JP2001518493A - 炭酸リチウムの放出制御性固体投与形 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 炭酸リチウムの放出制御性固体投与形の製法およびそれにより調製される薬剤の放出制御性固体投与形が見出される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の分野 本発明は、経口投与用の炭酸リチウム（Ｌｉ₂ＣＯ₃）の放出制御性固体投与形
の製法および炭酸リチウムの放出制御性固体投与形に関する。

【０００２】 発明の背景 炭酸リチウムは、躁鬱病の躁エピソードの治療に必要とされ、登録商標エスカ
リス（Eskalith）ＣＲの下に放出制御性錠剤として市販されている。活性成分で
ある約９１％の炭酸リチウムに加えて、エスカリスＣＲ（登録商標）錠は１％の
アルギン酸、４％のゼラチン、約４％のデンプングリコール酸ナトリウム、微量
の酸化鉄および１％のステアリン酸マグネシウムを不活性成分として含有する。
エスカリスＣＲ（登録商標）錠は、有効期間が炭酸リチウムの溶解速度の遅延に
依存することを特徴とし、製品の貯蔵寿命を縮める高剪断湿式造粒法によって長
年製造されてきた。さらに、当初および貯蔵中の両方における活性成分の放出速
度における有意なバッチ間変動性は、現行の製法／製品のもつ不変の問題である
。リチウムの毒性は血中のリチウムレベルに密接に関連し、治療レベルに近い投
与量で起こりうるので、炭酸リチウムの放出速度におけるバッチ間変動性は、該
薬剤の治療的使用にとって特に重要である。リチウムの毒性には、炭酸リチウム
を用いる治療の開始前に利用できる迅速で正確な血中リチウム測定のための設備
が推奨されることがとても重要である。

【０００３】 したがって、当該分野において、炭酸リチウムの放出制御性固体投与形の製法
、および放出速度におけるバッチ間の一貫性および長期間の安定な溶解プロファ
イルを示す炭酸リチウムの放出制御性固体投与形に対する要望がある。 本明細書に開示するように、炭酸リチウムの適当な放出制御性固体投与形およ
びその製法が今回、見出された。

【０００４】 発明の詳細な説明 限定するものではないが特許および特許出願を含め、本明細書中に引用される
全ての出版物は、出典明示により、あたかも完全に示されるように、本明細書の
一部とされる。

【０００５】 本明細書で使用される場合、「疎水性ワックス状物質」、「ワックス状物質」
または「ワックス」なる語は、単独の脂肪酸、アルコールまたはエステルあるい
はそれらの混合物を意味する。より詳細には、脂肪酸は、約１０個から約２２個
の炭素原子を有していてもよく、例えば、デカン酸、ステアリン酸、パルミチン
酸、ラウリン酸またはミリスチン酸であってもよい。 脂肪アルコールは、約１４個から約３１個の炭素原子を有していてもよく、例
えば、ラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ミリス
チルアルコール、カルブシルアルコールまたはセリルアルコールであってもよい
。 エステルは、モノ−、ジ−またはトリグリセリルエステルであってもよい。疎
水性ワックス状物質は、天然または合成起源のワックス状物質によって修飾され
ていてもよい。そのようなワックスの例は、ミツロウ、鯨ロウまたはカルナウバ
ロウである。 本発明での使用に好ましい疎水性ワックス状物質は：セチルアルコール、カル
ナウバロウ、ベヘン酸グリセリル（Gattefosse Corp.のコンプリトール（Compri
tol）（登録商標））、パルミトステアリン酸グリセリル（Gattefosse Corp.の プレシロール（Precirol）（登録商標））、モノステアリン酸グリセリルおよび
ジステアリン酸グリセリルを包含する。

