 혼합물로 형성되거나, 또는 용해속도 조절제는 담체내에 용해 또는 분산되고 압축된 유효제 단독으로 형성되며, 임의적으로 다른 약학적으로 허용가능한 불활성 성분과 함께 형성된다. 담체는 생체적합성이며, 생체부식성일 수 있다.
또 하나의 양태로는, 본 발명의 조성물은 담체, 예컨대, 점성 겔, 및 유효 활성제 및 수중에서 저 용해도의 특징을 보이는 제제의 압축 혼합물을 포함하는 입자를 포함하며, 입자는 담체내에 분산된다. 수중에서 저 용해도의 특징을 보이는 제제는 소수성일 수 있다. 담체는 생체적합성이고, 생체부식성일 수 있다.
하나의 양태로서, 소수성 제제는 약학적으로 허용가능한 오일, 지방, 지방산, 지방산 에스테르, 왁스 또는 소수성 특징을 보이는 이들의 유도체로부터 선택할 수 있다. 바람직하게는, 본 조성물내 소수성 제제는 C16- C24지방산, 또는 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들의 혼합물을 포함한다. 본 조성물의 소수성 제제는 스테아르산과 팔미트산의 혼합물을 포함할 수 있다. 통상적으로, 상업용 스테아르산은 스테아르산과 팔미트산의 혼합물로 공급되며, 상기 혼합물에서 상기 스테아르산 및 팔미트산은 함께 소수성 제제의 지방산의 90중량 % 이상을 구성하고, 스테아르산은 소수성 제제의 지방산의 40중량 % 이상을 구성한다. 좀더 정제된 형태로, 스테아르산 및 팔미트산은 함께 소수성 제제의 지방산의 96중량 % 이상을 구성하고, 스테아르산은 소수성 제제의 지방산의 90중량 % 이상을 구성한다. 또 하나의 상업적 등급의 스테아르산은 약 90중량 % 의 스테아르산을 포함하고 및 나머지는 주로 팔미트산이다.
본 발명의 또하나의 양태로서, 전술한 조성물의 압축된 입자는 분말을 포함한다. 분말은 입자의 90% 이상이 50 메쉬의 체를 통과하고 400 메쉬의 체는 통과하지 못하는 크기로 분류될 수 있다. 종종 입자는 70 메쉬 스크린 통과 및 400 메쉬 스크린상의 잔류에 기초하여 선택한다. 명세서의 여기 및 전반에 걸쳐 언급된 메쉬 크기는 미국 표준이다.
유효제는 수용성이거나 수불용성일 수 있으며, 소형 분자 또는 거대 분자일 수 있다. 그러나, 본 발명의 이점은 수용성의 유효제의 경우에서 가장 유리하게 실현될 수 있다. 통상적으로, 본 발명의 이점은 유효제가 점성 겔 담체내 통상적으로 존재하는 용매 또는 중합체와 같은 담체의 구성성분 또는 사용시의 수성환경과 상호작용하면 수불용성의 유효제의 경우에서도 실현될 것이다.
본 발명에서는 유효제가 DNA, cDNA, 생물학적 활성 거대분자, 단백질, 펩티드 및 폴리펩티드로부터 선택되는 조성물에 대한 특별한 용도를 발견하였다. 이러한 유효제의 일부의 예는 인간 성장 호르몬, 알파-, 베타- 또는 감마-인터페론, 에리트로포이에틴, 글루카콘, 칼시토닌, 헤파린, 인터루킨, 예컨대, 인터루킨-1, 인터루킨-2, 인터루킨-11 및 인터루킨-12, 인자 VIII, 인자 IX, 황체형성 호르몬, 릴랙신, 난포 자극성 호르몬, 심방성 나트륨배설증가 인자 또는 필그라스팀이다.
본 발명의 다른 양태로서는, 본 조성물은 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리카프로락톤, 폴리안히드라이드, 폴리아민, 폴리우레탄, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카르보네이트, 폴리오르토카르보네이트, 폴리포스파젠, 숙시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리히드록시셀룰로오스, 키틴, 키토산, 및 이의 공중합체, 삼원공중합체 및 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 중합체를 포함한다.
또 하나의 양태로서, 중합체는 용매 또는 이식물로의 물의 벌크 흡수를 제한하는 용매 시스템과 조합될 수 있다. 이러한 용매 및 용매 시스템은 여기에서는 동일시하며, 벤조산의 알킬 또는 아르알킬 에스테르를 포함할 수 있다. 현재 바람직한 시스템으로 본 조성물은 중합체 폴리(락티드-코-글리콜)산 ("PLGA") 및 용매 벤질 벤조에이트 또는 에틸 벤조에이트를 포함하며, 여기에 스테아르산 및 유효제의 압축 혼합물의 입자가 분산된다.
본 발명의 또 하나의 양태로서, 유효제의 방출기간은 통상적으로 중합체에 대한 용매를 적절히 선택하여 편리하게 변경시킬 수 있다. 예컨대, PLGA 및 인간 성장 호르몬의 경우에서, 벤질 벤조에이트는 1 개월 이상 정도의 방출기간을 제공할 수 있고, 에틸 벤조에이트는 약 1 주일 정도의 방출 기간을 제공할 수 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리카프로락톤, 폴리안히드라이드, 폴리아민, 폴리우레탄, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카르보네이트, 폴리오르토카르보네이트, 폴리포스파젠, 숙시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리히드록시셀룰로오스, 키틴, 키토산, 및 이의 공중합체, 삼원공중합체 및 혼합물로부터 선택된 중합체를 포함하는 생체부식성 담체, 및 벤조산의 알킬 또는 아르알킬 에스테르로부터 선택된 용매, 및 약학적으로 허용가능한 오일, 지방, 지방산, 지방산 에스테르, 왁스, 이들의 유도체, 또는 전술한 것들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 수중에서 낮은 용해도의 특성을 보이는 제제 및 유효제의 압축 혼합물을 포함하는 입자를 함유하는 조성물을 포함하며, 입자는 겔내 분산된다,
바람직하게는, 조성물내 소수성 제제는 C16-C24지방산, 또는 이의 에스테르 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 전술한 것들의 혼합물을 포함한다. 가장 바람직하게는, 조성물의 소수성 제제는 스테아르산 및 팔미트산의 혼합물을 포함한다. 통상적으로, 상업용 스테아르산은 스테아르산 및 팔미트산의 혼합물로 제공되고, 이 혼합물에서 스테아르산 및 팔미트산은 함께 소수성 제제의 지방산의 90중량 % 이상을 구성하고, 스테아르산은 소수성 제제의 지방산의 40중량% 이상을 구성한다. 좀더 정제된 형태로, 스테아르산 및 팔미트산은 함께 소수성 제제의 지방산의 96중량 % 이상을 구성하고, 스테아르산은 소수성 제제의 지방산의 90중량% 이상을 구성한다. 전술한 조성물의 입자들은 분말을 포함할 수 있다. 분말은 50 메쉬의 체를 통과할 수 있고, 바람직하게는 분말로 이루어지는 입자의 90% 이상이 70 메쉬 스크린을 통과하고 400 메쉬 스크린 상에 남게된다.
추가의 양태로서, 본 발명은 과립화후 유효제 및 선택적 성분을 포함하는 압축된 입자를 제공하기 위하여, 수중에서 낮은 용해도의 특징을 갖는 제제 또는 용해 속도 조절제와 임의로 혼합된, 과립화 또는 분말화된 유효제의 압축을 포함하는 본 발명의 조성물의 제조방법을 포함한다. 압축은 경우에 따라 물질을 압착하여 압착체를 생성시키기에 충분한 고압에서, 경우에 따라, 정제화, 롤러 압착 또는 적합한 크기의 다이를 통한 압출로 유효제 단독 또는 혼합물을 압착하여 달성될 수 있다. 이어서 압착체를 분쇄 또는 마쇄하여 입자, 예컨대, 압축된 물질의 과립 또는 분말 사이즈의 입자를 형성시킨다. 압축된 입자는 생체적합성 담체 전체에 분산되어 본 발명의 이식성 조성물을 형성시킨다.
본 발명은 통상적으로 유효제의 제어된 방출을 제공하는 이식성 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 유효제와 겔 성분의 상호작용 또는 용해도 또는 사용 수성환경이 겔의 벌크 특징 및 유효제와 관련된 마이크로환경에 의해 조절될 수 있는, 겔과 같은 담체 및 유효제의 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 상기 및 기타 목적, 특징 및 이점은 하기의 상세한 설명과 도면을 함께 읽을 때 좀더 용이하게 이해될 것이다 :
도 1 은 본 발명의 조성물의 일반적 제조방법을 설명하여 주는 개략적 흐름도이다;
도 2 는 각각 라이소자임만이 중합체 겔에 존재하고 (■), 라이소자임이 스테아르산과의 압축된 혼합물로서 존재하며 (▲), 라이소자임이 팔미트산과의 압축된 혼합물로서 존재하는 (●), PLGA 중합체 겔을 포함하는 세개의 상이한 이식물 조성물로부터, 100 rpm 에서 포스페이트 버퍼 매질의 USP 용해조에서 수득되는 라이소자임의 시간에 따른(시)시험관내 방출 프로필을 설명하는 그래프이다.
도 3 는 각각 라이소자임만이 중합체 겔에 존재하고 (◆), 라이소자임이 스테아르산과의 압축된 혼합물로서 존재하며 (■), 라이소자임이 팔미트산과의 압축된 혼합물로서 존재하는 (●), PLGA 중합체 겔을 포함하는 세개의 상이한 이식물 조성물로부터, 100 rpm 에서 포스페이트 버퍼 배질의 USP 용해조에서 수득되는 라이소자임의 시간에 따른 (분) 시험관내 방출 프로필을 설명하는 그래프이다.
도 4 는 각각 라이소자임만이 중합체 겔에 존재하고 (●,최상단 곡선), 라이소자임이 미리스트산과의 1:1 비율의 압축된 혼합물로서 존재하며 (○), 라이소자임이 스테아르산과의 1:1 비율의 압축된 혼합물로서 존재하고 (◆), 라이소자임이 팔미트산과의 1:1 비율의 압축된 혼합물로서 존재하는 (■), PLGA 중합체 겔를 포함하는 세개의 상이한 이식물 조성물로부터, 100 rpm 에서 포스페이트 버퍼 매질의 USP 용해조에서 수득되는 라이소자임의 시간에 따른 (분) 실험관 방출 프로필을 설명하는 그래프이다.
도 5 는 hGH 입자 단독 (●)의 방출과 비교된 두개의 상이한 인간 성장 호르몬 ("hGH")/스테아르산 제형물 (1:1 hGH : 스테아르산, ■) 및 (1:2 hGH: 스테아르산, ▲)의 래트 혈청에서 측정시의 대표적 주입성 디포트로부터의 생체내 방출을 설명하는 그래프이다.
도 6 은 각각 2-N-메틸피롤리돈 (◆), 트리아세틴(■), 에틸 벤조에이트 (●) 및 벤질 벤조에이트 (▲)을 함유하는 PLGA 겔로부터 본원의 기재에 따라 스테아르산과의 압축된 입자로서 형성된, 인간 성장 호르몬 입자의 래트 혈청에서 측정시의 생체내 방출을 설명하는 그래프이다.
본 발명은 본 발명의 조성물을 포함하는 이식성 시스템을 피험자에게 이식시켜 피험자에게 유효제를 전신적으로 또는 국부적으로 투여하는데 유용한 개선된 조성물 및 이러한 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
정 의
용어 "AUC" 는 조성물의 이식 시간에서 이식후 "t" 시간 까지의 측정시, 시간에 대해 피험자내 유효제의 혈장 농도를 플로팅(plotting)하여 피험자내 생체내 검정으로부터 수득한 곡선 아래의 영역을 의미한다. 시간 t 는 피험자에게의 유효제의 전달 기간에 해당한다.
용어 "유효제" 는 단독으로 또는 기타 약학적 부형제 또는 불활성 성분과 조합되는 것과 무관하게, 인간 또는 동물에 투여시 목적하는 이로운, 종종 약리학적 효과를 발휘하는 제제를 의미한다.
용어 "버스트 지수" 는 유효제의 전신전달을 위한 특별한 조성물과 관련하여, (i) 소정의 기간에서 시간의 수로 나눈, 피험자로 조성물의 이식후 소정의 시간에 대해 계산된 AUC 를 (ii) 전달기간의 총기간에서 시간의 수로 나눈, 유효제의 전달 시간에 대하여 계산된 AUC로 나눠 형성된 몫을 의미한다. 여기에서 언급된 버스트 지수의 수값의 기준을 위해, 소정의 기간은 24 시간이다. 그러나, 다른 용도에서 소정의 기간은 유효제의 성질 및 치료 용도에 좌우될 수 있어, 소정의 기간은 이식직후의 짧으나 측정가능한 기간 또는 좀더 긴 기간 정도일 수 있는 것이 인정된다. 그러나, 대분의 용도에서 더 긴 기간은 96 시간을 넘어 연장하는 것은 기대되지 않는다.
용어 "압축된" 의 의미는, 물질 또는 물질의 혼합물과 관련하여, 물질 또는 물질의 혼합물이 이의 벌크 밀도가 압축 또는 압착후 압축 또는 압착전보다 커지도록 압축 또는 압착시키는 것을 의미한다. 압축 또는 압착은 통상의 공정을 이용하여 전술한 혼합물을 정제화 또는 펠릿화하거나, 통상의 공정을이용하여 전술한 물질을 롤러 압착 또는 압출하여 편리하게 실시한다.
용어 "압축된 입자" 는 유효제, 또는 유효제와 용해속도 조절제의 혼합물, 또는 유효제와 수중에서 저 용해도의 특징을 보이는 제제의 혼합물과 관련하여, 입자가 유효제의 압축 또는 압착된 입자, 또는 유효제의 입자 및 용해속도 조절제의 압축 또는 압착 혼합물, 또는 유효제와 수중에서 저 용해도의 특징을 보이는 제제의 압축 또는 압착된 혼합물을 각각 의미한다. 압축된 입자는, 예컨대, 정제화, 펠릿화, 롤러 압착 또는 압출 작업으로 형성된 더 큰 압축된 또는 압착체 또는 압축체로부터 이들을 분쇄하여 과립 또는 분말일 수 있는 입자를 형성시킴으로써 과립화로 형성될 수 있다. 이를 위해서, 입자는 통상적으로 약 0. 1 미크론 내지 약 500 미크론, 좀더 자주는 5 미크론 내지 약 400 미크론의 최대치수 또는 크기를 갖는다. "과립"은 통상적으로 분말보다 더 큰 평균크기를 갖는 입자를 의미한다. 용어 "입자" 에는 과립 및 분말이 포함된다.
용어 "분산된"은 유효제, 또는 유효제와 용해속도 조절제의 혼합물, 또는 유효제와 수중에서 저 용해도의 특징을 보이는 제제의 혼합물의 압축된 입자의 존재를 담체내 확립하는 모든 수단을 포함하여, 분산액, 현탁액 등을 포함한다.
용어 "전신적 "은, 유효제의 피험자로의 투여 또는 전달과 관련하여, 유효제가 피험자의 혈장에서 생물학적으로 현저한 수준에서 검출가능함을 의미한다.
용어 "국부적"은, 유효제의 피험자로의 투여 또는 전달과 관련하여, 유효제가 피험자내 국부화 부위에 전달되나 피험자의 혈장내에서는 생물학적으로 현저한 수준으로 검출되지 않는 것을 의미한다.
여기에서는 상호 교환하여 사용할 수 있는, 용어 "겔" 또는 "겔 비히클"는 유효제의 부재하 중합체 및 용매의 혼합물로 형성된 조성물을 의미하며, 예컨대, 중합체 용액, 히드로겔, 에멀젼, 겔라틴 등이 포함된다.
용어 "장기간"은 본 발명의 이식물로부터 유효제의 방출이 일어나는 기간을 의미하며, 이는 통상적으로 약 1 주 이상, 바람직하게는 약 30 일이상, 하지만 3 개월 이상일 수도 있다.
용어 "초기 버스트"는, 본 발명의 특별한 조성물과 관련하여, (i) 통상적으로 이식직후 96 시간이하의 시간까지의 기간인, 이식후 소정의 초기기간에서 조성물로부터 방출된 유효제의 양(중량)을 (ii) 이식된 조성물로부터 방출시킬 유효제의 총량으로 나눠 수득한 몫을 의미한다. 초기 버스트는 이식물의 형태 및 표면적에 따라 변할 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 여기에 기재된 초기 버스트와 관련된 버스트 지수 및 퍼센티지는 표준 주사기로부터 조성물의 분배로부터 발생된 형태로 시험된 조성물에 적용하고자 하는 것이다.
여기에서 사용하는 용어 "스테아르산"은 만일 다른 언급이 없다면, 스테아르산으로 시판되는 스테아르산 (C18H3602) 및 팔미트산 (C16H3202) 의 시판용의 혼합물을 의미한다. 바람직하게는, 혼합물내 스테아르산의 함량은 40% 이상이며, 두 개의 산의 총합은 혼합물의 90% 이상이다. 스테아르산은 통상적으로 면실유 및 기타 식물성 오일의 수소화 또는 고온 및 고압하 지방의 가수분해로 제조하며, 전술한 혼합물이 생성된다.
용어 "피험자" 는 본 발명의 조성물의 투여와 관련하여, 동물 또는 인간을 의미한다.
모든 용매는, 적어도 분자 수준에서, 약간 매우 한정된 정도로 수중에 용해(즉, 물과 혼화되는)될 것이기 때문에, 여기에서 사용하는 용어 "불혼화성" 은 7 중량% 이하의 용매가 물에 용해되거나 물과 혼화될 수 있음을 의미한다. 이러한 개시를 위하여, 수중에서 용매의 용해도 값은 20℃에서 측정한 것으로 간주한다. 보고된 바와 같이 용해도 값은 항상 동일한 조건하에서 실시될 수 없음이 통상적으로 인정되기 때문에, 상한선 또는 범위의 부로써 물과 혼화가능한 또는 용해가능한 중량%로써 여기에서 언급된 용해도 한계는 절대적이지 않다. 예컨대, 만일 수중에서 용매 용해도에 대한 상한선이 여기에서 언급된 바와 같이 "7중량 %"이고, 용매에 대한 추가의 제한이 없다면, 100 ml 의 물에서 7.17 g 의 보고된 수중 용해도를 갖는 용매 "트리아세틴"은 7% 의 한계내에 포함되는 것으로 여겨진다. 여기에서 사용되는 바와 같은 7 중량% 미만의 수중 용해도 한계는 용매 트리아세틴 또는 트리아세틴과 동일하거나 또는 그 이상의 수중 용해도를 갖는 용매를 포함하지 않는다.
본 발명은 생체부식성 및 생체적합성 담체, 예컨대, 점성 겔, 및 압축된 유효제를 포함하며 담체내에 분산된 입자를 포함한다. 입자는 압축된 유효제 단독 또는 약제학적으로 허용가능한 불활성 성분과의 혼합물로 형성될 수 있다. 추가로, 압축전에 유효제는 용해속도 조절제, 또는 수중에서 저 용해도를 갖는 제제, 예컨대 소수성 제제과 혼합될 수 있다. 생체부식성 담체는 여기에 기술된 바와 같이 중합체를 포함할 수 있고, 여기에 기술된 바와 같은 적합한 용매와 조합되어 점성 겔, 예컨대 벌크 수 흡수를 제한하는 겔을 형성한다.
유효제의 정제로의 압축 및 후속 마쇄는 표면적 대 질량비가 유효제의 입자가 통상의 방법, 예컨대 분무 건조, 용액으로부터 침전 등으로 형성되는 경우보다 작은 유효제의 입자를 제공한다. 표면적 대 질량의 비에서 감소가 시험관내 용해 연구에서, 유효제의 수흡수률 및 후속 용해 또는 분산을 현저하게 감소시키지 못하는 반면, 여기에 기술된 바와 같이 점성 중합체 겔에서 압축된 입자의 배합물은 이러한 겔내에서 비압축된 입자와 비교시 입자에 의한 수흡수에서 현저한 감소를 제공한다.
예컨대, 5 미크론 정도의 평균 입자 직경을 갖는 분무건조로 형성된 hGH 의 비압축된 입자는 수초 정도의 시간동안 USP 용해 분석에서 용해될 수 있는 반면, 동일한 또는 유사한 크기 범위의 압축된 입자는 수분 정도에서 용해될 수 있다. 여기에서 기술된 바와 같이 비혼화성 용매로 형성된 점성 중합체 겔에서, 압축된 hGH 입자는 이들의 완전성을 보유하며, 수일 또는 수주 기간동안 이식물로부터의 용해 및 확산의 공정을 지속시킬 수 있다. 유효제의 입자의 마이크로환경에서 감소된 수흡수는 버스트를 조절하거나 제거하며, 이식물로부터 유효제의 연장된 방출을 가능케한다.
설명하기 위하여, 본 발명의 조성물의 제조를 유효제와 하나이상의 수중에서 저 용해도를 보이는 제제, 예컨대 소수성 제제의 혼합물로 설명할 것이다. 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있는, 또는 용해속도 조절제와 임의적으로 혼합될 수 있는, 유효제 단독의 압축된 입자는 소수성 제제와 동일한 방식으로 형성될 수 있으나, 단, 소수성 제제를 수반하는 단계는 유효제 단독의 경우에는 제외된다. 만일 입자가 유효제 및 용해속도 조절제의 혼합물을 포함하면, 기재된 방법에서 소수성 제제에 대한 속도 조절제의 치환은 통상적으로 추가의 프로세싱을 위한 필요한 물질을 제공할 것이다. 이어서 통상적으로 단독 또는 혼합된 유효제의 압축된 정제는 통상의 정제화 방법으로 형성되며, 정제는 마쇄 또는 분쇄되어, 생성된 입자는 본원의 다른 곳에 기재되어 있는 바와 같은 크기 범위의 입자를 제공하는 시빙 스크린을 통해 크기에 따라 분류한다. 크기 분류후, 입자를 겔과 합하고, 바람직한 구현예로서, 주사기에 적하시킨다. 이와달리, 단독 또는 전술한 바와 같은 혼합물인 유효제를 롤러 압착기로 압착시킨 후, 적당한 크기의 입자로 마쇄 또는 분쇄시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 하나의 구현예로서, 유효제 및 수중에서 저 용해도의 특징을 보이는 제제의 압축된 혼합물을 포함하는 압축된 입자를 이식성 담체에 분산시킨다. 압축된 입자는 통상적으로 유효제 및 수중에서 저 용해도의 특징을 보이는 제제의 혼합물을 초기에 정제화하거나 펠릿화하여 형성된다. 절대적 요건은 아니지만, 바람직하게는 두 개의 성분을 다양한 성분들의 농도가 대체적으로혼합물 전반에서 동일하도록 실질적으로 균질하도록 균일하게 혼합한다. 혼합의 목적하는 정도를 달성하기 위하여, 유효제 및 수중에서 저 용해도의 특징을 보이는 제제를, 만일 혼합전에 분말상태가 아니면, 분말 상태로 마쇄시킬 수 있다.
혼합후, 입자 혼합물을 압축하여 정제 또는 펠릿으로 형성시키거나, 롤러 압착 또는 압출하여 압축 단계전에 혼합물의 입자의 응집물보다 큰 밀도를 갖는 압축체를 형성시킨다. 편리하게는, 유효제 및 수중에서 저 용해도의 특징을 보이는 제제의 혼합물을 제약산업에서 공지된 것과 같은 통상의 정제화 프레스에서 정제화시킨다. 작은 양의 생산을 위해서는, 단순한 수동의 Carver 프레스를 사용할 수 있다. 많은 양의 생산을 위해서는, 자동화 프레스를 사용할 수 있다. 많은 시판되는 정제화 프레스가 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Eighteenth Edition, pages 1647-1653 (1990), Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania] 에 기재되어 있고, Stokes-Pennwalt, Manesty 등에 의해 제조된 것과 같은 프레스가 포함된다. 이어서, 정제화된 혼합물을 분쇄하여 혼합물의 압축된 입자를 형성시키며, 이를 목적하는 입자 크기 범위의 압축된 입자를 제공하기 위하여 크기별로 분류된 스크린을 통해 걸러낼 수 있다. 다른 곳에서 기재된 바와 같이, 롤러 압착기 및 압출기를 또한 사용하여 압축품을 형성시킬 수 있으며, 이를 마쇄 또는 분쇄시키고 크기별로 분류하여 담체 전체에 걸쳐 분산시키기 위한 입자를 수득할 수 있다. 상업용 압착기는 Alexander Werk (Remsheid, Germany) 및 Gerteis (Jona, Switzerland)사로부터 구입할 수 있다.
지속적인 상승된 온도 조건하에서 변성되기 쉬을 수 있는 단백질 및 펩티드와 같은 열에 민감할 수 있는 유효제의 경우에서, 압축시간은 상대적으로 짧게 유지될 수 있다. 따라서, 조성물의 정제화 동안 압축된 조성물의 온도에서의 어떠한 상승도 짧은 시간으로 한정된다. 또한, 프레스의 다이 및 펀치는 유효제에 유해한 영향을 미칠 열의 일소를 위해 통상의 열 싱크를 제공한다. 비록 온도의 상승이 존재하더라도, 이는 일시적일 것이고, 유효제, 예컨대 단백질, 펩티드 또는 열에 민감할 수 있는 기타 물질에 영향을 미치지 않을 것이다.
이어서 압축된 입자는 담체, 예컨대 생체부식성일 수 있는 생체적합성 중합체 전제에 분산된다. 담체는 피험자에게 수술로 이식되는 고형물 또는 반고형물일 수 있거나, 또는 담체는 원위치에서 고화되는 액체로서 겔로서 주입하여 이식시키기 위해 제조될 수 있다. 담체 전체에 걸쳐 입자의 분산을 유지하기 위하여, 주입에 의한 이식의 경우 점성 겔을 사용하는 것이 바람직하다.
수중에서 저 용해도의 특징을 보이고 본 발명에서 유용한 제제는 유효제와 유해하게 상호작용하지 않으며 유효제와 혼합시 압축에 적합할 수 있는 다른 소수성 물질 및 유효제의 수중에서의 용해도보다 낮은 수중 용해도를 갖는 음이온성, 양이온성, 양쪽이온성 및 비이온성 계면활성제를 포함할 수 있다. 적합한 제제는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, supra, at pages 267-268] 에 기재된 것들과 같은 계면활성제로부터 선택할 수 있다. 현재 바람직한 제제에는 C16- C24장쇄 지방산, 이러한 장쇄 지방산의 에스테르, 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 혼합물이 포함된다. 스테아르산, 팔미트산, 및 미리스트산, 이의 에스테르 및 약학적으로 허용가능한 염 및 전술한 것들의 혼합물이 특히 바람직하다. 유효제를 포함하는 압축된 입자에 소수성을 부여하는 기타 제제에는 콜라겐, 왁스, 지질, 리포좀 및 중합체 물질이 포함될 수 있다.
용해속도 조절제는 입자 혼합물에서 수중에서 저 용해도의 특징을 보이는 제제를 대신할 수 있고, 이러한 조절제(들)의 선택은 유효제의 물리화학적 특성에 좌우될 수 있다. 일부의 상황에서, 압축된 입자가 분산된 생체부식성 담체 전체에 용해속도 조절제를 분산시키는 것이 바람직할 수 있다.
용해 속도 조절제는 관련 출원 및 공고된 특허 및 문헌에 기재되어 있고, 예컨대, US 특허 5,656,297 에 기재된 바와 같은 금속 양이온 및 US 특허 5,674,534 에 기재된 제제를 포함하며, 이것들은 참조로 본원에 포함되어 있다. 또한, 용해 속도 조절제는 부피 배제 효과를 생성시키고/거나 입자의 마이크로환경에서 물을 제거하는 물질을 포함할 수 있다. 이러한 물질이 물을 끌어당기는 점에서, 물이 수분 제거용 물질의 부재에서 존재하는 것보다 입자의 마이크로환경으로 더 많이 유입되지 않도록 네트 제거 효과를 갖는 것을 선택하는 것이 중요하다. 이것은 통상적으로 수분 제거용 물질의 존재 또는 부재하 겔 비히클 및 유효제 입자의 혼합물의 물의 총흡수량을 평가하여 결정할 수 있다. 이러한 조절제는 모노-, 디-, 트리-카르복실산, 이로부터 형성된 에스테르, 염 및 알코올, 수용성 중합체, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴록사머로부터 선택할 수 있다. 3,000 - 10,000 달톤의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 사용할 수 있으나, 통상적으로 더 높은 분자량 물질이 바람직하다. 이러한 조절제는 통상의 방법, 예컨대, 분무 건조, 냉동건조 또는 팬 코팅으로 압착단계전에 유효제와 조합될 수 있다.
유효제는 본 발명에 의해서 달성될 수 있는 유리한 결과에 실질적으로 악영향을 주지않는 산화방지제, 안정화제, 침투강화제 등과 같은 추가의 성분 및 약학적으로 허용가능한 담체와 임의적으로 배합된 임의의 생리학적으로 또는 약리학적으로 활성인 물질 또는 물질들일 수 있다. 유효제는 인간 또는 동물의 체내로 전달되는 것으로 알려져 있으며, 중합체 용해 용매에서 보다 물에서 우선적으로 용해되는 임의의 제제일 수 있다. 이러한 제제에는 약제, 의약, 비타민, 영양물 등이 포함된다. 이러한 기술을 충족시키는 제제의 유형들중에서 저분자량 화합물, 생물학적으로 활성인 거대분자, 단백질, 펩티드, 유전학적 물질, 영양물, 비타민, 식품 보조물, 성 살균제, 임신 억제제 및 임신 촉진제가 포함된다.