【０００６】 本明細書で使用される場合、「溶解速度安定剤」なる語は、フマル酸、クエン
酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、ソルビン酸の
ような有機酸ならびにそれらの無水物および塩を意味する。難水溶性の酸が好ま
しい。本発明での使用に特に好ましい酸は、フマル酸およびリンゴ酸である。 本明細書で使用される場合、「固体投与形に処方される」なる語およびその派
生語は、好ましくは、ハードゼラチンカプセルに充填することおよび打錠するこ
とを包含する。

【０００７】 本明細書で使用される場合、「熱溶融（thermal infusion）」なる語およびそ
の派生語は、医薬上活性な物質−炭酸リチウム−を疎水性ワックス状物質および
任意の医薬上許容される賦形剤と混合し、次いで圧縮してもよく、次いで、適当
な熱溶融温度にて造粒機中で乾式造粒し、次いで粉砕してもよく、スクリーンし
て熱溶融顆粒を形成させることを意味する。 疎水性ワックス状物質の割合が医薬上活性な物質に関して約３０重量％、好ま
しくは２０％未満である熱溶融物に言及する場合、本明細書で使用される「適当
な熱溶融温度」または「熱溶融温度」なる語およびその派生語は、外界温度およ
び外挿オンセット温度より高い温度、好ましくは、疎水性ワックス状物質の融点
より１５℃未満高い温度を包含する。

【０００８】 「外挿オンセット温度」なる語は、転移前のベースラインと吸熱（融解曲線）
の外挿前縁線との交点に対応する温度を示す。ベヘン酸グリセリルの場合、外挿
オンセット温度は約６８℃である。 熱溶融に関するさらなる態様は、国際公開日１９９４年１２月８日の国際公報
ＷＯ９４／２７５５７号に見られ、その全明細書は出典明示により本明細書の一
部とされる。

【０００９】 本発明は、炭酸リチウム（Ｌｉ₂ＣＯ₃）の放出制御性固体投与形の製法であっ
て、炭酸リチウム、疎水性ワックス状物質、好ましくはベヘン酸グリセリル、溶
解速度安定剤、好ましくはフマル酸および任意の医薬上許容される賦形剤、好ま
しくは微結晶セルロースを適当な混合機中で混合することからなる方法に関する
。混合物は、好ましくはローラー圧縮、粉砕およびスクリーニング工程からなる
乾式造粒過程によって、所望の粒径分布の顆粒に変換される。このように調製さ
れた顆粒を固体投与形に処方する。

【００１０】 本発明の製法において指示成分を利用する順序は、重要ではない。指示成分の
全ての添加順序が本発明の範囲内である。しかしながら、最も有益な方法は、炭
酸リチウムを約４０ないし９０重量％、好ましくは６５ないし８５重量％、最も
好ましくは８０ないし８５重量％、疎水性ワックス状物質、好ましくはベヘン酸
グリセリルを医薬上活性な物質に関して約５ないし３０重量％、好ましくは５な
いし２５重量％、最も好ましくは８−２３重量％、および任意の医薬上許容され
る賦形剤、好ましくは微結晶セルロースを約５ないし１０重量％、適当な混合機
中で混合することからなる。混合物は、好ましくはローラー圧縮、粉砕およびス
クリーニングの工程からなる乾式造粒過程によって、所望の粒径分布の顆粒に変
換される。このように調製された顆粒を１重量％より大きく約１５重量％以下、
好ましくは３ないし１５重量％、最も好ましくは約６ないし１３重量％の溶解速
度安定剤、好ましくはフマル酸、および約５ないし３０重量％、好ましくは１０
ないし２５重量％、最も好ましくは１０ないし２０重量％の医薬上許容される賦
形剤、好ましくは微結晶セルロースと適当な混合機中で混合し、固体投与形に処
方する。

【００１１】 前記ならびに本明細書および請求の範囲中の成分の割合について、他の賦形剤
と同様にワックス含量は、常に活性物質に関して述べられる（例えば、８５／１
５は炭酸リチウム８５部をベヘン酸グリセリルのような賦形剤１５部と混合した
ことを意味し、または８０／１５／５は炭酸リチウム８０部、ベヘン酸グリセリ
ルのような賦形剤１５部および微結晶セルロースのような賦形剤５部を意味ずる
）。

【００１２】 本発明の製法における別の工程は、乾式造粒過程の前または間に、本明細書に
記載のように調製される混合物を熱溶融に付すことを含む。 本発明の製法によって、バッチ間の放出速度の一貫性および長期間の安定な溶
解プロファイルを示す本発明の炭酸リチウムの放出制御性固体投与形を調製でき
ることは、主に、溶解速度安定剤の処方への添加および以前に用いられていたよ
うな湿式造粒過程の代わりに乾式造粒過程を用いることに起因する。

【００１３】 本発明の製法および組成物における使用が意図される付加的な医薬上許容され
る賦形剤は、放出速度調節ポリマー、例えば、高分子ポリ（エチレンオキシド）
（Union Carbide CorporationのＰｏｌｙｏｘ ＷＳＲの名のもとに入手できる）
、ラクトース、ポリビニルピロリドンおよび医薬上許容される着色剤を包含する
。 本発明の製法の一般的な手順において、炭酸リチウム、疎水性ワックス状物質
および任意の医薬賦形剤を適当な混合機中で混合し、所望の粒径分布の顆粒を好
ましくはスラッギングまたは圧縮、粉砕およびスクリーニングによる乾式造粒過
程において製造する。顆粒は、連続法またはバッチ法を用いて製造してもよい。
所望のメッシュサイズ（例えば、＜＃１８および＞＃８０メッシュ、すなわち、
＃１８メッシュのふるいを通過するが、＃８０メッシュのふるい上に保持される
）の顆粒が、所望により、乾式造粒過程の前または間に本明細書に記載のように
調製される混合物を熱溶融に付すことにより、調製される。

【００１４】 このように調製された顆粒を任意の医薬賦形剤および溶解速度安定剤、好まし
くはフマル酸のような有機酸と混合し、ハードゼラチンカプセル中に充填するか
または打錠する。製法のもう１つ別の変形において、粉末にした混合物をローラ
ー圧縮の代わりに溶融造粒によって造粒する。この溶融造粒物を粉砕して、所望
の粒径分布を有する顆粒を製造する。これらの顆粒を任意の医薬賦形剤および溶
解速度安定剤、好ましくは有機酸と混合し、ハードゼラチンカプセル中に充填す
るかまたは打錠する。

【００１５】 本明細書で使用する場合、「医薬上許容される賦形剤」なる語は、本発明の製
法にしたがって使用されてもよい希釈剤、充填剤および結合剤のような添加物を
意味する。医薬業界において一般に使用される賦形剤は、Handbook of Pharmace
utical Excipients, A. WadeおよびP.J. Weller（編者），American Pharmaceut
ical Association (1994)のような文献中によく記載されている。医薬上許容さ れる充填剤および希釈剤は、限定するものではないが、ラクトース（水和物なら
びに無水物）、デンプン（非加工（コーンスターチ）または加工（例えば、Colo
rconから入手できるスターチ１５００））、マンニトール、ソルビトール、セル
ロース、無機硫酸塩およびリン酸塩を包含する。医薬上許容される結合剤は、限
定するものではないが、ゼラチン、コーンスターチ、加工デンプン（スターチ１
５５１、予め糊化されたデンプン）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｈ
ＰＭＣ）およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を包含する。本発明に
よる放出修飾型製剤に適する賦形剤の例は、限定するものではないが、ワックス
状物質、例えば、ベヘン酸グリセリル（コンプリトール（登録商標））、パルミ
トステアリン酸グリセリル（プレシロール（登録商標））、飽和ポリグリコリシ
ス化グリセリド（ゲルシーレ（Gelucire）（登録商標））（全てGattefosse s.a
., Franceから入手できる）、カルナウバロウおよび一連の高分子非イオン性水 溶性高分子ポリ（エチレンオキシド）ポリマー（ポリオックス（Polyox）（登録
商標）ＷＳＲ，Union Carbide Corp.）を包含する。