본 발명에 의해서 전달될 수 있는 약제에는 말초 신경, 아드레날린성 수용체, 콜린성 수용체, 골근육, 심혈관계, 평활 근육, 혈액순환계, 시놉틱 부위, 신경주요기관의 접합부위, 내분비 및 호르몬계, 면역계, 생식계, 골격계, 국소호르몬 계, 소화 및 배설계, 히스타민계 및 중추 신경계에 작용하는 약제가 포함된다. 적당한 제제는 예컨대, DNA, cDNA, 단백질, 효소, 호르몬, 폴리뉴클레오티드, 뉴클레오단백질, 폴리사카라이드, 당단백질, 지질단백질, 폴리펩티드, 스테로이드, 진통제, 국부 마취제, 항생제, 항염증성 코르티코스테로이드, 안과용 약제 및 이러한 종류의 합성 상동체로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 조성물에 의해서 전달될 수 있는 약제의 예에는 프로클로르퍼진 에디실레이트, 황산제1철, 아미노카프로산, 메카밀아민 히드로클로라이드, 프로카인아미드 히드로클로라이드, 암페타민 술페이트, 메탐페타민 히드로클로라이드, 벤즈암페타민 히드로클로라이드, 이소프로테레놀 술페이트, 펜메트라진 히드로클로라이드, 베타네욜 클로라이드, 메타콜린 클로라이드, 필로카르핀 히드로클로라이드, 아트로핀 술페이트, 스코폴라민 브로마이드, 이소프로파미드 요오다이드, 트리디헥세틸 클로라이드, 펜포르민 히드로클로라이드, 메틸페니데이트 히드로클로라이드, 테오필린 콜리네이트, 세팔렉신 히드로클로라이드, 디페니돌, 메클리진 히드로클로라이드, 프로클로르페라진 말레에이트, 페녹시벤자민, 티에틸페르진 말레에이트, 아니신돈, 디페나디온 에리트리틸 테트라니트레이트, 디곡신, 이소플루로페이트, 아세타졸라미드, 메타졸라미드, 벤드로플루메티아지드, 클로로프로마이드, 톨라자미드, 클로르마디논 아세테이트, 펜아글리코돌, 알로푸리놀, 알루미늄 아스피린, 메토트렉세이트, 아세틸 술피속사졸, 에리트로마이신, 히드로코르티손, 히드로코르티코스테론 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 덱사메타손 및 이의 유도체, 예컨대, 베타메타손, 트리암시놀론, 메틸테스토스테론, 17-S-에스트라디올, 에티닐 에스트라디올, 에티닐 에스트라디올 3-메틸 에테르, 프리드니솔론, 17α-히드록시프로게스테론 아세테이트, 19-노르-프로게스테론, 노르게스트렐, 노르에틴드론, 노르에티스테론, 노르에티에데론, 프로게스테론, 노르게스테론, 노르에티노드렐, 아스피린, 인도메타신, 나프록센, 페노프로펜, 술린닥, 인도프로펜, 니트로글리세린, 이소소르바이드 디니트레이트, 프로프라놀롤, 티몰롤, 아테놀롤, 알프레놀롤, 시메티딘, 클로니딘, 이미프라민, 레보도파, 클로르프로마진, 메틸도파, 디히드록시페닐알라닌, 테오필린, 칼슘 글루코네이트, 케토프로펜, 이부프로펜, 세팔렉신, 에리트로마이신, 할로페리돌, 조메피락, 락트산제1철, 빈카민, 디아제팜, 페녹시벤자민, 딜티아젬, 밀리논, 만돌, 쿠안벤즈, 히드로클로로티아지드, 라니티딘, 플루르비프로펜, 페누펜, 플루프로펜, 톨메틴, 알클로페낙, 메페나믹, 플루페나믹, 디푸이날, 니모디핀, 니트렌디핀, 니솔디핀, 니카르디핀, 펠로디핀, 리도플라진, 티아파밀, 갈로파밀, 암로디핀, 미오플라진, 리시놀프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 카프토프릴, 라미프릴, 파모티딘, 니자티딘, 수크랄페이트, 에틴티딘, 테트라톨롤, 미녹시딜, 클로르디아제폭시드, 디아제팜, 아미트리프틸린, 및 이미프라민이 포함되나 이에만 국한되지 않는다.
추가의 예는 골형성 단백질, 인슐린, 콜키신, 글루카곤, 갑상선 자극성 호르몬, 부갑산성 및 하수체 호르몬, 칼시토닌, 레닌, 프로락틴, 코르티코트로핀, 갑산성친화성 호르몬, 난포 자극성 호르몬, 융모막 고나도트로핀, 고나도트로핀 방출 호르몬, 소 소마토트로핀, 돼지 소마토트로핀, 옥시토신, 바소프레신, GRF, 소마토스타틴, 리프레신, 팬크레오지민, 황체형성 호르몬, LHRH, LHRH 아고니스트 및 안타고니스트, 류프롤리드, 인터페론 예컨대 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 및 컨센서스 인터페론, 인터루킨, 성장 호르몬, 예컨대 인간 성장 호르몬 및 이의 유도체, 예컨대 메티온-인간 성장 호르몬 및 데스-페닐알라닌 인간 성장 호르몬, 소 성장 호르몬 및 돼지 성장 호르몬, 임신 억제제, 예컨대, 프로스타글란딘, 임신 촉진제, 성장인자 예컨대 인슐린 유사 성장 인자, 응고 인자, 인간 이자 호르몬 방출 인자, 이러한 화합물의 상동체 및 유도체, 및 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 상동체 또는 유도체를 포함하나, 이에만 국한되지는 단백질 및 펩티드이다.
본 발명은 DNA, cDNA, 생물학적으로 활성인 거대분자, 단백질, 펩티드 및 폴리펩티드로부터 선택된 유효제의 전달에 특별한 용도를 갖는다. 이러한 유효제의 일부의 예는 인간 성장 호르몬, 알파-, 베타- 또는 감마-인터페론, 에리트로포이에틴, 글루카콘, 칼시토닌, 헤파린, 인터루킨, 예컨대 인터루킨-1, 인터루킨-2, 인터루킨-11 및 인터루킨-12, 인자 VIII, 인자 IX, 황체형성 호르몬, 릴랙신, 난포 자극성 호르몬, 심방성 나트륨배설증가 인자 또는 필그라스팀이다.
본 발명은 또한 전신 부작용을 피하거나 최소화시키기 위한 제제의 국부적 적용을 위한 화학치료제를 이용한 용도를 발견하였다. 화학치료제를 포함하는 본 발명의 겔을 시간에 따른 화학치료제의 서방적 전달을 위해 종양조직에 직접적으로 주입할 수 있다. 일부 경우에서, 특히 종양의 절제후, 겔을 생성된 공동에 직접 이식시키거나 코팅물로서 나머지 조직에 적용할 수 있다. 겔이 외과수술후 이식된 경우에, 더 높은 점성을 가진 겔을 이용하는 것이 가능한데, 이는 이것들이 작은 직경의 바늘을 통과할 필요가 없기 때문이다. 본 발명의 실시에 따라 전달될 수 있는 대표적인 화학치료제에는 예컨대 카르보플라틴, 시스플라틴, 파클리탁셀, BCNU, 빈크리스틴, 캄프토테신, 에톱시드, 사이트카인, 리보자임, 인터페론, 종양 유전자의 번역 또는 전사를 억제하는 올리고뉴클레오티드 및 올리고뉴클레오티드 서열, 전술한 것들의 기능적 유도체, 및 통상적으로 공지된 화학치료제, 예컨대 U.S. 특허 5,651,986 에 기재된 것들이 포함된다. 본 출원은 수용성 화학치료제, 에컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴 및 파클리탁셀의 수용성 유도체의 서방적 전달에서 특별한 유용성을 갖는다. 버스트 효과를 최소화하는 본 발명의 이러한 특징은 특히 모든 종류의 수용성 유효제, 특히, 임상적으로 유용하고 효과적이나 부작용을 갖을 수 있는 화합물의 투여에서 유리하다.
전술하지 않은 정도까지, 전술한 U.S. 특허 No. 5,242,910 에 기재된 유효제가 또한 사용될 수 있다. 본 발명의 하나의 특별한 이점은, 마이크로캡슐화 또는 마이크로스피어로 가공처리가 어려운, 효소 라이소자임로 예시되는 것과 같은 단백질, 및 cDNA, 및 바이러스 또는 비바이러스의 벡터에 혼입된 DNA와 같은 물질을, 고온 및 기타 가공처리 기술에서 종종 존재하는 변성용매에 노출되어 유발되는 분해 수준없이 본 발명의 조성물에 혼입시킬 수 있는 것이다.
유효제는 분말로 수득할 수 있거나, 만일 액체이면, 이는 다공성 고형 입자, 예컨대 무수성 칼슘 포스페이트(상표명 Fujicalin 로 Fuji Chemical Industries (U.S.A.) Inc. Engelwood, New Jersey 에 의해 시판), 또는 분말화된 마그네슘 알루미노메타실리케이트 (상표명 Neusilin 로 Fuji Chemical Industry Co., Ltd. Toyam, Japan 에 의해 시판)에 혼입할 수 있다.
압착용으로 적합한 유효제는 통상적으로 약 0.1 내지 약 200 미크론, 바람직하게는 약 1 내지 약 100 미크론, 종종 1 내지 50 미크론, 가장 바람직하게는 2-10 미크론의 평균 입자 크기를 갖는다. 통상적인 냉동건조 방법을 또한 이용하여 적절한 냉동 및 건조 사이클을 이용하여 다양한 크기의 유효제의 입자를 형성시킬 수 있다.
유효제용 이식성 담체는 겔로서 형성될 수 있다. 겔은 점성일 수 있고,중합체로 형성될 수 있다. 겔은 이식물내의 벌크수흡수가 또한 제한되도록 하는 구성성분들로 형성될 수 있다. 바람직한 담체 시스템에는 공동계류중인 출원 시리얼 No. 08/993,208 (1997.12.18 출원), 및 국제공개번호 WO 98/26359 (1998.7.2 공개)를 갖는 이의 대응하는 PCT 출원에서 상술된 상기 시스템이 포함된다. 공개된 출원을 본 발명에 특히 유용한 벌크 중합체 시스템의 세목을 위하여 참조할 수 있다. 그러나, 다른 중합체 시스템을 또한 사용할 수 있다.
본 발명의 중합체, 용매 및 기타 제제는 생체적합적이어야 한다; 즉, 이것들은 사용 환경에서 부적절한 자극 또는 괴사를 유발시켜서는 않된다. 사용의 환경은 유체 환경이고, 인간 또는 동물의 피하 또는 근육내 부분 또는 신체 공동을 포함할 수 있다.
본 발명에 유용할 수 있는 중합체는 생분해성일 수 있고, 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리카프로락톤, 폴리안히드라이드, 폴리아민, 폴리우레탄, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카르보네이트, 폴리오르토카르보네이트, 폴리포스파젠, 숙시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리히드록시셀룰로오스, 키틴, 키토산, 및 공중합체, 삼원공중합체 및 이의 혼합물을 포함할 수 있으나 이에만 국한되지 않는다.
현재 바람직한 중합체는 폴리락티드, 즉, 락트산만을 기재로 하거나 본 발명에 따라 달성될 수 있는 유리한 결과에 실질적으로 영향을 미치지 않는 다른 공단량체를 소량 포함할 수 있는 글리콜산 및 락트산을 기재로 한 공중합체일 수 있는락트산 기재 중합체이다. 여기에서 사용하는 "락트산"에는 이성질체 L-락트산, D-락트산, DL-락트산 및 락티드가 포함되나, 용어 "글리콜산" 에는 글리콜리드가 포함된다. 통상적으로 PLGA 로 불리우는 폴리(락티드-코-글리콜리드)공중합체가 가장 바람직하다. 중합체는 약 100:0 - 약 15:85, 바람직하게는 약 60:40 - 약 75:25 의 락트산/글리콜산의 단량체비를 가질 수 있으며, 특히 유용한 중합체는 약 50:50 의 락트산/글리콜산의 단량체 비를 갖는다.
락트산-기재 중합체는 가스상 크로마토그래피로 측정시 약 1,000 내지 약 120,000, 바람직하게는 약 5,000 내지 약 30,000 의 수평균분자량을 갖는다. 전술한 U.S. 특허 No. 5,242,910에서 나타낸 바와 같이, 중합체는 U.S. 특허 No. 4,443,340 의 교시에 따라 제조할 수 있다. 이와 달리, 락트산-기재 중합체는 U.S. 특허 No. 5,310,865 에 설명된 기술에 따라 락트산 또는 락트산 및 글리콜산의 혼합물 (추가의 공단량체의 존재 또는 부재하)로부터 직접적으로 제조할 수 있다. 이러한 모든 특허의 내용은 참조로 본 발명에 포함되어 있다.
적합한 락트산 기재의 중합체는 시판되고 있다. 예컨대, 5,000, 10,000, 30,000 및 100,000, 바람직하게는 약 8,000 내지 13,000, 가장 바람직하게는 약 10,000 의 분자량 및 가수분해 및 후속 중합체 사슬의 파괴에 대한 민감성을 변경시키는 다양한 말단기를 가진 50:50 락트산:글리콜산 공중합체를 Boehringer Ingelheim (Petersburg, VA)사로부터 입수할 수 있다. 추가의 중합체에는, 예컨대, 폴리 (D,L-락티드-코-글리콜리드) 50:50 RESOMERL104, PLGA-LlO4, 코드 번호 33007, 폴리 (D,L-락티드-코-글리콜리드) 50:50 RESOMERRG206, PLGA-206, 코드 번호 8815, 폴리 (D,L-락티드-코-글리콜리드) 50:50 RESOMERRG502, PLGA-502, 코드 0000366, 폴리 (D,L-락티드-코-글리콜리드) 50:50 RESOMERRG502H, PLGA-502H, 코드 번호 260187, 폴리 (D,L-락티드-코-글리콜리드) 50:50 RESOMERRG503, PLGA-503, 코드 번호 0080765, 폴리 (D,L-락티드-코-글리콜리드) 50:50 RESOMERRG506, PLGA-506, 코드 번호 95051, 폴리 (D,L-락티드-코-글리콜리드) 50:50 RESOMERRG755, PLGA-755, 코드 번호 95037, (Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc., Petersburg, VA)가 포함된다.
생체적합성 중합체는 겔조성물내에 약 5 내지 약 80중량 %, 바람직하게는 약 30 내지 약 70중량 %, 종종 40 내지 60중량 %의 점성겔로 존재하며, 점성겔은 생체적합성 중합체 및 용매의 배합량을 포함한다. 용매를 여기에 기재된 양으로 중합체에 첨가하여 이식성 또는 주입성 점성 겔을 제공한다.