【００１６】 本発明はまた、前記の乾式造粒過程によって調製された炭酸リチウムの新規な
組成物にも関する。本発明の炭酸リチウム組成物は、炭酸リチウム、疎水性ワッ
クス状物質、好ましくはベヘン酸グリセリル、溶解速度安定剤、好ましくはフマ
ル酸、および任意の医薬上許容される賦形剤、好ましくは微結晶セルロースを含
んでなる。

【００１７】 本発明の炭酸リチウム組成物は、適当には、約４０ないし９０重量％、好まし
くは６５ないし８５重量％、もっとも好ましくは８０ないし８５重量％の炭酸リ
チウム、医薬上活性な物質に関して約５ないし３０重量％、好ましくは５ないし
２５重量％、最も好ましくは８−２３重量％の疎水性ワックス状物質、好ましく
はベヘン酸グリセリル、約５ないし３０重量％、好ましくは１０ないし２５重量
％、最も好ましくは１５ないし２５重量％の医薬上許容される賦形剤、好ましく
は微結晶セルロース（顆粒外にまたは顆粒内および顆粒外の両方に添加される）
、および１重量％より多く約１５重量％以下、好ましくは３ないし１５重量％、
もっとも好ましくは６ないし１３重量％の溶解速度安定剤、好ましくはフマル酸
を含んでなる。

【００１８】 本発明の製法および組成物のさらに意図される態様は、その後、調製した組成
物を保湿バリヤーまたは放出制御ポリマー被覆剤で被覆することに関する。 さらに工夫することなく、前記の記載を用いて、当業者が本発明をその完全な
範囲まで利用できると確信する。したがって、以下の実施例は単なる例示であっ
て、いかなる方法においても本発明の範囲を制限しようとするものではない。

【００１９】 処方例 実施例１ 炭酸リチウムＵＳＰ（バッチサイズ：２ｋｇ）を単独でＦｉｔｚｐａｔｒｉｃ
ｋローラー圧縮機を用いて７５０−８００ＰＳＩでローラー圧縮し、穴のあるス
クリーンを用いるＦｉｔｚｍｉｌｌを用いて粉砕し、ふるい分けし、＃１８−４
０メッシュ顆粒（＃１８メッシュスクリーンを通過するが、＃８０メッシュスク
リーン上に収集されるふるい分け画分）を製造した。５８４ｍｇ重量の４５０ｍ
ｇ炭酸リチウム錠剤（７７％顆粒を２２．５％微結晶セルロースおよび０．５％
ステアリン酸マグネシウムと混合した）をＳｔｏｋｅｓ打錠成形機を用いてこれ
らの顆粒から製造した（処方Ａ錠剤）。

【００２０】 実施例２ ８７．３％の炭酸リチウム、０．２％の酸化鉄、７．５％のベヘン酸グリセリ
ルおよび５．０％の微結晶セルロース（バッチサイズ：５０ｋｇ）を含有する混
合物をＦｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ Ｌ−８３チルソネーター（chilsonator）を用い
てローラー圧縮し、粉砕し、ふるいにかけた。１５ｋｇの＃１８−４０メッシュ
顆粒を流動床造粒機（Glatt GPCG-UD30H）中、６４±２．０℃で１５分間加熱処
理した。１２．０ｋｇの加熱処理した顆粒をふた付混合機を用いて２．９２５ｋ
ｇの微結晶セルロースおよび０．０７５ｋｇのステアリン酸マグネシウムと混合
し、Ｈａｔａ錠剤成形機を用いて４５０ｍｇ炭酸リチウム錠剤（錠剤重量：６４
４ｍｇ（処方Ｂ錠剤））に打錠した。

【００２１】 実施例３ ９５ｋｇの炭酸リチウムおよび５ｋｇのコンプリトールを１０立方フィートの
Ｖ字型混合機中で混合した。＃１８−４０メッシュサイズの乾燥顆粒を連続循環
Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ ４Ｌｘ１０Ｄチルソネーターシステムを用いて製造し た。該連続循環システムにおいて、材料をローラー圧縮し、粉砕し、３つの画分
−特大（＞＃１８メッシュ）顆粒、＃１８−４０メッシュ顆粒および微小物（＜
＃４０メッシュ）にふるいわけ；特大顆粒および微小物を未処理の材料と混合し
、該工程を続ける。７．４ｋｇの＃１８−４０メッシュ顆粒は、２．５５ｋｇの
微結晶セルロースおよび０．０５ｋｇのステアリン酸マグネシウムと混合し、４
５０ｍｇ錠剤（錠剤重量：６４０．１ｍｇ（処方Ｃ錠剤））に打錠した。７．４
ｋｇの＃１８−４０メッシュ顆粒を２．０５ｋｇの微結晶セルロース、０．５ｋ
ｇの酒石酸および０．０５ｋｇのステアリン酸マグネシウムと混合し、４５０ｍ
ｇ炭酸リチウム錠剤（錠剤重量：６４０．１ｍｇ（処方Ｄ錠剤））に打錠した。
７．４ｋｇの＃１８−４０メッシュ顆粒を２．０５ｋｇの微結晶セルロース、０
．５ｋｇのフマル酸および０．０５ｋｇのステアリン酸マグネシウムと混合し、
４５０ｍｇ錠剤（錠剤重量：６４４．１ｍｇ（処方Ｅ錠剤））に打錠した。７．
４ｋｇの＃１８−４０メッシュ顆粒を２．１７５ｋｇの微結晶セルロース、０．
３７５ｋｇのフマル酸および０．０５ｋｇのステアリン酸マグネシウムと混合し
、４５０ｍｇ錠剤（錠剤重量：６４４．１ｍｇ（処方Ｆ錠剤））に打錠した。

【００２２】 実施例４ ７９．８％の炭酸リチウム、０．２％の酸化鉄顔料（Cosmetic Ochre）および
２０％のコンプリトールを含有する混合物（バッチサイズ：６７．０ｋｇ）をロ
ーラー圧縮し、粉砕し、ふるいにかける。５３．０７ｋｇの＃１８−４０メッシ
ュ顆粒を９．６３ｋｇの微結晶セルロース、４．０ｋｇのフマル酸および３００
．０ｇのステアリン酸マグネシウムと混合し、４５０ｍｇ錠剤（錠剤重量：６７
０ｍｇ（処方Ｇ錠剤））に打錠した。

【００２３】 実施例５ ８４．８％の炭酸リチウム、０．２％の酸化鉄顔料および１５％のコンプリト
ールを含有する混合物（バッチサイズ：２０ｋｇ）をローラー圧縮し、粉砕し、
ふるいにかけた。１０６１．４ｇの＃３０−８０顆粒を１９２．６ｇの微結晶セ
ルロース、８０．０ｇのフマル酸および６．０ｇのステアリン酸マグネシウムと
混合し、４５０ｍｇ錠剤（錠剤重量：６７０．０ｍｇ（処方Ｈ錠剤））に打錠し
た。８４９．０ｇの＃３０−８０顆粒および２１２．２ｇの＃８０−１４０メッ
シュ顆粒の混合物（すなわち、８０％の＃３０−８０および２０％の＃８０−１
４０メッシュ顆粒）を前記の処方Ｈ錠剤中の＃３０−８０メッシュ顆粒の代わり
に用いて、４５０ｍｇ錠剤（バッチサイズ：１３４０ｇ；（処方Ｉ錠剤））を製
造した。＃３０メッシュスクリーンを通過する１０６１．４ｇ顆粒を前記の処方
Ｈ錠剤中の＃３０−８０メッシュ顆粒の代わりに用いて、４５０ｍｇ錠剤（バッ
チサイズ：１３４０ｇ；（処方Ｊ錠剤））を製造した。