용매는 생체적합성이어야 하며, 바람직하게는 중합체와 점성 겔을 형성하고, 이식물로의 수흡수를 제한하여야 한다. 용매는 단일 용매이거나 전술한 특성을 보이는 용매들의 혼합물일 수 있다. 용어 "용매"는, 만일 특별한 다른 지시가 없는한, 단일 용매 또는 용매의 혼합물을 의미한다. 다양한 용매가 본 발명에서 이용될 수 있다. 매우 가용성이거나, 중간정도 가용성이거나 또는 거의 용해되지 않는 용매 및 수중에서 불용성 또는 불혼화성인 것으로 여겨지도록 제한된 용해도를 갖는 용매를 포함하는 수용성 용매가 사용될 수 있다. 본 발명은 유효제의 부근에서 및 유효제에 의한 수흡수를 지연시키는 경향이 있는 유효제 주위에 마이크로환경을 확립시켰기 때문에, 수중에서 용해가능한 중합체에 대한 용매를, 현재 이러한 용매가 바람직하지 않을 지라도, 사용할 수 있다. 이러한 용매의 예에는 트리아세틴, 디아세틴, 트리부티린, 시트르산의 에스테르, 예컨대 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 및 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리에틸글리세리드, 트리에틸 포스페이트, 디에틸 프탈레이트, 디에틸 타르트레이트, 광물유, 폴리부텐, 실리콘 유체, 글리세린, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 옥탄올, 에틸 락테이트, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 카르보네이트, 에틸렌 카르보네이트, 부티롤락톤, 에틸렌 옥시드, 프로필렌 옥시드, N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 글리세롤 포르말, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 디메틸포르마미드, 디메틸 술폭시드, 테트라히드로푸란, 카프로락탐, 데실메틸술폭시드, 올레산, 및 1-도데실아자시클로-헵탄-2-온, 및 이의 혼합물이 포함되나 이에만 국한되지 않는다.
이식물에 의한 물의 흡수를 실질적으로 제한하는 용매의 사용으로 이식물에 의한 벌크수흡수를 제어하는 것이 현재 바람직하다. 이러한 용매는 수중 비혼화성, 즉, 수중에서 7중량 % 미만의 수중 용해도를 갖는 것을 특징으로 한다. 바람직하게는, 용매는 수중에서 5 중량% 이하; 좀더 바람직하게는 수중에서 3 중량% 이하; 좀더 더 바람직하게는 수중에서 1 중량% 이하를 갖는다. 가장 바람직하게는 수중에서 용매의 용해도는 0.5 중량% 이하이다.
상기 용해도 파라미터를 갖는 용매는 아릴산, 예컨대, 벤조산, 프탈산, 살리실산의 저급 알킬 및 아르알킬 에스테르, 시트르산의 저급 알킬 에스테르, 예컨대 트리에틸 시트레이트 및 트리부틸 시트레이트 등, 및 아릴, 아르알킬 및 저급 알킬케톤으로부터 선택할 수 있다. 바람직한 용매들중의 하나는 (i) 하기 구조식을 갖는 화합물들:
및
[식중, R1은 아릴 또는 아르알킬이고, R2는 저급 알킬 또는 아르알킬이며, R1및 R2는 임의적으로 동일하거나 상이하며, 단, 각각의 R1및 R2가 저급 알킬인 경우, 결합된 R1및 R2에서 총 탄소원자는 4 이상이다] 및 (ii) 프탈산, 이소프탈산 및 테레프탈산의 저급 알킬 및 아르알킬 에스테르 및 (iii) 시트르산의 저급 알킬 및 아르알킬 에스테르로부터 선택된 상기 범위내의 용해도를 갖는 용매이다. 여기의 목적을 위하여, 저급 알킬은 비간섭성 치환체로 임의 치환된, 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미하고; 아르알킬은 (저급 알킬)페닐, 예, 벤질, 펜에틸, 1-페닐프로필, 2-페닐프로필, 등을 의미하며, 여기에서 알킬 부분은 1-6 개의 탄소원자를 포함하며; 아릴은 비간섭성 치환체로 임의 치환된 페닐을 의미한다. 본 발명에 유용한 많은 용매는 시중에서 구입하거나 (Aldrich Chemicals, Sigma Chemicals) 또는 여기에 참조로 포함되어 있는 US 특허 No. 5,556,905 에 기재된 바와 같이 산 할라이드 및 임의적으로 에스테르화 촉매를 사용하여 각각의 아릴알칸산의의 통상적인 에스테르화로 제조하며, 케톤의 경우에는, 이들의 각각의이차 알코올 전구체의 산화로 제조한다.
필요한 용해도를 가진 용매를 선택할 수 있는 공업적으로 인정된 벤조산 유도체에는 1,4-시클로헥산 디메탄올 디벤조에이트, 디에틸렌 글리콜 디벤조에이트, 디프로필렌 글리콜 디벤조에이트, 폴리프로필렌 글리콜 디벤조에이트, 프로필렌 글리콜 디벤조에이트, 디에틸렌 글리콜 벤조에이트 및 디프로필렌 글리콜 벤조에이트 블렌드, 폴리에틸렌 글리콜(200) 디벤조에이트, 이소 데실 벤조에이트, 네오펜틸 글리콜 디벤조에이트, 글리세릴 트리벤조에이트, 펜타에리트리톨 테트라벤조에이트, 쿠밀페닐 벤조에이트, 트리메틸 펜탄디올 디벤조에이트가 포함된다.
필요한 용해도를 가진 용매를 선택할 수 있는 공업적으로 인정된 프탈산 유도체에는: 알킬 벤질 프탈레이트, 비스-쿠밀페닐 이소프탈레이트, 디부톡시에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 디이소부틸 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 디이소헵틸 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 디이소노닐 프탈레이트, 노닐 운데실 프탈레이트, 디옥틸 프탈레이트, 디-이소 옥틸 프탈레이트, 디카프릴 프탈레이트, 혼합된 알코올 프탈레이트, 디-(2-에틸헥실) 프탈레이트, 선형 헵틸, 노닐, 프탈레이트, 선형 헵틸, 노닐, 운데실 프탈레이트, 선형 노닐 프탈레이트, 선형 노닐 운데실 프탈레이트, 선형 디노일, 디데실 프탈레이트 (디이소데실 프탈레이트), 디운데실 프탈레이트, 디트리데실 프탈레이트, 운데실도데실 프탈레이트, 데실트리데실 프탈레이트, 디옥틸 및 디데실 프탈레이트의 (50/50) 블렌드, 부틸 벤질 프탈레이트, 및 디시클로헥실 프탈레이트가 포함된다.
바람직한 용매에는 전술한 아릴산의 저급 알킬 및 아르알킬 에스테르가 포함된다. 대표적인 산은 벤조산 및 프탈산, 예컨대 프탈산, 이소프탈산, 및 테레프탈산이다. 가장 바람직한 용매는 벤조산의 유도체이고, 이에는 메틸 벤조에이트, 에틸 벤조에이트, n-프로필 벤조에이트, 이소프로필 벤조에이트, 부틸 벤조에이트, 이소부틸 벤조에이트, sec-부틸 벤조에이트, tert-부틸 벤조에이트, 이소아밀 벤조에이트 및 벤질 벤조에이트가 포함되나 이에만 국한되지 않고, 벤질 벤조에이트가 가장 특히 바람직하다. 바람직한 용매 혼합물은 벤질 벤조에이트가 일차 용매인 것, 및 벤질 벤조에이트 및 트리아세틴, 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트 또는 N-메틸-2몰피롤리돈중 하나로 형성되는 혼합물이다. 바람직한 혼합물은 벤질 벤조에이트가 존재하는 용매의 총량의 50% 이상, 좀더 바람직하게는 60% 이상, 가장 바람직하게는 80% 이상의 양으로 존재하는 것이다. 특히 바람직한 혼합물은 벤질 벤조에이트/트리아세틴 및 벤질 벤조에이트/N-메틸-2-피롤리돈의 80/20 혼합물 (중량) 의 것이다.
추가의 용매에는 디에틸 타르트레이트, 디에틸 말레에이트, 메틸 살리실레이트, p-아니살데히드, 페닐 아세테이트, 벤질 살리실레이트, 벤질 아세테이트, 메틸 페닐 아세테이트, 아니솔, 및 디에틸 말로네이트가 포함될 수 있다.
7중량 % 미만의 수중 혼화성을 가진 전술한 용매는 하나이상의 추가의 혼화성 용매 ("성분 용매")과 혼합될 수 있음을 발견하였다. 1 차 용매와 상용성 및 혼화성인 성분 용매는 물과 더 높은 혼화성을 가질 수 있고, 생성된 혼합물은 여전히 이식물로의 수흡수의 현저한 제한을 보일 수 있다. 이러한 혼합물은 "성분 용매 혼합물"로 불릴 수 있다. 유용한 성분 용매 혼합물은 발명의 이식물에 의해서 보여지는 수흡수의 제한에 유해한 영향을 미치지 않고, 1 차 용매 자체보다 더 높은 수중 용해도, 통상적으로 0.1 중량% 내지 50 중량%, 바람직하게는 30 중량% 이하, 가장 바람직하게는 10 중량% 이하를 보일 수 있다. 약 0.1% 내지 약 7중량 % 의 수중 용해도를 갖는 성분 용매 혼합물이 특히 바람직하다.
성분 용매 혼합물에서 유용한 성분 용매는 1 차 용매 또는 용매 혼합물과 혼화될 수 있는 용매이며, 이에는 트리아세틴, 디아세틴, 트리부티린, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리에틸글리세리드, 트리에틸 포스페이트, 디에틸 프탈레이트, 디에틸 타르트레이트, 광물유, 폴리부텐, 실리콘 플루이드, 글릴세린, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 옥탄올, 에틸 락테이트, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 카르보네이트, 에틸렌 카르보네이트, 부티롤락톤, 에틸렌 옥시드, 프로필렌 옥시드, N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 글리세롤 포르말, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 디메틸포르마미드, 디메틸 술폭시드, 테트라히드로푸란, 카프로락탐, 데실메틸술폭시드, 올레산, 및 1-도데실아자시클로-헵탄-2-온, 및 이의 혼합물이 포함되나 이에만 국한되지 않는다.
특히 바람직하는 구현예로서, 용매는 벤조산의 저급 알킬 및 아르알킬 에스테르로부터 선택되며, 중합체는 락트산 기재 중합체, 가장 바람직하게는 약 8,000 내지 약 13,000, 바람직하게는 약 10,000 의 수평균분자량을 가진 PLGA이다. 현재, 가장 바람직한 용매는 벤질 벤조에이트 및 벤조산의 저급 알킬 에스테르, 특히에틸 벤조에이트이다. PLGA/벤질 벤조에이트-기재 겔은 1 개월 이상 정도의 전달기간을 보인다. 1 주일 정도의 전달 기간은 PLGA/에틸 벤조에이트-기재 겔에 서 관찰되며, 벤질 벤조에이트 및 에틸 벤조에이트 겔은 용매에서의 차이만 제외하고 실질적으로 동일한 조성을 갖는다. 전달 기간에서의 변형은 의료 실무자에게는 유용한 도구이다. 예컨대, 여기에 기술된 절차에 따라 제조된 PLGA/에틸 벤조에이트/인간 성장 호르몬 ("hGH") 겔은 대략 hGH 의 1 주일정도의 전달을 보인다. 이러한 전달 패턴은 환자 성장의 세밀한 모니터링이 요망되고, 매일 주사하는 불편함없이, 필요에 따라 hGH 의 투여를 개시 또는 중지시킬 수 있는, 소아과 환자의 치료에 유익할 수 있다. 벤조산 에스테르는 단독으로 또는 전술한 바와 같이, 다른 혼화성 용매, 예컨대, 트리아세틴과 혼합하여 사용할 수 있다.
이식물은 바람직하게는 유효제, 유효제 및 용해속도 조절제의 혼합물, 또는 유효제 및 수중에서 저 용해도의 특징을 보이는 제제의 혼합물의 압축된 입상물질이 실질적으로 전체적으로 분산된 점성 겔로서 제조되며, 이러한 조성물은 초기 버스트가 중요한 고려점인지의 여부와 무관하게 유효제의 전신 및 국부 투여 모두에 유용하다. 통상적으로, 압축된 입상물질은 겔 비히클에 0.1-50중량 %, 바람직하게는 1-20중량 % 으로 적하될 수 있다. 추가적으로, 벤조산의 에스테르의 사용은 유효제의 증가된 안정성을 가져오는 물의 이동의 증가된 제어를 제공한다. 낮은 수흡수, 즉, 이식후 겔 조성물로의 제한된 물의 이동은 본 발명의 실행자가 확산에 의한 유효제 전달을 제한할 수 있게 하여, 중합체의 생체부식 특성을 제어하여 유효제의 전달 프로필의 제어를 강화시킬 수 있다. 바람직한 조성물은 유효제를 수중에 유효제를 포화시키는데 필요한 것보다 높은 수준으로 중합체의 내부에 적하시켜, 필요하면 유효제의 방출을 0 차 촉진시킬 수 있다. 또한, 바람직한 조성물은 겔이 24 시간 이상의 이식후 기간동안 단단하지 않도록, 37℃ 미만의 유리전이온도를 갖는 점성 겔을 제공할 수 있다.
용매 또는 용매 혼합물은 중합체를 용해시켜 겔내 분산되고 방출전에 사용의 환경으로부터 분리되는 유효제의 압축된 입자를 보유할 수 있는 점성 겔을 형성시킬 수 있다. 본 발명의 조성물은 낮은 버스트 지수를 갖는 이식물을 제공한다. 수흡수는 여기에서 기술된 바와 같이 유효제의 압축된 입자를 사용하여 유효제의 마이크로환경에서 및 중합체를 가용화 또는 가소화하나 실질적으로 이식물로의 물의 벌크흡수를 제한하는 성분 용매 혼합물 또는 용매를 이용하여 이식물의 거대환경에서 제어할 수 있다.
요망하거나 필요한 처음 24 시간에서 방출된 유효제의 양에 대한 바람직하는 한계는 전달 기간의 전체 기간, 유효제에 대한 치료적 창구, 과복용으로 인한 잠재적 부정적 결과, 유효제의 경비 및 요망하는 효과의 유형, 예컨대 전신 또는 국부 같은 환경에 좌우될 것이다. 바람직하게는 20% 이하의 유효제가 이식후 처음 24 시간내 방출되며, 퍼센티지는 전달기간동안 전달코자 하는 유효제의 총량을 기준으로 한다. 통상적으로, 처음 24 시간에서 방출의 더 높은 퍼센티지는 만일 전달 기간의 시간이 상대적으로 짧으면, 예컨대 7-14 일이거나, 만일 유효제가 부작용이 거의 없는 넓은 치료적 창구를 갖거나, 또는 만일 유효제가 국부적으로 작용하면 허용될 수 있다.
전신 전달을 위한 본 발명의 조성물은 8 이하, 바람직하게는 6 이하, 좀더 바람직하게는 4 이하, 가장 바람직하게는 2 이하의 버스트 지수를 갖는 겔 조성물을 제공할 수 있다. 유효제의 국부적 전달을 위한 조성물은 전신 용도용의 조성물과 동일한 방식으로 형성된다. 그러나, 피험자에게의 유효제의 국부적 전달이 유효제의 검출가능한 혈장 수준을 가져오지 않을 것이기 때문에, 이러한 시스템은 여기에 정의된 바와 같은 버스트 지수보다 소정의 초기 기간에서 방출되는 유효제의 퍼센티지를 특징으로 하여야 한다. 가장 통상적으로는, 상기의 기간은 이식후 처음 24 시간일 것이며, 퍼센티지는 전달 기간동안 전달시키고자 하는 유효제의 양(중량)으로 나눈 기간 (예 24 시간)동안 방출된 유효제의 양 (중량) x 100 과 동일할 것이다. 본 발명의 조성물은 대부분의 용도에 대하여 20% 이하, 바람직하게는 15% 이하, 가장 바람직하게는 10% 이하의 초기 버스트를 가질 수 있다. 5% 이하의 초기 버스트를 갖는 이식물 시스템이 종종 바람직하다.
용매 또는 용매 혼합물은 통상적으로 점성 겔, 즉, 중합체와 용매의 배합량의 약 95 내지 약 20중량 % 의 양으로 존재한다. 이것은 바람직하게는 점성 겔, 즉, 중합체와 용매의 배합량의 약 70 내지 약 30중량 %, 종종 60-40중량 %의 양으로 존재할 수 있다. 중합체와 용매를 혼합하여 형성된 점성겔은 통상적으로 혼합완료후 약 1-2 시간에서 Haake Rheometer를 이용하여, 1.0 sec-1 전단속도 및 25℃에서 측정시 약 1,000 내지 약 2,000,000 포이즈, 바람직하게는 약 5,000 내지 약 50,000 포이즈의 점성을 보인다.
중합체와 용매의 혼합은 약 10 분 내지 약 12 시간, 종종 약 1-4 시간동안Ross 더불 플랜터리 혼합기와 같은 통상의 저 전단 장치로 달성될 수 있으나, 더 짧고 더 긴 기간이 제조하는 조성물의 특별한 물리적 특성에 따라 당업자에 의해 선택될 수 있다. 중합체/용매 혼합물의 부드러운 가열, 예컨대, 약 40℃ 이하를 적용하여 중합체의 용해를 위한 시간을 줄일 수 있다.
주입가능한 조성물로서 이식물을 투여하는 것이 종종 바람직하기 때문에, 점성겔인 이식물을 형성하는 경우에서의 또 다른 고려점은 중합체/용매/유효제 조성물이 작은 직경, 예컨대, 18-20 게이지 바늘을 통과하도록 충분히 낮은 점성을 갖는 것이다. 만일 필요하면, 주입용 겔의 점도의 조정은 여기에 기술된 바와 같이 유화제로 달성할 수 있다. 그러나, 이러한 조성물은 국부화된 상태로 남고 필요하면 제거할 수 있기 위해서는 적합한 치수 안정성을 가져야 한다. 본 발명의 특별한 겔 또는 겔유사 조성물은 이러한 요건을 만족시킨다.
만일 중합체 조성물을 주입성 겔로 투여코자하면, 중합체 용해의 수준은 바늘로부터 적당한 힘으로 점성 겔을 분배시키는 생성된 겔 점도와 잠재적 버스트 효과의 균형을 맞출 필요가 있다. 높은 점성 겔은 유효제가 현저한 버스트 효과를 나타내지 않으면서 전달되도록 할 수 있으나, 바늘을 통해 겔을 분산시키는 것을 어렵게 할 수 있다. 이러한 경우에서, 유화제를 임의적으로 조성물에 첨가할 수 있다. 또한, 점성은 통상적으로 조성물의 온도가 증가함에 따라 저하되기 때문에, 가열하여 겔의 점도를 감소시켜 좀더 용이하게 주입가능한 조성물을 제공하는 것이 특정 용도에서 유리할 수 있다. 추가적으로 또는 이와 달리, 겔을 주입전에 혼합하여 겔을 전단시키고 저장동안 증가할 수 있는 점성을 감소시킬 수 있다.
본 발명의 디포트 겔 조성물의 전단 희석 특성이 통상적으로 바람직하고, 통상적으로 과도한 분산압력의 필요없이 표준 게이지 바늘을 이용하여 인간을 포함한 동물에 용이하게 주입되도록한다.
사용하는 경우, 유화제는 통상적으로 주입가능한 디포트 겔 조성물의 양, 즉 중합체, 용매, 유화제 및 유효제의 배합량을 기준으로 약 5 내지 약 80%, 바람직하게는 내지 약 20 내지 약 60%, 종종 30 내지 50중량 %의 양으로 존재한다. 유화제에는, 예컨대 중합체 용매 또는 용매 혼합물과 완전히 혼화될 수 없는 용매가 포함된다. 유화제의 예는 물, 알코올, 폴리올, 에스테르, 카르복실산, 케톤, 알데히드 및 이의 혼합물이다. 바람직한 유화제는 알코올, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 글리세롤, 물, 및 이의 용액 및 혼합물이다. 특히 바람직한 것은 물, 에탄올, 및 이소프로필 알코올 및 이의 용액 및 혼합물이다. 유화제의 유형은 분산된 소적의 크기에 영향을 미친다. 예컨대, 에탄올은 21℃에서 소듐 클로라이드를 0.9중량 % 함유하는 등장 염수용액으로 수득된 소적보다 10 배 정도 클 수 있는 평균 직경을 갖는 소적을 제공한다.
본 발명의 이식물 시스템은 바람직하게는 점성 겔로 형성되기 때문에, 이러한 유형의 전달이 종종 바람직하지만, 이식물의 투여의 수단은 주입에만 국한되지 않는다. 이식물이 잔존(leave-behind)제품으로 투여되는 경우, 수술의 완료후 존재하는 신체의 공동에 고정되도록 형성시킬 수 있거나, 나머지 조직 또는 골상에 겔을 펠릿화시키거나 마찰시켜 유동성 겔로서 적용할 수 있다. 이러한 적용은 유효제의 겔내의 적하를 주입성 조성물에 통상적으로 존재하는 농도 이상으로 가능케한다.
중합체 및 용매로부터 형성된 점성 겔에서 유효제의 입자의 현탁액 또는 분산액을 형성시키기 위하여, 임의의 통상적인 저 전단력 장치, 예컨대 Ross 더블 플랜터리 혼합기를 주위 조건에서 사용할 수 있다. 이러한 방식으로, 유효제의 효과적인 분포는 실질적으로 유효제를 분해시킴없이 달성할 수 있다.
유효제는 통상적으로 조성물에 중합체, 용매 및 유효제의 배합량의 약 1 내지 약 50중량 %, 바람직하게는 약 5 내지 약 30%, 종종 10 내지 20중량 %의 양으로 용해 또는 분산된다. 조성물내 존재하는 유효제의 양에 따라, 상이한 방출 프로필 및 버스트 지수를 얻을 수 있다. 좀더 구체적으로는, 주어진 중합체 및 용매에 대해, 이러한 성분들의 양 및 유효제의 양을 조절하여, 조성물로부터 유효제의 확산보다 중합체의 분해에 좀더 좌우되는 또는 그 반대의 방출 프로필을 얻을 수 있다. 이와 관련하여, 보다 낮은 유효제 적하 속도에서, 방출 속도가 시간과 더불어 증가하는 중합체의 분해를 반영하는 방출 프로필을 통상적으로 수득한다. 보다 높은 적하 속도에서, 방출 속도가 시간과 더불어 감속하는 유효제의 확산의 대표적인 방출 프로필을 통상적으로 수득한다. 중간 적하 속도에서, 필요에 따라 실질적으로 일정한 방출 속도가 얻어질 수 있도록 복합된 방출 프로필을 수득한다. 버스트를 최소화하기 위해서는, 전체 겔 조성물, 즉, 중합체, 용매 및 유효제의 30 중량% 이하 정도로 유효제의 적하가 바람직하고, 20 중량% 이하의 적하가 좀더 바람직하다.
유효제의 방출 속도 및 적하는 의도하는 서방적 전달 기간에 걸쳐 유효제의치료학적으로 유효한 전달을 제공하도록 조정된다. 유효제는 유효제가 분산되는 약제 저장소를 제공하기 위해 수중에 유효제의 포화 농도초과인 농도에서 중합체 겔에 존재할 수 있다. 유효제의 방출 속도는 특별한 상황, 예컨대 투여코자 하는 유효제에 좌우되나, 약 0.01 ㎍/일 내지 약 100 mg/일, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 mg/일 정도의 방출 속도가 약 7 내지 약 90 일 동안 얻어질 수 있다. 만일 전달이 더 짧은 기간동안 발생하면 더 많은 양이 전달될 수 있다. 통상적으로, 만일 더 많은 버스트가 허용된다면 더 높은 방출 속도가 가능하다. 겔 조성물이 수술로 이식되거나, 질병 상태 또는 또 다른 증세를 처리하는 수술을 동시에 시행하는 경우 "잔존" 디포트로 사용되는 경우, 만일 이식물이 주입되면 정상적으로 투여될 더 높은 용량을 제공하는 것이 가능하다. 또한, 유효제의 용량은 이식된 겔 또는 주입된 주입성 겔의 부피를 조절하여 제어할 수 있다.
기타 성분, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜, 습윤제, 안정화제, 기공형성제 등은 목적하거나 조성물에 유용한 특성을 제공할 정도로 겔 조정물에 존재할 수 있다. 다양한 안정화제가 참조로 본 발명에 참조되어 있는 U.S. 특허 Nos. 5,654,010 및 5,656,297 에 기재되어 있다. 본 발명의 실시는 조성물내 유효제에 대한 안정화제에 대한 필요를 회피할 것이 통상적으로 여겨지나, 이러한 제제가 본 발명의 조성물의 구성성분과 조합하여 사용하는 경우 유리할 수 있는 경우가 존재할 수 있다.
기공형성제에는 체액과 접촉하는 경우 용해, 분산 또는 분해되어 중합체 매트릭스에 기공 또는 채널을 생성시키는 생체적합성 물질이 포함된다. 통상적으로, 당 (예, 수크로오스, 덱스트로오스)와 같은 수용성인 유기 및 무기 물질, 수용성 염 (예, 염화나트륨, 인산나트륨, 염화칼슘 및 탄사나트륨), 수용성 용매, 예컨대 N-메틸-2-피롤리돈 및 폴리에틸렌 글리콜 및 수용성 중합체 (예, 카르복스메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 등)을 통상적으로 기공형성제로 사용할 수 있다. 이러한 물질은 중합체의 중량의 약 0.1 % 내지 약 100 % 의 양으로 존재할 수 있으나, 통상적으로는 중합체의 중량의 50% 미만, 좀더 통상적으로는는 10-20% 미만이다.
본 발명의 다양한 양태를 추가로 이해하기 위해서는, 본 발명의 조성물을 제조하기 위하여 일반적 공정 흐름도가 설명되어 있는 도 1을 참조할 수 있다. 본 발명의 공정은 유효제로서 hGH (인간 성장 호르몬) 또는 라이소자임, 수중에서 저 용해도의 특징을 보이는 제제로서 스테아르산 및 생체적합성 담체로서 PLGA에 관하여 대표적 예로서 특별히 기술될 것이다. 그러나, 공정은 여기에 기재된 바와 같은 기타 물질을 이용한 본 발명의 조성물의 제조에 일반적인 적용성를 갖는 것으로 이해하여야 하며, 적당한 변형이 당업자에게는 자명할 것이다.
도 1 에 설명된 공정 흐름도는 최종 제품, 즉, 주입성 소수성 제제/활성제/중합체 디포트 조성물을 함유하는 미리적하된 주사기의 제조에 수반될 수 있는 다양한 단계를 개략하고 있다. 흐름도는 하기의 설명과 함께 읽을 수 있다.
스테이션 A 에 저장된, 배치 사이즈를 실행시키기에 적합한 양의 소수성 제제, 예컨대, 스테아르산을 스테이션 B 의 마쇄 또는 분쇄 장치로 단계 1 로 옮겼다. 마쇄는 원료 물질로서 수득되는 소수성 제제의 입자크기에 따라 필요하지 않을 수 있는 임의적 단계이다. 이어서 미분화된 소수성 제제를 통상의 방사선 살균 장치를 이용하여 살균하는 살균화 스테이션 C 로 단계 2 에서 옮긴다. 코발트-60 또는 세슘-137에서 방사되는 감마 방사선을 이용할 수 있다. 코발트-60 원료로부터 약 16 킬로그레이(KGy)의 방사선량이 만족스러운 것으로 밝혀졌다.
살균된 소수성 제제 분말을 살균된 활성제, 예컨대, 인간성장 호르몬 또는 라이소자임을 단계 4를 통해 스테이션 1 로부터 받는 스테이션 J 의 혼합 쳄버로 단계 3에서 옮긴다. 혼합은 양이 적으면 수동으로 직접하거나, 대용량의 경우에는 V-브렌더 또는 기타 통상적인 혼합 장치를 이용하여 실시할 수 있다. 이어서 혼합된 단백질/소수성 제제 블렌드를 분말 블렌드가 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 통상의 수단으로 정제화, 롤러 압착 또는 압출로 압착되는 압착 스테이션 K 로 단계 5 에서 옮긴다. 이어서 압착된 물질을 이를 입상물질로 분쇄하는 스테이션 L 의 그라인더 또는 분쇄 장치로 옮기고, 스테이션 M에서 스크린을 통해 거른다. 통상적으로, 70 메쉬 스크린을 통과하나 400 메쉬 스크린에는 통과하지 못하는 입상물질을 이용하여 분산된 입상물질/중합체 조성물을 제조한다. 70 메쉬 스크린에서 수합된 입상물질은 스테이션 L 의 그라인더로 재순환시킬 수 있고, 400 메쉬 스크린을 통과하는 입자는 단계 7에서 옮겨 처리하거나 또는 재순환시킨다. 크기 별로 수합된 입자를 단계 6 에서 하기와 같이 제조된 중합체 및 용매의 살균된 혼합물이 또한 옮겨지는 스테이션 N 의 혼합 용기로 옮긴다.
스테이션 D 에 저장된 용매, 예컨대 벤질 벤조에이트의 양 및 스테이션 E에 저장된 중합체, 예컨대 PLGA 의 양을 각각 단계 8 및 9 를 통해 스테이션 F 의 혼합 용기로 옮긴다. 혼합 용기는 임의의 적합한 통상의 혼합 장치, 예컨대 V-블렌더 또는 Wharing 블렌더일 수 있다. 초기의 혼합은 통상적으로 본원의 다른 곳에기재되어 있는 바와 같은 시간(hour)의 기간동안 실온에서 실시한다. 초기에 혼합된 물질을 혼합이 승온된 온도, 예컨대 35℃-40℃에서, 중합체 용액이 균일한 덩이리가 될 때까지 지속되는 스테이션 G 에 온도 제어된 혼합용기로 옮길 수 있다. 혼합된 중합체/용매 겔을 단계 11 을 통해 스테이션 H 로 옮겨, 여기에서 이것을 소수성 제제와 관련하여 본원에 기재된 바와 같은 방식으로 살균하고, 단계 12를 통해 스테이션 N 의 혼합 용기로 옮긴다. 중합체/용매 및 단백질/소수성 제제 입상물질을 혼합하여 중합체 담체 조성물 전체에 걸쳐 입상물질을 균일하게 분산시킨다.