【００２４】 実施例６ ８２．３％の炭酸リチウム、０．２％の酸化鉄顔料、１２．５％のコンプリト
ールおよび５．０％の微結晶セルロースを含有する混合物（バッチサイズ：３０
ｋｇ）をローラー圧縮し、粉砕し、ふるいにかけた。１６８２４．６ｇの＃３０
−１４０顆粒を１８５２．４ｇの微結晶セルロース、１２３０．８ｇのフマル酸
および９２．４ｇのステアリン酸マグネシウムと混合し、４５０ｍｇ錠剤（錠剤
重量：６５０．０ｍｇ（処方Ｋ錠剤））に打錠した。

【００２５】 溶解試験 実施例１ないし３の４５０ｍｇ炭酸リチウム錠剤を最初に、ＵＳＰ装置１（Ｂ
ａｓｋｅｔ＠１００ｒｐｍ）を用いて３７℃にて精製水中で試験した。ＵＳＰ対
照物質に関する放出の割合を自動吸収スペクトロメーターまたは誘導結合プラズ
マ発光スペクトロメーターを用いて、時間の相関として決定した。実施例４およ
び５の錠剤をＵＳＰ装置１（Ｂａｓｋｅｔｓ＠１００ｒｐｍ）を用いて、０．０
５％ＳＤＳを含有する０．１Ｎ ＨＣｌ中で試験した。一方、実施例６の錠剤は ＵＳＰ装置１（Ｂａｓｋｅｔｓ＠５０ｒｐｍ）を用いて、０．０５％ＳＤＳを含
有する０．１Ｎ ＨＣｌ中で試験した。

【００２６】 安定性における錠剤由来の溶解プロファイル 表１：炭酸リチウム基本型処方の溶解データ

【表１】

【００２７】 表１に示すデータは、処方Ａの錠剤は薬物を迅速に放出したが、処方Ｂの錠剤
は７時間にわたって絶え間なく放出したことを示す。しかしながら、高温にて、
例えば４０℃／７５％相対湿度にて密封した高密度ポリ（エチレン）瓶中でのど
ちらの処方の錠剤の貯蔵も、溶解を有意に遅らせた。３０℃／７５％相対湿度に
て６ヶ月貯蔵した処方Ｂ錠剤もまた、放出速度の有意な低下を示した。

【００２８】 表２：安定性における炭酸リチウム処方の溶解プロファイル

【表２】

【００２９】 表２に示されるデータは、実施例３に記載のように調製された炭酸リチウムの
放出制御性錠剤からの薬物放出プロファイルを示す。該錠剤におけるデータは、
本発明の酒石酸またはフマル酸のような有機酸を炭酸リチウムの錠剤処方中に配
合することが長期間の溶解プロファイルを（溶解速度を遅らせることによって）
安定化させることを示す。安定化の持続は、貯蔵温度に依存するようであり、貯
蔵温度を低下させると、溶解安定化の持続をより長くすることができた。また、
クエン酸および酒石酸のような非常に水に溶けやすい酸は、難水溶性のフマル酸
よりも安定化の持続を短縮するようである（クエン酸または酒石酸の水溶度は、
１ｍｌあたり約１ｇであるが、フマル酸は１ｍｌあたり６ｍｇである）。処方Ｅ
の複数のバッチにおける溶解データは、バッチ間の放出速度の一貫性を示した。

【００３０】 表３：炭酸リチウム放出制御処方の溶解データ

【表３】

【００３１】 表３に示されるデータは、実施例４および５に記載のように調製された炭酸リ
チウムの放出制御性錠剤からの薬物放出プロファイルを示す。該錠剤におけるデ
ータは、炭酸リチウムの錠剤処方中にフマル酸を配合することが長期間の錠剤か
らのイン・ビトロ放出プロファイルを効果的に安定化し、バッチ間の放出速度の
一貫性を提供することを示す。