스테이션 O 유래의 살균 주사기를 단계 14에서 스테이션 P 의 무균 제조영역으로 옮기고, 주사기에 목적하는 부피의 단백질/소수성 제제/중합체 겔 조성물을 무균적으로 충진시킨다. 충진된 주사기를 단계 15 에서 1 차 포장 스테이션 Q 로 옮긴후, 포장된 주사기를 단계 16 에서 무균 제조 영역으로부터 2 차 포장 및 라벨링 스테이션 R 로 옮긴다. 라벨링 및 벌크 포장된 주사기를 단계 17에서 저장 및 선적용 최종 스테이션 S 로 옮긴다.
일반적 공정의 특별한 용도에서, 비록 스테아르산과 유효제의 균일한 혼합을 가능케할 적당한 분말화된 상태가 아니라면, 적당한 양의 스테아르산 (Sigma - Aldrich Chemical Company)을 모르타르 및 페스틸 또는 자동화 그라인더 또는 분쇄기를 이용하여 분말로 마쇄 또는 분쇄시킨다. 더 작은 크기의 스테아르산 입자는 통상적으로 유효제와 더 나은 혼합을 촉진시킨다. 바람직하게는, 스테아르산 및팔미트산의 혼합물인 스테아르산은 40% 이상의 스테아르산 함량을 가지며, 두 산의 총합은 90 중량 % 이상이다. 스테아르산/팔미트산 혼합물내 스테아르산의 더 높은 퍼센티지가 바람직하다. 스테아르산 분말을 시간당 1 킬로그레이 (kGy/hr)의 속도로 16 kGy 의 용량으로 코발트 60을 이용하여 살균시킨다. 이와 달리, 스테아르산을 용융시켜 살균시킨 후, 미세여과시킬 수 있다.
겔 비히클은 하기 실시예 1 에 기재된 바와 같이 제조하고, 스테아르산/hGH 압축된 입상물질과 함께 혼합전에 살균시킬 수 있다. 냉동건조된 hGH 및 라이소자임 입자를 각각 하기 실시예 2 및 3 에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 통상적으로, 동량 (중량)의 단백질 및 스테아르산, 예컨대, 각 성분에 대해 전체 조성물의 10 중량% 를 건조 분말로서 혼합한다. 혼합은 만일 양이 적으면 수동으로 실시하고, 양이 많으면 V-블렌더 또는 기타 통상의 혼합 장치로 실시될 수 있다. 이어서 유효제와 스테아르산의 혼합물을 약 5 분 동안 13 mm 직경의 다이를 이용하여 10,000-12,000 psi에서 Carver 프레스에서 펠릿화시킬수 있다. 기타 통상의 정제화 프레스를 대규모 작업을 위해서 Carver 프레스 대신에 사용할 수 있다.
단백질/스테아르산 혼합물을 압축한 후, 이것을 모르타르 및 페스틀 또는 통상적인 대규모 분쇄 장치에서 분말로 분쇄 또는 과립화시킨다. 과립화된 혼합물을 212 미크론 크기의 스크린을 통해 거르고 53 미크론 크기의 스크린에서 수합한다. 이러한 크기는 통상적으로 체 #70 및 체 #400에 해당한다. 400 메쉬 스크린를 통과하는 입자는 버리거나 재순환시킨다.
또 다른 공정으로, 스테아르산은 유효제/스테아르산의 냉동건조된 입자를 생산하는 냉동건조 단계전에, 유효제의 용액, 예컨대, 실시예 2에서 제조한 hGH 투석여과 용액에 첨가할 수 있다. 이어서, 냉동건조된 입자를 전술한 바와 같이 압축, 과립화 및 체질하여 유효제/스테아르산 혼합물의 압축된 입상물질을 제공한다.
400 메쉬 스크린으로부터 수합된 유효제/스테아르산의 압축된 입상물질을 겔 비히클과 Lightning 오버헤드 혼합기에서 약 5-10 분동안 또는 혼합물이 균질해질 때까지 혼합한다. 시간 프레임은 현재 중요하지 않은 것으로 여겨지고, 부분적으로 사용하는 혼합 장치의 성질에 좌우될 것이다. 예컨대, 만일 Ross 또는 더블 플랜터리 혼합기를 대규모 작업에 사용하는 경우, 혼합시간은 더 많이 필요할 수 있다.
유효제/스테아르산의 압축 입상물질과 겔 비히클의 혼합후, 합쳐진 혼합물을 무균 충진 조건하 살균된 주사기에 적하하여, 살균성을 유지시키기 위하여 포장하는 경우 적용 부위에서의 추가의 살균없이 직접적으로 사용할 수 있는 최종 생성물을 제조한다.
하기의 실시예에 기재된 물질의 비율을 이용하여, 유효제/스테아르산의 압축된 입상물질이 분산된 점성 겔을 포함하는 생성물을 피험자의 적용 부위에 직접적으로 주입할 수 있다. 이와달리, 점성겔을 포함하는 이식물 또는 더 적은 양의 용매로 형성된 좀더 강성인 이식물을 피험자의 신체의 외부에 형성시켜 적당하다면 외과수술적 절차를 이용하여 이식시킬 수 있다.
실시예 1- 겔 비히클 제조
유리 용기를 Mettler PJ3000 탑 리더 저울대로 측량한다. 폴리 (D,L-락티드-코-글리콜리드) 50:50 RESOMERRG502 (PLGA-502)을 측량하여 유리용기에 넣는다. PLGA-502을 함유하는 유리용기를 측량하여 대응하는 용매를 첨가하였다. 다양한 중합체/용매 조합에 대한 퍼센티지로 나타낸 양을 하기 표 1 에 나타내었다. 중합체/용매 혼합물을 스테인레스 스틸 사각끝 주걱으로 수동으로 교반하여, 백색 중합체 입자를 포함하는 점성의 호박색 페이스트 유사 물질을 생성시킨다. 중합체/용매 혼합물을 포함하는 용기를 밀봉하고, 37℃ - 39℃로 평형화된 온도 조절된 인큐베이터에 넣는다. 중합체/용매 혼합물을 투명한 호박색의 균질한 겔이 나타나면 인큐베이터로부터 꺼낸다. 인큐베이션 시간 간격의 범위는 용매 및 중합체 유형 및 용매 및 중합체 비율에 따라 1 내지 4 일일 수 있다. 추가의 디포트 겔 비히클을 하기의 중합체로 제조한다 : 폴리 (D,L-락티드-코-글리콜리드).50:50 RESOMERL104, PLGA-LlO4, 코드 번호 33007, 폴리 (D,L-락티드-코-글리콜리드) 50:50 RESOMERRG206, PLGA-206, 코드 번호 8815, 폴리 (D,L-락티드-코-글리콜리드) 50:50 RESOMERRG502, PLGA-502, 코드 0000366, 폴리 (D,L-락티드-코-글리콜리드) 50:50 RESOMERRG502H, PLGA-502H, 코드 번호 260187, 폴리 (D,L-락티드-코-글리콜리드) 50:50 RESOMERRG503, PLGA-503, 코드 번호 0080765, 폴리 (D,L-락티드-코-글리콜리드) 50:50 RESOMERRG506, PLGA-506, 코드 번호 95051, 폴리 (D,L-락티드-코-글리콜리드) 50:50 RESOMERRG755, PLGA-755, 코드 번호 95037, (Boehringer lngelheim Chemicals, Inc., Petersburg, VA), 및 하기의 용매 또는 혼합물: 글리세릴 트리아세테이트(Eastman Chemical Co., Kingsport, TN), 벤질 벤조에이트 ("BB"), 에틸 벤조에이트 ("EB"), 메틸 벤조에이트 ("MB"), 트리아세틴 ("TA"), 및 트리에틸 시트레이트 ("TC") (Aldrich Chemical Co., St Louis, MO). 용매 배합물, 예컨대 20% 트리아세틴 및 80% 벤질 벤조에이트를 사용하는 경우, 용매 혼합물을 미리 측량된 건조 중합체에 직접적으로 첨가한다. 전형적인 중합체 분자량의 범위는 14,400 - 39,700 (Mw) [6,400-12,200 (Mn)]이다. 대표적인 겔 비히클은 하기 표 1 에 기재되어 있다.
실시예 2 - hGH 입자 제조
인간 성장 호르몬 (hGH) 입자 (임의적으로 아세트산아연함유)를 하기와 같이 제조하였다:
수중 hGH 용액 (5 mg/ml) (BresaGen Corporation, Adelaide, Australia)를 농축/투석 셀렉터 투석여과 장치를 이용하여 10 mg/mL 로 농축시킨다. 이어서 디아필터된 hGH 용액을 5 배 부피의 트리스 또는 포스페이트 버퍼 용액 (pH 7.6)로 세정시킨다. 이어서 hGH 의 입자를 통상의 기술을 이용하여 냉동건조시키거나 분무 건조시켜 형성시킨다. hGH (5 mg/mL) (및 Zn 복합 입자가 제조되는 경우, 임의적으로 다양한 수준의 아연 아세테이트 (0 내지 30 mM))를 함유하는 포스페이트 버퍼 용액 (5 또는 50 mM)을 Yamato Mini Spray 건조기 세트를 이용하여 하기의 파라미터에서 분무건조시켰다:
분무건조 파라미터 설정
분무공기 2 psi
유입온도 120℃
흡인기 다이알 7.5
용액 펌프 2-4
메인에어 밸브 40-45 psi
2 - 100 미크론의 크기 범위를 갖는 hGH를 수득하였다. 냉동건조된 입자는 하기의 냉동 및 건조 사이클에 따라 Durastop μP Lyophilizer를 이용하여 hGH (5 mg/mL)를 포함하는 트리스 버퍼 용액 (5 또는 50 mM: pH 7.6) 로부터 제조하였다 :
냉동사이클 2.5C/분으로-30C까지램프다운(Ramp down) 및 30분간유지
2.5C/분으로-30C에서-50C까지램프다운 및 60분간유지
건조사이클 0.5C/분으로 10C까지램프업(Ramp up) 및 960분간유지
0.5C/분으로 20C까지램프업 및 480분간유지
0.5C/분으로 25C까지램프업 및 300분간유지
0.5C/분으로 30C까지램프업 및 300분간유지
0.5C/분으로 5C까지램프다운 및 5000분간유지
2-100 미크론의 크기 범위를 갖는 hGH 입자가 수득된다.
실시예 3
라이소자임 입자를 실시예 2 에 기재된 절차를 이용하여 50% 수크로오스 및 50% 닭 라이소자임 (건조중량기준)을 분무건조시켜 제조한다. 이러한 입자를 전술한 방식으로 각각 스테아르산, 팔미트산, 및 미리스트산과 혼합하여 40㎛ 내지 200㎛의 입자크기를 갖는, 라이소자임 및 대응하는 지방산의 혼합물을 포함하는 압축된 입상물질을 생성시킨다. 두 개의 스테아르산 배치는 각각 65 ㎛ 및 85㎛의 평균 입자 크기를 갖고 ; 두 개의 팔미트산 배취는 각각 80 ㎛ 및 76 ㎛의 평균 입자 크기를 가지며 ; 미리스트산 배취는 74 ㎛ 의 평균 입자 크기를 갖는다.
용매/중합체 용매 중합체 용매량 중합체량 겔중량 비율
50/50 BB PLGA-502 5g 5g 10g 1.0
50/50 TA/BB혼합물 PLGA-502 5g 5g 10g 1.0
60/40 TA/BB혼합물 PLGA-502 6g 4g 10g 1.5
70/30 TA/BB혼합물 PLGA-502 7g 3g 10g 2.3
80/20 TA/BB혼합물 PLGA-502 8g 2g 10g 4.0
50/50 EB PLGA-502 5g 5g 10g 1.0
50/50 TA/EB혼합물 PLGA-502 5g 5g 10g 1.0
50/50 BB PLGA-502 25g 25g 50g 1.0
55/45 BB PLGA-502 27.5g 22.5g 50g 1.2
50/50 BB PLGA-502 50g 50g 100g 1.0
50/50 TA/BB혼합물 PLGA-502 50g 50g 100g 1.0
50/50 BB PLGA-502H 5g 5g 10g 1.0
50/50 BB PLGA-503 50g 50g 100g 1.0
약제 적하
전술한 바와 같이 제조된 유효제/스테아르산을 포함하는 압축된 입상물질을 10 - 20 중량 % 의 양으로 겔 비히클에 첨가하고 건조 분말이 완전히 젖을 때까지 수동으로 혼합한다. 이어서, 우유빛의 담황색 입자/겔 혼합물을 사각끝 금속 주걱이 부착된 Caframo 기계적 교반기를 이용하여 통상적으로 혼합하여 완전하게 블렌딩시킨다. 최종의 균질한 겔 제형물을 저장 또는 배분을 위하여 3, 10 또는 30 cc 의 1 회용 주사기로 옮겼다.
대표적 수의 이식성 겔은 전술한 절차에 따라 제조하고, 시간의 함수로서 유효제의 시험관내 방출에 대하여, 또한 시간의 함수로서 유효제의 혈장 농도로 측정시의 유효제의 방출을 측정하기 위한 래트에서의 생체내 연구에서 시험하였다.
도 2 를 참조하여 알 수 있는 바와 같이, 스테아르산 또는 팔미트산과의 압축된 혼합물로서 겔 비히클에 존재하지 않는 라이소자임은, 100 rpm에서 포스페이트 버퍼를 함유하는 USP 용해조에서 측정시 훨씬 빠르게 그리고 상당한 정도로 겔로부터 방출된다. 방출된 비압축된 상태의 라이소자임의 퍼센티지는 라이소자임 및 각각 스테아르산 및 팔미트산의 압축된 혼합물로 형성된 입상물질을 포함하는 겔 비히클로부터 방출된 것보다 3-4 배 정도 크다. 또한 압축된 입상물질의 유리한 효과는 스테아르산 또는 팔미트산과의 압축된 입상물질의 형태로 존재하지 않는 라이소자임 입자의 실제적으로 완전한 용해가 설명되어 있는 도 3 에 기재된 바와 같이 입상물질 자체의 용해에 대한 시험에서 실증되었다. 유사한 결과가 비압축된 라이소자임 입자 및 라이소자임과 스테아르산, 미리스트산 및 팔미트산의 압축된 입상물질에 대해서도 도 4 에 설명되어 있다.
상기와 같이 제조되고, 한 경우에서는 중량기준으로 hGH와 동일한 양("낮음"으로 나타냄) 및 다른 경우에서 hGH 의 두배 중량의 양 ("높음"으로 나타냄)으로 스테아르산이 존재하는 압축된 hGH/스테아르산 입자 및 10 중량% 냉동건조된 hGH 입자를 포함하는 PLGA 502/벤질 벤조에이트 (50-50)겔로부터 라이소자임의 생체내 방출이 도 5 에 설명되어 있다. 래트(체중에 대하여 정상화)의 혈청중 hGH 의 농도는 이식후 시간(일)에 대해 플로트화하였다. 나타낸 바와 같이, 비압축된 hGH 입자는 단백질의 대부분이 이식의 1 일내 이식물로부터 방출되는 정도로 이식후 hGH 의 매우 높은 초기 버스트를 나타낸다. 아주 대조적으로, hGH와 스테아르산의 두 제형물은 단백질의 매우 낮은 초기 버스트를 보이고, 14 일 이상 동안 이식물로부터 hGH 의 서방성 방출을 제공한다.
도 6 은 벤조산의 에스테르, 즉, 에틸 벤조에이트 및 벤질 벤조에이트를 이용하여, hGH 입자 주위의 마이크로환경 및 PLGA 의 거대환경을 제어하고, 따라서 이식후 이식물로의 물의 총 흡수를 억제하는 스테아르산과의 조합의 유리한 효과를 보여준다. 쉽게 인식할 수 있는 것과 같이, 중합체용 용매로서 에틸 벤조에이트 또는 벤질 벤조에이트와 함께 제조된 PLGA-502 이식물내 압축된 hGH/스테아르산 입자로부터 hGH 의 방출은 낮은 초기 버스트 및 시간에 따른 hGH 의 서방적 방출을 보인다.
본 발명은 하나이상의 하기의 기술적 특징 및/또는 특성 단독으로 또는 하나이상의 기타 특징 및 특성과 조합되어 기술 및 특징화된다:
생체적합성 담체, 및 담체내 분산된, 활성제 및 임의적으로 용해속도 조절제 또는 수중에서 저 용해도의 특징을 보이는 제제의 압축된 혼합물을 포함하는 입상물질을 포함하는 조성물; 생체적합성 담체, 및 담체내 분산된, 활성제와 용해 속도 조절제의 압축 혼합물을 포함하는 입상물질을 포함하는 조성물; 생체적합성 담체, 및 담체내 분산된, 활성제 및 수중에서 저 용해도의 특징을 보이는 제제의 압축된 혼합물을 포함하는 입상물질을 포함하는 조성물; 수중에서 저 용해도의 특징을 보이는 제제가 소수성이고 담체는 생체적합성 겔인 조성물; 소수성 제제가 약학적으로 허용가능한 오일, 지방, 지방산, 지방산 에스테르, 왁스 또는 소수성 특성을 보이는 이의 유도체를 포함하는 조성물; 소수성 제제는 C16- C24지방산, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 또는 임의의 전술한 것들의 혼합물을 포함하는 조성물; 소수성 제제는 스테아르산 및 팔미트산의 혼합물을 포함하는 조성물; 스테아르산 및 팔미트산이 함께 소수성 제제의 지방산의 90 중량% 이상을 구성하고, 스테아르산이 소수성 제제의 지방산의 40 중량% 이상을 구성하는 조성물; 스테아르산 및 팔미트산이 함께 소수성 제제의 지방산의 96 중량% 이상을 구성하고, 스테아르산이 소수성 제제의 지방산의 90 중량% 이상을 구성하는 조성물; 입상물질이 분말을 포함하는 조성물 ; 분자가 90% 가 50 메쉬 스크린을 통과하고 400 메쉬 스크린은 통과하지 못하는 정도의 입자 크기를 갖는 조성물; 분말이 70 메쉬 스크린은 통과하나 400 메쉬 스크린은 통과하지 못하는 정도의 입자크기를 갖는 조성물; 입상물질이 0.1-500 미크론의 크기를 갖는 조성물; 입상물질이 0.1-500 미크론의 크기를 갖는 조성물; 입상물질이 30-400 미크론의 크기를 갖는 조성물; 활성제가 수용성인 조성물; 활성제가 DNA, cDNA, 단백질, 펩티드 및 이의 단편 및 유도체로 구성된 군으로부터 선택된 조성물; 담체는 폴리락트산, 폴리글리콜산 및 폴리(락티드-코-글리콜)산으로 구성된 군으로부터 선택된 중합체 및 벤조산의 알킬 또는 아르알킬 에스테르를 포함하는 용매를 포함하는 조성물; 활성제가 인간 성장 호르몬, 알파-, 베타- 또는 감마-인터페론, 에리트로포이에틴, 글루카콘, 칼시토닌, 헤파린, 인터루킨-1, 인터루킨-2, 인자 VIII, 인자 IX, 황체형성 호르몬, 릴랙신, 난포 자극성 호르몬, 심방성 나트륨배설증가 인자 또는 필그라스팀인 조성물; 중합체가 폴리(락티드-코-글리콜)산이고 용매가 벤질 벤조에이트인 조성물; 중합체가 폴리(락티드-코-글리콜)산이고 용매가 에틸 벤조에이트인 조성물; 폴리락트산, 폴리글리콜산, 및 폴리(락티드-코-글리콜)산에서 선택된 중합체를 포함하는 생체부식성 겔, 벤조산의 알킬 또는 아르알킬 에스테르에서 선택된 용매, 약학적으로 허용가능한 오일, 지방, 지방산, 지방산 에스테르, 왁스, 이의 유도체, 또는 전술한 것들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 수중에서 저 용해도의 특징을 보이는 제제 및 활성제의 압축 혼합물을 포함하는 입상물질(겔내 분산됨)을 포함하는 조성물; 선택적으로 용해 속도 조절제 또는 수중에서 저 용해도의 특징을 보이는 제제와 혼합된 활성제의 압축체를 형성시키고, 이 압축체를 분쇄하여 선택적으로 용해 속도 조절제 또는 수중에서 저 용해도의 특징을 보이는 제제와 혼합된 활성제를 포함하는 압축된 입상물질을 형성시키고, 압축된 입상물질을 담체 전체에 분산시키는 것을 포함하는, 활성제가 분산된 이식성 담체의 제조방법; 활성제가 수용성이고, 수중에서 저 용해도의 특징을 보이는 제제는 소수성인 방법; 활성제는 단백질 또는 폴리펩티드이고 소수성 제제는 스테아르산, 팔미트산 또는 미리스트산인 방법; 단백질은 인간 성장 호르몬이고, 소수성 제제는 스테아르산인 방법; 활성제는 cDNA, DNA, 단백질, 펩티드 및 이의 단편 및 유도체로 구성된 군에서 선택되는 방법; 활성제는 인간 성장 호르몬, 알파-, 베타- 또는 감마-인터페론, 에리트로포이에틴, 글루카콘, 칼시토닌, 헤파린, 인터루킨-1, 인터루킨-2, 인자 VIII, 인자 IX, 황체형성 호르몬, 릴랙신, 난포 자극성 호르몬, 심방성 나트륨배설증가 인자 또는 필그라스팀인에서 선택하는 방법.
전술한 예시된 구현예는 본 발명을 제한하기 보다는 모든 점들에서 설명하기 위한 것이다. 따라서, 당업자에 의해 본 발명은 여기에 포함된 기술내용으로부터 유도될 수 있는 상세한 실시에서 많은 변형이 가능함을 알 수 있다. 모든 이러한 변형 및 수정은 본 발명의 범주 및 취지내인 것으로 인정된다.

Claims (35)

  1. 담체, 및 담체에 분산된, 활성제 및 수중에서 저 용해도의 특징을 보이는 제제의 압축된 혼합물을 포함하는 입상물질을 포함하는 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 수중에서 저 용해도의 특징을 보이는 제제는 소수성이고 담체는 생체적합성 겔인 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 소수성 제제는 약학적으로 허용가능한 오일, 지방, 지방산, 지방산 에스테르, 왁스 및 이의 혼합물 및 소수성 특징을 보이는 유도체로 구성된 군으로부터 선택되는 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 소수성 제제는 C16- C24지방산, 에스테르 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 전술한 것들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 소수성 제제는 스테아르산 및 팔미트산의 혼합물을 포함하는 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 스테아르산 및 팔미트산이 함께 소수성 제제의 지방산의 90 중량% 이상을 구성하고, 스테아르산은 소수성 제제의 지방산의 40 중량% 이상을 구성하는 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 스테아르산 및 팔미트산이 함께 소수성 제제의 지방산의 96 중량% 이상을 구성하고, 스테아르산은 소수성 제제의 지방산의 90 중량% 이상을 구성하는 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 입상물질은 분말을 포함하는 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서, 분말이 분말의 90% 가 50 메쉬 스크린을 통과하고 400 메쉬 스크린은 통과하지 못하는 정도의 입자 크기를 갖는 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서, 활성제가 수용성인 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 활성제가 DNA, cDNA, 단백질, 펩티드 및 이의 단편 및 유도체로 구성된 군으로부터 선택되는 조성물.
  12. 제 10 항에 있어서, 담체는 폴리락트산, 폴리글리콜산 및 폴리(락티드-코-글리콜)산으로 구성된 군으로부터 선택된 중합체 및 벤조산의 알킬 또는 아르알킬 에스테르를 포함하는 용매를 포함하는 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 활성제가 인간 성장 호르몬, 알파-, 베타- 또는 감마-인터페론, 에리트로포이에틴, 글루카콘, 칼시토닌, 헤파린, 인터루킨-1, 인터루킨-2, 인자 VIII, 인자 IX, 황체형성 호르몬, 릴랙신, 난포 자극성 호르몬, 심방성 나트륨배설증가 인자 또는 필그라스팀으로 구성된 군에서 선택되는 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서, 중합체가 폴리(락티드-코-글리콜)산이고, 용매가 벤질 벤조에이트인 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서, 중합체가 폴리(락티드-코-글리콜)산이고, 용매가 에틸 벤조에이트인 조성물.
  16. (a) 폴리락트산, 폴리글리콜산, 및 폴리(락티드-코-글리콜)산으로 구성된 군에서 선택된 중합체를 포함하는 생체부식성 겔; (b) 벤조산의 알킬 또는 아르알킬 에스테르로 구성된 군에서 선택된 용매; 및 (c) 겔내 분산된, 약학적으로 허용가능한 오일, 지방, 지방산, 지방산 에스테르, 왁스, 이의 유도체, 및 전술한 것들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 수중에서 저 용해도의 특징을 보이는 제제 및 활성제의 압축 혼합물을 포함하는 입상물질을 포함하는 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서, 수중에서 저 용해도의 특징을 보이는 제제가 소수성인 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서, 소수성 제제는 C16- C24지방산, 에스테르 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 전술한 것들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서, 소수성 제제는 스테아르산 및 팔미트산의 혼합물을 포함하는 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서, 스테아르산 및 팔미트산이 함께 소수성 제제의 지방산의 90 중량% 이상을 구성하고, 스테아르산은 소수성 제제의 지방산의 40 중량% 이상을 구성하는 조성물.
  21. 제 20 항에 있어서, 스테아르산 및 팔미트산이 함께 소수성 제제의 지방산의 96 중량% 이상을 구성하고, 스테아르산은 소수성 제제의 지방산의 90 중량% 이상을 구성하는 조성물.
  22. 제 21 항에 있어서, 입상물질은 분말을 포함하는 조성물.
  23. 제 22 항에 있어서, 분말은 약 30 미크론 내지 약 500 미크론의 평균 입자 크기를 갖는 조성물.
  24. 제 23 항에 있어서, 활성제는 수용성인 조성물.
  25. 제 24 항에 있어서, 활성제가 DNA, cDNA, 단백질, 펩티드 및 이의 단편 및 유도체로부터 선택되는 조성물.
  26. 제 24 항에 있어서, 겔은 폴리(락티드-코-글리콜)산을 포함하는 조성물.
  27. 제 24 항에 있어서, 활성제가 인간 성장 호르몬, 알파-, 베타- 또는 감마-인터페론, 에리트로포이에틴, 글루카콘, 칼시토닌, 헤파린, 인터루킨-1, 인터루킨-2, 인자 VIII, 인자 IX, 황체형성 호르몬, 릴랙신, 난포 자극성 호르몬, 심방성 나트륨배설증가 인자 또는 필그라스팀으로 구성된 군에서 선택되는 조성물.
  28. 제 27 항에 있어서, 용매가 벤질 벤조에이트이고, 활성제는 인간 성장 호르몬인 조성물.
  29. 제 27 항에 있어서, 용매가 에틸 벤조에이트이고, 활성제는 인간 성장 호르몬인 조성물.
  30. 활성제 및 수중에서 저 용해도의 특징을 보이는 제제의 혼합물의 압축체를 형성시키고, 이 압축체를 분쇄하여 활성제 및 수중에서 저 용해도의 특징을 보이는 제제의 혼합물의 압축된 입상물질을 형성시키고, 압축된 입상물질을 담체 전체에 분산시키는 것을 포함하는, 활성제가 분산된 생체부식성의 담체를 포함하는 이식성 조성물의 제조방법.
  31. 제 30 항에 있어서, 활성제가 수용성이고, 수중에서 저 용해도의 특징을 보이는 제제는 소수성인 방법.
  32. 제 31 항에 있어서, 활성제는 단백질 또는 폴리펩티드로 구성된 군에서 선택되고, 소수성 제제는 스테아르산, 팔미트산 또는 미리스트산으로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  33. 제 32 항에 있어서, 단백질은 인간 성장 호르몬이고, 소수성 제제는 스테아르산인 방법.
  34. 제 31 항에 있어서, 활성제는 cDNA, DNA, 단백질, 펩티드 및 이의 단편 및 유도체로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  35. 제 31 항에 있어서, 활성제는 인간 성장 호르몬, 알파-, 베타- 또는 감마-인터페론, 에리트로포이에틴, 글루카콘, 칼시토닌, 헤파린, 인터루킨-1, 인터루킨-2, 인자 VIII, 인자 IX, 황체형성 호르몬, 릴랙신, 난포 자극성 호르몬, 심방성 나트륨배설증가 인자 또는 필그라스팀으로 구성된 군에서 선택되는 방법.