【００３２】 前記の実施例は、本発明の製法によって炭酸リチウムの放出制御性固体投与形
を調製できること、および本発明の炭酸リチウムの放出制御性固体投与形がバッ
チ間の放出速度の一貫性および長期間の安定な溶解プロファイルを示すことがで
きることを立証する。 本発明の好ましい具体例を前記で説明したが、本発明は、本明細書に開示され
た正確な指示に限定されるものではなく、請求の範囲内に属する全修飾に対する
権利が保持されることが理解されるべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ゴパディ・エム・ベンカテシュ アメリカ合衆国19406ペンシルベニア州キ ング・オブ・プルシア、ジェネラル・ラー ンド・ロード544番 Ｆターム(参考） 4C076 AA36 AA54 CC01 DD29 DD34 DD41 DD42B DD43B DD46 DD59B EE31 FF04 FF06 FF70 GG12 4C086 AA01 AA02 HA02 HA16 MA03 MA05 MA35 MA37 MA52 NA03 NA07 NA13 ZA02

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 炭酸リチウムの放出制御性固体投与形の製法であって： （ａ）炭酸リチウム、疎水性ワックス状物質、溶解速度安定剤および任意の医
   薬賦形剤を混合し；次いで （ｂ）得られた混合物を固体投与形に処方する工程からなる方法。
2. 【請求項２】 （ａ）炭酸リチウム、疎水性ワックス状物質、溶解速度安定
   剤および任意の医薬賦形剤を混合し； （ｂ）得られた混合物を顆粒に乾式造粒し；次いで （ｃ）得られた顆粒を固体投与形に処方する工程からなる請求項１記載の製法
   。
3. 【請求項３】 （ａ）炭酸リチウム、疎水性ワックス状物質および任意の医
   薬賦形剤を混合し； （ｂ）得られた混合物を顆粒に乾式造粒し； （ｃ）得られた顆粒を任意の医薬賦形剤および溶解速度安定剤と混合し、次い
   で （ｄ）得られた混合物を固体投与形に処方する工程からなる請求項２記載の製
   法。
4. 【請求項４】 （ａ）炭酸リチウム、疎水性ワックス状物質および任意の医
   薬賦形剤を混合し； （ｂ）得られた混合物をローラー圧縮し、粉砕し、ふるい分けして、所望の粒
   径分布の顆粒を製造し； （ｃ）該顆粒を任意の医薬上許容される賦形剤および溶解速度安定剤と混合す
   ることによって圧縮混合物を調製し；次いで （ｄ）該圧縮混合物をハードゼラチンカプセル中に充填するかまたは打錠する
   工程からなる請求項３記載の製法。
5. 【請求項５】 （ａ）請求項４の工程（ａ）のように調製される炭酸リチウ
   ム顆粒を熱溶融に付し； （ｂ）該顆粒を任意の医薬上許容される賦形剤および溶解速度安定剤と混合す
   ることによって圧縮混合物を調製し；次いで （ｃ）該圧縮混合物をハードゼラチンカプセル中に充填するかまたは打錠する
   ことからなる請求項４記載の製法。
6. 【請求項６】 溶解速度安定剤が酒石酸、フマル酸、クエン酸、アスコルビ
   ン酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸またはソルビン酸またはいずれかの医薬
   上許容される有機酸無水物またはそれらの塩から選択される請求項１ないし５の
   いずれか１項記載の製法。
7. 【請求項７】 請求項１ないし６のいずれか１項記載のように調製された炭
   酸リチウムの放出制御性固体投与形。
8. 【請求項８】 （ａ）約４０ないし９０重量％の炭酸リチウム； （ｂ）約５ないし３０重量％の疎水性ワックス状物質； （ｃ）１重量％より大きく約１５重量％以下の溶解速度安定剤； （ｄ）任意の医薬上許容される賦形剤を含有する炭酸リチウムの放出制御性固
   体投与形。