KR1020017015641A 1999-06-04 2000-05-31 이식성 겔 조성물 및 이의 제조방법 KR100844295B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13781599P 1999-06-04 1999-06-04
US60/137,815 1999-06-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20020011995A true KR20020011995A (ko) 2002-02-09
KR100844295B1 KR100844295B1 (ko) 2008-07-07

Family

ID=22479154

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020017015641A KR100844295B1 (ko) 1999-06-04 2000-05-31 이식성 겔 조성물 및 이의 제조방법

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20060233841A1 (ko)
EP (1) EP1183010A2 (ko)
JP (1) JP2003501375A (ko)
KR (1) KR100844295B1 (ko)
CN (1) CN100370967C (ko)
AU (1) AU779277B2 (ko)
CA (1) CA2372994C (ko)
CZ (1) CZ20014338A3 (ko)
HK (1) HK1060856A1 (ko)
HU (1) HUP0201626A3 (ko)
IL (1) IL146814A0 (ko)
MX (1) MXPA01012471A (ko)
NO (1) NO20015888L (ko)
NZ (2) NZ530701A (ko)
PL (1) PL351948A1 (ko)
RU (1) RU2271196C2 (ko)
WO (1) WO2000074650A2 (ko)
ZA (1) ZA200109970B (ko)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ519632A (en) 1999-12-16 2004-03-26 Alza Corp Dosage forms that include a barrier layer containing a material that allows the layer to remain intact during laser formation of the orifice(s)
BR0210722A (pt) 2001-06-29 2004-07-20 Medgraft Microtech Inc Implantes injetáveis biodegradáveis e métodos relacionados de produção e uso
BR0206469A (pt) * 2001-11-14 2004-01-13 Alza Corp Composição injetável para depósito
KR20040058101A (ko) 2001-11-14 2004-07-03 알자 코포레이션 카테터 주입가능한 데포 조성물 및 그의 용도
US20030170289A1 (en) * 2001-11-14 2003-09-11 Guohua Chen Injectable depot compositions and uses thereof
NZ535008A (en) * 2002-02-08 2005-09-30 Alkermes Inc Polymer-based compositions for sustained release
SE0200895D0 (sv) * 2002-03-22 2002-03-22 Astrazeneca Ab New pharmaceutical composition
US7432245B2 (en) 2002-06-07 2008-10-07 Abbott Laboratories Inc. Pharmaceutical formulation comprising a peptide angiogenesis inhibitor
AR039729A1 (es) * 2002-06-25 2005-03-09 Alza Corp Formulaciones de deposito de corta duracion
US20040001889A1 (en) 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
ES2321505T3 (es) 2002-07-31 2009-06-08 Alza Corporation Composiciones de deposito de polimero multimodal inyectables y empleo de las mismas.
MXPA05001242A (es) 2002-07-31 2005-06-08 Alza Corp Composiciones de deposito inyectable y usos de las mismas.
US8986737B2 (en) 2002-09-05 2015-03-24 Wm. Marsh Rice University Antibiotic microspheres for treatment and prevention of osteomyelitis and enhancement of bone regrowth
WO2004022000A2 (en) * 2002-09-05 2004-03-18 Ambrose Catherine G Antibiotic microspheres for treatment of infections and osteomyelitis
BR0315304A (pt) * 2002-11-06 2005-08-16 Alza Corp Formulações com depósito para liberação controlada
US7731947B2 (en) 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
DE10312346A1 (de) * 2003-03-20 2004-09-30 Bayer Healthcare Ag Kontrolliertes Freisetzungssystem
FR2854072B1 (fr) * 2003-04-23 2006-08-04 Centre Nat Rech Scient Vecteur pour administration par voie orale
AU2004245022A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-16 Alza Corporation Implantable elastomeric depot compositions, uses thereof and method of manufacturing
ES2315680T3 (es) 2003-06-26 2009-04-01 Psivida Inc. Sistema de distribucion de farmacos de gelificacion in situ.
ATE536861T1 (de) * 2003-06-26 2011-12-15 Control Delivery Sys Inc Bioerodierbare arzneimittelabgabesysteme mit verzögerter freisetzung
EP1558215A4 (en) * 2003-10-14 2007-09-12 Wockhardt Ltd STERILE GELIFYING AGENTS
WO2006083761A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
DE602007009377D1 (de) 2006-05-30 2010-11-04 Intarcia Therapeutics Inc Zweiteiliger flussmodulator mit einem internen kanal für ein osmotisches ausgabesystem
KR101200728B1 (ko) 2006-08-09 2012-11-13 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 삼투성 전달 시스템 및 피스톤 조립체
AU2008244523B2 (en) 2007-04-23 2012-02-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof
US8133553B2 (en) 2007-06-18 2012-03-13 Zimmer, Inc. Process for forming a ceramic layer
US8309521B2 (en) 2007-06-19 2012-11-13 Zimmer, Inc. Spacer with a coating thereon for use with an implant device
FR2919188B1 (fr) * 2007-07-27 2010-02-26 Proteins & Peptides Man Complexes entre un polymere amphiphile et une proteine osteogenique appartenant a la famille des bmps
US8608049B2 (en) 2007-10-10 2013-12-17 Zimmer, Inc. Method for bonding a tantalum structure to a cobalt-alloy substrate
EP2240155B1 (en) 2008-02-13 2012-06-06 Intarcia Therapeutics, Inc Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
CN102065882A (zh) * 2008-04-14 2011-05-18 阿道恰公司 包含生长因子/两亲性聚合物复合物、阳离子的可溶性盐和有机支持物的成骨组合物
US20090291113A1 (en) * 2008-04-14 2009-11-26 Adocia Osteogenic composition comprising a growth factor, a soluble cation salt and organic support
US8946277B2 (en) * 2008-04-18 2015-02-03 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine formulations in a biodegradable polymer carrier
US8629172B2 (en) * 2008-04-18 2014-01-14 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating post-operative pain comprising clonidine
PL386099A1 (pl) * 2008-09-16 2010-03-29 Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna Sposób otrzymywania wielokompartmentowego implantu lipidowego
SI2462246T1 (en) 2009-09-28 2018-01-31 Intarcia Therapeutics, Inc. Fast-setting and / or cessation of substantially unchanged delivery of the product
EA018472B1 (ru) * 2010-09-15 2013-08-30 Открытое Акционерное Общество "Протек" Частицы, содержащие эритропоэтин, для лечения и профилактики неврологических и гематологических заболеваний и нарушений
JP2013543898A (ja) * 2010-11-24 2013-12-09 デュレクト コーポレイション 生体分解性薬物送達組成物
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
HUE055562T2 (hu) 2011-11-23 2021-11-29 Therapeuticsmd Inc Természetes kombinációjú hormon helyettesítõ kiszerelések, és terápiák ezekkel
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
EP3079668A1 (en) 2013-12-09 2016-10-19 Durect Corporation Pharmaceutically active agent complexes, polymer complexes, and compositions and methods involving the same
JP6247400B2 (ja) * 2013-12-31 2017-12-13 ペベエベ・エスア 身体再建及び身体成形における使用のための制御放出脂肪酸組成物
EP3145489A1 (en) 2014-05-22 2017-03-29 TherapeuticsMD, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
KR20240042548A (ko) 2015-06-03 2024-04-02 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 임플란트 배치 및 제거 시스템들
JP6869902B2 (ja) * 2015-06-18 2021-05-12 アキュイティバイオ コーポレーション 埋込み型薬物送達組成物およびその使用法
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
BR112018070199A2 (pt) 2016-04-01 2019-01-29 Therapeuticsmd Inc composição farmacêutica de hormônio esteroide
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
MA53353A (fr) 2016-05-16 2021-06-09 Intarcia Therapeutics Inc Polypeptides sélectifs pour le récepteur du glucagon et méthodes pour leur utilisation
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
EP3565580B1 (en) 2017-01-03 2024-03-06 i2o Therapeutics, Inc. Continuous administration of exenatide and co-adminstration of acetaminophen, ethinylestradiol or levonorgestrel
CN115666621A (zh) 2020-01-13 2023-01-31 度勒科特公司 具有减少的杂质的持续释放药物递送系统及相关方法

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) * 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
SE418247B (sv) * 1975-11-17 1981-05-18 Haessle Ab Sett att framstella kroppar med reglerad frigoring av en aktiv komponent
FI63335B (fi) * 1979-02-02 1983-02-28 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av tabletter med foerdroejd loslighet av effektaemne
JPS57165392A (en) * 1981-04-06 1982-10-12 Toyo Jozo Co Ltd Long-acting cephalexin tablet
US4443340A (en) * 1981-10-09 1984-04-17 Betz Laboratories, Inc. Control of iron induced fouling in water systems
US5474980A (en) * 1984-10-04 1995-12-12 Monsanto Company Prolonged release of biologically active somatotropins
US4650665A (en) * 1985-02-08 1987-03-17 Ethicon, Inc. Controlled release of pharmacologically active agents from an absorbable biologically compatible putty-like composition
CA1257199A (en) * 1986-05-20 1989-07-11 Paul Y. Wang Preparation containing bioactive macromolecular substance for multi-months release in vivo
US4851220A (en) * 1986-11-26 1989-07-25 Schering Corporation Stable oleaginous gel
JP2514201B2 (ja) * 1987-04-16 1996-07-10 横浜油脂工業株式会社 微粉状ｌ−アスコルビン酸被覆物の製造方法
US4938763B1 (en) * 1988-10-03 1995-07-04 Atrix Lab Inc Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same
US5019400A (en) * 1989-05-01 1991-05-28 Enzytech, Inc. Very low temperature casting of controlled release microspheres
JP2731862B2 (ja) * 1989-05-08 1998-03-25 富山化学工業株式会社 持続性製剤用組成物およびその製造法
US5324519A (en) * 1989-07-24 1994-06-28 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable polymer composition
US5112614A (en) * 1989-09-14 1992-05-12 Alza Corporation Implantable delivery dispenser
US5169645A (en) * 1989-10-31 1992-12-08 Duquesne University Of The Holy Ghost Directly compressible granules having improved flow properties
US5188837A (en) * 1989-11-13 1993-02-23 Nova Pharmaceutical Corporation Lipsopheres for controlled delivery of substances
JP3078859B2 (ja) * 1990-02-23 2000-08-21 武田薬品工業株式会社 安定な放出制御性製剤用コーティング剤
JP2572673B2 (ja) * 1990-07-25 1997-01-16 エスエス製薬株式会社 徐放性錠剤
US5085856A (en) * 1990-07-25 1992-02-04 Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. Cosmetic water-in-oil emulsion lipstick comprising a phospholipid and glycerol fatty acid esters emulsifying system
GB9018839D0 (en) * 1990-08-29 1990-10-10 Newton John M Slow release compositions
US5620700A (en) * 1990-10-30 1997-04-15 Alza Corporation Injectable drug delivery system and method
DE69230032T2 (de) * 1991-12-19 2000-02-03 Mitsui Chemicals Inc Polyhydroxycarbonsäure und verfahren zu ihrer herstellung
US5656297A (en) * 1992-03-12 1997-08-12 Alkermes Controlled Therapeutics, Incorporated Modulated release from biocompatible polymers
US5674534A (en) * 1992-06-11 1997-10-07 Alkermes, Inc. Composition for sustained release of non-aggregated erythropoietin
PL175026B1 (pl) * 1992-09-18 1998-10-30 Yamanouchi Pharma Co Ltd Preparat typu hydrożelu o przedłużonym działaniu
US5242910A (en) * 1992-10-13 1993-09-07 The Procter & Gamble Company Sustained release compositions for treating periodontal disease
IT1256386B (it) * 1992-11-13 1995-12-04 Luigi Boltri Composizioni farmaceutiche comprendenti un farmaco,una sostanza polimerica reticolata,un olio ed un agente tensioattivo
DK0674506T3 (da) * 1992-12-02 2001-01-08 Alkermes Inc Væksthormonholdige mikrosfærer med styret frigivelse
JPH07112940A (ja) * 1993-08-26 1995-05-02 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性非経口投与製剤およびその製造方法
US5662933A (en) * 1993-09-09 1997-09-02 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release formulation (albuterol)
US6207199B1 (en) * 1994-01-27 2001-03-27 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Process for making a particulate support matrix for making a rapidly dissolving dosage form
US5556905A (en) * 1994-03-30 1996-09-17 Reilly Industries, Inc. Physically-modified degradable thermoplastic compositions
BR9507313A (pt) * 1994-04-08 1997-10-07 Atrix Lab Inc Composição liquida de liberação adequada para a formação de um implante de liberação controlada sistema polimérico curativo filmico microporoso biodegradável precursor de implante de liberação controlada para a implantação em um indivíduo polímero termoplástico solvente orgánico composicão de pré-polimero liquido componente de liberação controlada agente ativo uso da composição liquida de liberação e processos para forma um implante microporoso de liberação prolongada e para liberar um agente ativo em um individuo
JP3414539B2 (ja) * 1994-05-11 2003-06-09 有限会社ドット 経鼻吸収用組成物
US5783214A (en) * 1994-06-13 1998-07-21 Buford Biomedical, Inc. Bio-erodible matrix for the controlled release of medicinals
WO1996000295A1 (en) * 1994-06-27 1996-01-04 The Johns Hopkins University Targeted gene delivery system
US5626862A (en) * 1994-08-02 1997-05-06 Massachusetts Institute Of Technology Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors
US5780448A (en) * 1995-11-07 1998-07-14 Ottawa Civic Hospital Loeb Research DNA-based vaccination of fish
US5980945A (en) * 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
US6096339A (en) * 1997-04-04 2000-08-01 Alza Corporation Dosage form, process of making and using same
US5817343A (en) * 1996-05-14 1998-10-06 Alkermes, Inc. Method for fabricating polymer-based controlled-release devices
DE69705746T2 (de) * 1996-12-20 2001-10-31 Alza Corp Injizierbare depotgelzubereitung und herstellungsverfahren
US6126919A (en) * 1997-02-07 2000-10-03 3M Innovative Properties Company Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems
AU6876498A (en) * 1997-04-03 1998-10-22 Point Biomedical Corporation Intravesical drug delivery system
JP2001518493A (ja) * 1997-10-03 2001-10-16 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 炭酸リチウムの放出制御性固体投与形
US6193991B1 (en) * 1997-10-29 2001-02-27 Atul J. Shukla Biodegradable delivery systems of biologically active substances
US5952232A (en) * 1998-09-17 1999-09-14 Rothman; James Edward Expandible microparticle intracellular delivery system

Also Published As

Publication number Publication date
NO20015888D0 (no) 2001-12-03
HUP0201626A2 (hu) 2002-12-28
MXPA01012471A (es) 2002-07-30
NZ530701A (en) 2005-09-30
CN1460018A (zh) 2003-12-03
CZ20014338A3 (cs) 2002-03-13
IL146814A0 (en) 2002-07-25
EP1183010A2 (en) 2002-03-06
HK1060856A1 (en) 2004-08-27
PL351948A1 (en) 2003-07-14
WO2000074650A3 (en) 2001-07-05
AU5462900A (en) 2000-12-28
KR100844295B1 (ko) 2008-07-07
NO20015888L (no) 2002-01-31
US20060233841A1 (en) 2006-10-19
JP2003501375A (ja) 2003-01-14
CN100370967C (zh) 2008-02-27
RU2271196C2 (ru) 2006-03-10
CA2372994C (en) 2010-03-23
ZA200109970B (en) 2002-12-04
NZ515911A (en) 2004-02-27
AU779277B2 (en) 2005-01-13
CA2372994A1 (en) 2000-12-14
WO2000074650A2 (en) 2000-12-14
HUP0201626A3 (en) 2004-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100844295B1 (ko) 이식성 겔 조성물 및 이의 제조방법
US10201496B2 (en) Short duration depot formulations
JP4916887B2 (ja) 薬品送達ビヒクル中の賦形剤
JP4642946B2 (ja) ゲル組成物および方法
JP5170935B2 (ja) 注入可能なデポー組成物
CA2545913C (en) An injectable depot gel composition, a method of preparation and use thereof
EP1515697B1 (en) Short duration depot formulations
US20020106406A1 (en) Crystallizable/non-crystallizable polymer composites
EP1949890A2 (en) Implantable gel compositions and method of manufacture

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee